CN104316606B - 一种用液相色谱法分离测定维格列汀有关物质的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属分析化学领域，本发明公开了一种用液相色谱法分离测定维格列汀有关物质的方法，该方法以十八烷基硅烷键合硅胶为填料的耐酸碱色谱柱，以一定比例的缓冲盐溶液‑有机相为流动相，可以定量测定维格列汀及其有关物质的含量，从而有效控制维格列汀的质量。本发明方法专属性强，准确度高，操作简便。
Description
技术领域
本发明属于分析化学领域，具体涉及液相色谱法分离测定维格列汀及其有关物质的方法。
背景技术
维格列汀是Ⅳ型二肽基肽酶（DPP-4）抑制剂，临床上用于治疗糖尿病。维格列汀化学名为1-[2-(3-Hydroxy-adamantan-1-ylamino)-acetyl]-pyrrolidine-2-carbonitri
le，分子式为C17H25N3O2。维格列汀结构式为：
在合成该化合物的过程中，有几步重要的中间体可能会由于去除不完全而影响药物的纯度和质量，在药物储存和运输过程中也可能会产生一些降解物质，这些中间体和降解物即药物质量控制中的有关物质，对于维格列汀主要控制的有关物质有5个，分别是有关
物质 1 1-[2-(3-Hyroxy-adamantan-1-ylamino)-acetyl]-pyrrolidine-2-carboxylic acid amide、有关物质2 N,N,2-(1-acetyl-pyrrolidine-2-carbonitrile)-3amino-adamantan-1-ol、有关物质3 1-(2-Chloro-acetyl)-pyrrolidine-2-carboxylicacid amide、有关物质4 1-(2-Chloro-acetyl)-pyrrolidine-2-carbonitrile，结构式分别为：
有关物质1 有关物质2 有关物质3 有关物质4
对于合成、储存和运输维格列汀过程中引入的有关物质，在原料药中是需要进行质量控制的，因此，实现维格列汀及其有关物质的分离，在维格列汀的质量控制方面具有重要的现实意义。
发明内容
本发明的目的在于提供一种分析维格列汀的纯度以及分离其有关物质的方法，从而实现维格列汀与其有关物质的分离和测定，从而保证维格列汀的纯度，实现其终产品原料药的质量控制。
本发明所述的用液相色谱法分析维格列汀的纯度以及分离其有关物质的方法，是采用十八烷基硅烷键合硅胶为填料的耐酸碱色谱柱，以一定比例的缓冲盐溶液-有机相为流动相。
上述所说的色谱柱以十八烷基硅烷键合硅胶为填料且耐酸碱，选自Sepax-C18-H。
上述所说的有机相选自以下化合物：甲醇、乙腈、丙醇、异丙醇，优选为乙腈。
上述所说的方法，其流动相缓冲盐溶液-有机相采用梯度洗脱。
上述所说的方法中，缓冲盐溶液中包含的缓冲盐选自磷酸盐、甲酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐，优选磷酸盐。
其中缓冲盐溶液中包含的缓冲盐的浓度为0.01～0.1mol/L，优选浓度为
0.02mol/L。
本发明所述的分离测定方法，可按照以下方法实现：
1)取维格列汀样品适量，用甲醇或流动相溶解样品，配制成每1mL含维格列汀0.1～
1.5mg的样品溶液；
2)设置流动相流速为0.5～1.5mL/min，流动相流速优选1.0mL/min，检测波长为
210～250nm，检测波长优选210nm，柱温箱温度为20～50℃，柱温箱温度优选25℃；
3)取1)的样品溶液10～50μL，注入液相色谱仪，完成维格列汀与有关物质的分离测定。
其中：
高效液相色谱仪的型号无特别要求，本发明采用的色谱仪为岛津：LC-20AT，CBM-20A，
SIL-20AC，SPD-M20A，CTO-10ASvp；
色谱柱：C18-H（Sepax，250×4.6mm，5μm）；
流动相：A相：0.02mol/L磷酸氢二钾缓冲溶液（称磷酸氢二钾4.56g，加水溶解并定容至1000mL），B相：乙腈，采用梯度洗脱；
3/4页
流速：1.0mL/min；检测波长：210nm；柱温：25℃；
进样体积：20μL。
本发明采用C18-H（Sepax，250×4.6mm，5μm），能够有效的分离维格列汀及其有关物质。本发明解决了维格列汀及其有关物质的分离测定问题，从而确保了维格列汀原料药的质量可控。
附图说明
图1为实施例1时溶剂HPLC图；图2为实施例1时维格列汀及其有关物质HPLC图；图3为实施例1时维格列汀HPLC图；
图4为实施例2时维格列汀及其有关物质HPLC图；图5为实施例2时维格列汀HPLC图；
图6为实施例3时维格列汀及其有关物质HPLC图；图7为实施例3时维格列汀HPLC图。
具体实施方式
以下实施例用于进一步理解本发明，但不限于本实施的范围。
实施例1 仪器与条件：
高效液相色谱仪：岛津：LC-20AT，CBM-20A，SIL-20AC，SPD-M20A，CTO-10ASvp；色谱柱：C18-H（Sepax，250×4.6mm，5μm）
流动相：A：0.02mol/L磷酸氢二钾缓冲溶液（称磷酸氢二钾4.56g，加水溶解并定容至
1000mL）；B：甲醇，采用浓度梯度洗脱；
| T(min) | 0 | 25 | 30 | 50 | 55 | 65 |
| B% | 7 | 15 | 30 | 50 | 7 | 7 |
流速：1.0mL/min 检测波长：210nm 柱温：25℃
进样体积：10μL。
实验步骤：
取维格列汀及其有关物质适量，分别用甲醇溶解样品，配制成含维格列汀及其有关物质约0.5mg/mL的样品溶液；另取甲醇适量作为空白溶剂。按上述条件进行高效液相色谱分析，记录色谱图。结果见附图1~3，图1为溶剂色谱图；图2中保留时间45.985min的色谱峰为维格列汀，其余色谱峰为维格列汀各有关物质的色谱峰；图3中保留时间45.756min的色谱峰为维格列汀。
实施例2 仪器与条件：
高效液相色谱仪：岛津：LC-20AT，CBM-20A，SIL-20AC，SPD-M20A，CTO-10ASvp；
4/4页
色谱柱：C18-H（Sepax，250×4.6mm，5μm）
流动相：A：0.02mol/L磷酸氢二钾缓冲溶液（称磷酸氢二钾4.56g，加水溶解并定容至
1000mL）；B：乙腈，采用浓度梯度洗脱；
| T(min) | 0 | 10 | 35 | 40 | 50 |
| B% | 5 | 10 | 30 | 5 | 5 |
流速：1.0mL/min 检测波长：210nm 柱温：25℃
进样体积：10μL。
实验步骤：
取维格列汀及其有关物质适量，分别用甲醇溶解样品，配制成含维格列汀及其有关物质约0.5mg/mL的样品溶液；另取甲醇适量作为空白溶剂。按上述条件进行高效液相色谱分析，记录色谱图。结果见附图4~5，图4中保留时间为31.404min的色谱峰为维格列汀，其余色谱峰为维格列汀各有关物质的色谱峰；图5中保留时间为31.437min的色谱峰为维格列汀。
实施例3 仪器与条件：
色谱柱：C18-H（Sepax，250×4.6mm，5μm）
流动相：A：0.02mol/L磷酸氢二钾缓冲溶液（称磷酸氢二钾4.56g，加水溶解并定容至
1000mL）；B：乙腈，采用浓度梯度洗脱；
| T(min) | 0 | 10 | 35 | 40 | 50 |
| B% | 5 | 8 | 25 | 5 | 5 |
流速：1.0mL/min 检测波长：210nm 柱温：25℃
进样体积：20μL。
实验步骤：
取维格列汀及其有关物质适量，分别用甲醇溶解样品，配制成含维格列汀约0.5mg/mL 的样品溶液。按上述条件进行高效液相色谱分析，记录色谱图。结果见附图6~7，图6中保留时间为35.899min的色谱峰为维格列汀，其余色谱峰为维格列汀各有关物质的色谱峰，由图可以看出，维格列汀与其有关物质能够达到基线分离，符合中国药典的要求；图7中保留时间为35.827min的色谱峰为维格列汀，可以看出在该条件下维格列汀与其有关物质可以完全分离。
图6-图7表明：本发明的方法，可以有效地将维格列汀与其有关物质分离，并可以准确进行检测定量，以计算出维格列汀的含量，从而有效控制维格列汀的产品质量。
Claims (3)
1.一种液相色谱法分离测定维格列汀有关物质的方法，其特征在于：十八烷基硅烷键合硅胶为填料的耐酸碱色谱柱，以0.02mol/L的磷酸氢二钾缓冲溶液为流动相A，pH值为9.0-9.6，甲醇或乙腈为流动相B，梯度洗脱程序为：B相为甲醇时，洗脱梯度为0min时，A与B体积比为93 : 7，25min时，A与B体积比为85 : 15，30min时，A与B体积比为70 : 30，50min时，A与B体积比为50 : 50，55min时，A与B体积比为93 : 7，平衡10min；B相为乙腈时，洗脱梯度为0min时，A与B体积比为95 : 5，10min时，A与B体积比为92 : 8或90 : 10，35min时，A与B体积比为75 : 25或70 : 30，40min时，A与B体积比为95 : 5，平衡10min，方法分离测定的维格列汀有关物质名称分别为有关物质1 1-[2-(3-Hyroxy-adamantan-1-ylamino)-acetyl]-pyrrolidine-2-carboxylic acid amide、有关物质2 N,N,2-(1-acetyl-pyrrolidine-2-carbonitrile)-3amino-adamantan-1-ol、有关物质3 1-(2-Chloro-acetyl)-pyrrolidine-2-carboxylic acid amide和有关物质4 1-(2-Chloro-acetyl)-pyrrolidine-2-carbonitrile，结构式分别为：
2.根据权利要求1所述的一种液相色谱法分离测定维格列汀有关物质的方法，色谱柱选自品牌为Sepax或Waters的色谱柱。
3.根据权利要求1所述的一种液相色谱法分离测定维格列汀有关物质的方法，其特征在于，包括以下几个步骤：
1）取维格列汀样品适量，分别用甲醇溶解样品，配制成每1mL含维格列汀及其有关物质0.1～1.5mg的样品溶液；
2）设置流动相流速为0.5～1.5mL/min，检测波长为205～250nm，色谱柱柱箱温度为20～40℃；
3）取1）的样品溶液10～50uL，注入液相色谱仪，完成维格列汀及其有关物质的分离测定。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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| GR01 | Patent grant | ||
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| PE01 | Entry into force of the registration of the contract for pledge of patent right | ||
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Denomination of invention: A method for separating and determining substances related to Vigagliptin using liquid chromatography Granted publication date: 20200707 Pledgee: Sanya Rural Commercial Bank Co.,Ltd. Pledgor: AVENTIS PHARMA (HAINAN) Co.,Ltd. Registration number: Y2024980014810 |