CN104306103A - 一种或多种药剂的持续释放递送 - Google Patents

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Abstract

本文所述的泪管植入物递送系统和方法提供了用于治疗疾病的治疗剂的控释，包括用拉坦前列素或其它抗青光眼剂治疗青光眼、眼高血压或升高的眼内压。还提供了与渗透促进剂(诸如苯扎氯铵)和/或人工泪液联合使用拉坦前列素或其它抗青光眼剂来治疗疾病，包括青光眼、眼高血压或升高的眼内压。还提供了含有药心的植入物，所述药心可安置在邻近患者眼的泪点中，用于治疗青光眼的诸如拉坦前列素等治疗剂的控释，所述药心含有聚合物(诸如交联的有机硅)、治疗剂和赋形剂，其中所述赋形剂可以增加药剂从药心释放的速率，或可以在不丧失希望的药剂在药心中的同质性的情况下增加药心中的药物负载，或可以提高药剂在眼中或在泪液中的保留，或可以增加药剂向眼中的角膜渗透。

Description

一种或多种药剂的持续释放递送
本申请是申请日为2010年1月22日、申请号为201080009993.9、发明名称为“一种或多种药剂的持续释放递送”的中国发明专利申请的分案申请。
相关申请的交叉引用
本申请要求2009年1月23日提交的美国专利申请系列号61/146,860、2009年2月16日提交的61/152,909、2009年7月27日提交的61/228,894和2009年9月18日提交的61/277,000的优先权利益，所述申请全部特别地通过引用整体并入本文。
技术领域
本专利文件概括地涉及眼用装置，具体地涉及眼植入物。更具体地，但是不作为限制，本专利文件涉及泪管植入物(lacrimal implant)递送系统(例如，包含药心的泪小管栓(punctal plug))、制备这样的植入物递送系统的方法、和至少部分地使用这样的植入物递送系统来治疗疾病或障碍(包括眼疾病或障碍)的方法。
背景技术
在药物递送领域(例如，眼药递送)，患者和医师面临多种挑战。具体地，治疗的重复性质(多次注射、每天滴入多次滴眼剂的方案)、有关的成本和患者顺应性缺乏可能显著影响可利用的治疗的效力，导致视力降低，且经常导致失明。
在用药(例如，滴入滴眼剂)时，患者顺应性可能是不稳定的，且在某些情况下，患者可能不遵循指定的治疗方案。顺应性缺乏可以包括：没有滴入滴剂、无效的技术(滴入量小于需要量)、过量使用滴剂(导致系统性副作用)和使用非处方指定的滴剂或没有遵循需要多类滴剂的治疗方案。许多药物可能要求患者滴入它们多达每天4次。
例如，青光眼是特征在于视神经损伤导致的渐进性视野损失的病症集合。在美国，它是失明的主要原因之一，影响1-2％的60岁和以上的个体。尽管存在许多与青光眼的发展有关的危险因素(例如，年龄、种族、近视、家族史和损伤)，升高的眼内压(也称作眼高血压)是成功地管控并与青光眼性视神经病变的减轻相关联的一个危险因素。公共卫生数字(figure)估计，250万美国人表现出眼高血压。
为了治疗青光眼和眼高血压，可以将药物施加到眼上。传统的药物递送方法是通过将局部滴剂施加到眼的表面。局部滴眼剂虽然是有效的，但是效率较低。例如，当滴眼剂滴入眼中时，滴眼剂经常过度填充结膜囊(即，眼球与有关的眼睑之间的袋)，导致滴眼剂的大部分由于眼睑缘的溢流而失去并且溢出到脸颊上。另外，保留在眼表面上的滴眼剂的大部分可以被冲走到泪小管中并且通过泪小管，由此在滴眼剂可以治疗眼之前稀释了药的浓度。此外，在某些情况下，在大约两个小时内，局部施加的药具有最高的眼效果，此后应当再次施加药以维持治疗益处。
对于化合物眼治疗的难度，受试者经常不根据处方使用他们的滴眼剂。以前已经报道了25％和更大的滴剂使用者的不顺应率。所述差的顺应性可以是由于例如健忘或由滴眼剂所导致的和由受试者所经历的最初刺痛或烧灼感。一个人将滴眼剂滴入自己的眼中是困难的，这部分地是因为保护眼的正常反射。因此，一个或多个液滴可能错过眼。老年受试者会由于关节炎、不稳定性和减弱的视力而具有额外的滴入液滴的问题。对儿科人群和精神病人群也具有困难。
眼的药物递送的一个有前途的方案是放入植入物，所述植入物将药物释放进眼内或眼附近的组织中。
发明内容
发明人已经识别了不同的有前途的技术来向眼递送一种或多种药物(也称作“治疗剂”或“药剂”)，包括，例如，一种或多种抗青光眼剂(anti-glaucoma agents)。这些技术包括下述方法：使用泪管植入物递送系统，在延长的时段内，从泪点持续释放递送药物(包括例如一种或多种抗青光眼剂)到眼表面上，并从而递送到眼组织。在不同的实施方案中，所述药物是抗青光眼治疗剂，诸如前列腺素(例如，拉坦前列素)。所述药物(例如拉坦前列素或其它前列腺素)可以在一个或多个治疗水平释放。所述药物包括药用物质、化合物或其混合物，它们适合且在医学上指示用于治疗患者的病症(malcondition)。用于本发明的药剂的类型或类别的具体实例包括：青光眼药物、毒蕈碱剂、β阻滞剂、α激动剂、碳酸酐酶抑制剂或前列腺素或类前列腺素似物；抗炎药；抗感染剂；干眼药物；或它们的任意组合。更具体地，青光眼药物的一个实例是前列腺素或类前列腺素似物。毒蕈碱剂的一个实例是毛果芸香碱。β阻滞剂的一个实例是倍他洛尔。α激动剂的一个实例是溴莫尼定。碳酸酐酶抑制剂的实例是多佐胺或布林佐胺。抗炎药的实例包括甾类、软甾类(softsteroid)、或非甾类抗炎药(NSAID)诸如布洛芬。镇痛药的一个实例包括水杨酸和对乙酰氨基酚。抗生素(抗细菌剂)可以是β-内酰胺抗生素、大环抗生素诸如红霉素、氟喹诺酮等。抗病毒化合物可以是逆转录酶抑制剂或病毒蛋白酶抑制剂。抗真菌剂可以是三唑抗真菌化合物。干眼药物可以是环孢菌素、奥洛他定、缓和剂(delmulcent)或玻璃酸钠。
在一个方面，本发明提供了向具有有关泪液的眼递送抗青光眼剂(诸如拉坦前列素或其它前列腺素)的方法，该方法包括，将包含抗青光眼剂的局部制剂(topical formulation)放入眼的泪点。在一个实施方案中，所述局部制剂是药心的形式，其任选地安置在泪管植入物本体中，后者构造成至少部分地插入眼的泪点或泪管(canaliculus)。所述药心可以包含基质和在基质内的拉坦前列素或其它抗青光眼剂包含物(inclusion)。一部分药心暴露于泪液，以便释放拉坦前列素或其它抗青光眼剂到泪液中。拉坦前列素或其它抗青光眼剂可以溶解或分散在基质中，且经由暴露的药心部分在持续的时间段内在一个或多个治疗水平释放拉坦前列素。在另一个方面,本发明提供了向具有有关泪液的眼递送抗青光眼剂(例如，拉坦前列素)的方法，该方法包括，将基本上由抗青光眼剂和聚合物组成的局部制剂放入眼的泪点中。在一个实施方案中，所述局部制剂浸渗(impregnate)在预制成的泪管植入物内，或制成由抗青光眼剂(例如，拉坦前列素)和聚合物的混合物组成的泪管植入物的形式。
所述拉坦前列素或其它抗青光眼剂可以经由暴露的药心部分或浸渗的本体(impregnated body)在一个或多个治疗水平释放约90天。拉坦前列素或其它抗青光眼剂可以包含油。拉坦前列素或其它抗青光眼剂可以包裹在基质中，且所述基质可以包含不可生物吸收的聚合物。
在不同的实施方案中，本发明提供了包含抗青光眼剂和聚合物基质(polymeric core)的药心，该药心用于安置进或构造成药物插入物(druginsert)或植入物本体，所述药物插入物或植入物本体适合安置在受试者眼内或附近，其中所述抗青光眼剂以约42微克、约44微克、约65微克或约81微克的量均匀地均质地分散在基质中，或所述抗青光眼剂至少部分地以约42微克、约44微克、约65微克或约81微克的量在基质内形成固体或液体包含物；其中在药物插入物或植入物本体的一个体积部分(volumetric portion)中的抗青光眼剂的量类似于在药物插入物或植入物本体的任何其它相同体积部分中的抗青光眼剂的量。例如，在药物插入物或植入物本体的一个体积部分中的抗青光眼剂的量可以与在药物插入物或植入物本体的任何其它相同体积部分中的抗青光眼剂的量相差不超过约30％。例如，在药物插入物或植入物本体的一个体积部分中的抗青光眼剂的量可以与在药物插入物或植入物本体的任何其它相同体积部分中的抗青光眼剂的量相差不超过约20％。例如，在药物插入物或植入物本体的一个体积部分中的抗青光眼剂的量可以与在药物插入物或植入物本体的任何其它相同体积部分中的抗青光眼剂的量相差不超过约10％。例如，在药物插入物或植入物本体的一个体积部分中的抗青光眼剂的量可以与在药物插入物或植入物本体的任何其它相同体积部分中的抗青光眼剂的量相差不超过约5％。例如，在药物插入物或植入物本体的一个体积部分中的抗青光眼剂的量与在药物插入物或植入物本体的任何其它相同体积部分中的抗青光眼剂的量相同。在不同的实施方案中，药物插入物或植入物本体可以适合向眼、周围组织、系统性地(或它们的任意组合)释放药剂，和/或用于提供药剂向眼、周围组织、系统性地(或它们的任意组合)持续释放。
本发明也提供了通过将泪管植入物递送系统插入受试者的至少一个泪点来降低眼内压的方法，其中植入物本体至少部分地被抗青光眼剂(例如，拉坦前列素)浸渗，或包含至少含有抗青光眼剂的持续释放药心，且其中所述植入物连续释放抗青光眼剂至少约90天。在一个实施方案中，所述方法通过将包含抗青光眼剂的植入物本体至少部分地插入受试者的泪点，以实现药剂向受试者的持续释放，导致有关的眼的眼内压降低至少6mm Hg，从而治疗升高的青光眼相关的眼内压。
在有些实施方案中，在植入物本体插入后至少约7天、至少约28天、至少约52天、至少约88天或至少约90天的连续时间段期间，泪管植入物递送系统释放抗青光眼剂(例如，拉坦前列素)。在有些实施方案中，所述泪管植入物递送系统释放约25纳克(ng)/天至约250ng/天的拉坦前列素。对于其它抗青光眼剂，可以采用等效治疗量，这基于与拉坦前列素的这些量的治疗等效。同样地，对于其它药剂，可以采用药物的替代性的有效治疗量。通过引用“Physician’s Desk Reference”，可以确定治疗等效。在有些实施方案中，包含抗青光眼剂的泪管植入物递送系统的局部制剂在所述连续时间段内(例如，在一年时段内)施用给受试者的一只眼或两只眼小于10次、小于5次或小于3次。在替代实施方案中，所述连续时间段可以超过1年或小于1年，例如，当泪管植入物递送系统的局部制剂包含替代药物时。
在某些实施方案中，本发明提供了通过将泪管植入物递送系统插入受试者的至少一个泪点中来降低眼内压的方法，所述受试者具有约32mmHg、约31mmHg、约30mmHg、约29mmHg、约28mmHg、约27mmHg、约26mmHg、约25mmHg、约24mmHg、约23mmHg、约22mmHg、约21mmHg、约20mmHg、约19mmHg、约18mmHg、约17mmHg、约16mmHg、约15mmHg、约14mmHg、约13mmHg、约12mmHg、约11mmHg或约10mmHg的眼内压(IOP)。在一个实施方案中，本发明提供了治疗眼高血压的方法。在一个实施方案中，本发明提供了治疗原发性开角型青光眼的方法。在其它实施方案中，本发明提供了治疗闭角型青光眼的方法。在其它实施方案中，本发明提供了治疗低眼压性青光眼的方法。在其它实施方案中，本发明提供了治疗继发性青光眼的方法。
在某些实施方案中，眼内压的降低维持多达约7天、多达约14天、多达约21天、多达约28天、多达约52天、多达约88天或多达约105天的连续时间段。在一个实施方案中，眼内压的降低维持至少约90天的连续时间段。另一个实施方案提供了约90天的疗程。
本文所述的本发明也提供了通过将持续释放泪管植入物递送系统插入受试者的至少一个泪点中来降低眼内压的方法，其中有关的眼的眼内压被降低至少约25％。
在有些实施方案中，本发明提供了通过施用由抗青光眼剂(例如，拉坦前列素)组成的局部制剂来治疗具有眼高血压的受试者的方法，所述局部制剂从药心或其它泪管植入物递送系统洗脱，所述泪管植入物递送系统构造成至少部分地插入受试者的至少一个泪点，其中所述制剂能降低眼内压至少90天。在一个实施方案中，所述药心构造成插入泪管植入物。在其它实施方案中，所述泪管植入物是泪小管栓。
在一个实施方案中，本发明的方法导致，在插入泪管植入物递送系统后1天内，眼内压降低至少10％，或在插入泪管植入物递送系统后7天内，眼内压降低至少20％。在有些实施方案中，眼内压的降低维持至少75天。在其它实施方案中，眼内压的降低维持至少90天。在其它实施方案中，眼内压的降低维持至少120天。在其它实施方案中，在插入泪管植入物递送系统后约90天或更短，存在眼内压的约20％降低、约25％降低、约30％降低、约35％降低、约40％降低、约45％降低或约50％或更大的降低。
本文所述的本发明也提供了通过给眼施用有效量的从泪管植入物递送系统施用的拉坦前列素或其它抗青光眼剂而降低或治疗受试者眼的眼内压的方法。本文所述的本发明也提供了通过给眼施用有效量的拉坦前列素或其它抗青光眼剂和有效量的渗透促进剂(也称作吸收促进剂)而降低或治疗受试者眼的眼内压的方法，其中至少拉坦前列素或其它抗青光眼剂从泪管植入物递送系统施用。在有些实施方案中，将泪管植入物递送系统插入受试者的至少一个泪点中。在有些实施方案中，所述泪管植入物递送系统包含植入物本体和抗青光眼(例如，拉坦前列素)插入物。在某些实施方案中，所述抗青光眼剂从泪管植入物递送系统施用至少约90天。在有些实施方案中，所述泪管植入物递送系统包含至少约42微克拉坦前列素，诸如约42微克至约44微克拉坦前列素。在有些实施方案中，所述泪管植入物递送系统包含约44微克拉坦前列素。在其它实施方案中，所述泪管植入物递送系统(诸如包含2个泪管植入物的系统)包含至少约65微克拉坦前列素。在其它实施方案中，所述泪管植入物递送系统包含约81微克拉坦前列素。在其它实施方案中，所述泪管植入物递送系统(诸如包含2个泪管植入物的系统)包含至少约88微克拉坦前列素。对于其它抗青光眼剂，可以采用等效治疗量，这基于与拉坦前列素的这些量的治疗等效。通过引用“Physician’s Desk Reference”，可以确定治疗等效。
在某些实施方案中，所述眼内压与青光眼或眼高血压有关。在一个实施方案中，所述泪管植入物递送系统在单个插入操作中插入受试者的至少一个泪点中。
在有些实施方案中，渗透促进剂(例如，苯扎氯铵)作为滴眼剂辅助组合物(eye drop adjunctive composition)施用至少一次。在有些实施方案中，所述渗透促进剂从泪管植入物递送系统、诸如从插入在植入物本体内的药心施用。在有些实施方案中，在施用之前的眼内压大于或等于约22mmHg。渗透促进剂可以增加抗青光眼剂(例如，拉坦前列素)向眼中的渗透，因而可以减少在给定的时间段内有效地治疗受试者所需的抗青光眼剂的量。
本文所述的本发明也提供了通过向眼施用有效量的拉坦前列素或其它抗青光眼剂和有效量的人工泪液来降低或治疗受试者眼的眼内压(包括青光眼相关的眼内压)的方法，其中至少拉坦前列素或其它抗青光眼剂从泪管植入物递送系统施用。在有些实施方案中，所述泪管植入物递送系统包含植入物本体和抗青光眼(例如，拉坦前列素)插入物和人工泪液，它们中的后者经由局部滴剂或其它递送形式(诸如软膏剂、悬浮液等)递送至眼表面。在有些实施方案中，人工泪液的应用被用作增加受试者的基础泪液水平的方式，其可以辅助分散从泪管植入物递送系统分配的抗青光眼剂物，并因此用作所述药物的媒介物。在有些实施方案中，用于本发明的人工泪液包括渗透促进剂。在其它实施方案中，用于本发明的人工泪液不包括渗透促进剂。用于本发明的人工泪液的实例，包括，但不限于：包括滴眼剂、软膏剂、喷雾剂、凝胶等在内的制剂，包括诸如HypotearsTM、RefreshTM泪液、VisineTM泪液、BionTM泪液等商业制剂。
在有些实施方案中，所述泪管植入物递送系统包含含有第一和第二部分的植入物本体，所述植入物本体从第一部分的近端向第二部分的远端延伸；所述第一部分的近端限定纵向近端轴，且所述第二部分的远端限定纵向远端轴；所述植入物本体构造成，当植入泪小管中时，在近端轴和远端轴之间存在转变角度的交叉点(angled intersection)，用于使至少一部分植入物本体偏压在位于泪小管弯曲部(canalicular curvature)处或更远端的至少一部分泪小管上；且其中所述植入物本体的第二部分包括这样的纵向长度，其具有小于植入物本体的第一部分的纵向长度的4倍的量度(magnitude)。
在其它实施方案中，所述泪管植入物递送系统包含这样的植入物本体，其从可放置在泪小管的垂直段(section)内的近端部分向可放置在泪小管的水平段内的远端部分非线性地延伸，并具有在它们之间的中间部分；所述中间部分在第一个方向部分地向近端部分延伸，并在第二个方向部分地向远端部分延伸，使得当植入泪小管中时，植入物本体定向地侧向偏压在位于泪小管弯曲部处或更远端的至少一部分泪小管上；且其中所述植入物本体抑制流体进出泪小管。
本文也预见到通过将泪管植入物递送系统插入受试者的至少一个泪点中来治疗受试者的升高的青光眼相关的眼内压的方法，其中所述泪管植入物递送系统包含植入物本体和药物插入物，所述药物插入物包含抗青光眼剂(例如，拉坦前列素)和渗透促进剂(例如，苯扎氯铵)。在有些实施方案中，所述泪管植入物递送系统会提供拉坦前列素或其它抗青光眼剂和苯扎氯铵或其它渗透促进剂向受试者的持续释放。在不同的实施方案中，所述泪管植入物递送系统连续释放拉坦前列素或其它抗青光眼剂和苯扎氯铵或其它渗透促进剂至少约90天，且在有些实施方案中，所述泪管植入物递送系统在该时间段内仅插入一次。
在有些实施方案中，在施用之前的眼内压大于或等于22mmHg。在有些实施方案中，所述泪管植入物递送系统包含约42至约44微克拉坦前列素。在某些实施方案中，所述泪管植入物递送系统包含约44微克拉坦前列素。在其它实施方案中，所述泪管植入物递送系统包含约65微克拉坦前列素至约88微克拉坦前列素。在有些实施方案中，所述泪管植入物递送系统包含约65微克拉坦前列素。在某些实施方案中，所述泪管植入物递送系统包含约81微克拉坦前列素。对于其它抗青光眼剂，可以采用等效治疗量，这基于与拉坦前列素的这些量的治疗等效。通过引用“Physician’s Desk Reference”，可以确定治疗等效。泪管植入物递送系统可以双侧地插入两只眼的下泪点中、双侧地插入两只眼的上泪点中、或其组合。
也预见到局部制剂，其包含抗青光眼剂(例如，拉坦前列素)、苯扎氯铵或其它渗透促进剂和药学上可接受的媒介物，其中所述制剂能够在单次施用中降低眼内压至少约90天，且其中所述局部制剂由持续释放基质提供。在有些实施方案中，所述持续释放基质包含约42或约44微克拉坦前列素。在有些实施方案中，所述持续释放基质包含约44微克拉坦前列素。在其它实施方案中，所述持续释放基质包含约65微克至约88微克拉坦前列素。在某些实施方案中，所述持续释放基质包含约81微克拉坦前列素。所述拉坦前列素可以向眼连续释放至少90天。在有些实施方案中，在施用之前的眼内压大于或等于22mmHg。在有些实施方案中，所述持续释放基质被插入泪管植入物递送系统中。
本文也预见到通过将泪管植入物递送系统插入受试者的至少一个泪点中来治疗升高的眼内压的方法，其中所述泪管植入物递送系统包含约65微克至约88微克拉坦前列素。在有些实施方案中，所述泪管植入物递送系统保持插入在受试者的至少一个泪点中至少约90天。在有些实施方案中，所述泪管植入物递送系统包含植入物本体和拉坦前列素插入物。在有些实施方案中，所述升高的眼内压与青光眼或眼高血压有关。在有些实施方案中，所述泪管植入物递送系统在在单个或两个插入操作中插入受试者的至少一个泪点中。在有些实施方案中，在插入泪管植入物之前的眼内压大于或等于22mmHg。
泪管植入物递送系统可以双侧地插入眼的下泪点中、双侧地插入眼的上泪点中、或其组合。不含有任何抗青光眼剂的其它泪管植入物可以任选地插入其它泪点中。
其它实施方案包括，将有效量的渗透促进剂(例如，苯扎氯铵)施用给受试者。苯扎氯铵或其它渗透促进剂可以作为滴眼剂辅助组合物来施用。苯扎氯铵或其它渗透促进剂也可以从泪管植入物递送系统施用。在有些实施方案中，所述苯扎氯铵或其它渗透促进剂都作为滴眼剂辅助组合物并从泪管植入物递送系统施用。
其它实施方案包括，与包含植入物本体和抗青光眼剂物(例如，拉坦前列素)的泪管植入物递送系统的应用组合地，给受试者施用有效量的人工泪液。所述人工泪液可以作为滴眼剂组合物施用。在有些实施方案中，人工泪液的应用被用作增加受试者的基础泪液水平的方式，其可以辅助分散从泪管植入物递送系统分配的抗青光眼剂物。在有些实施方案中，所述人工泪液作为一种或多种滴剂每天施用一次或多次。在其它实施方案中，可以在受试者的一只或多只眼中每天施用一种或多种人工泪液2次或更多次、或3次或更多次、或4次或更多次。在有些实施方案中，所述人工泪液包括滴眼剂，且通过每天在早晨和晚上将两滴滴入一只或多只眼中，施用滴眼剂。在其它实施方案中，如在商业人工泪液产品的各个标记上所指示的，施用人工泪液，所述产品诸如HypotearsTM、RefreshTM泪液、VisineTM泪液、BionTM泪液、Advanced Eye ReliefTM、ClarymistTM、OasisTM泪液、SootheTM、SimilasanTM、GentealTM凝胶、RefreshTM液体凝胶、SystaneTM润滑滴眼剂、SystaneTM游离液体凝胶、Lacri-LubeTM、Refresh PMTM、Tears NaturaleTM、Tears AgainTM、DwelleTM、LacrisertTM等。
本文也预见到通过将至少一个抗青光眼剂泪管植入物递送系统插入眼的至少一个泪点来治疗受试者眼的升高的眼内压的方法，其中例如在至少一个泪管植入物递送系统中含有的拉坦前列素的总量包含约65微克至约88微克拉坦前列素。在某些实施方案中，所述泪管植入物递送系统包含约42微克、约44微克、约65微克或约81微克拉坦前列素。在有些实施方案中，所述拉坦前列素存在于单个拉坦前列素泪管植入物递送系统中。在有些实施方案中，所述单个拉坦前列素泪管植入物递送系统被插入眼的下泪点中。在有些实施方案中，所述方法包括，将不含有抗青光眼剂的泪管植入物插入眼的上泪点中。
拉坦前列素可以存在于2个拉坦前列素泪管植入物递送系统中，其中一个被插入眼的上泪点中，且其中另一个被插入眼的下泪点中。例如，被插入眼的上泪点中的拉坦前列素泪管植入物递送系统包含约21微克拉坦前列素，且被插入眼的下泪点中的拉坦前列素泪管植入物递送系统包含约44微克拉坦前列素。对于其它抗青光眼剂，应当采用等效治疗量，这基于与拉坦前列素的这些量的治疗等效。通过引用“Physician’s DeskReference”，可以确定治疗等效。
在有些实施方案中，所述方法另外包括，给受试者施用有效量的渗透促进剂(例如，苯扎氯铵)。苯扎氯铵或其它渗透促进剂可以作为滴眼剂辅助组合物来施用。苯扎氯铵或其它渗透促进剂也可以从泪管植入物递送系统施用。在有些实施方案中，所述苯扎氯铵或其它渗透促进剂都作为滴眼剂辅助组合物并从泪管植入物递送系统施用。
在有些实施方案中，所述泪管植入物递送系统包含含有第一和第二部分的植入物本体，所述植入物本体从第一部分的近端向第二部分的远端延伸；所述第一部分的近端限定纵向近端轴，且所述第二部分的远端限定纵向远端轴；所述植入物本体构造成，当植入泪小管中时，在近端轴和远端轴之间存在转变角度的交叉点，用于使至少一部分植入物本体偏压在位于泪小管弯曲部处或更远端的至少一部分泪小管上；且其中所述植入物本体的第二部分包括这样的纵向长度，其具有小于植入物本体的第一部分的纵向长度的4倍的量度。
本文所述的本发明的方法也提供了植入物，其至少部分地被抗青光眼剂浸渗，或具有持续释放药心，后者包含不可生物降解的聚合物。在有些实施方案中，所述持续释放药心包含有机硅(silicone)。在有些实施方案中，所述持续释放药心包含渗透促进剂(例如，苯扎氯铵)。
植入物可以插入上泪点或下泪点，或植入物可以插入上泪点和下泪点二者。植入物可以插入一个眼的一个泪点，或植入物可以插入两只眼的每个泪点。在有些实施方案中，具有不同量的抗青光眼剂的植入物被插入不同的泪点中。例如，在一个实施方案中，将44微克拉坦前列素植入物插入两只眼的下泪点中，而将21微克拉坦前列素植入物插入两只眼的上泪点中。在另一个实施例中，将提供一种抗青光眼剂的植入物插入两只眼的下泪点中，而将提供另一种抗青光眼剂的植入物插入两只眼的上泪点中。在其它实施方案中，将提供抗青光眼剂的植入物在双侧插入上或下泪点，并将不含有抗青光眼剂的植入物在双侧插入其它泪点，以塞住或封闭其它泪点。
植入物可以含有至少0.5微克、3微克、至少10微克、至少20微克、至少30微克、至少40微克、至少50微克、至少60微克、至少70微克或至少80微克拉坦前列素。在有些实施方案中，所述植入物含有约40微克至约50微克拉坦前列素。所述植入物可以含有约40微克、约41微克、约42微克、约43微克、约44微克、约45微克、约46微克、约47微克、约48微克、约49微克或约50微克拉坦前列素。在一个实施方案中，所述植入物含有约3.5微克、约14微克、约21微克、约42微克、约44微克、约65微克或约81微克拉坦前列素。对于其它抗青光眼剂，可以采用等效治疗量，这基于与拉坦前列素的这些量的治疗等效。通过引用“Physician’s Desk Reference”，可以确定治疗等效。
在有些实施方案中，提供了基本上由抗青光眼剂(例如，拉坦前列素)和药学上可接受的媒介物组成的局部制剂，其中所述制剂从固体药心或其它植入物本体洗脱，所述植入物本体构造成至少部分地插入受试者的至少一个泪点，其中所述制剂能降低眼内压至少90天。在有些实施方案中，所述局部制剂包含渗透促进剂(例如，苯扎氯铵)。
本发明另外提供了减小或降低由于治疗眼病的抗青光眼剂的局部给药导致的不良作用的发生的方法，所述抗青光眼剂例如前列腺素，包括但不限于拉坦前列素、曲伏前列素和比马前列素以及作为另一个实例的噻吗洛尔，所述方法包括，从植入物向眼递送所述抗青光眼剂，所述植入物包括但不限于本文公开的植入物。在一个实施方案中，这样的植入物可以部分地或完全地被所述抗青光眼剂浸渗。在另一个实施方案中，这样的植入物可以包含持续释放药心，所述药心含有所述抗青光眼剂和任选的渗透促进剂。在另一个实施方案中，这样的植入物可以包含持续释放药心，所述药心含有所述抗青光眼剂和任选的渗透促进剂，且所述植入物可以与一种或多种人工泪液联合使用。在另一个实施方案中，所述不良作用包括、但不限于，眼纯度(eye purities)、眼烧伤、眼充血和点状角膜炎。
本文也预见到用于治疗眼病的试剂盒，其包括本文所述的泪管植入物(例如，泪小管栓)和使用说明书。在有些实施方案中，所述泪管植入物为单次使用单个地包装。在有些实施方案中，所述试剂盒具有：包含所述泪管植入物递送系统的第一容器、包含的第二容器、和使用说明书。在其它实施方案中，所述试剂盒具有：包含所述泪管植入物递送系统的第一容器、包含人工泪液的第二容器。所述人工泪液可以含有苯扎氯铵(AT-BAK)或其它渗透促进剂和使用说明书。在有些实施方案中，所述试剂盒具有：包含所述泪管植入物递送系统(其包含抗青光眼剂物和渗透促进剂)的第一容器、包含人工泪液的第二容器和使用说明书。在有些实施方案中，所述人工泪液不含有渗透促进剂。在有些实施方案中，使用所述试剂盒，可以治疗青光眼、眼高血压、手术前和手术后眼病症、干眼、眼感染、手术后炎症或疼痛、变态反应或内耳障碍，诸如头晕或偏头痛。
本文也预见到用于药心的组合物，所述药心适合用于安置在活体内的植入物中，用于提供治疗剂向所述植入物附近的组织的控释。在不同的实施方案中，所述植入物是眼植入物，其用于安置在患者的泪点内，以向眼递送治疗剂，诸如类前列腺素。所述药心包含一种或多种赋形剂，在有些实施方案中，所述赋形剂调节药剂向身体组织的释放速率，或增加药剂在邻近组织中的停留时间，或提供增强的组织渗透，诸如在眼中的角膜渗透。在其它实施方案中，所述一种或多种赋形剂也可以允许在药心组合物中达到更高的药物负载，同时保持药剂在形成药心的聚合物基质中的包含物的基本上均质分布的理想性质。
在不同的实施方案中，本发明提供了构造成用于安置在体腔、组织、管或流体内或附近的植入物，所述植入物包含药心，所述药心包含：(a)包含聚合物的基质；(b)溶解或分散在基质内的治疗剂；和(c)溶解或分散在基质内的赋形剂，所述赋形剂构造成下述任一个目的：(1)与在没有赋形剂存在下的相当(comparable)释放速率相比，调节治疗剂向体腔、组织、管或流体中的释放速率；或(2)与在没有赋形剂存在下基本上均匀地溶解或分散的治疗剂的相当负载相比，增加基本上均匀地溶解或分散在基质内的治疗剂的负载；或(3)与在没有赋形剂存在下来自相当植入物的保留或渗透或二者相比，增加药剂在活体中的释放部位处或附近的保留，或增加药剂对邻近身体组织的渗透，或二者兼有；或它们的任意组合。在不同的实施方案中，在基质的一个体积部分中的治疗剂的量类似于在基质的任何其它相同体积部分中的治疗剂的量。在其它实施方案中，所述植入物本体适合在其中接受用于安置在体腔、组织、管或流体内的药心。
在不同的实施方案中，所述治疗剂基本上均匀地且均质地溶解在基质中，或所述药剂至少部分地形成固体或液体包含物，所述包含物具有小于约50微米的平均直径，所述包含物在亚毫米等级基本上均匀地分散在基质中。
在不同的实施方案中，所述赋形剂可以是磷脂、多元醇、聚乙二醇或它们的任意组合。
在不同的实施方案中，本发明提供了制备眼植入物的方法，其中所述基质聚合物是交联的有机硅，所述治疗剂是拉坦前列素，且所述赋形剂包括磷脂、多元醇或聚乙二醇或它们的任意组合，所述方法包括：在搅拌下，组合有机硅部分A、拉坦前列素和赋形剂，然后在搅拌下，加入有机硅部分B和交联剂，然后在压力下(例如，在低温(subambienttemperature))，将混合物挤入管中，所述管包含不可渗透的材料，然后在所述管中固化混合物，再将固化的、填充的管切成段，每个段是用于植入物的药心。
附图说明
本专利文献文件含有至少一幅彩色绘制的图。在请求并支付必要的费用后，含有彩图的该专利或专利申请公开文本形式的本专利文件的复制件将由美国专利和商标局提供。在附图中，贯穿若干附图，相同的附图标记可以用于说明类似的组分。附图总体上以实施例的方式而不是限制的方式说明本文中讨论的多种实施方案。
附图说明
图1说明了包含44微克抗青光眼剂的泪管植入物和包含21微克抗青光眼剂的泪管植入物在加速溶解条件下在约50小时时间段内的释放特征(profile)曲线的一个实施例。
图2A说明了构造成至少部分地保留在泪点和泪管解剖学内的泪管植入物的等轴视图的一个实施例。
图2B说明了沿着与泪管植入物纵轴平行的线、例如沿着图2A的线2B-2B作出的泪管植入物的横断面视图的一个实施例。
图2C说明了沿着与植入物纵轴平行的线作出的另一个泪管植入物的横断面视图的一个实施例。
图3A说明了构造成至少部分地保留在泪点和泪管解剖学内的泪管植入物的等轴视图的一个实施例。
图3B说明了沿着与植入物纵轴平行的线、例如沿着图3A的线3B-3B作出的泪管植入物的横断面视图的一个实施例，和接受植入物的解剖组织结构的膨胀。
图4A说明了构造成至少部分地保留在泪点和泪管解剖学内的泪管植入物的等轴视图的一个实施例。
图4B说明了沿着与植入物纵轴平行的线、例如沿着图4A的线4B-4B作出的泪管植入物的横断面视图的一个实施例。
图5说明了构造成至少部分地保留在泪点和泪管解剖学内的泪管植入物的横断面视图的一个实施例。
图6说明了通过冷挤压制备的药剂填充的前体鞘(precursor sheath)的每个0.95mm横断面的抗青光眼剂含量的一个实施例图。
图7说明了生产包含约44微克抗青光眼剂的药心的一个实施例方法。
图8A-8C说明了包含44微克抗青光眼剂的泪管植入物在体外溶解条件下在约63天时间段内的释放特征曲线的实施例。
图9说明了掺合了赋形剂甘油、PEG400、EPG、DMPC和DMPE的本发明眼植入物的释放特征。
图10说明了与不含有赋形剂的植入物的释放速率相比，掺合了赋形剂DMPC和EPG的本发明眼植入物的释放特征。
图11说明了掺合了赋形剂DPPE和长链PC(PSPC、DPPC、DSPC)(它们二者都表现出降低的洗脱速率)的本发明眼植入物的释放特征，和掺合了短链PC(DMPC)和PG(EPG、POPG、DMPG)(它们表现出增加的洗脱速率)的本发明眼植入物的释放特征。
图12说明了掺合了赋形剂DOTAP、DODAP和C16带正电荷的脂质的本发明眼植入物的释放特征。
图13说明了含有本发明组合物的填充的且固化的聚酰亚胺鞘的断面，所述组合物含有在有机硅基质中的治疗剂拉坦前列素(在有赋形剂DMPC或EPG存在下)。所述基质在目检上(macroscopically)是同质的，不具有分离的拉坦前列素大包含物。
图14说明了用对照组合物填充的鞘的断面，除了缺少赋形剂以外，所述对照组合物与图13的组合物相同。挤压表现出在聚酰亚胺鞘内的聚合物基质和拉坦前列素之间的清楚分离。也表现出可以观察到的变化。上面的一个显示出更小的拉坦前列素包含物。下面一个显示出拉坦前列素的大的清楚的断面。
发明详述
定义:
本文使用的术语“一”，如在专利文件中常见地，用于包括一个或多于一个，这与任何其它情况或“至少一个”或“一个或多个”的用法无关。
本文使用的术语“或”用于指非排它的，或者，使得“A或B”包括“A是、但B不是”、“B是、但A不是”和“A和B”，除非另外指出。
本文使用的术语“约”用于指大约、接近、几乎是或在等于所述量附近的量。本文使用的术语“不良事件”是指在临床试验或临床实践中接受治疗性处理(包括药物和/或医疗装置)的受试者经历的任何不希望的临床事件。不良事件包括受试者的状况或实验室结果的变化，其对受试者的健康或幸福感具有或可能具有有害作用。例如，不良事件包括、但不限于：在放入之前鉴别出的装置故障、装置错位、在放入之后的装置故障、持续的炎症、眼内炎、角膜并发症(角膜水肿、浑浊化或移植物代偿失调)、慢性疼痛、虹膜色素变化、结膜充血、睫毛生长(增加的长度、厚度、色素沉着和睫毛数)、眼睑皮肤变黑、眼内炎症(虹膜炎/葡萄膜炎)、黄斑水肿包括囊样黄斑水肿、视力模糊、烧伤和螫刺、异物感、瘙痒、点状上皮角膜病变(punctate epithelial keratopathy)、干眼、多泪、眼痛、眼睑结痂、眼睑不舒适/疼痛、眼睑水肿、眼睑红斑、畏光、VA下降、结膜炎、复视、从眼排出(discharge from the eye)、视网膜动脉栓塞、视网膜脱离、糖尿病视网膜病变引起的玻璃体积血、上呼吸道感染/感冒/流感、胸痛/心绞痛、肌肉/关节/背痛和疹/变应性皮肤反应、眼瘙痒、流泪增加、眼充血和点状角膜炎。
本文使用的短语“基本上由……组成”将组合物限定为所述材料或步骤和那些额外的、未限定的组分，所述组分不会实质上影响组合物的基本的和新颖的特性。
本文使用的术语“连续的”或“连续地”是指未中断或未间断。例如，连续地施用的活性剂是随着时间不间断地施用。
本文使用的术语“眼”是指与眼有关的任何和所有解剖组织和结构。眼是球体结构，其包括具有3层的壁：外部的巩膜、中间的脉络膜层和内部的视网膜。巩膜包括坚硬的纤维包衣，其保护内层。除了前面的透射区以外，大部分是白色的，所述透射区是角膜，它允许光线进入眼。脉络膜层位于巩膜的内侧，含有许多血管，且在眼的前部被调节成色素沉着的虹膜。双凸透镜位于瞳孔后面且与之紧邻。房(chamber)在透镜后面，充满了玻璃状液，即胶状物质。前房和后房分别位于角膜和虹膜之间，且充满了房水。在眼的后面，是感知光的视网膜。角膜是一种透光的组织，其将图像传送到眼的后面。它包括血管组织，通过浸泡在泪液和房水中，以及从连接角膜和巩膜之间的接头的血管，为前述血管组织供给营养物和氧。角膜包括一条使药物渗透进眼的通道。与眼有关的其它解剖组织结构包括泪液排泄系统，后者包括分泌系统、分配系统和排泄系统。分泌系统包含分泌体，其由于泪蒸发和反射而受到眨眼和温度变化的刺激，具有输出副交感神经的分泌体会响应于身体或情绪刺激而供给和分泌泪液。分配系统包括眼睑和在睁开的眼的眼睑边缘周围的泪弯月面(tear meniscus)，它们通过眨眼将泪液分布在眼表面，从而减少干燥区域的形成。
本文使用的术语“植入物”或“泪管植入物”是指可以构造成含有药心或药物基质或被其浸渗的结构，例如在本专利文件中和在WO07/115,261(它通过引用整体并入本文)中公开的那些。当所述结构被沿着受试者的泪液途径植入或插入目标位置时，泪管植入物能在持续释放时间段内释放一定量的治疗活性剂(诸如拉坦前列素或其它抗青光眼剂)到泪液中。术语“植入物”、“栓”和“泪管植入物”在本文中用于指类似的结构。同样地，术语“植入物本体”和“栓本体”在本文中用于指类似的结构。本文所述的泪管植入物可以插入受试者的泪点并进入相关泪管。泪管植入物也可以是药心或药物基质本身，其构造成插入泪点中，无需安置在载体(例如泪小管栓闭塞器)中，例如具有聚合组分和抗青光眼剂组分(例如，拉坦前列素)，没有包裹聚合组分和药剂组分的额外结构。在有些实施方案中，所述泪管植入物另外包含一种或多种渗透促进剂，例如，苯扎氯铵。
本文使用的“效力消失”(LoE)定义为，在从第0天开始连续地佩带(wear)拉坦前列素泪点栓递送系统(L-PPDS)的同时，任一个眼或双眼的IOP增加至基线(清除后)IOP。跟随受试者至少4周，然后受试者可以由于LoE而结束研究，且在2次连续的随访中证实LoE。
本文使用的“药学上可接受的媒介物”是本领域普通技术人员已知的可用于配制药物组合物的任何生理媒介物。合适的媒介物包括：聚合物基质，无菌的蒸馏水或纯化水，等渗溶液例如等渗氯化钠或硼酸溶液、磷酸盐缓冲盐水(PBS)，丙二醇和丁二醇。其它合适的媒介物性组分包括硝酸苯汞、硫酸钠、亚硫酸钠、磷酸钠和磷酸一钠。其它合适的媒介物性成分的其它实例包括醇、脂肪和油、聚合物、表面活性剂、脂肪酸、硅油、湿润剂、增湿剂、粘度改进剂、乳化剂和稳定剂。组合物也可以含有辅料，即抗微生物剂例如三氯叔丁醇，对羟苯甲酸类或有机汞化合物；pH调节剂例如氢氧化钠、盐酸或硫酸；和增粘剂例如甲基纤维素。最终的组合物应当是无菌的，基本上不含有外来物，且具有实现最佳药物稳定性的pH。
本文使用的术语“泪点”是指在泪湖侧端的眼睑的边缘上看到的泪小管末端处的孔口。泪点(泪点的复数)的功能是吸收由泪腺产生的泪液。按照排泄流动次序，泪液排泄系统的排泄部分包括泪点、泪小管、泪囊和泪管。从泪管，泪液和其它可流动的物质排进鼻系统的通道。泪小管包括上(上部的)泪小管和下(下部的)泪小管，它们分别终止于上泪点和下泪点。上泪点和下泪点在眼睑边缘内侧末端处在结膜囊附近的睫和泪管部分的接头处轻微隆起。上泪点和下泪点通常是圆的或轻微卵圆形的开口，其周围是结缔组织环。每个泪点连通(lead into)它们各自泪小管的垂直部分，然后在泪小管弯曲处转为更水平，以在泪囊的入口处彼此连接。泪小管通常是管状，且内部衬有被弹性组织包围的复层扁平上皮，这允许它们被扩张。
术语“受试者”是指动物例如哺乳动物，包括，但不限于，灵长类动物(例如人)、牛、绵羊、山羊、马、狗、猫、兔、大鼠、小鼠等。在许多实施方案中，所述受试者是人。
“抗青光眼剂”可以包括药物，并且可以是任意下述物质或它们的等效物、衍生物或类似物，包括：肾上腺素能激动剂、肾上腺素能拮抗剂(β-阻滞剂)、碳酸酐酶抑制剂(CAIs，全身及局部)、拟副交感神经药、前列腺素和降压脂质及它们组合。用于本发明的其它药剂或药物包括抗微生物剂(例如，抗生素、抗病毒药、抗寄生虫药(antiparacytic)、抗真菌药等)、皮质甾类或其它抗炎剂(例如，NSAID)、减充血剂(例如，血管收缩剂)、预防或减轻过敏反应的药剂(例如，抗组胺剂、细胞因子抑制剂、白三烯抑制剂、IgE抑制剂、免疫调节剂)、肥大细胞稳定剂、睫状肌麻痹剂等。可以用药剂治疗的病症的实例包括、但不限于，青光眼、术前和术后治疗、眼高血压、干眼和变态反应。
本文使用的“渗透促进剂”是指暂时增加受试者的眼渗透性特征(例如，眼角膜的渗透性)的药剂或其它物质。眼渗透促进剂的某些特征可以包括下述的一种或多种：立即的且单向的效应；可预期的效应持续时间；去除后，眼组织恢复它们的正常屏障性质；几乎没有或根本没有系统性的或毒性的效应；几乎没有或根本没有对眼膜表面的刺激或损害；或与广范围的抗青光眼剂和药物赋形剂的物理相容性。示例性的眼渗透促进剂包括、但不限于：钙螯合剂(例如，EDTA)、表面活性剂(例如，非离子型表面活性剂，包括聚氧乙烯-9-月桂基醚、吐温80或司盘60；或胆酸和盐，包括脱氧胆酸钠、牛磺胆酸钠或牛磺脱氧胆酸钠)、防腐剂(例如，苯扎氯铵或西吡氯铵)、糖苷类(例如，洋地黄皂苷或皂草苷)、脂肪酸(例如，癸酸、油酸或短脂肪酸)、氮酮、脱乙酰壳多糖、罗望子种子多糖、聚卡波非或其衍生物(例如，聚卡波非或聚卡波非-半胱氨酸缀合物)、松胞菌素或环糊精。用于本发明的其它渗透促进剂包括、但不限于在下述参考文献(它们的所有内容通过引用并入本文)中描述的那些：Touitou,Elka,Barry,Brian W.Enhancement in Drug Delivery.Taylor&FrancisGroup；2007:527-548。
术语“局部的”是指身体组织或器官的任意表面。局部制剂是施用于身体表面(例如眼)以治疗该表面或器官的制剂。局部制剂包括液体滴剂(诸如滴眼剂)、乳膏剂、洗剂、喷雾剂、乳剂和凝胶。本文使用的局部制剂也包括可以释放药剂(例如抗青光眼剂)到泪液中导致向眼局部给药的制剂。
本文使用的术语疾病的“治疗”或“处理”包括:(1)预防疾病，即，使疾病的临床症状不在可能暴露于疾病或易感该疾病但是尚未经历或表现出该疾病的症状的受试者中发展；(2)抑制疾病，即，阻滞或减轻疾病的发展或它的临床症状；或(3)缓解疾病，即，使疾病或它的临床症状消退。
如本文使用的，在治疗剂上下文中的“有效量”或治疗剂的“治疗有效量”是指这样的药剂的量：其完全或部分地减轻与障碍或病症有关的症状，或停止或减慢那些症状的进一步进展或恶化，或阻止或提供对障碍或病症的预防。具体地，“有效量”是指，在必要的剂量和时间段，有效地实现希望的治疗结果的量。治疗有效量也是这样的量，其中治疗上有益的作用优于本发明化合物的任意毒性或有害作用。当在功能物质的上下文中使用术语“有效量”时(诸如分散剂的有效量)，是指使用的功能物质的量可有效地实现希望的结果。
“基质”是包括在其中分散治疗剂的聚合物的物质，所述物质的组合，与本发明的赋形剂一起，构成植入物的药心，所述药心用作药剂的蓄池，药剂在一定时间段内从它释放进植入物周围。
本文使用的术语“聚合物”是指含有一个或多个重复单元的大分子，正如本领域熟知的。“共聚物”是指这样的聚合物，其中包含至少两类重复单元。共聚物可以是嵌段共聚物，其中含有多个同一类重复单元的区段与含有多个第二类重复单元的区段结合。“聚合物”或“聚合材料”可以是有机硅、聚氨酯、聚酰胺、聚酯、多糖、聚酰亚胺等或它们的任意共聚物。当聚合材料要接触身体组织或体液时，所述聚合材料是生物相容的。
在本文的含义内，在植入物基质内的治疗剂的“负载”是指药剂相对于植入物内的基质的浓度，不包括任何鞘(如果存在的话)的重量。
本文使用的术语“赋形剂”是指除了治疗剂以外安置在基质内的物质，其本身不会发挥治疗剂的生物效应。例如，如果治疗剂是对植入物周围的身体组织具有生理效应的类前列腺素，具有生理效应的第二类前列腺素不是在本文的含义内的赋形剂。赋形剂可以包括调节(例如增加)从植入物向身体组织中释放的速率的药剂。赋形剂可以包括改变(例如增加)治疗剂在靶组织中的停留时间(time of residency)的物质，所述靶组织围绕着植入物在活体中的位置。赋形剂也可以包括这样的物质，其可以改变治疗剂向周围组织中摄取的性质，诸如与在没有赋形剂(渗透促进剂)存在下的渗透相比，在有赋形剂存在下，增加药剂对角膜的渗透。赋形剂也可以包括这样的物质，其可以改变植入物本身的物理性质，例如通过改变(例如增加)在植入物中可以存在的治疗剂的量，同时与没有赋形剂存在下以希望的基本上分散的方式在基质中可以存在的药剂的量相比，保持在基质内的药剂包含物的分散的理想同质性。在本文的含义内的赋形剂的一些实例包括，但不限于脂质(诸如磷脂)、多元醇(诸如甘油)和不同分子量的聚乙二醇和苯扎氯铵。
术语“其中在基质的一个体积部分中的治疗剂的量类似于在基质的任何其它相同体积部分中的治疗剂的量”是指药剂在基质中的分布的均匀度，无论所述药剂均质地溶解，还是它形成单独的包含体，在基质聚合物中呈固体或液体，或二者兼有。在不同的实施方案中，所述治疗剂被包含在基质中，使得在药心的一个体积部分中的治疗剂的量类似于在药心的任何其它相同体积部分中的治疗剂的量。例如，在药心的一个体积部分中的治疗剂的量可以与在药心的任何其它相同体积部分中的治疗剂的量相差不超过约30％。例如，在药心的一个体积部分中的治疗剂的量可以与在药心的任何其它相同体积部分中的治疗剂的量相差不超过约20％。例如，在药心的一个体积部分中的治疗剂的量可以与在药心的任何其它相同体积部分中的治疗剂的量相差不超过约10％。例如，在药心的一个体积部分中的治疗剂的量可以与在药心的任何其它相同体积部分中的治疗剂的量相差不超过约5％。另外，在药心的一个体积部分中的治疗剂的浓度可以与药心的任何其它相同体积部分相同，在某些实施方案中，包括这样的实施方案，其中所述药剂作为均匀的、均质的分散系存在，且在实施方案中，其中所述药剂作为固体或液体包含物存在于基质中。
在有些实施方案中，当药剂和基质的化学本性(chemical identities)以及药剂在基质中的浓度允许实现溶解时，药剂可以溶解在基质中。例如，如本领域已知的，某些亲脂的甾类衍生物可以以高浓度溶解在有机硅中。在该情况下，称作药剂“溶解”在聚合物中，或称作均匀地、均质地分散在基质中，或“在分子水平分散”在聚合物中，正如化合物可以溶解在溶剂中，形成药剂在基质的聚合材料中的“固体溶液”。
在其它实施方案中，所述药剂不完全溶解在基质中，而是作为药剂在聚合物基质内的域或“包含物”存在。包含物在室温附近或在人体温附近可以是液体或固体。基质前体已经固化形成基质以后，包含物非均匀地分布在现在固体的或接近固体的基质中，从而至少在某种程度上防止彼此重新结合(诸如通过液滴堆积)。该形式称作药剂在基质中的“异质”分布。当存在药剂的包含物时，据信，特定比例的药剂也可以溶解在基质中。但是，溶解不是本发明的实施和功能所必需的。此外，可以在肉眼可见的水平控制药剂与基质的异质分布，如结合下面给出的术语“浓度”和“类似的”的定义所讨论的。
作为本文使用的术语，治疗剂的“浓度”是指药剂在基质-药剂核心的肉眼可见的体积内的浓度，其受到控制，以在所述核心的不同样品之间具有一定程度的再现性。与在核心的任何其它相同肉眼可见的体积中的浓度相比，药剂在核心的肉眼可见的体积中的浓度可以变化，但是仅在限度内。该术语不涉及在分子水平(这时可能存在浓缩形式的药剂的不连续的和/或不规则的域或包含物)的浓度，而是指药剂在大于至少约0.1mm3的核心体积(例如，一边为约100微米(μm)的核心立方体样品，或具有约1mm2的横断面积的0.1mm厚的核心片层)中的体内浓度(bulkconcentration)。
如在治疗剂的“类似的”浓度内，术语“类似的”是指，在确定的边界内，量(例如药剂的浓度，例如以微克(μg)/mm3为单位)在不同测量之间仅在特定程度内变化。变化的程度受到控制或调节，以提供核心材料的均匀度，使得大多数核心或插入物在医学上是合适的，因为它们可以提供给组织的药剂的剂量在不同样品之间是在特定限度内。例如，在2个相同体积的核心材料之间或在2个由填充的前体鞘制成的插入物之间的“类似的”浓度可以相差不超过约30％，或可以相差不超过约20％，或可以相差不超过约10％，或可以相差不超过约5％。术语“类似的”也包括本文定义的固体溶液和均匀的均质的分散。
在不同的实施方案中，所述核心含有分散在基质中的治疗剂，后者是固体或液体包含体的形式，在本文中称作“包含物”。包含物可以具有不同的尺寸，且多种包含物的不同尺寸分布是可能的，如在本文中所定义的。当叙称包含物的直径不超过约100μm时，是指在本发明的药物插入物内观察到的最大包含物具有不超过约100μm的最大尺度。当列举包含物的特定尺寸分布时，是指所有包含物中的大部分具有所述的尺度。当叙称在包含物群体内的包含物的平均尺寸或“平均直径”时，诸如“约50μm的平均直径”，是指所有包含物的最大尺度的数字平均值。“小于约50μm的平均直径”是指，该平均值近似小于所述值。当叙称在包含物群体内的包含物直径的分布“标准差”时，是指包含物直径的分布是正态的或接近正态的，且所述标准差是值的排列的量度，正如本领域众所周知的。相对于平均直径的小标准差表示包含物直径的紧密分布，这是本发明的不同实施方案的一个特征。包含物尺寸分布的相对均匀性和在插入物内的每单位体积的核心中分散的药剂的量的相对均匀性，是根据本发明的不同实施方案的特征。
包含物直径的尺寸分布可以是单分散的，且可以是紧密地单分散的。“单分散的”在本文中是指，多个包含物的直径的尺寸分布相对紧密地聚集在包含物平均直径附近，即使分布不是正态分布。例如，分布可以具有相当尖锐的大于平均直径的包含物尺寸上限，但是可以在小于平均直径的包含物分布中减弱(trail off)。尽管如此，尺寸分布可以是紧密聚集的，或单分散的。
“有机硅”是指包含元素硅、氧、碳和氢的聚合物，如本领域众所周知的。碳和氢一起形成有机基团，其可以取代聚合物的硅-氧主链，且其可以散布在硅-氧主链的域中，或二者兼有。所述有机基团可以是烷基(诸如甲基)、芳基(诸如苯基)或它们的任意组合。
“交联剂”是这样的试剂，其在构成基质的聚合物的形成中，增加单个聚合物链之间的交联程度。例如，有机硅聚合物的交联剂可以是原硅酸四烷基酯，诸如原硅酸四乙酯(tetraethylorthosilicate)。
“聚氨酯”是指含有通过氨基甲酸酯(即，氨基甲酸酯键-N-C(O)-O-，其中N和O原子连接到有机原子团(organic radical)上)共价结合的重复单元的多种聚合物或共聚物。有机原子团可以是脂族、芳族或混合的；可以含有其它官能团。除了在分子链的末端的原子团以外，每个原子团(radical)通过2个(或多个)氨基甲酸酯基团连接到其它原子团上。聚氨酯聚合物仅含有氨基甲酸酯-型连接重复单元的基团。聚氨酯共聚物，例如聚氨酯-有机硅共聚物或聚氨酯-碳酸酯共聚物，含有氨基甲酸酯和其它类型的连接重复单元的基团，即，分别是有机硅和碳酸酯型基团。
“释放特征”或“释放速率特征”是指释放速率，即随着时间而变化的从本发明的植入物移动进身体组织或体液(例如眼或泪液)中的药剂的量。释放特征反过来可以决定在栓释放药剂的时间段内药剂在眼和周围组织中的浓度。本发明的赋形剂可以改变该释放特征，诸如与在没有赋形剂存在下观察到的来自相当植入物的释放速率相比，在有赋形剂存在下可以增加药剂的释放速率，或在其它情况下，降低该释放速率。
升高的眼内压:
眼高血压(OH)和原发性开角型青光眼(POAG)是由房水在前房中的积累所造成，所述积累主要是由于眼不能适当地排泄房水或房水过量产生。位于虹膜根部的睫状体连续地产生房水。房水流入前房，然后经由角膜和虹膜之间的角排出，穿过小梁网并进入巩膜中的通道。在正常的眼中，产生的房水的量等于排出的量。但是，在该机能受损的眼中，眼内压(IOP)升高。升高的IOP代表青光眼性视野损失的重要危险因素。几项研究的结果表明，旨在降低眼内压的早期干预会减慢导致视力下降和失明的视神经损伤和视野损失的发展。
拉坦前列素:
用于本文所述方法中的一种抗青光眼剂是拉坦前列素。拉坦前列素是前列腺素F2α类似物。它的化学名称是异丙基-(Z)-7[(1R,2R,3R,5S)3,5-二羟基-2-[(3R)-3-羟基-5-苯基戊基]环戊基]-5-庚烯酸酯。它的分子式是C26H40O5，它的化学结构是:
拉坦前列素是无色至浅黄色的油，它极易溶于乙腈，且易溶于丙酮、乙醇、乙酸乙酯、异丙醇、甲醇和辛醇。它几乎不溶于水。
认为拉坦前列素会通过增加房水的流出来降低眼内压(IOP)。在动物和人中的研究表明，主要作用机理是增加来自眼的房水的葡萄膜巩膜流出。拉坦前列素经由角膜吸收，在这里异丙酯前药被水解成酸形式，变成生物活性的。在人中的研究表明，在局部给药后约2小时，达到房水中的峰浓度。
拉坦前列素眼用溶液是可商业得到的产品，适用于降低具有开角型青光眼或眼高血压的受试者的升高的IOP。可商业得到的产品 中的拉坦前列素的量是约1.5微克/滴。如上所述，滴眼剂虽然有效，但是效率较低，需要多次施用或治疗方案来维持治疗益处。低的受试者顺应性会损害(compound)这些效应。
图1说明了各自具有包含44微克拉坦前列素的药心的3个实施例泪管植入物和各自具有包含21微克拉坦前列素的药心的3个实施例泪管植入物在加速溶解条件下在约50小时时间段内的平均的体外释放特征曲线。使用50％异丙醇，部分地提供加速溶解条件。特性曲线说明，与具有包含21微克拉坦前列素的药心的泪管植入物相比，具有包含44微克拉坦前列素的药心的泪管植入物更快地洗脱抗青光眼剂。
使用高效液相色谱(HPLC)方法，得到图1的释放特征曲线。将含有拉坦前列素的泪管植入物放入装有1ml异丙醇和磷酸盐缓冲盐水pH 7.4溶液的1:1混合物的小瓶中，将该小瓶放入在60℃和100次循环/分钟的振动水浴中。随后，在2、8、24和48小时，取该溶液的50微升样品，并注射进反相HPLC系统中，使用在210nm的紫外检测来测量从泪管植入物释放的拉坦前列素的量。
图8A-8C说明了具有包含44微克拉坦前列素的药心的泪管植入物在体外溶解条件下在约63天时间段内的体外释放特征曲线。更具体地，图8A说明了各自具有包含44微克拉坦前列素的药心的3个实施例泪管植入物的平均洗脱数据(按ng计算)。使用高效液相色谱(HPLC)方法，得到图8A-8C的释放特征曲线。将含有拉坦前列素的泪管植入物放入装有1mL磷酸盐缓冲盐水pH 7.4溶液(PBS)的小瓶中，将该小瓶放入在37℃和100次循环/分钟的振动水浴中的不锈钢沉子(sinker)内。在24小时取样间隔(及其倍数)，取出含有拉坦前列素的泪管植入物，并放入另一个装有1ml PBS的小瓶中，放入设定在37℃和100次循环/分钟的振动水浴中。随后，收集液体样品，并掺加(Spike)内部标准品，注射进反相HPLC系统中，使用在210nm的紫外检测来测量从泪管植入物释放的拉坦前列素的量。
最初，证实了泪管植入物具有超过1500ng的拉坦前列素爆发式洗脱；但是，该最初的爆发式洗脱在第2至20天之间转变成在第21天时或附近约350-450ng的相对恒定的洗脱。图8B-8C说明了，随时间、特别是在约5天后从药心洗脱的拉坦前列素的增加量(分别按百分比和ng计算)是基本上线性的。有利地，这些线性趋势可以有益于确定或预测给定的泪管植入物(例如，泪点栓)的有效释放持续时间。
用于产生图8A-8C所示的特征曲线的泪管植入物各自包含具有约0.0165英寸直径的药心。如下面指出的，通过改变药心的暴露的表面积(例如，直径表面积)，可以改变拉坦前列素或其它抗青光眼剂的释放水平。
影响拉坦前列素或其它抗青光眼剂释放速率:
与本发明的实施方案有关的工作表明，分子量和在水中的溶解度各自可以影响抗青光眼剂(诸如拉坦前列素或其它前列腺素)从固体药心基质的释放速率。例如，更低的分子量可以增加穿过固体基质材料(例如，穿过有机硅)的扩散，使得低分子量化合物可以被更快速地释放。另外，在水中的溶解度也可以影响抗青光眼剂的释放速率，且在有些情况下，药剂的增加的水溶解度可以增加从固体药心基质的释放速率，例如通过从固体基质材料向体液(例如泪液)的运输。根据这些实施方案，具有比荧光素更高的分子量和比荧光素更低的水溶解度的抗青光眼剂(例如环孢素和前列腺素)可以以更低的速率从固体核心释放。表面活性剂也可以影响抗青光眼剂从药心向周围的身体组织和/或体液(例如泪膜流体)释放的速率。
与本发明的实施方案有关的工作表明，在灭菌过程中产生的原子团(radicals)可以交联药心基质材料，从而抑制抗青光眼剂从药心基质材料的最初的释放速率。在使用电子束(e-beam)灭菌的具体实施方案中，该交联可以限制在药心基质的表面处和/或表面附近。在有些实施方案中，用电子束可以穿透已知的聚脂薄膜袋(Mylar bag)，以灭菌药心的表面。在有些实施方案中，可以使用实现灭菌的其它灭菌技术，例如γ射线灭菌，且其不限于药心的表面，完全地和/或均匀地穿透药心材料。
与本发明的实施方案有关的工作表明，已知的盐(例如氯化钠)可以影响从药心洗脱的速率。
与本发明有关的工作表明，在泪膜天然存在的表面活性剂(例如表面活性剂D和磷脂)可以影响溶解在固体基质中的抗青光眼剂从核心向泪膜的运输。可以响应于泪膜中的表面活性剂来改造(adapt)药心，以提供抗青光眼剂在治疗水平向泪膜中的持续递送。例如，从患者群体(例如，收集其泪液并分析表面活性剂含量的10位患者)可以产生经验数据。也可以测量微溶于水中的药物(例如环孢菌素)在收集的泪液中的洗脱特征，并与在缓冲液和表面活性剂中的洗脱特征相对比，从而开发泪液表面活性剂的体外模型。基于该经验数据的含有表面活性剂的体外溶液可以用于响应于泪膜的表面活性剂来调节药心。
在有些实施方案中，所述有机硅或其它固体药心材料可以包含惰性填充剂，以增加固化的基质的刚性。与本发明的实施方案有关的工作表明，填充材料可以增加治疗剂的释放速率。MED-4011和MED-6385材料可与填充材料一起商业得到。MED-4011材料可以包含惰性二氧化硅填充材料，以增加固化的有机硅基质的刚性。MED-4385可以包含惰性硅藻土填充材料，以增加固化的有机硅基质的刚性。
与本发明的实施方案有关的工作表明，通过减少药心的暴露的表面积，可以降低抗青光眼剂的释放水平，由此允许药剂在一个或多个治疗水平选择性地释放持续的时段。
临床试验和临床实践中的不良事件:
基于产品信息，最常报道的在临床试验中与拉坦前列素有关的眼不良事件是视力模糊、烧伤和螫刺、结膜充血、异物感、瘙痒、虹膜色素沉着增加和泪点角膜病变。这些事件发生在5％至15％的受试者中。小于1％的受试者需要中断治疗，其原因在于不能耐受结膜充血。在1％至4％的受试者中报道了干眼、多泪、眼痛、眼睑结痂、眼睑不舒适/疼痛、眼睑水肿、眼睑红斑和畏光。在<1％的受试者中报道了结膜炎、复视和从眼排出。视网膜动脉栓塞、视网膜脱离和糖尿病视网膜病变引起的玻璃体出血极少报道。
在临床试验中最常见的全身性不良事件是上呼吸道感染/感冒/流感，其发生率是约4％。胸痛/心绞痛、肌肉/关节/背痛和疹/变应性皮肤反应各自的发生率是1％至2％。
在临床实践中，已经观察到与拉坦前列素有关的下述不良事件：哮喘和哮喘加重；角膜水肿和糜烂；呼吸困难；睫毛和毫毛变化(增加的长度、厚度、色素沉着和数目)；眼睑皮肤变黑；疱疹性角膜炎；眼内炎症(虹膜炎/葡萄膜炎)；角膜炎；黄斑水肿，包括囊样黄斑水肿；倒睫毛，有时导致眼刺激；头晕、头痛和中毒性表皮坏死松解症。
受试者不顺应性:
已经公开的许多研究显示使用滴眼剂治疗各种眼病症的受试者的高不顺应性。一项研究表明，仅64％的受试者按照指导使用滴眼剂(Winfield等人,1990)。另一项研究表明，41％的使用滴眼剂治疗青光眼的受试者在30天期间内错过了6次或更多次给药(Norell和Granstrom 1980)。
本文所述的发明提供了治疗疾病和障碍(例如，青光眼)的方法，其至少避免了一些与滴眼剂给药有关的不顺应性问题。在有些实施方案中，与滴眼剂给药相比，本发明的方法使受试者不顺应性显著降低至少10％、至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％或至少90％。在有些实施方案中，本文所述方法的总的受试者不顺应性是约5％、约10％、约15％、约20％或约25％。如果本发明的泪管植入物递送系统被受试者故意取出，或如果在这样的植入物在无意中脱离受试者的泪点以后受试者不想重新插入植入物递送系统，可能发生受试者不顺应性。
苯扎氯铵:
苯扎氯铵(也称作BAK，烷基二甲基苄基氯化铵和ADBAC)是不同的偶数编号的(even numbered)烷基链长度的烷基苄基二甲基氯化铵的混合物。苯扎氯铵是属于季铵组的含氮的阳离子表面活性剂。它具有3大类用途：作为杀生物剂(biocide)、阳离子表面活性剂和化学工业中的相转移剂。
苯扎氯铵易溶于乙醇和丙酮中。尽管在水中的溶解较慢，但是例如水溶液更容易处理。溶液是中性至弱碱性的，颜色从澄清至淡黄色。在摇动时，溶液会起大量泡沫，具有苦味和弱杏仁-样气味(这仅在浓溶液中可检测出)。
苯扎氯铵溶液是快速起作用的杀生物剂，具有适度长的作用持续时间。它们对细菌和一些病毒、真菌和原生动物是有活性的。认为细菌孢子是抗性的。根据它们的浓度，溶液是抑制细菌的或杀细菌的。革兰氏阳性的细菌通常比革兰氏阴性的细菌更敏感。pH不会显著影响活性，但是在更高的温度和延长的暴露时间，活性会大幅增加。是一种可商业得到的含有苯扎氯铵的人工泪液产品。产品安全性信息叙称，可能发生短暂的刺感和/或烧伤和局部刺激。
已经报道，59％的青光眼受试者具有眼表面疾病的征象和症状，使用各种额外的含有BAK的滴眼剂，具有这样的征象或症状的机会会增加2倍(Leung等人2008)。通过体外研究，已经发现，BAK会增加角膜渗透。除了BAK以外，据信，一种或多种渗透促进剂，诸如下述的至少一种，可以促进一种或多种抗青光眼剂穿过眼的复杂串联的防御机制(其使得难以在眼的靶区域内达到有效的药剂浓度)的成功递送：钙螯合剂(例如，EDTA)、表面活性剂(例如，非离子型表面活性剂，包括聚氧乙烯-9-月桂基醚、吐温80或司盘60；或胆酸和盐，包括脱氧胆酸钠、牛磺胆酸钠或牛磺脱氧胆酸钠)、防腐剂(例如，西吡氯铵)、糖苷类(例如，洋地黄皂苷或皂草苷)、脂肪酸(例如，癸酸、油酸或短脂肪酸)、氮酮、脱乙酰壳多糖、罗望子种子多糖、聚卡波非或其衍生物(例如，聚卡波非或聚卡波非-半胱氨酸缀合物)、松胞菌素或环糊精。
人工泪液:
在人类中，在正常条件下，已经报道，在结膜后穹窿中的泪液体积是大约7-9微升，周转率是0.5-2.2微升/min。据估计，结膜后穹窿可以含有的最大体积是约30微升。商业的滴眼剂通常递送25.1至56.4微升；平均单滴体积是35微升。该流体团(bolus of fluid)可以用作局部用药中的活性成分的媒介物，并提供滴眼剂流体覆盖眼表面，且具有对角膜的充分接近。在本发明的有些实施方案中，例如在受试者具有亚最佳基础泪液体积的那些中，来自与本发明的泪管植入物联合使用的一滴或多滴人工泪液的多余流体可以用作增加受试者的基础泪液的方式，以便辅助抗青光眼剂物的分散和充分接近，以从泪管植入物到达角膜。在本发明的有些实施方案中，用于本发明的人工泪液包括眼润滑剂制剂。在有些实施方案中，所述眼润滑剂包括凝胶、液体凝胶、软膏剂、软化剂、喷雾剂和滴眼剂。在有些实施方案中，用于本发明的人工泪液包括渗透促进剂。在其它实施方案中，用于本发明的人工泪液不包括渗透促进剂。用于本发明的人工泪液的实例可以包括但不限于润滑制剂诸如HypoTearsTM、RefreshTM泪液、VisineTM泪液、BionTM泪液、AdvancedEye ReliefTM、ClarymistTM、OasisTM泪液、SootheTM、SimilasanTM、GentealTM凝胶、RefreshTM液体凝胶、SystaneTM润滑滴眼剂、SystaneTM游离液体凝胶、Lacri-LubeTM、Refresh PMTM、Tears NaturaleTM、TearsAgainTM、DwelleTM、LacrisertTM等。
治疗方法:
本文所述的发明提供了用抗青光眼剂治疗青光眼、升高的眼内压或青光眼相关的升高的眼内压的方法。在许多实施方案中，提供了用抗青光眼剂(例如，拉坦前列素)治疗眼的方法。在有些实施方案中，抗青光眼剂向眼释放持续的时间段。在一个实施方案中，持续的时间段是约90天。在有些实施方案中，所述方法包括，穿过泪点插入具有本体和药心的泪管植入物，使药心保留在泪点附近。在有些实施方案中，所述方法包括，穿过泪点插入泪管植入物，后者具有被抗青光眼剂浸渗的本体。位于植入物近端附近的药心或浸渗的本体的暴露的表面接触泪液或泪膜流体，且拉坦前列素或其它抗青光眼剂在持续的时间段内从暴露的表面迁移到眼，同时药心和本体至少部分地保留在泪点内。在许多实施方案中，提供了用抗青光眼剂(例如，拉坦前列素)治疗眼的方法，该方法包括，穿过泪点在泪小管腔中插入具有任选的保留结构的植入物，使植入物本体通过保留结构锚定在管腔壁上。植入物从药心或其它试剂供体释放有效量的抗青光眼剂到眼的泪液或泪膜流体中。在有些实施方案中，可以从保留结构取出药心，同时保留结构保持锚定在管腔内。然后可以将替换(replacement)药心连接到保留结构上，同时保留结构保持锚定。替换药心的至少一个暴露的表面在持续的时间段内在治疗水平释放抗青光眼剂(例如，拉坦前列素)。
替换药心可以大约每隔90天连接至保留结构，使药物向眼连续释放约180天、约270天、约360天、约450天、约540天、约630天、约720天、约810天或约900天的时间段。在有些实施方案中，可以大约每隔90天将替换植入物插入泪点，使药物向眼释放延长的时间段，包括多达约180天、约270天、约360天、约450天、约540天、约630天、约720天、约810天或约900天。
在其它实施方案中，提供了用拉坦前列素或其它抗青光眼剂治疗眼的方法，该方法包括，将药心或其它植入物本体至少部分地插入眼的至少一个泪点。所述药心可以与单独的植入物本体结构相结合，或不结合。药心或药剂-浸渗过的植入物本体提供拉坦前列素在治疗水平的持续释放递送。在有些实施方案中，拉坦前列素或其它抗青光眼剂的持续释放递送持续多达90天。
在许多实施方案中，提供了用抗青光眼剂(例如，拉坦前列素)治疗眼的方法，该方法包括，将植入物本体的远端插入眼的至少一个泪点。在有些实施方案中，植入物的保留结构可以扩张，从而抑制植入物的排出。保留结构的扩张可以辅助封闭穿过泪点的泪液流。在有些实施方案中，植入物本体构造成，当植入后，在由植入物近端限定的第一个轴和由植入物本体远端限定的第二个轴之间存在至少45度角交叉点，以抑制植入物本体的排出。拉坦前列素或其它抗青光眼剂从植入物本体近端递送到邻近眼的泪液。在远离近端处，拉坦前列素或其它抗青光眼剂的递送受到抑制。
本发明的方法提供了拉坦前列素或其它抗青光眼剂的持续释放。在有些实施方案中，从植入物释放拉坦前列素至少1周、至少2周、至少3周、至少4周、至少5周、至少6周、至少7周、至少8周、至少9周、至少10周、至少11周、至少12周、至少13周、至少14周、至少15周或至少16周。在一个实施方案中，拉坦前列素释放至少12周。在另一个实施方案中，上面所述的根据本发明的治疗方法另外包括递送拉坦前列素的滴眼剂溶液(例如，)的辅助治疗。
与植入物结合的抗青光眼剂(例如，拉坦前列素)的量，可以随希望的治疗益处和预期该装置递送治疗的时间而变化。由于本发明的装置存在多种形状、尺寸和递送机理，与装置结合的药物的量取决于要治疗的特定疾病或病症以及剂量和希望实现治疗效果的持续时间。通常，拉坦前列素的量至少是，在从该装置释放后，能有效地实现希望的生理学的或药理学的局部或全身效果的药量。
本发明的植入物的实施方案可以构造成，以基本上低于治疗上有效的滴剂治疗形式的日速率，递送拉坦前列素或其它抗青光眼剂，从而提供具有宽广安全裕度的大治疗范围。例如，许多实施方案用不超过日滴剂剂量5％或10％的治疗水平治疗眼延长的时间段。在具体实施方案中，所述量可以小于推荐的滴剂施用量的5％。结果，在约1-3天的最初推注或清除期，植入物可以以实际上高于持续释放水平且适当低于日滴剂剂量的速率洗脱拉坦前列素或其它抗青光眼剂。例如，利用100ng/天的平均持续释放水平和1000至1500ng/天的初期释放速率，最初释放的药物的量小于2500ng的药物，后者可能存在于向眼递送药物的滴剂中。使用基本上低于一种或多种滴剂的日用药量的持续释放水平，允许所述装置释放治疗上有益量的药物，以在宽广的安全裕度内实现希望的治疗益处，同时避免目标部位或区域处药物的不足或过量。
为了对比目的，假定35微升滴体积，使用滴剂(例如滴剂)的标准治疗递送约1.5微克的拉坦前列素。相反，本发明的植入物递送显著小于上述常规滴剂给药的药量。尽管每天释放的拉坦前列素的持续释放量可以变化，使用本发明植入物的约100ng/天的持续释放对应于用单滴0.005％或更多的溶液施用的约6％的拉坦前列素。
插入和取出植入物的方法是本领域技术人员已知的。例如，用于插入和取出/抽出植入物的工具描述在美国专利申请号60/970,840(2007年9月7日提交，标题为Insertion and Extraction Tools for PunctalImplants)，其公开内容整体并入本文。通常，为了放置，通过使用合适的放大率，或如果提供的话，使用定尺寸工具，可以确定要使用的泪管植入物的尺寸。如果必要，可以扩张受试者的泪点，以适合泪管植入物。如果必要，可以施用一滴润滑剂，以便植入物向泪点中的放置。使用适当的放置工具，可以将植入物插入眼的上泪点或下泪点。放置后，植入物的帽子可能可见。对于受试者的另一只眼，可以重复该过程。为了取出植入物，可以使用小型眼科或内科镊安全地夹住植入物在帽子以下的管部分。使用轻柔的牵引运动，可以轻柔地取出植入物。
植入物:
在不同的实施方案中，通过药心施用拉坦前列素或其它抗青光眼剂持续的时间段，所述药心可以与单独的植入物本体结构相结合，或不结合。在某些实施方案中，提供了用于本文所述方法中的泪管植入物。所述泪管植入物可以构造成，当沿着受试者的泪液通道植入目标位置时，每天向泪液中释放一定量的拉坦前列素或其它抗青光眼剂，持续释放数天、数周或数月的时期。泪管植入物可以是在持续的时间段内释放拉坦前列素或其它抗青光眼剂的众多不同设计中的一种。
下述专利文件的公开内容通过引用整体并入本文，这些专利文件描述了用于本发明的方法和制备那些植入物的方法中的实例植入物实施方案：美国申请系列号60/871,864(2006年12月26日提交，标题为Nasolacrimal Drainage System Implants for Drug Therapy)；美国申请系列号11/695,537(2007年4月2日提交，标题为Drug Delivery Methods,Structures,and Compositions for Nasolacrimal System)；美国申请系列号60/787,775(2006年3月31日提交，标题为Nasolacrimal Drainage SystemImplants for Drug Therapy)；美国申请系列号11/695,545(2007年4月2日提交，标题为Nasolacrimal Drainage System Implants for DrugTherapy)；美国申请系列号60/970,696(2007年9月7日提交，标题为Expandable Nasolacrimal Drainage System Implants)；美国申请系列号60/974,367(2007年9月21日提交，标题为Expandable NasolacrimalDrainage System Implants)；美国申请系列号60/970,699(2007年9月7日提交，标题为Manufacture of Drug Cores for Sustained Release ofTherapeutic Agents)；美国申请系列号60/970,709(2007年9月7日提交，标题为Nasolacrimal Drainage System Implants for Drug Delivery)；美国申请系列号60/970,720(2007年9月7日提交，标题为Manufacture ofExpandable Nasolacrimal Drainage System Implants)；美国申请系列号60/970,755(2007年9月7日提交，标题为Prostaglandin Analogues forImplant Devices and Methods)；美国申请系列号60/970,820(2007年9月7日提交，标题为Multiple Drug Delivery Systems and Combinations ofDrugs with Punctal Implants)；美国申请系列号61/049,347(2008年4月30日提交，标题为Lacrimal Implants and Related Methods)；美国申请系列号61/049,360(2008年4月30日提交，标题为Lacrimal Implants andRelated Methods)；美国申请系列号61/209,630(2009年3月9日提交，标题为Lacrimal Implants and Related Methods)；美国申请系列号未知，案卷号2755.023PV9(与本文一起提交，标题为Lacrimal Implants andRelated Method)；美国申请系列号61/036,816(2008年3月14日提交，标题为Lacrimal Implants and Related Methods)；美国申请系列号61/049,337(2008年4月30日提交，标题为Lacrimal Implants and RelatedMethods)；美国申请系列号61/049,329(2008年4月30日提交，标题为Composite Lacrimal Insert)；美国申请系列号61/049,317(2008年4月30日提交，标题为Drug-Releasing Polyurethane Lacrimal Insert)；美国申请系列号61/050,901(2008年5月6日提交，标题为Lacrimal implantDetection)；美国申请系列号12/231,989(2008年9月5日提交，标题为Lacrimal Implants and Related Methods)；美国申请系列号61/134,271(2008年7月8日提交，标题为Lacrimal Implant BodyIncluding Comforting Agent)；美国申请系列号12/231,986(2008年9月5日提交，标题为Drug Cores for Sustained Release of TherapeuticAgents)；美国申请系列号10/825,047(2004年4月15日提交，标题为DrugDelivery via Punctal Plug)；国际公开申请WO 2006/014434；国际申请系列号PCT/US2007/065789(2006年3月31日提交，公开为WO2007/115259，标题为Nasolacrimal Drainage System Implants for DrugTherapy)；国际申请系列号PCT/US2008/010487(2008年9月5日提交，标题为Drug Cores for Sustained Release of Therapeutic Agents)；国际申请系列号PCT/US2008/010479(2008年9月8日提交，标题为LacrimalImplants and Related Methods)；美国申请系列号61/139,456(2008年12月19日提交，标题为Substance Delivering Punctum Implants andMethods)。
通常，泪管植入物包含植入物本体。在有些实施方案中，所述植入物本体具有远端部分和近端部分。本体的远端部分可至少部分地穿过泪点插入受试者的泪小管腔中。植入物本体可以至少被拉坦前列素浸渗，或以其它方式包含拉坦前列素或拉坦前列素+角膜渗透促进剂(例如，苯扎氯铵)，例如在插入植入物本体内的基质药心中。基质药心或浸渗的本体向泪液的暴露，会造成拉坦前列素有效释放进泪液持续的时间段。植入物可以包括鞘(sheath)，后者安置在药心的至少一部分上，以抑制从其某些部分释放拉坦前列素。植入物本体可以具有外表面，后者构造成啮合(engage)腔壁组织，从而当安置在其中时抑制排出。
在许多实施方案中，绕着药心近端附近的鞘连接积分反馈(integralfeedback)或其它突出物。在一个实施方案中，反馈或其它突出物包括一个或多个翼(wing)，其大小使其保留在泪点外，从而使药心近端保留在泪点附近。在其它实施方案中，所述反馈或其它突出物包括完整的或部分的(例如，纵倾的(trimmed))环(collar)，该环绕着药心近端附近的鞘连接。环的大小使其保留在泪点外，从而使药心近端保留在泪点附近。
在有些实施方案中，所述植入物包含单独的药心，缺少围绕该药心的额外结构。在有些实施方案中，所述药心包含拉坦前列素或其它抗青光眼剂基质，后者包括药学上可接受的媒介物，例如不可生物吸收的聚合物，例如在含有拉坦前列素的不均匀混合物中的有机硅。药心中的不均匀混合物可以包含被拉坦前列素或拉坦前列素的包含物饱和的有机硅基质。药心中的包含物是拉坦前列素的浓缩形式，且有机硅基质包裹药心中的包含物。在具体实施方案中，在有机硅基质中包裹的拉坦前列素包含物含有包裹在有机硅基质中的包含物的不均匀混合物。药心包含物可以含有拉坦前列素油。
调节或改造植入物装置，以递送高释放速率、低释放速率、推注释放(bolus release)、爆发式释放(burst release)或其组合，也在本发明的范围内。通过形成立即溶解在泪液或泪液膜中的可侵蚀的聚合物帽子，可以释放药物推注。随着聚合物帽子接触泪液或泪液膜，聚合物的溶解度性质使帽子侵蚀，拉坦前列素都立刻全部释放。使用基于聚合物溶解度也在泪液或泪液膜中侵蚀的聚合物，可以实现拉坦前列素的爆发式释放。在该实施例中，药物和聚合物可以沿着装置的长度分层，随着外聚合物层溶解，药物立即释放。通过改变可侵蚀的聚合物层的溶解度，使药物层快速或缓慢地释放，可以实现药物的高或低释放速率。通过多孔膜、可溶凝胶(例如在典型的眼用溶液中的那些)、药物的微粒包裹或纳米颗粒包裹，可以实现释放拉坦前列素或其它抗青光眼剂的其它方法。
鞘体:
鞘体可以具有适当的形状和材料，以控制拉坦前列素或其它抗青光眼剂从药心的迁移。在有些实施方案中，鞘体容纳药心，并可以适当地紧靠在药心上。鞘体可以由基本上不透过拉坦前列素或其它抗青光眼剂的材料形成，从而在很大程度上由未被鞘体覆盖的药心的暴露的表面积控制药剂的迁移速率。在许多实施方案中，拉坦前列素或其它抗青光眼剂通过鞘体的迁移可以是拉坦前列素或其它抗青光眼剂通过药心的暴露表面的迁移约1/10或更小，经常是1/100或更少。换而言之，拉坦前列素或其它抗青光眼剂通过鞘体的迁移比拉坦前列素或其它抗青光眼剂通过药心的暴露表面的迁移低至少约1个数量级。合适的鞘体材料包括，聚酰亚胺、聚对苯二甲酸乙二酯(在下文中"PET")。鞘体具有约0.00025″至约0.0015″的厚度，其如从邻近药心的鞘表面到远离药心的相对鞘表面所限定的。跨药心延伸的鞘的总直径在约0.2毫米到约1.2毫米的范围内。通过在鞘材料中浸涂药心，可以形成药心。替代地或组合地，鞘体可以包括管和引入鞘中的药心，例如作为可以滑动、注射或挤压进鞘体管中的液体或固体。鞘体也可以浸涂在药心周围，例如浸涂在预制成的药心周围。
可以给鞘体提供额外的特征，以促进植入物的临床使用。例如，鞘可以接受可更换的药心，同时植入物本体、保留结构和鞘体保持植入在受试者中。鞘体经常如上所述牢固地连接在保留结构上，药心是可更换的，同时保留结构保留在鞘体中。在具体实施方案中，可以给鞘体提供外部突出物，其在被挤压时向鞘体施加力，并从鞘体射出药心。然后可以将另一个药心放入鞘体中。在许多实施方案中，所述鞘体或保留结构可以具有区别特征，例如区别颜色，以显示放置，使鞘体或保留结构在泪管或其它身体组织结构中的放置可以被受试者容易地观察到。保留元件或鞘体可以包含至少一个标记，以指示在泪管中的放置深度，基于至少一个标记，可以使保留元件或鞘体在泪管中放置到希望的深度。
保留结构:
在许多实施方案中，采用保留结构来将植入物保留在泪点或泪管中。保留结构连接到植入物本体上，或与植入物本体成为整体。保留结构包含适当的材料，其大小和形状使得植入物可以容易地放置在希望的组织位置，例如泪点或泪管。在有些实施方案中，药心可以至少部分地经由鞘连接到保留结构上。在有些实施方案中，保留结构包含水凝胶，后者构造成当保留结构放置进泪点时膨胀。保留结构可以包含连接部件，后者具有朝向轴的表面。在有些实施方案中，水凝胶的膨胀可以压靠在朝向轴的表面上，以在水凝胶水合时保留水凝胶。在有些实施方案中，所述连接部件可以包含下述中的至少一个：突出物、法兰、框或穿过保留结构的一部分的开口。在有些实施方案中，保留结构包括植入物本体部分，其大小和形状基本上匹配泪点和泪管的解剖学。
保留结构可以具有适合至少部分地安装在泪小管腔内的尺寸。保留结构可以在适合插入的小外形结构(profile configuration)和将保留结构锚定在管腔内的大外形结构之间扩张，且保留结构可以连接到药心的远端附近。在具体实施方案中，当保留结构从小外形结构向大外形结构扩张时，保留结构沿着药心在近端附近滑动。与小外形结构相比，在大外形结构中保留结构沿着药心的长度可以更短。
在有些实施方案中，保留结构是可弹性扩张的。小外形可以具有不超过约0.2mm的横断面，大外形可以具有不超过约2.0mm的横断面。保留结构可以包含管状本体，后者具有被槽隔开的臂。保留结构可以至少部分地安置在药心上。
在有些实施方案中，保留结构是可机械展开的，且通常扩张成希望的横断面形状，例如保留结构含有超弹性的形状记忆合金例如NitinolTM。可以使用除了NitinolTM以外的其它材料，例如弹性金属或聚合物、可塑性变形的金属或聚合物、形状记忆聚合物等，以提供希望的扩张。在有些实施方案中，可以使用可从加利福尼亚的圣地亚哥的Biogeneral,Inc.得到的聚合物和包被的纤维。可以使用许多金属例如不锈钢和非形状记忆合金，并提供希望的扩张。该扩张能力允许植入物安装进不同大小的中空组织结构中，例如从0.3mm至1.2mm的泪小管(canaliculae)(即一个尺寸普遍适用)。尽管可以使单个保留结构适合直径从0.3mm至1.2mm的泪小管，如果需要，可以使多个可替代选择的保留结构适合该范围，例如第一个保留结构适合从0.3至约0.9mm的泪小管，第二个保留结构适合从约0.9至1.2mm的泪小管。保留结构具有与要连接该保留结构的解剖结构相适合的长度，例如对于放置在泪管的泪点附近的保留结构，约3mm的长度。对于不同的解剖结构，长度可以适当地提供足够的保留力，例如1mm至15mm长度(根据需要)。
尽管如上所述植入物本体可以连接至保留结构的一端，在许多实施方案中，保留结构的另一端未连接至植入物本体，使得在保留结构扩张的同时，保留结构可以在包括鞘体和药心的植入物本体上滑动。这种在一端的滑动能力是合乎需要的，因为随着保留结构的宽度扩张，保留结构的长度可能收缩，以呈现希望的横断面宽度。但是，应当指出，许多实施方案可以采用不相对于药心滑动的鞘体。
在许多实施方案中，保留结构可以从组织取出。突出物，例如钩、圈或环，可以从植入物本体的一部分伸出，以便于取出保留结构。
在有些实施方案中，鞘和保留结构可以包括2个部分。
闭塞元件(occlusive element):
闭塞元件可以固定在保留结构上，且可与保留结构一起扩张，以抑制泪液流。闭塞元件可以抑制穿过管腔的泪液流，且闭塞元件可以覆盖保留结构的至少一部分，以保护管腔免受保留结构的损伤。闭塞元件包括适当的材料，其大小和形状使得，植入物可以至少部分地抑制、甚至阻断穿过中空组织结构的流体流动，例如穿过泪管的泪液。闭塞材料可以是生物相容材料(例如有机硅)的薄壁膜，所述材料可以与保留结构一起膨胀和收缩。将闭塞元件制成单独的薄管物，其在保留结构的末端上滑动，并如上所述锚定在保留结构的一端。或者，通过在生物相容的聚合物(例如有机硅聚合物)中浸涂保留结构，可以形成闭塞元件。闭塞元件的厚度可以是在约0.01mm至约0.15mm的范围内，且经常是约0.05mm至0.1mm。
药心:
药心可以插入植入物本体中，或可以用作植入物本身，无需任何其它结构部件。药心包含一种或多种活性剂(在有些实施方案中，一种或多种抗青光眼剂，例如，拉坦前列素)和材料，以提供药剂的持续释放。任选地，药心可以另外包含渗透促进剂(例如，苯扎氯铵)。在有些实施方案中，药心包含持续释放制剂，该制剂由拉坦前列素和作为载体的有机硅组成，或基本上由它们组成。拉坦前列素或其它抗青光眼剂或其它药剂从药心向靶组织(例如眼的睫状肌)迁移。药心可以任选地包含在基质中的拉坦前列素或其它抗青光眼剂或其它药剂，其中所述拉坦前列素或其它药剂分散在或溶解在基质内。拉坦前列素或其它抗青光眼剂或其它药剂可以仅仅微溶于基质，使得小量溶解在基质中，并可从药心表面释放。随着拉坦前列素或其它抗青光眼剂或其它药剂从药心的暴露表面向泪液或泪液膜扩散，可以将从药心向泪液或泪液膜的迁移速率与溶解在基质中的拉坦前列素或其它药剂的浓度相关联。另外或组合地，可以将拉坦前列素或其它抗青光眼剂或其它药剂从药心向泪液或泪液膜的迁移速率与溶解拉坦前列素或其它药剂的基质的性质相关联。
在有些实施方案中，上述的鞘体容纳药心，并可以适当地紧靠在药心上。合适的鞘体材料包括聚酰亚胺和聚对苯二甲酸乙二酯(在下文中“PET”)。鞘体可以包含管，并将药心导入鞘中，例如作为可以滑动、注射或挤压进入鞘体管中的液体或固体。
在具体实施方案中，从药心向泪液或泪液膜的迁移速率可以基于有机硅制剂。在有些实施方案中，可以控制溶解在药心中的诸如抗青光眼剂(例如，拉坦前列素)等药剂的浓度，以提供希望的药剂释放速率。包含在药心中的药剂可以包括液体(例如油)、固体、固体凝胶、固体结晶、固体无定形的、固体颗粒的或溶解形式。在有些实施方案中，药心可以包含液体或固体包含物，例如分散在有机硅基质中的液体拉坦前列素微滴。
表1显示了根据本发明实施方案的可以使用的药物插入物(insert)有机硅和有关的固化性质。药心插入物基质材料可以包括基础聚合物，包括二甲基硅氧烷，例如MED-4011、MED 6385和MED 6380，它们各自可从NuSil商业地得到。基础聚合物可以用固化系统固化，例如铂-乙烯基氢化物固化系统或锡-烷氧基固化系统，二者可从NuSil商业地得到。在许多实施方案中，所述固化系统可以包括对于已知的材料而言可商业得到的已知的固化系统，例如含有已知的MED-4011的已知的铂乙烯基氢化物固化系统。在表2所示的一个具体实施方案中，90份MED-4011可以与10份交联剂相混合，使得交联剂占混合物的10％。含有MED-6385的混合物可以包含2.5％的交联剂，MED-6380的混合物可以包含2.5％或5％的交联剂。
表1.药物插入物有机硅选择
根据本发明已经确定，固化系统和有机硅材料的类型可以影响固体药心插入物的固化性质，且可能潜在地影响抗青光眼剂从药心基质材料的输出。在具体实施方案中，用相对高浓度的药/前药，例如超过20％的药，可以抑制含有铂乙烯基氢化物系统的MED-4011的固化，因而不会形成固体药心。在具体实施方案中，用相对高浓度(例如20％)的药/前药，可以轻微抑制含有锡烷氧基系统的MED-6385或MED 6380的固化。通过增加固化过程的时间或温度，可以补偿这样的固化轻度抑制。例如，本发明的实施方案可以使用适当的固化时间和温度，制备包含40％的药物和60％的MED-6385(含有锡烷氧基系统)的药心。使用MED-6380系统、锡-烷氧基系统和适当的固化时间或温度，可以得到类似的结果。即使锡烷氧基固化系统具有优良的结果，根据本发明已经确定，可能存在上限，例如50％的药/前药或更高，此时锡-烷氧基固化系统不会产生固体药心。在许多实施方案中，在固体药心中的拉坦前列素可以是药心的至少约5％，例如从约5％至65％的范围，且可以是约20％至约65％(按重量计算)。对于其它抗青光眼剂，可以采用等效治疗量，这基于与拉坦前列素的治疗等效。通过引用“Physician’s Desk Reference”，可以确定治疗等效。
药心或其它抗青光眼剂供体(例如，浸渗的植入物本体)可以包含一种或多种生物相容的材料，其能够提供诸如抗青光眼剂(例如，拉坦前列素)等药剂的持续释放。虽然以上主要关于包括含有基本不可生物降解的有机硅基质的基质与位于其中可溶解的拉坦前列素包含物的实施方案讨论了药心，但是药心可以包括提供药物(例如拉坦前列素)的持续释放的结构，例如可生物降解的基质、多孔的药心、流体药心和固体药心。
含有拉坦前列素或或其它抗青光眼剂的基质可以由可生物降解的或不可生物降解的聚合物形成。不可生物降解的药心可以包括有机硅、丙烯酸酯、聚乙烯、聚氨酯、聚氨酯、水凝胶、聚酯(例如，从特拉华州的威尔明顿的E.I.Du Pont de Nemours and Company得到的DACRON.RTM.)、聚丙烯、聚四氟乙烯(PTFE)、膨胀型PTFE(ePTFE)、聚醚醚酮(PEEK)、尼龙、挤出胶原、聚合物泡沫、有机硅橡胶、聚对苯二甲酸乙二醇酯、超高分子量聚乙烯、聚碳酸酯聚氨酯(polycarbonateurethane)、聚氨酯、聚酰亚胺、不锈钢、镍-钛合金(例如镍钛记忆合金)、钛、不锈钢、钴-铬合金(例如，从伊利诺斯州埃尔金的Elgin SpecialtyMetals得到的ELGILOY.RTM.；从宾夕法尼亚州的Wyomissing的Carpenter Metals公司得到的CONICHROME.RTM.)。
可生物降解的药心可以包含一种或多种可生物降解的聚合物，例如蛋白、水凝胶、聚乙醇酸(PGA)、聚乳酸(PLA)、聚(L-乳酸)(PLLA)、聚(L-乙醇酸)(PLGA)、聚乙醇酸交酯(polyglycolide)、聚-L-丙交酯、聚-D-丙交酯、聚(氨基酸)、聚二烷酮(polydioxanone)、聚己酸内酯、聚葡萄糖酸酯、聚乳酸-聚环氧乙烷共聚物、改性纤维素、胶原、聚原酸酯、聚羟基丁酸酯、聚酐、聚磷酸酯、聚(α-羟酸)及它们的组合。在有些实施方案中，药心可以包含至少一种水凝胶聚合物。
具体的植入物实施方案:
可以用于本文所述的泪管植入物递送系统和方法中的泪管植入物的不同实施方案如下(也参见下面的实施例部分)。在有些实施方案中，可插入泪管植入物内的药心包括薄壁聚酰亚胺管鞘体，其中装有分散在例如Nusil 6385(固化的医用级固体有机硅)中的拉坦前列素或其它抗青光眼剂。固化的有机硅用作固体非侵蚀性的基质，从中缓慢洗脱拉坦前列素。药物插入物的远端被固体Loctite 4305医用级粘合剂(腈基丙烯酸酯)的固化膜密封。聚酰亚胺管鞘体是惰性的，且与粘合剂一起，可以为两侧药物扩散和经由药物插入物远端的药物扩散提供结构支持和屏障。药物插入物可以安置在泪管植入物的孔或其它腔中，且通过过盈配合(interference fit)保持就位。在有些实施方案中，泪管植入物本体至少部分地被抗青光眼剂(例如拉坦前列素)浸渗。任选地，所述药心可以另外包含渗透促进剂(例如，苯扎氯铵)。
图2A说明了可插入泪点中的泪管植入物(例如，泪小管栓)200的一个实施例实施方案。泪管植入物200在泪点中的插入，可以实现下述一项或多项：抑制或阻滞穿过其中的泪流(例如，以治疗干眼)，或向眼持续递送抗青光眼剂(例如，以治疗感染、炎症、青光眼或其它眼疾病中的一种或多种)。在该实施方案中，泪管植入物200包括植入物本体202，其从近端部分204延伸至远端部分206，并具有保留结构208。
在不同的实施方案中，植入物本体202可以包含弹性材料，例如有机硅、聚氨酯或其它基于氨基甲酸酯的材料或具有不可生物降解的、部分地可生物降解的或可生物降解的性质(即，可在体内腐蚀)的丙烯酸类树酯，其允许保留结构的至少一部分向外变形。在有些实施方案中，可生物降解的弹性材料包含交联聚合物，例如聚(乙烯醇)。在有些实施方案中，植入物本体202的不同部分由不同的材料制成。例如，植入物本体近端部分204可以包含有机硅/聚氨酯共聚物，植入物本体远端部分206可以包含聚氨酯水凝胶或其它固体水凝胶。在有些实施方案中，植入物本体近端部分204可以包含有机硅，植入物本体远端部分206可以包含亲水的有机硅混合物。可以用于形成植入物本体302的其它共聚物包括有机硅/氨基甲酸酯、有机硅/聚(乙二醇)(PEG)和有机硅/甲基丙烯酸-2-羟乙酯(HEMA)。
在某些实施方案中，植入物本体202可以包括圆柱状结构，后者具有在近端或附近的第一室210和在远端或附近的第二室212。拉坦前列素药心214可以安置在第一室210，而具有可生物降解的或不可生物降解的性质的水凝胶或其它可膨胀的保留元件216可以安置在第二室216。在有些实施方案中，可生物降解的保留元件包含基于盐和基于纤维素的混合物。在有些实施方案中，不可生物降解的保留元件包含水凝胶或其它合成的聚合物。植入物本体隔膜218可以位于第一室210和第二室216之间，且可以用于抑制或阻止药心214和水凝胶保留元件216之间的材料传递。
以不同的方式，可膨胀的水凝胶保留元件216可以基本上包裹在例如保留结构208的一部分内。在不同的实施方案中，保留结构208可以包括流体可渗透的固位体(retainer)，其允许水凝胶保留元件216接受和吸收或以其它的方式保留流体，例如在它插入泪点时。水凝胶保留元件216可以构造成膨胀至例如这样的大小或形状，其迫使保留结构208的一个或多个外表面部分接触泪小管壁，从而保留或辅助保留植入物的至少一部分在泪点内。在有些实施方案中，流体可渗透的固位体可以包括流体可渗透的孔220，例如安置在保留结构208的侧壁。在有些实施方案中，流体可渗透的固位体可以包括流体可渗透的或亲水的帽部件222或其它膜。在有些实施方案中，流体可渗透的固位体可以包括流体可渗透的或亲水的植入物本体部分224。流体可渗透的固位体220、222和224的这些实施例，也可以抑制水凝胶保留元件216在膨胀过程中和膨胀时明显伸出保留结构208。
植入物本体202可以包括反馈(feedback)或其它突出物226，例如侧面地至少部分地从或绕着植入物本体202的近端部分204延伸(例如，可去除的环)。在有些实施方案中，突出物226可以包括可去除的环。在有些实施方案中，突出物226可以构造成靠在泪点开口或附近(例如，通过倾斜的部分260)，例如用于抑制或预防泪管植入物200完全通过泪小管，或用于为植入用户提供关于它们的触觉或视觉反馈信息。在有些实施方案中，突出物226的近端可以包括凸出形状，例如在植入后有助于为受试者提供舒适。在有些实施方案中，突出物226可以包括约0.8毫米的凸出半径。在有些实施方案中，突出物226的直径是约0.7毫米至约0.9毫米。在有些实施方案中，突出物226可以包括直径为约0.5毫米至约1.5毫米且厚度为0.1毫米至约0.75毫米的非凹陷形状。在有些实施方案中，突出物226具有翼样形状，其中柱样突出物从植入物近端204的对侧延伸出。在有些实施例中，突出物226包括部分地纵倾的环，其从植入物本体外表面绕着近端204作360度延伸。在有些实施例中，这样的突出物226包括完整的环，其从植入物本体外表面绕着近端204作360度延伸。在一个实施例中，突出物226包括与平盘类似的横断面形状(即，相对平坦的顶和底表面)。药物或其它药剂洗脱端口228可以通过突出物226伸出，例如用于提供药心214药剂向眼的持续释放。
图2B说明了沿着与植入物的纵轴平行的线、例如沿着图2A的线2B-2B作出的泪管植入物(例如，泪小管栓)200的一个实施例实施方案的横断面视图。如图2B所示，泪管植入物可以包括植入物本体202，其具有保留结构208，后者基本上包裹在植入物本体远端部分206处或附近的水凝胶保留元件216，和拉坦前列素药心214，后者安置在植入物本体内，例如在近端部分204处或附近。在该实施方案中，药心214安置在第一植入物本体室210，水凝胶保留元件216安置在第二植入物本体室212。如上面所讨论的，水凝胶保留元件216可以构造成膨胀至这样的大小或形状，其保留或辅助保留植入物200的至少一部分在泪点内。在有些实施方案中，水凝胶保留元件250也可以被涂布或以其它方式提供在植入物本体202的外表面部分上，提供保留或辅助保留植入物200的至少一部分至少部分地在泪点内的另一种(例如，第二种)机理。
可以用于基本上包裹水凝胶保留元件216的保留结构208，相对于植入物本体202大小可以具有不同的大小。在有些实施方案中，保留结构208是植入物本体202长度的至少约1/5。在有些实施方案中，保留结构208是植入物本体202长度的至少约1/4。在有些实施方案中，保留结构208是植入物本体202长度的至少约1/3。在有些实施方案中，保留结构208是植入物本体202长度的至少约1/2。在有些实施方案中，保留结构208是植入物本体202长度的至少约3/4。在有些实施方案中，保留结构208大约是植入物本体202的长度。
如图2B的实施例实施方案所示，水凝胶保留元件216可以具有未膨胀的“干燥”状态，其辅助通过泪点并插入泪小管。一旦放入泪小管，水凝胶保留元件216可以吸收或以其它方式保留泪小管的或其它的流体，例如通过流体可渗透的固位体220、222、224(图2A)，形成膨胀的结构。在有些实施方案中，水凝胶保留元件216可以包括不可生物降解的材料。在有些实施方案中，水凝胶保留元件216可以包括可生物降解的材料。也可以使用水凝胶保留元件216的其它选择。例如，水凝胶保留元件216可以与保留结构208一起模制成一块，或可以分开地形成一块，随后偶联(couple)至保留结构208。
在有些实施例中，安置在植入物本体202的近端部分204处或附近的药心214可以包括多个拉坦前列素包含物252，它们可以分布在基质254中。在有些实施方案中，包含物252包含浓缩形式的拉坦前列素(例如，结晶药剂形式)。在有些实施方案中，基质254可以包含有机硅基质或类似物，且包含物252在基质内的分布可以是不均匀的。在有些实施方案中，药剂包含物252包含油(例如拉坦前列素油)的微滴。在其它实施方案中，药剂包含物252包含固体颗粒。包含物可以是多种大小和形状。例如，包含物可以是具有约1微米至约100微米量级的尺寸的微粒。
在所示的实施方案中，药心214具有鞘体256，后者安置在它的至少一部分上，例如用于限定药心的至少一个暴露的表面258。暴露的表面258可以位于植入物本体的近端部分204处或附近，以在泪管植入物200插入泪点时接触泪液或泪膜流体，并在持续的时间段内在一个或多个治疗水平释放拉坦前列素。
图2C说明了沿着与植入物的纵轴平行的线作出的泪管植入物200的一个实施例实施方案的横断面视图。如图2C所示，泪管植入物包括植入物本体202，其没有反馈或其它突出物226(图2A)。以此方式，植入物200可以完全插入泪点。在有些实施方案中，第一室210可以包括约0.013英寸×约0.045英寸的尺寸。在有些实施方案中，第二室212可以包括约0.013英寸×约0.020英寸的尺寸。
图3A说明了可插入泪点的泪管植入物300的另一个实施方案。泪管植入物300向泪点中的插入，可以实现下述一项或多项：抑制或阻滞穿过其中的泪流(例如，以治疗干眼)，或向眼(例如，以治疗感染、炎症、青光眼或其它眼疾病或病症)、鼻道(例如，以治疗窦或变态反应病症)或内耳系统(例如，以治疗头晕或偏头痛)持续递送抗青光眼剂。
在该实施方案中，泪管植入物300包括植入物本体302，后者包括第一部分304和第二部分306。植入物本体302从第一部分304的近端308延伸至第二部分306的远端310。在不同的实施方案中，近端308可以限定近端纵轴312，远端310可以限定远端纵轴314。植入物本体300可以构造成，当植入后，在近端轴312和远端轴314之间存在至少45度角交叉点316，用于将植入物本体302的至少一部分偏压在位于泪管弯曲部处或更远端的泪小管的至少一部分。在有些实施方案中，植入物本体302可以构造成，使得成角的交叉点316是在约45度至约135度之间。在该实施方案中，植入物本体302构造成，使得成角的交叉点316是接近约90度。在不同的实施方案中，第一部分304的远端326可以在第二部分306的近端328处或附近与第二部分306成为一体。
在某些实施方案中，植入物本体302可以包括成角地安置的圆柱-样结构，后者包含下述的一个或两个：安置在近端308附近的第一腔318，或安置在远端310附近的第二个腔320。在该实施方案中，第一腔318从第一部分304的近端308向内延伸，第二个腔320从第二部分306的远端310向内延伸。第一个释放药物的药物供体322可以安置在第一腔318中，以提供向眼的持续药物释放，而释放第二药物的或释放其它药剂的药物供体324可以安置在第二个腔320，以提供向例如鼻道或内耳系统的持续的药物或其它药剂的释放。植入物本体隔膜330可以位于第一腔318和第二个腔320之间，且可以用于抑制或阻止第一个药物供体322和第二个药物供体324之间的材料传递。
在有些实施方案中，药物或其它药剂释放可以(至少部分地)通过药物供体322、324的暴露表面进行。在有些实施方案中，通过控制暴露表面的几何学，可以实现预定的药物或药剂释放速率。例如，可以用特定的几何学或适合控制药物或其它药剂在眼上的释放速率的其它技术，例如在急性基础(acute basis)上，或在慢性基础(chronic basis)上，例如在门诊受试者就诊(outsubject doctor visits)之间，构造暴露的表面。在DeJuan等人共同拥有的美国申请系列号11/695,545(2007年4月2日提交，标题为Nasolacrimal Drainage System Implants for DrugTherapy)中，可以找到关于来自药物供体322、324的一种或多种药物或其它药剂的有效释放速率的其它描述，该专利申请通过引用整体并入本文，包括它的得到特定释放速率的描述。在有些实施方案中，药物供体322、324的暴露表面可以分别与第一部分304的近端308或第二部分306的远端310齐平或略低，使得药物供体不会伸出到植入物本体302的外面。在有些实施方案中，药物供体322的暴露表面，例如，可以位于近端308的上面，使得药物供体322至少部分地伸出到植入物本体302的外面。
植入物本体302可以包括积分反馈或其它突出物332，例如至少部分地从或绕着植入物本体第一部分304的近端308侧面地延伸的突出物。在有些实施方案中，突出物332可以包括一组翼，用于从植入位置取出泪管植入物300。翼组的取出可以构造成，无需考虑到移动，因为通过假定泪管弯曲部和任选的泪小管囊的大小或形状，植入物本体302的非线性结构可以防止移动。在有些实施方案中，突出物332可以构造成停靠在泪点开口处或附近，例如用于抑制或防止泪管植入物300完全进入泪小管，或用于为植入用户提供触觉或视觉反馈信息，例如，关于植入物是否完全植入。在植入后，突出物332可以在与眼平行的方向或远离眼的方向侧面地伸出。与突出物部分向眼伸出的情况相比，这会减少对眼的刺激。另外，相对于植入物本体第一部分304的远端326，突出物332从近端308的侧面延伸方向可以与第二个植入物本体部分306的侧面延伸方向基本上相同。这也可以避免向眼延伸。药物或其它药剂洗脱端口可以通过环-突出物332延伸，以提供药物供体322药剂向眼的持续释放。
在不同的实施方案中，植入物本体302可以用弹性材料模塑(mold)，所述弹性材料例如有机硅、聚氨酯、NuSil(例如，含有2％6-4800的NuSil 4840)或具有不可生物降解的、部分可生物降解的或可生物降解的性质(即，在身体内可被侵蚀)的丙烯酸酯，以形成非线性延伸的植入物本体302。在有些实施方案中，所述可生物降解的弹性材料可以包括交联聚合物，例如聚(乙烯醇)。在有些实施方案中，植入物本体302可以包含有机硅/聚氨酯共聚物。可以用于形成植入物本体302的其它共聚物包括、但不限于：有机硅/氨基甲酸酯、有机硅/聚(乙二醇)(PEG)和有机硅/甲基丙烯酸-2-羟乙酯(HEMA)。如在通过引用整体并入本文的Jain等人共同拥有的申请系列号61/049,317(2008年4月30日提交，标题为Drug-releasing Polyurethane Lacrimal Insert)中讨论的，基于氨基甲酸酯的聚合物和共聚物材料允许多种加工方法，且彼此结合良好。
图3B说明了沿着与植入物纵轴平行的线、例如沿着图3A的线3B-3B作出的泪管植入物300的横断面视图的一个实施例实施方案。如图3B所示，泪管植入物300可以包括植入物本体302，后者包括第一部分304和第二部分306。植入物本体302从第一部分304的近端308延伸至第二部分306的远端310。在不同的实施方案中，近端308可以限定近端纵轴312，远端310可以确定远端纵轴314。植入物本体300可以构造成，当植入后，在近端轴312和远端轴314之间存在至少45度角交叉点316，用于将植入物本体302的至少一部分偏压在位于泪管弯曲部处或更远端的泪小管的至少一部分。在该实施方案中，植入物本体300构造成，使得成角的交叉点316是接近约90度。
在不同的实施方案中，第一部分304的远端326可以在第二个末端326的近端328处或附近与第二部分306成为一体。在有些实施方案中，第二部分306的长度可以是小于第一部分304的长度4倍的量度。在一个实施方案中，第二部分306可以包括小于约10毫米的长度，例如如图3B所示。在另一个实施方案中，第二部分306可以包括小于约2毫米的长度。
在某些实施方案中，第二部分306可以包含用于扩张解剖组织352的整体扩张器350，使一个或两个泪点或泪管具有足以植入泪管植入物300的直径。以此方式，泪管植入物300可以以不同的大小植入眼解剖学，不需要通过单独的扩大工具预先扩张。可以形成扩张器350，使它不对泪点和泪管的内衬产生创伤。在有些实施方案中，安置在植入物本体302的外表面上或浸渗在其中的润滑涂层，可以用于进一步辅助泪管植入物300向解剖组织352中的插入。在一个实施方案中，润滑涂层可以包括有机硅润滑剂。
如显示的，扩张器350通常从第二部分306的近端328附近的位置向第二部分306的远端310变窄，例如从约0.6毫米的直径到约0.2毫米的直径。在有些实施方案中，相对于远端纵轴314，从第二部分306的近端328附近的位置向第二部分306的远端310测量的扩张器350的外表面斜度可以是约1度至约10度(例如，2度、3度、4度或5度)。在有些实施方案中，相对于远端纵轴314，扩张器350的外表面斜度可以小于45度。除了其它因素以外，通过平衡植入物所需的植入物本体302强度和在植入后具有柔软的、柔性的和令人舒适的植入物本体的期望(例如，以符合泪小管解剖学)，可以确定对于特定植入位置而言希望的扩张器350斜度。在有些实施方案中，扩张器尖354的直径可以是约0.2毫米到约0.5毫米。
在某些实施方案中，第二个植入物本体部分306的近端328可以包括引导延长部分(lead extension)356，其构造成在植入后偏压在泪小管囊的至少一部分上。在该实施方案中，引导延长部分356从第一个304和第二个306植入物本体部分之间的交叉点附近伸出，例如在与扩张器350的延伸相对的方向。
在某些实施方案中，植入物本体302可以包括安置在近端308附近的第一腔318。在该实施方案中，第一腔318从近端308向内延伸约2毫米或更少，并容纳释放第一药物的或释放其它药剂的药物供体322，以提供向眼的持续的药物或其它药剂释放。在有些实施方案中，药物供体322可以包括多个抗青光眼剂包含物360，它们可以分布在基质362中。在有些实施方案中，包含物360可以包含浓缩形式的抗青光眼剂(例如，结晶药剂形式)。在有些实施方案中，基质362可以包含有机硅基质或类似物，且包含物360在基质内的分布可以是不均匀的。在有些实施方案中，药剂包含物360可以包含油(例如拉坦前列素油)的微滴。在其它实施方案中，药剂包含物360可以包含固体颗粒，例如结晶形式的比马前列素颗粒。包含物可以是多种大小和形状。例如，包含物可以包括具有约1微米至约100微米量级的尺寸的微粒。
在所示的实施方案中，药物供体322包括鞘体366，后者安置在它的至少一部分上，例如用于限定药物供体的至少一个暴露的表面368。暴露的表面368可以位于植入物本体302的近端308处或附近，以在泪管植入物300插入泪点时接触泪液或泪膜流体，并在持续的时间段内在一个或多个治疗水平释放抗青光眼剂。
图4A说明了可插入泪点中的泪管植入物400的一个实施方案。在不同的实施方案中，泪管植入物400包括植入物本体402，后者包括第一404和第二406部分，所述植入物本体402的大小和形状适合至少部分地插入泪点。第一部分404由聚合物形成，且具有第一直径408。第二部分406也由聚合物形成，且包括基底部件(base member)412(例如，芯棒或脊柱-样部件)，其具有小于第一直径408的第二直径410。在一个实施方案中，第一404和第二406部分完全偶联，且包括单一植入物本体402。在一个实施方案中，第一404和第二406部分是分开的组件，它们可以通过例如偶联空隙(coupling void)和偶联臂之间的啮合而彼此偶联。
可扩张保留部件414，例如可膨胀材料，可以在基底部件412上结合或以其它方式偶联，使它至少部分地包封基底部件412的一部分。在一个实施方案中，可扩张保留部件基本上包封基底部件412。随着可扩张保留部件414吸收或以其它方式保留泪液或其它流体，例如在插入泪点后，它的大小增加，且它的形状可以变化，从而迫使它自身靠在且轻轻偏压在有关的泪管壁上。据信，可扩张保留部件414会为受试者提供保留舒适，且可以通过泪管壁的受控偏压来改善泪管植入物400植入保留。
将可扩张保留部件414放置在植入物本体402的一部分上，允许保留部件414在原位自由地暴露于泪液，从而实现广范围的潜在扩张率。此外，基底部件412提供了足够的偶联表面积，可扩张保留部件414可以例如与其黏合，使得在从受试者取出泪管植入物400后，可扩张保留部件414的材料不保留在泪点中。如在该实施方案中所示的，可扩张保留部件414可以包括未扩张的、“干燥的或脱水的”状态，该状态有助于穿过泪点并插入有关的泪小管。一旦放入泪小管中，可扩张保留部件414可以吸收或以其它方式保留泪液，以形成扩张的结构。
在某些实施方案中，植入物本体402可以包括圆柱-样结构，其包括安置在第一部分404的近端418附近的腔416。在该实施方案中，腔416从近端418向内延伸，且包括释放第一药物的或释放其它药剂的药物供体420，以提供药物或其它药剂向眼的持续释放。药物或其它药剂释放，可以至少部分地通过药物供体420的暴露表面而进行。在一个实施方案中，药物供体420的暴露表面可以位于近端418上面，使得药物供体420至少部分地伸到植入物本体402外面。在某些实施方案中，药物供体420的暴露表面可以与近端418齐平或略低，使得药物供体420不伸到植入物本体402外面。
在某些实施方案中，通过控制暴露表面附近的几何学或药物浓度梯度，可以实现预定的药物或药剂释放速率。例如，可以用特定的几何学或适合在下述情况中控制药物或其它药剂在眼上的释放速率的其它技术，例如在急性基础，或在慢性基础的门诊受试者就诊之间，构造暴露的表面。
植入物本体402可以包括积分反馈或其它突出物422，例如至少部分地从或绕着植入物本体第一部分404的近端418侧面地延伸的突出物。在一个实施方案中，突出物422包括部分地纵倾的环，其绕着近端418从植入物本体外表面360度延伸。在一个实施方案中，突出物422包括完整环，其绕着近端418从植入物本体外表面360度延伸。在一个实施方案中，突出物422包括类似于平盘的横断面形状(即，相对扁平的顶和底表面)。在不同的实施方案中，突出物422可以构造成，当植入物本体402的第二部分406位于有关的泪小管腔内时，靠在泪点开口上或附近，例如用于抑制或预防泪管植入物400完全进入泪小管腔，或用于为植入用户提供触觉或视觉反馈信息(例如，关于植入物是否完全植入)，或用于从植入位置取出泪管植入物400。在一个实施方案中，突出物422包括具有约0.5-2.0mm的直径的部分，以防止泪管植入物400掉入泪小管。
图4B说明了沿着与植入物纵轴平行的线、例如沿着图4A的线4B-4B作出的泪管植入物400的横断面视图的一个实施例实施方案。如图4B所示，泪管植入物400包括植入物本体402，后者包括第一404和第二406部分，所述植入物本体402的大小和形状适合至少部分地插入泪点。第一部分404由聚合物形成，且具有第一直径408。第二部分406也由聚合物形成，且包括基底部件412(例如，芯棒或脊柱-样部件)，其具有小于第一直径408的第二直径410。在一个实施方案中，基底部件412是植入物本体402总长度的至少约1/3。在一个实施方案中，基底部件412是植入物本体402总长度的至少约1/2。在所示的实施方案中，植入物本体402也包括积分反馈或其它突出物422，例如至少部分地从或绕着植入物本体第一部分404的近端418侧面地延伸的突出物。
在不同的实施方案中，植入物本体402可以用弹性材料模塑(mold)或以其它方式形成，所述弹性材料例如有机硅、聚氨酯、或其它基于氨基甲酸酯的材料、或它们的组合。在一个实施方案中，第一404和第二406部分中的一个或二者包含基于氨基甲酸酯的材料。在一个实施方案中，第一404和第二406部分中的一个或二者包含基于有机硅的材料，例如或在一个实施方案中，第一404和第二406部分中的一个或二者包含共聚物材料，例如聚氨酯/有机硅、氨基甲酸酯/碳酸酯、有机硅/聚乙二醇(PEG)或有机硅/甲基丙烯酸-2-羟乙酯(HEMA)。在不同的实施方案中，植入物本体402构造成在原位不可吸收的，且强度足以解决切割强度(例如，在插入和取出泪管植入物400的过程中)和尺寸稳定性的问题。
可扩张保留部件414，例如可膨胀材料，可以在基底部件412上结合或以其它方式偶联，使它至少部分地包封基底部件412的一部分。随着可扩张保留部件吸收或以其它方式保留泪液，例如在插入泪点后，它的大小增加，且它的形状可以变化，从而迫使它自身靠在且轻轻偏压在有关的泪小管壁上。在不同的实施方案中，可扩张保留部件414可以用可膨胀材料模塑或以其它方式形成。在一个实施方案中，可扩张保留部件414包含聚氨酯水凝胶，例如或其它基于氨基甲酸酯的水凝胶。在一个实施方案中，可扩张保留部件414包括热固性聚合物，其可以构造成非均质地(anisotropically)膨胀。在一个实施方案中，可扩张保留部件414包括凝胶，其在扩张后不维持它的形状，而是适应性地拟合泪小管腔壁或其它周边结构的形状。
在某些实施方案中，泪管植入物400包括基底部件412和可扩张保留部件414，所述基底部件412包括聚氨酯或其它基于氨基甲酸酯的材料，所述可扩张保留部件414包括聚氨酯或其它基于氨基甲酸酯的可膨胀材料。在一个实施方案中，聚氨酯水凝胶直接偶联至基底部件412的外表面，例如等离子处理过的外表面。
在某些实施方案中，泪管植入物400包括中间部件450，它放置在植入物本体402的一部分(例如基底部件412)和可扩张保留部件414的一部分之间。中间部件450可以包括这样的材料，其构造成，当植入时，吸收比基底部件412的聚合物更大量的泪液，但是吸收比可扩张保留部件414的可膨胀聚合物更少的泪液。中间部件450可以提供泪管植入物400的完整性，例如在植入物本体402的基本上不膨胀聚合物和可扩张保留部件414的膨胀聚合物之间。例如，当可扩张保留部件414的聚合物暴露于水分后膨胀时，在没有中间部件450的情况下，可扩张聚合物可能膨胀得脱离基底部件412的基础不膨胀聚合物。在一个实施方案中，中间部件450包括且浸渍或以其它方式涂布在基底部件412的外表面上。在一个实施方案中，中间部件450包括构造成吸收约10％至约500％的水的聚氨酯，例如氨基甲酸酯或溶液级氨基甲酸酯。关于放置在第一聚合物材料的一部分和第二聚合物材料(通常不同于第一聚合物材料)的一部分之间的中间部件450的应用的其它讨论，可以参见Sim等人共同拥有的美国申请系列号61/049,329(2008年4月30日提交，标题为Composite Lacrimal Insert),它通过引用整体并入本文。
在某些实施方案中，植入物本体402可以包括安置在第一部分404的近端418附近的腔416。在一个实施方案中，第一腔416从近端418向内延伸约2毫米或更少，且容纳释放第一药物的或释放其它药剂的药物供体420，以提供药物或其它药剂向眼的持续释放。在一个实施方案中，第一腔416穿过植入物本体402延伸，并容纳释放第一药物的或释放其它药剂的药物供体420。在不同的实施方案中，药物供体420储存药剂，且随着药剂被例如泪膜流体或其它泪液浸出，向眼或鼻泪系统之一或二者缓慢地分配药剂。在一个实施方案中，药物供体420包括多个抗青光眼剂包含物452，它们可以分布在基质454中。在一个实施方案中，包含物452包含浓缩形式的抗青光眼剂(例如，结晶药剂形式)。在一个实施方案中，基质454包含有机硅基质或类似物，且包含物452在基质内的分布是均匀的或不均匀的。在一个实施方案中，药剂包含物452包括油(例如拉坦前列素油)的微滴。在另一个实施方案中，药剂包含物452包括固体颗粒，例如结晶形式的比马前列素颗粒。包含物可以具有许多尺寸和形状。例如，包含物可以包括具有约1微米至约100微米量级的尺寸的微粒。
在显示的实施方案中，药物供体420包括鞘体456，后者安置在它的至少一部分上，例如用于限定药物供体的至少一个暴露表面458。在一个实施方案中，鞘体456包含聚酰亚胺。暴露表面458可以位于植入物本体402的近端418处或附近，以在泪管植入物400插入泪点时接触泪液或泪膜流体，并且在持续的时间段内在一个或多个治疗水平释放抗青光眼剂。
在某些实施方案中，可扩张保留部件可以包括释放第二药物的或释放其它药剂的药物供体460，以提供药物或其它药剂向泪小管壁或鼻泪系统中的一个或二者的持续释放。药物供体460可以构造成储存药剂，且在接触泪小管内的泪液后，缓慢地分配药剂。在一个实施方案中，包含在可扩张保留部件中的药剂可以包含药物、抗青光眼剂(例如，拉坦前列素)或抗微生物剂(例如，银)。
图5说明了沿着与植入物的纵轴平行的线作出的泪管植入物500的横断面视图的一个实施例实施方案。如图5所示，泪管植入物500包括植入物本体502。在所示的实施方案中，植入物本体502包括积分反馈或其它突出物522，例如至少部分地从或绕着植入物本体502的近端518侧面地延伸的突出物。突出物522是环突起(collarette extending)的形式，它从植入物本体502向外放射状伸出，达到在植入物本体502远端部分插入泪管后足以使环突起的至少一部分伸出超过泪点且在泪点外面的程度。
在该实施方案中，植入物本体502至少部分地被释放药物的或释放其它药剂的药物供体520浸渗。在某些实施方案中，药物供体520安置在、遍及在或以其它方式包含在植入物本体502中。如在通过引用整体并入本文的Odrich共同拥有的申请系列号10/825,047(200年4月15日提交，标题为Drug Delivery via Punctal Plug)中所讨论的，药物供体520的药剂可以从植入物本体502释放进眼的泪液或鼻泪管系统。在有些实施方案中，将不可渗透的鞘安置在植入物本体502的部分上，以控制来自药物供体520释放。
制备泪管植入物:
本领域技术人员将熟知可用于制备本文所述泪管植入物的多种方法。在上面提及的专利文件中描述了特定的方法，它们的公开内容通过引用整体并入本文。
例如，如上所述的药心可以制造成0.006英寸、0.012英寸、0.0125英寸、0.0165英寸、0.0220英寸或0.025英寸的不同横断面尺寸。管的壁厚可以变化；在有些实施方案中，它可以是约0.005-0.0015英寸。药心中的药物浓度可以是有机硅基质的约5％、约10％、约20％、约30％、约33％、约60％、约63％或约93％。这些药心可以用注射器管和筒装置(cartridge assembly)制备，将拉坦前列素或其它抗青光眼剂与有机硅混合，并将该混合物注射进聚酰亚胺管，将其切成希望的长度，并密封。在有些实施方案中，药心的长度可以是约0.80至0.95mm，直径是0.012英寸(0.32mm)，对应的药心中的总拉坦前列素或其它药剂含量分别是约3.5微克、7微克、14微克、21微克或25微克。在有些实施方案中，本发明的药心会提供相对于药心组分总重量的5％、10％、20％、30％、33％和34％(按重量计算)的治疗剂浓度。任选地，所述药心可以包含一种或多种渗透促进剂，例如，苯扎氯铵。
注射器管和筒装置:1.可以使用不同直径(例如0.006英寸、0.012英寸、0.0125英寸、0.0165英寸、0.0220英寸或0.025英寸)的聚酰亚胺管。管的壁厚可以从约0.0005至约0.0015英寸变化。管的长度可以是约30cm，或可以切成15cm长。例如，当制备含有81微克拉坦前列素的药心时，可以使用30cm长的聚酰亚胺管。当制备含有44微克拉坦前列素的药心时，可以将管切成15cm段。2.可以将聚酰亚胺管插入注射器接头(syringe adapter)。3.可以将聚酰亚胺管粘合进路厄氏(luer)接头(Loctite,低粘度紫外线固化)。4.然后可以使装置的末端纵倾。5.可以用蒸馏水、然后用甲醇清洁筒装置，并在60℃的烘箱中干燥。
在不同的实施方案中，可以将拉坦前列素或其它抗青光眼剂与有机硅混合。可以提供拉坦前列素，作为在乙酸甲酯中的1％溶液。可以将适当量的溶液放入盘子中，并使用氮流蒸发溶液，直到仅剩下拉坦前列素或其它抗青光眼剂。可以将装有拉坦前列素油的盘子放在真空下30分钟。然后将该拉坦前列素与有机硅组合，将在有机硅NuSil 6385中的不同浓度的拉坦前列素(例如，约5％、10％、20％、30％、33％或34％)注射进不同直径(例如，0.006英寸、0.012英寸、0.0125英寸、0.0165英寸、0.0220英寸或0.025英寸)的管中，产生基质。按照药物基质的总重量，确定拉坦前列素对有机硅的百分比。计算：拉坦前列素的重量/(拉坦前列素的重量+有机硅的重量)×100＝药物百分比。
然后可以注射管:1.可以将筒和聚酰亚胺管装置插入1ml注射器。2.可以将一滴催化剂(MED-6385固化剂)加入注射器。3.可以用清洁空气将多余的催化剂吹出聚酰亚胺管。4.然后可以给注射器装填有机硅药物基质。5.然后可以给管注射药物基质，直到管被装满或注射器柱塞变得难以推动。6.可以密封聚酰亚胺管的远端，并可以维持压力，直到有机硅开始固化。7.在室温固化12小时。8.在真空下放置30分钟。9.然后可以将管放入适当尺寸纵倾夹具(自制，以夹住不同尺寸管)中，并可以将药物插入物切成长度(0.80-0.95mm)。
在有些实施方案中，模塑有机硅植入物本体。缠绕包含固体材料的纤丝，例如线圈，并热变定(set)纤丝。将包含热变定的线圈的纤丝放入模具中。用嵌入其中的线圈，模塑植入物本体。植入物本体可以包含套管、管、保留结构和/或至少一个室。纤丝可以包含至少一种热活化的材料、Nitinol、形状记忆材料、聚合物、聚丙烯、聚酯、尼龙、天然纤维、不锈钢、聚甲基丙烯酸甲酯或聚酰亚胺。在有些实施方案中，所述纤丝可以包含可吸收的热塑性的聚合物，例如聚乳酸(PLA)、聚羟乙酸(PGA)或聚-乳酸-共聚-羟乙酸(PLGA)中的至少一种。通过适当地控制热纤丝的时间和/或温度(基于来自热变定的纤丝样品(例如10根纤丝)的经验数据)，可以优化纤丝的热变定。可以以几种方式优化植入物的模塑，诸如适当的时间和温度、模塑的硬烫压(hard tooling)、多腔模塑和模塑设备参数。在有些实施方案中，用于取出药心插入物的纤丝可以与植入物本体一起模塑，使得纤丝嵌入植入物本体中，且位于容纳药心插入物的通道附近。
在有些实施方案中，用线圈模塑泪管植入物本体。模塑水凝胶棒。将水凝胶棒组分插入植入物本体组分的通道中。线圈的绕线延伸超出水凝胶棒。对水凝胶棒和植入物本体进行浸渍涂布，例如在水凝胶涂布溶液(其包含例如5重量％水凝胶溶液)中。可以将针放在植入物本体的通道中，以控制该本体，同时将水凝胶棒和植入物本体浸渍在溶液中。
在有些制备药心插入物的实施方案中，制备注射器装置，以将药物基质注射进聚酰亚胺管中。制备药心基质，并注射进管中。所述基质在聚酰亚胺管内固化。将聚酰亚胺管和固化的基质切成一定长度，并施加粘合剂。
已知的可商业得到的注射器可以用于注射器装置中。所述注射器装置可以包含注射器管和筒装置。注射器管和筒装置可以包含连接至改进的针尖上的管，所述针尖连接到注射器上。可以将注射器连接到注射泵或其它机构上，以给管加压。注射器装置可以用于将药心混合物和/或物质注射进聚酰亚胺管中。在有些实施方案中，可以使用多个注射器，例如用于生产包含2个或更多个药心的药物插入物。在有些实施方案中，所述注射器装置可以包含歧管(manifold)，其具有2个或更多个注射罐(injection pot)，它们可以与单独的注射器一起使用，其中每个注射器包括不同的药心混合物。
通过将30cm或15cm长的聚酰亚胺管连接到路厄氏接头上，制备用于注射的聚酰亚胺管。所述路厄氏接头可以连接到用于注射药心混合物和/或材料的注射器上。在有些实施方案中，连接到注射器上的管可以包含PMMA和/或PET。在许多实施方案中，所述管包含抑制抗青光眼剂从药心穿过管释放的材料，例如基本上不透过抗青光眼剂穿过管的流动的材料，使得抗青光眼剂的流动指向药心的暴露端。在有些实施方案中，例如包含2个或更多个同心药心的药心插入物，管可以包含同心管，例如同心聚酰亚胺管，外管排列成容纳外面的药心混合物，且内管排列成容纳里面的药心混合物。使用如上所述的环状药心，可以使用同心管来形成环状药心，在药心基质材料已经固化以后，可以取出内管。
在有些实施方案中，用于取出药心插入物的纤丝可以嵌入药心中。纤丝可以穿过鞘，例如管，并将混合物注射进管中。然后用嵌入基质中的纤丝，固化基质材料。
形成药心混合物，其包含抗青光眼剂和基质材料，例如有机硅。在有些实施方案中，所述抗青光眼剂可以包含拉坦前列素、比马前列素或曲伏前列素中的至少一种。实施方案可以使用有机硅，包括二甲基硅氧烷，例如Med-4011、Med-6385和Med-6380，它们各自可从加利福尼亚州拉斐特(Lafayette)的NuSil商业得到。在有些实施方案中，制备2种或更多种药心混合物，各自用于注射单独的药心，例如2种混合物，一种用于内部药心，一种用于外部药心。
在一个具体的实施方案中，制备药心混合物，其包含在有机硅中的拉坦前列素油包含物。可以制备抗青光眼剂和药心基质材料，然后混合抗青光眼剂和药心基质材料。在一个实施方案中，可以提供拉坦前列素油，作为在乙酸甲酯中的1％溶液。可以将适当量的1％溶液放入盘子中。使用干氮流蒸发溶液，直到仅剩下拉坦前列素。可以将装有拉坦前列素油的盘子放在真空下30分钟。在有些实施方案中，例如使用可作为晶体得到的比马前列素作为抗青光眼剂的那些实施方案，可以不使用蒸发和真空来制备抗青光眼剂。
在使用固体抗青光眼剂(例如比马前列素晶体)的有些实施方案中，可以磨碎抗青光眼剂，并穿过筛子，然后与基质材料混合。在有些实施方案中，所述筛子可以包括120目筛子(125um)和/或170目筛子(90um)。与本发明的实施方案有关的工作表明，筛子可以去除抗青光眼剂的非常小的级分，且许多实施方案可以与具有大于任选筛子的尺寸的抗青光眼剂的包含物一起使用。在许多实施方案中，释放速率独立于包含物的尺寸和/或尺寸分布，且释放速率可以独立于约0.1微米至约100微米的颗粒粒度。在有些实施方案中，可以用下述的至少一种，表征颗粒和/或包含物的尺寸和/或尺寸分布：筛子、核心的光散射测量、核心的光显微术、核心的扫描电子显微术或核心切片的透射电子显微术。筛子通常可以用于在与基质混合之前产生希望的粒度和/或排除不希望的粒度。示例性的筛子包含细网目，其仅穿过希望尺寸或更小的颗粒，从而限制抗青光眼剂为更细的药物颗粒。这可以用于生产更同质的药心和/或药物粒度，其比具有过大颗粒的那些更容易与有机硅基质混合，尽管粒度可能保留显著变化。可以使用多个筛子。例如，可以使用120号筛子，使得穿过的最大粒径是约0.0049英寸。170号筛子可以穿过直径为0.0035英寸或更小的颗粒。70号筛子允许0.0083英寸直径的粒度穿过。可以任选地连续使用筛子。
在有些实施方案中，有机硅，例如NuSil 6385，可以在密闭容器中从生产商得到。基于构造的批量，可以称量适当量的有机硅。基于预期的和/或测量的抗青光眼剂在药心基质中的百分比，可以将抗青光眼剂(例如，拉坦前列素)与有机硅相组合。通过药物基质的总重量，可以确定拉坦前列素相对于有机硅的百分比。通过称出适当量的组分，将抗青光眼剂(例如拉坦前列素)掺入有机硅中。下式可以用于确定抗青光眼剂在药心基质中的百分比:
药物百分比＝(药物重量)/(药物重量+有机硅重量)X 100
对于在有机硅中的拉坦前列素的具体实施例，下式给出了拉坦前列素在有机硅中的百分比:
(20mg拉坦前列素)/(20mg拉坦前列素+80mg有机硅)X 100＝20％。
使用已知的混合有机硅的方法和装置，组合并混合抗青光眼剂(例如拉坦前列素)和有机硅。在有些实施方案中，包含拉坦前列素油的抗青光眼剂可以形成微乳，所述微乳包含可以散射光并呈出白色的包含物。
当使用抗青光眼剂时，诸如拉坦前列素，其在室温(22℃)附近是液体物理状态，因而在人体温(37℃)也是液体物理状态，通过实现液体拉坦前列素微滴在基质材料(它在其中可以是基本上不溶的)中的高度分散的技术，可以混合药剂和基质材料。混合技术应当提供微滴在基质材料内的分散系，使得当固化发生时，液体抗青光眼剂作为相对小的、相对均质地分散的离散微滴存在于固体有机硅材料的基质内。例如，混合可以包括声处理，即，使用超声频率，诸如由超声探头产生。所述探头可以放置成接触基质材料和液体抗青光眼剂的混合物，以制备2种基本上不混溶的材料的接近的混合物。关于填充的前体鞘的每个0.95mm段的拉坦前列素含量的图解，参见图6。可以看出，沿着13cm前体鞘(其随后被分成0.95mm段)的整个长度，提供了抗青光眼剂拉坦前列素在有机硅基质中的均匀分布。希望维持抗青光眼剂在通过该方法生产的多个药物插入物中的均匀含量。
在有些实施方案中，将抗青光眼剂和有机硅的混合物注射进管中。可以将注射器(例如1ml注射器)连接到注射器管和筒装置上。可以将一滴适合有机硅的催化剂(例如MED-6385固化剂)放入注射器中，然后给注射器填充未固化的有机硅和抗青光眼剂的混合物或有机硅药物基质。可以将混合物(即，未固化的有机硅和药剂的混合物仍然是足以流动或泵抽吸的液体)冷却至低温。例如，可以将混合物冷却至小于20℃的温度。例如，可以将混合物冷却至0℃、-5℃或-25℃。用药物/基质混合物注射聚酰亚胺管，直到管充满。也可以冷却管和有关的装置，以在给鞘填充或注射混合物的过程中维持混合物的低温。在不同的实施方案中，在压力下，例如通过使用高压泵，给聚酰亚胺管或鞘填充药物基质混合物。例如，在至少约40psi压力下，可以将药物/基质混合物(诸如可以在其中已经加入一定量的催化剂部分B的拉坦前列素和MED-6385部分A的混合物中得到)泵入管中。可以在任意合适的速率，例如，在小于约0.5直线的厘米/秒的速率，填充管。不受理论的约束，据信，在相对高的压力头下相对快速地填充管可以减少基本上不混溶的拉坦前列素油和有机硅单体材料的相分离程度，使得在聚合(“固化”)以提供最终的有机硅聚合产物后，拉坦前列素微滴精细地分散在它们仅微溶的固体基质中。
固化可以在有NuSil MED-6385的催化剂(“部分B”)存在下发生，且可以在至少约40℃的温度、在至少约80％的相对湿度(RH)、或二者下进行。在填充管并夹住填充的管的末端(以防止空隙形成和前体物质从管末端流失)以后，可以直接地开始固化。
固化(这可以在40℃和80％RH在约16-24小时内结束)以后，可以从管末端去除夹子，因为有机硅被完全固定(set up)。然后可以将管切成段，所述段具有适合用作药物插入物的长度，例如，约1mm的长度。
当在低温进行挤压时，可以产生小的且更均匀的药剂包含物。例如，当药剂是拉坦前列素时，在室温的液体、在-5℃的挤压会提供明显更小的且更均匀的包含物微滴。在一个实施例中，冷挤压产生这样的药心，其包含含有6μm平均直径的拉坦前列素微滴的有机硅基质，直径的标准差是2μm。相对比，在室温进行的挤压产生这样的药心，其包含含有19μm平均直径的拉坦前列素微滴的有机硅基质，微滴直径的标准差是19μm。显然，与室温挤压相比，冷挤压技术会提供更小的、更均匀的包含物。这反过来产生药物遍及药心或含有药心的插入物中的更均匀的浓度，这是医学应用所希望的，因为改善了剂量的均匀性。
可以封闭聚酰亚胺管的开放端，直到有机硅开始固化。在有些具有2个或更多个药心的实施方案中，可以分别地从2个或更多个注射器各自注射2种或更多种单独的混合物。
可以控制固化的时间量和温度，且可以产生经验数据，以确定固化的理想时间和温度。与本发明的实施方案有关的工作表明，核心的有机硅材料和药物负载(例如抗青光眼剂在核心中的百分比)可以影响固化的最佳时间和温度。在有些实施方案中，可以为每种抗青光眼剂的每种有机硅基质材料和百分比产生经验数据，以确定固化注射的混合物的最佳时间量。在有些在药心插入物中含有2个或更多个药心的实施方案中，2种或更多种混合物可以一起固化，以固化插入物的药心。
拉坦前列素或其它抗青光眼剂或其它药剂在有效水平的释放:
可以将拉坦前列素或其它抗青光眼剂或其它药剂的释放速率与溶解在药心中的拉坦前列素或其它药剂的浓度相关联。在有些实施方案中，药心包含非治疗性药剂，选择它们以提供药剂(例如，拉坦前列素)在药心中的希望的溶解度。药心的非治疗性药剂可以包含本文所述的聚合物和添加剂。可以选择药心的聚合物，以提供提供拉坦前列素在基质中的希望的溶解度。例如，药心可以包含水凝胶，后者可以促进亲水治疗剂的溶解度。在有些实施方案中，可以将官能团添加到聚合物上，以提供拉坦前列素在基质中的希望的溶解度。例如，可以将官能团连接到有机硅聚合物上。任选地，一种或多种赋形剂，例如，渗透促进剂(例如，苯扎氯铵)，可以与使用的拉坦前列素或其它药剂共洗脱(co-elute)。
通过增加或降低拉坦前列素在药心中的溶解度，可以使用添加剂来控制药剂(例如，拉坦前列素)的浓度，从而控制拉坦前列素的释放动力学。通过提供增加或降低拉坦前列素在基质中的含量的适当分子或物质，可以控制溶解度。可以将拉坦前列素含量与基质和拉坦前列素的疏水或亲水性质相关联。例如，可以将表面活性剂和盐加入基质中，并可以增加疏水的拉坦前列素在基质中的含量。另外，可以将油和疏水的分子加入基质中，并可以增加疏水治疗剂在基质中的溶解度。
替代或除了基于溶解在基质中的拉坦前列素的浓度来控制迁移速率以外，也可以控制药心的表面积，以达到希望的药物从药心至靶位的迁移速率。例如，更大的药心暴露表面积会增加治疗剂从药心至靶位的迁移速率，且更小的药心暴露表面积会降低拉坦前列素从药心至靶位的迁移速率。可以以任意数量的方式，增加药心的暴露的表面积，例如通过下述的任一种：暴露的表面的群集(castellation)、具有与泪液或泪液膜连通的暴露通道的多孔表面、暴露的表面的压痕、暴露的表面的突出。通过加入盐，所述盐会溶解，并在一旦盐溶解后留下多孔的洞，可以使暴露的表面多孔。也可以使用水凝胶，其尺寸可以膨胀，以提供更大的暴露的表面积。也可以使这样的水凝胶多孔，以进一步增加拉坦前列素的迁移速率。
另外，可以使用这样的植入物，其具有组合释放2种或更多种药物的能力，例如在美国专利号4,281,654(Shell)中公开的结构。例如，在青光眼治疗的情况下，可能希望用多种前列腺素或用前列腺素和胆碱能剂或肾上腺素能拮抗剂(β-阻滞剂)(例如阿法根RTM.)或用拉坦前列素和碳酸酐酶抑制剂治疗受试者。在本文的有些实施方案中，预见到会组合释放拉坦前列素和苯扎氯铵或其它渗透促进剂或人工泪液的植入物。
另外，可以使用药物浸渗过的网(mesh)，例如在美国专利公开号2002/0055701(系列号77/2693)中公开的那些，或在美国专利公开号2005/0129731(系列号97/9977)中所述的生物稳定的聚合物层，它们的公开内容整体并入本文。可以使用某些聚合物工艺，将拉坦前列素掺入本发明的装置中；例如将所谓的“自递送药物”或高分子药物(PolymerixCorporation,Piscataway,N.J.)设计成仅降解成治疗上有用的化合物和生理上惰性的连接物分子，进一步详述在美国专利公开号2005/0048121(系列号86/1881；East)中，它通过参考整体并入本文。这样的递送聚合物可以用于本发明的装置中，以提供与聚合物侵蚀和降解速率相同的释放速率，且在整个疗程期间恒定。这样的递送聚合物可以用作装置涂层或可注射的药物贮库(例如本发明的储存库)的微球形式。也可以将另一种聚合物递送技术构造成本发明的装置，例如在美国专利公开号2004/0170685(系列号78/8747；Carpenter)中所述的技术，和可从Medivas(圣地亚哥,加利福尼亚)得到的技术。
在具体实施方案中，药心基质包含固体材料，例如有机硅，其包裹药物(例如拉坦前列素)的包含物。药物包含难溶于水且微溶于包裹药心基质的分子。被药心包裹的包含物可以是具有约1微米至约100微米直径的尺寸的微粒。药物包含物可以包含油(例如拉坦前列素油)的微滴。药物包含物可以溶解在固体药心基质中，且用药物基本上饱和药心基质，例如拉坦前列素油在固体药心基质中的溶解。溶解在药心基质中的药物经常通过扩散从药心的暴露表面运输到泪液膜中。由于药心基本上被药物饱和，在许多实施方案中，药物递送的限速步骤是药物从暴露于泪液膜的药心基质表面的运输。由于药心基质基本上被药物饱和，基质内的药物浓度梯度极小，且不会显著影响药物递送速率。由于暴露于泪液膜的药心的表面积几乎恒定，药物从药心运输进泪液膜的速率可以基本上恒定。根据本发明已经确定，拉坦前列素在水中的溶解度和药物的分子量可以影响药物从固体基质向泪液的运输。在许多实施方案中，拉坦前列素几乎不溶于水，且在水中具有约0.03％至0.002％(按重量计算)的溶解度，且具有约400克/mol至约1200克/mol的分子量。
在许多实施方案中，拉坦前列素在水中具有非常低的溶解度，例如约0.03％(按重量计算)至约0.002％(按重量计算)，具有约400克/摩尔(g/mol)至约1200g/mol的分子量，且易溶于有机溶剂。拉坦前列素在室温是液体油，在25℃的水中具有50微克/mL或约0.005％(按重量计算)的水溶解度，且具有432.6g/mol的分子量。
根据本发明已经确定，在泪液膜中天然存在的表面活性剂(例如表面活性剂D和磷脂)可能影响溶解在固体基质中的药物从药心向泪液膜的运输。药心可以构造成对泪液膜中的表面活性剂做出响应，以提供拉坦前列素在治疗水平向泪液膜中的持续递送。例如，从受试者群体，例如10位受试者，收集他们的泪液并分析表面活性剂含量，可以得到经验数据。也可以测量微溶于水的药物在收集的泪液中的洗脱特征，并与在缓冲液和表面活性剂中的洗脱特征相对比，从而形成泪液表面活性剂的体外模型。基于该经验数据的含有表面活性剂的体外溶液，可以用于调节对泪液膜的表面活性剂做出响应的药心。
图7说明了生产例如包含约44微克拉坦前列素的药心的方法700。在702，将拉坦前列素与有机硅制剂相组合。在不同的实施方案中，所述有机硅制剂包括双部分系统，诸如部分A和部分B。部分A可以包括有机硅和交联剂，而部分B可以含有锡催化剂，例如，用于促进交联。在一个实施方案中，所述2个部分以200:1(部分A:部分B)的最终比例相组合。可以加入额外的交联剂，以辅助固体药心的形成。除了别的以外，在该系统中使用的交联剂可以是原硅酸四丙酯(tetrapropylorthosilicate)，其可以购自NuSil，作为三部分系统(MED5-6382)的一部分，交联剂单独供给。在704，可以将适当量的拉坦前列素、交联剂和MED6385部分A和B分散在载玻片上，并使用塑料微型铲混合大约2分钟。
彻底混合有机硅/拉坦前列素以后，可以在706，将混合物装载进注射器挤压系统的桶中。插入柱塞，去除多余的空气。挤压装置可以是具有全不锈钢夹套的管，该管在管式清洁的焊接的热交换器中，并包括气体清洗器(gas purge)，其通过卷曲在热交换器的冷却剂侧内部，从内部冷却。冷却系统的工作温度可以是5至-20℃，取决于使用的再循环冷却器的设置和容量。热交换器内部的温度应当相对稳定，在挤压温度±2.5℃以内。可以在插入注射器和管之前，确认冷却系统的稳态温度。
在不同的实施例中，在热交换器内部的管沿着向观察镜的方向冷却，且内表面保持干燥，并由小量余压氮的气体清洗来保护。注射器冷却系统的顶部可以用三个卡箍连接至HP7x高压注射器接头，后者连接至EFD。EFD连接至压缩空气源。
装配以后，在708，活化EFD，并沿着聚酰亚胺管的长度向下挤压有机硅/拉坦前列素混合物。可以在大约3分钟的时程内，使压力从5psi逐渐升高至40psi，并保持在40psi，直到混合物到达管的末端。一旦混合物到达管的底部，可以从冷却系统去除包含管的注射器。通过用保险刀片切割管，可以去除注射器；然后，在710，可以在两端夹住管。在712，可以将夹住的管段放入湿度室中，例如在40℃/80％RH固化大约16-24小时。固化后，可以在714将管切成0.95mm长的段，可以在716施加腈基丙烯酸酯胶，并固化至插入物的一端，然后在718，插入泪小管栓中，以产生最终产品，例如。然后可以在720包装最终产品，并任选地在722灭菌。
在一个实施方案中，使用下述方法，制备包含约44微克拉坦前列素的药心。通过在载玻片上组合16.8mg拉坦前列素、33.2mg有机硅MED6385部分A、0.15μL有机硅MED6385部分B和1.0μL额外交联剂，制备有机硅/拉坦前列素混合物。使用小塑料铲，混合组分大约2分钟。混合后，将混合物装载进注射器挤压系统的桶中，插入柱塞，并压迫，以去除多余的空气。然后将注射器装载进冷却的挤压装置，并允许平衡至-10℃的挤压温度2分钟。活化EFD，使压力从5psi逐渐升高至40psi，直到沿着聚酰亚胺管的长度向下挤压混合物到达末端。然后从挤压装置去除注射器，用保险刀片切割管，然后在两端夹住。然后在控制湿度和温度室中，将管在40℃/80％RH固化大约16-24小时。固化后，松开管，切成0.95mm长的段。施加胶，并固化至插入物的一端，然后检查长度和物理属性。将插入物插入泪小管栓的腔内。将装配的泪小管栓包装进Tyvec袋中，并热密封。然后将Tyvec袋包装进铝箔袋中，用氮回充所述铝箔袋，然后热密封。然后将包装的泪小管栓送至电子束辐照灭菌。
也可以改进药心，以利用载体媒介物例如纳米颗粒或微粒，这取决于要递送的分子的尺寸，例如复合材料和纳米质地的表面的潜伏反应性纳米纤维组成(Innovative Surface Technologies,LLC,St.Paul,Minn.)、纳米结构化的多孔硅(称作BioSilicon.RTM.)，包括微米大小的颗粒、膜、编织纤维或微型机化的植入装置(pSividia,Limited,UK)和靶向选择性细胞以递送药物的蛋白纳米笼(nanocage)系统(Chimeracore)。
在许多实施方案中，药物插入物包括薄壁聚酰亚胺管鞘，其中装有药心，后者包含分散在NuSil 6385(MAF 970)中的拉坦前列素，所述NuSil6385是用作药物递送基质的医用级固体有机硅。药物插入物的远端被固体Loctite 4305医用级粘合剂的固化膜密封。药物插入物可以安置在泪管植入物的腔内，Loctite 4305粘合剂不会接触组织或泪液膜。药物插入物的内径可以是0.32mm；长度可以是0.95mm。在本发明的实施方案中，在最终的药物产品中可以采用不同的拉坦前列素浓度：药心可以包含3.5、7、14、21、44或81微克拉坦前列素，重量百分比浓度分别是5、10、20、30或34％。假定约100ng/天的总洗脱速率，构造包含14微克拉坦前列素的药心来递送药物大约至少100天，例如120天。药心(包含拉坦前列素)的总重量可以是约70微克。包括聚酰亚胺套管(sleeve)在内的药物插入物重量可以是约100微克。
在许多实施方案中，药心在初期可以在高水平洗脱拉坦前列素，随后基本上恒定地洗脱拉坦前列素。在许多情况下，每天从药心释放的拉坦前列素的量可以低于治疗水平，且仍然为受试者提供益处。高水平的洗脱的拉坦前列素可以产生残余量的拉坦前列素，或与亚治疗量的拉坦前列素相组合的残余量的拉坦前列素，为受试者提供缓解。在治疗水平是约80ng/天的实施方案中，在第一天，含有44微克药心的装置可以递送约1500ng-3000ng，在第2至7天，递送500-1000ng，此后递送300-500ng拉坦前列素，共计至少90天或120天。由于可以精确控制递送的药物的量，初期的高剂量不会对受试者产生并发症或不良事件。
在某些实施方案中，本发明的方法产生约28％的眼内压降低百分比。在有些实施方案中，本发明的方法产生约30％、约29％、约28％、约27％、约26％、约25％、约24％、约23％、约22％、约21％或约20％的眼内压降低或减小百分比。在某些实施方案中，本发明的方法产生至少30％、至少29％、至少28％、至少27％、至少26％、至少25％、至少24％、至少23％、至少22％、至少21％、至少20％、至少15％或至少10％的眼内压降低或减小百分比。
在某些实施方案中，本发明的方法使眼内压从基线下降约9mmHg、约8.5mmHg、约8mmHg、约7.5mmHg、约7mmHg、约6.5mmHg、约6mmHg、约5.5mmHg、约5mmHg、约4.5mmHg、约4mmHg、约3.5mmHg、约3mmHg、约2.5mmHg或约2mmHg。在某些实施方案中，本发明的方法使眼内压从基线下降至少2mmHg、至少3mmHg、至少4mmHg、至少5mmHg、至少6mmHg或至少7mmHg。在有些实施方案中，眼内压下降至小于或等于21mmHg、小于或等于20mmHg、小于或等于19mmHg、小于或等于18mmHg、小于或等于17mmHg、小于或等于16mmHg、小于或等于15mmHg、小于或等于14mmHg、小于或等于13mmHg、或小于或等于12mmHg。
在一个实施方案中，本发明的植入物和方法提供了90-天疗程。在有些实施方案中，在整个疗程期间，释放有效水平的拉坦前列素。在另一个实施方案中，在疗程中的眼内压的变异性小于约1mm Hg。在其它实施方案中，在疗程中的眼内压的变异性小于约2mm Hg。在其它实施方案中，在疗程中的眼内压的变异性小于约3mm Hg。
本文所述的植入物可以插入上泪点、下泪点或二者，且可以插入受试者的一只眼或双眼。在有些实施方案中，所述泪管植入物递送系统在双侧插入眼的下(下部)泪点。
含有赋形剂的泪管植入物:
本发明也涉及用于植入物本体(其适合安置在身体组织、体液、体腔或管道中)中的含有治疗剂的泪管植入物的不同实施方案，所述泪管植入物含有一种或多种本文公开的赋形剂，它们可以改变植入物的几种性质中的一种或多种。这些性质包括：可以基本上均匀地分散在基质中的治疗剂的量，在安置在活体组织中以后药剂从基质释放的速率，和药剂在组织中的药代动力学行为。
植入物可以适合安置在患者的眼中或附近。植入物会释放药剂给身体，例如，进入眼或周围组织或二者，持续一段时间，用于治疗患者的病症，所述病症在医学上指示使用所述治疗剂。本发明也涉及生产药物插入物的方法的不同实施方案，和使用含有药物插入物的植入物治疗患者的方法。
本文所述的药心、植入物和它们的生产方法，可以采取许多不同的设计、构型或排列中的任一种，例如如在下述专利文件中所述，所述专利文件各自通过引用整体并入本文：美国申请系列号60/871,864(2006年12月26日提交，标题为Nasolacrimal Drainage System Implants for DrugTherapy)；美国申请系列号11/695,537(2007年4月2日提交，标题为DrugDelivery Methods,Structures,and Compositions for NasolacrimalSystem)；美国申请系列号60/787,775(2006年3月31日提交，标题为Nasolacrimal Drainage System Implants for Drug Therapy)；美国申请系列号11/695,545(2007年4月2日提交，标题为Nasolacrimal DrainageSystem Implants for Drug Therapy)；美国申请系列号60/970,696(2007年9月7日提交，标题为Expandable Nasolacrimal Drainage SystemImplants)；美国申请系列号60/974,367(2007年9月21日提交，标题为Expandable Nasolacrimal Drainage System Implants)；美国申请系列号60/970,699(2007年9月7日提交，标题为Manufacture of Drug Cores forSustained Release of Therapeutic Agents)；美国申请系列号60/970,709(2007年9月7日提交，标题为Nasolacrimal Drainage SystemImplants for Drug Delivery)；美国申请系列号60/970,720(2007年9月7日提交，标题为Manufacture of Expandable Nasolacrimal DrainageSystem Implants)；美国申请系列号60/970,755(2007年9月7日提交，标题为Prostaglandin Analogues for Implant Devices and Methods)；美国申请系列号60/970,820(2007年9月7日提交，标题为Multiple DrugDelivery Systems and Combinations of Drugs with Punctal Implants)；美国申请系列号61/049,347(2008年4月30日提交，标题为LacrimalImplants and Related Methods)；美国申请系列号61/049,360(2008年4月30日提交，标题为Lacrimal Implants and Related Methods)；美国申请系列号61/209,630(2009年3月9日提交，标题为Lacrimal Implants andRelated Methods)；美国申请系列号未知，案卷号2755.023PV9(与本文一起提交，标题为Lcriml Implt d Relted Method)；美国申请系列号61/036,816(2008年3月14日提交，标题为Lacrimal Implants and RelatedMethods)；美国申请系列号61/049,337(2008年4月30日提交，标题为Lacrimal Implants and Related Methods)；美国申请系列号61/049,329(2008年4月30日提交，标题为Composite Lacrimal Insert)；美国申请系列号61/049,317(2008年4月30日提交，标题为Drug-Releasing Polyurethane Lacrimal Insert)；美国申请系列号61/050,901(2008年5月6日提交，标题为Lacrimal implant Detection)；美国申请系列号12/231,989(2008年9月5日提交，标题为LacrimalImplants and Related Methods)；美国申请系列号61/134,271(2008年7月8日提交，标题为Lacrimal Implant Body Including ComfortingAgent)；美国申请系列号12/231,986(2008年9月5日提交，标题为DrugCores for Sustained Release of Therapeutic Agents)；美国申请系列号10/825,047(2004年4月15日提交，标题为Drug Delivery via PunctalPlug)；国际公开申请WO 2006/014434；国际申请系列号PCT/US2007/065789(2006年3月31日提交，公开为WO 2007/115259，标题为Nasolacrimal Drainage System Implants for Drug Therapy)；国际申请系列号PCT/US2008/010487(2008年9月5日提交，标题为DrugCores for Sustained Release of Therapeutic Agents)；国际申请系列号PCT/US2008/010479(2008年9月8日提交，标题为Lacrimal Implants andRelated Methods)；美国申请系列号61/139,456(2008年12月19日提交，标题为Substance Delivering Punctum Implants and Methods)。
已经令人惊讶地发现，向由聚合物基质和治疗剂组成的药心中加入某些赋形剂，可以意外地改变药心的性能或行为(当安置在活体内时)。例如，已经意外地发现，某些赋形剂可以增加药剂的释放速率(在将含有药心的植入物安置在活体中、例如在人眼的泪点中以后)。其它赋形剂可以起在相同条件下延迟药剂释放的作用。
有些赋形剂可以在药剂(诸如拉坦前列素)向组织(诸如眼)的给药中提供益处，以邻近植入物(例如在泪液中或安置在眼表面上)的药剂的更长的停留时间的方式。或者，有些赋形剂可以在植入物安置以后增强药剂对邻近组织的渗透，例如，增加类前列腺素的角膜渗透。
在有些实施方案中，提供了治疗剂遍及药心基质的高度同质性。许多药剂不会以任何可感知的浓度溶解在聚合材料中，而是在聚合物基质内形成包含体，其作为固体颗粒或液滴。希望在亚毫米水平维持药剂在基质内的分散的高度均匀性，以提供经常物理上的小(例如1mm长度)药心(诸如适合安置在眼泪点中的那些)的均匀性。另一方面，可以有利地实现药剂或药物在基质中的高浓度水平，以在一段时间(例如数天或数周的时段)内为靶组织提供有效量。
已经令人惊讶地发现，本发明的某些赋形剂可以允许治疗剂在药心基质内的更高负载，同时保留包含体在聚合物基质内的分散的希望的同质性。
在不同的实施方案中，本发明提供了适合安置在鞘内的药心，且具有鞘的药心安置在植入物本体内，以提供完整的植入物装置。该植入物适合安置在患者的眼内或附近，用于提供治疗剂向眼或周围组织或二者的持续释放，其中所述鞘用于在空间上限制药剂向周围组织中的释放。例如，仅在一端开放的圆筒状鞘可以限制药剂向开放端释放，只要所述鞘基本上自身不可透过药剂在其中的扩散。
在有些实施方案中，所述药心包含治疗剂、一种或多种本文公开的赋形剂和基质，其中所述基质包含聚合物，其中治疗剂在药心的一个体积部分(volumetric portion)中的量类似于治疗剂在药心的任何其它相同体积部分中的量。
在有些实施方案中，所述药心包含赋形剂，所述赋形剂调节药剂向身体组织的释放速率(诸如通过增加或降低释放速率)，或增加药剂在邻近组织中的停留时间，或提供增强的组织渗透，诸如眼角膜渗透。赋形剂也可以允许在药心组合物中实现更高的药物负载，同时保持药剂包含物在形成核心的聚合物基质内的基本上均质的分布的理想性质。
在不同的实施方案中，本发明提供了植入物，其构造成用于安置在体腔、组织、管或流体内或附近，所述植入物包含:
药心，该药心包含:
(a)包括聚合物在内的基质；
(b)溶解或分散在基质内的治疗剂，和
(c)溶解或分散在基质内赋形剂，所述赋形剂构造成用于下述任一种用途：
(1)与在没有赋形剂存在下的相当释放速率相比，调节治疗剂向体腔、组织、管或流体中的释放速率；或
(2)与在没有赋形剂存在下基本上均匀地溶解或分散的治疗剂的相当负载相比，增加基本上均匀地溶解或分散在基质内的治疗剂的负载；
(3)与在没有赋形剂存在下来自相当植入物的保留或渗透或二者相比，增加药剂在活体内的释放部位处或附近的保留，或增加药剂对邻近身体组织的渗透，或二者兼有；
或它们的任意组合；
其中在基质的一个体积部分中的治疗剂的量类似于在基质的任何其它相同体积部分中的治疗剂的量；
和，任选的植入物本体，其适合在其中容纳药心，所述药心用于安置在体腔、组织、管或流体内。
如在公开的PCT申请PCT/US2008/010487(2008年9月5日提交，于2009年3月19日公开为WO 2009/035562，并通过引用并入本文)中所披露的，药心包含基质和治疗剂。如本文公开的和要求保护的，药心可以另外包含赋形剂，所述赋形剂意外地调节药心的性质，例如以核心中可实现的药物负载的方式，和在安置在患者的活组织内或附近以后药物从药心的释放。
用于本发明的插入物或核心中的治疗剂或药物可以包括抗青光眼药物(例如，肾上腺素能激动剂、肾上腺素能拮抗剂(β-阻滞剂)、碳酸酐酶抑制剂(CAIs，全身及局部)、拟副交感神经药、前列腺素(诸如拉坦前列素)和降血压脂类(hypotensive lipids)及它们组合)；抗微生物剂(例如，抗生素、抗病毒药、抗寄生虫药(antiparasitic)、抗霉菌剂(antimycotic)等)；皮质甾类或其它抗炎剂(例如，NSAID或其它止痛剂和疼痛治疗化合物，诸如环孢菌素或奥洛他定(olopatidine))；解充血药(例如，血管收缩剂)；预防或调节变应性应答的药剂(例如，抗组胺剂、细胞因子抑制剂、白细胞三烯抑制剂、IgE抑制剂、免疫调节剂诸如环孢菌素)；肥大细胞稳定剂；睫状肌麻痹剂；扩瞳药或类似物。
药剂的实例另外包括、但不限于：凝血酶抑制剂；抗血栓形成剂；溶解血栓剂；纤维蛋白溶解剂；血管痉挛抑制剂；血管舒张剂；抗高血压剂；抗微生物剂，例如抗生素(例如四环素、金霉素、杆菌肽、新霉素、多粘菌素、短杆菌肽、头孢氨苄、土霉素、氯霉素、利福平、环丙沙星、妥布霉素、庆大霉素、红霉素、青霉素、磺胺类药、磺胺嘧啶、磺胺醋酰、磺胺甲二唑、磺胺异唑、呋喃西林、丙酸钠)，抗真菌药(例如，两性霉素B和咪康唑)和抗病毒药(例如碘苷三氟胸苷、阿昔洛韦、丙氧鸟苷、干扰素)；表面糖蛋白受体的抑制剂；抗血小板剂；抗有丝分裂药；微管抑制剂；抗分泌剂；活性抑制剂；重塑抑制剂(remodeling inhibitor)；反义核苷酸；抗代谢药(anti-metabolite)；抗增殖药(包括抗血管生成剂)；抗癌化学治疗剂；抗炎剂(例如环孢菌素、奥洛他定、氢化可的松、醋酸氢化可的松、地塞米松21-磷酸盐、氟轻松、甲羟松、甲泼尼龙、泼尼松龙21-磷酸盐、醋酸泼尼松龙、氟米龙、倍他米松、曲安西龙、曲安奈德)；非甾类抗炎药(NSAIDs)(例如水杨酸盐、吲哚美辛、布洛芬、双氯芬酸、氟比洛芬、吡罗昔康吲哚美辛、布洛芬、萘可普、吡罗昔康和萘丁美酮)。预期用于本发明的泪点栓的这些抗炎甾类的实施例包括曲安奈德和皮质甾类，其包括例如曲安西龙、地塞米松、氟轻松、可的松、泼尼松龙、对氟米松及它们的衍生物；抗过敏药(例如色甘酸钠(sodiumchromoglycate)、安他唑啉、美他吡林(methapyriline)、氯苯那敏、塞替利嗪、吡拉明、非尼拉敏)；抗增殖剂(例如1,3－顺式维甲酸、5－氟尿嘧啶、紫杉醇、雷帕霉素、丝裂霉素C和顺铂)；解充血药(例如去氧肾上腺素、萘唑啉、四氢唑啉)；缩瞳药和抗胆碱酯酶药(例如毛果芸香碱、水杨酸盐、卡巴胆碱、氯化乙酰胆碱、毒扁豆碱、依色林、氟磷酸二异丙酯、碘依可酯、地美溴铵)；抗肿瘤药(例如卡莫司汀、顺铂、氟尿嘧啶)；免疫药物(例如疫苗和免疫刺激剂)；激素药剂(例如雌激素、雌二醇、促孕剂、孕酮、胰岛素、降钙素、甲状旁腺素、肽和加压素下丘脑释放因子)；免疫抑制剂，生长激素拮抗剂，生长因子(例如表皮生长因子、成纤维细胞生长因子、血小板衍生的生长因子、转化生长因子β、生长激素、纤连蛋白)；血管生成抑制剂(例如血管他丁、醋酸阿奈可他、凝血酶敏感蛋白、抗VEGF抗体)；多巴胺激动剂；放射治疗剂；肽；蛋白；酶；细胞外基质；组分；ACE抑制剂；自由基清除剂；螯合剂；抗氧化剂；抗聚合酶(antipolymerase)；光动力学治疗剂；基因治疗剂；以及其它治疗剂例如前列腺素、抗前列腺素、前列腺素前体，包括抗青光眼药物，该抗青光眼药物包括β－阻滞剂例如噻吗洛尔、倍他索洛尔、左布诺洛尔、阿替洛尔和前列腺素类似物例如比马前列腺素、曲伏前列腺素、拉坦前列腺素等；碳酸酐酶抑制剂例如乙酰唑胺、多佐胺、布林唑胺、醋甲唑胺、双氯非那胺、丹木斯；神经保护剂例如芦贝鲁唑、尼莫地平及其相关化合物；以及拟副交感神经药例如毛果芸香碱、卡巴胆碱、毒扁豆碱等。
可以与本发明的泪管植入物一起使用的其它药剂包括、但不限于，在United States Federal Food,Drug,and Cosmetic Act,Section 505下或在Public Health Service Act下已经核准的药物，其中的一些可以在美国食品和药品管理局(FDA)的网站http://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/drugsatfda/index中找到。本发明的泪点栓还可以与纸制的或电子形式的橙皮书(Orange Book)中列出的药物一起使用，所述橙皮书可以在FDA橙皮书网站(http://www.fda.gov/cder/ob/)中找到，并且其具有或记录了与本专利文件的提交日期相同的、较早的、或较晚的日期的数据。例如，这些药物尤其可以包括多佐胺、奥洛他定、曲伏前列腺素、比马前列腺素、环孢菌素、溴莫尼定、莫西沙星、托普霉素、布林佐胺、阿昔洛韦、噻吗洛尔马来酸盐、酮咯酸氨丁三醇、醋酸泼尼松龙、透明质酸钠、奈帕芬胺、溴芬酸、双氯芬酸、氟比洛芬、舒洛芬(suprofenac)、binoxan、帕坦洛、地塞米松/托普霉素组合、莫西沙星、或阿昔洛韦。
在不同的实施方案中，所述药剂可以是前列腺素类似物，诸如拉坦前列素、比马前列素或曲伏前列素，且药剂在药物插入物中的量可以是约10-100μg。在不同的实施方案中，所述药心(不包括鞘，如果存在的话)可以包含约0.1重量％至约50重量％的药剂诸如拉坦前列素。
基质可以包括聚合物材料，例如，基质可以包括有机硅、聚氨酯或任意不可生物降解的聚合物，其中药剂至少具有足以在其中扩散的溶解度。基质可以包括其它材料，包括但不限于其它类型的聚合物，诸如聚烯烃、聚酰胺、聚酯、聚乙烯醇或乙酸酯、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、多糖(诸如纤维素或壳多糖等)，只要所述材料是生物相容的。因此，可以至少部分地基于为特定目标用途选择的药剂，选择基质的材料，使得可以实现药剂在基质中的足够的溶解度程度，可以使治疗水平的药剂在靶组织中维持一段时间。在不同的实施方案中，本发明提供了植入物，其中所述基质包含有机硅(其任选地交联)或聚氨酯聚合物。例如，所述基质可以包含与原硅酸四乙酯交联的MED6385有机硅聚合物。
在不同的实施方案中，所述植入物可以包含部分地围绕药心的鞘，至少一部分鞘体位于药心表面和植入物本体管腔壁的中间。药心可以部分地被鞘覆盖，但是无论是否存在鞘，药心可以安置在适合容纳它的植入物本体的管腔内。然后可以将植入物本体安置在患者的活组织内或附近，以实现药剂从它的受控释放或持续释放。例如，植入物本体可以适合安置在人眼的泪点内。
在不同的实施方案中，包含治疗剂和基质的复合物的药心部分地包含在鞘内或被鞘包裹，所述鞘基本上不可透过药剂。所述鞘可以覆盖包含药物和基质材料的药心的表面的一部分(但不是全部)，所述药心具有暴露的表面，使得治疗剂可以从该表面释放。在不同的实施方案中，所述鞘体可以包含：包括聚酰亚胺、PMMA或PET中的至少一种的聚合物，其中所述聚合物被挤出或铸型；或包括不锈钢或钛在内的金属。
药心和它的鞘一起适合包含在植入物结构内，所述植入物结构本身适合植入到患者体内，诸如在体腔、组织、管或流体内。例如，所述植入物可以是适合安置在眼内或周围的眼植入物，诸如泪小管栓，其适合安置在眼的泪小管内，使得药剂可以穿过眼的泪点释放，以接触眼球和周围组织，例如巩膜、结膜、眼睑后穹窿、小梁网、睫状体、角膜、脉络膜、脉络膜周隙或在眼球内的组织，诸如玻璃体液、房水和视网膜。
在不同的实施方案中，所述植入物可以是眼植入物，其适合安置在人眼泪点内，以从它释放治疗剂。
在不同的实施方案中，所述治疗剂基本上均匀地且均质地溶解在基质中，或药剂至少部分地形成固体或液体包含物，所述包含物具有小于约50微米的平均直径，所述包含物在亚毫米等级基本上均匀地分散在基质中。
在不同的实施方案中，所述药剂不充分溶于基质中，形成固体溶液。在这些实施方案中，药剂可以至少部分地作为多个固体或液体包含物遍及基质分散，所述包含物包含：在约20℃的温度，不超过约50μm直径的药剂微滴(当药剂在约20℃是液体时)，或不超过约50μm直径的药剂颗粒(当药剂在约20℃是固体时)；其中药剂的包含物遍及每个药心分散。
包含物的尺寸和尺寸分布可以影响药剂从药心向患者释放的速率。例如，更小的、更均匀的包含物可以用于在更高的速率更有效地给大量基质灌注药剂，这是由于更有利的表面积体积比。因此，本发明的方法提供了平均包含物直径或包含物直径分布的控制或调节。在不同的实施方案中，包含物直径的分布可以是单分散的分布。在不同的实施方案中，包含物主要包含在约0.1μm至约50μm范围内的横断面尺寸。据信，从药心或含有药心的药物插入物的治疗方面的观点看，包含物直径的紧密的或单分散的分布是有利的。
本发明的不同实施方案也提供了药心或含有药心的插入物，其中药剂在基质中形成包含物，其在约20℃处于液体物理状态。例如，基本上所有的包含物可以是在基质内的直径小于约50μm的药剂微滴。在约20℃处于液体物理状态的药剂的一个实例是拉坦前列素。
本发明的不同实施方案也提供了药心或含有药心的插入物，其中药剂在基质中形成包含物，其在约20℃处于固体物理状态。例如，基本上所有的包含物可以是在基质内的直径小于约50μm的药剂颗粒。例如，在基质内的平均粒径可以是约5-50μm。在约20℃处于固体物理状态的药剂的实例包括比马前列素、奥洛他定或环孢菌素。
在不同的实施方案中，所述治疗剂(诸如拉坦前列素)被包含在基质中，使得在药心的一个体积部分中的治疗剂的量类似于在药心的任何其它相同体积部分中的治疗剂的量。例如，在药心的一个体积部分中的治疗剂的量可以与在药心的任何其它相同体积部分中的治疗剂的量相差不超过约30％。例如，在药心的一个体积部分中的治疗剂的量可以与在药心的任何其它相同体积部分中的治疗剂的量相差不超过约20％。例如，在药心的一个体积部分中的治疗剂的量可以与在药心的任何其它相同体积部分中的治疗剂的量相差不超过约10％。例如，在药心的一个体积部分中的治疗剂的量可以与在药心的任何其它相同体积部分中的治疗剂的量相差不超过约5％。另外，在药心的一个体积部分中的治疗剂的浓度可以与药心的任何其它相同体积部分相同，在某些实施方案中，包括这样的实施方案，其中所述药剂作为均匀的、均质的分散系存在，且在实施方案中，其中所述药剂作为固体或液体包含物遍及基质存在。
在不同的实施方案中，所述药心可以包含赋形剂，所述赋形剂包括磷脂、多元醇、聚乙二醇或它们的任意组合。所述赋形剂可以调节药剂向组织中的释放速率(在安置在组织内或附近以后)，或所述赋形剂可以改变药剂在组织内的药代动力学性质，诸如组织停留时间或渗透。例如，赋形剂可以增加释放在眼表面的泪液中的药剂的角膜渗透程度。
例如，赋形剂可以调节药物的释放速率，其中所述释放速率是治疗剂从安置在患者泪点中的植入物向泪液中的释放速率，且所述释放速率与在没有赋形剂存在下的释放速率相比增加。更具体地，所述释放速率可以在眼植入物安置在泪点内以后约1至约10天的时间段内增加。
在不同的实施方案中，当药心中的治疗剂包含物存在于基质中时，与在没有赋形剂存在下在具有相当药剂负载的相当药心中的基质内的包含物的尺寸和分散相比，包含物具有更均匀的尺寸，且更均匀地分散在基质中。
在有些实施方案中，赋形剂可以增加可实现的药物负载，使得与在没有赋形剂存在下用在相当基质中的相当均质分散可实现的程度相比，在有赋形剂存在下治疗剂以更高的负载或浓度存在于药心的基质中。如上面讨论的，药剂在基质内分散的高度同质性是合乎需要的，且不能维持适当均匀度的药心不适合用作在活体组织中的受控或持续释放植入物。在基质内更高的药物负载时，难以实现药物在基质内的基本上均匀的分散。可能发生相分离。参考图13和14，可以看出，在没有包含赋形剂的本发明药心存在下(图14)，含有在交联的MED6385有机硅中的拉坦前列素的药心(如实施例2(“对照”)所述制备，没有赋形剂)表现出拉坦前列素分散的显著不同质。在将有机硅/拉坦前列素混合物挤压进聚酰亚胺鞘以后，在填充的鞘内观察到离散的拉坦前列素液滴。在相同基质内的相当的拉坦前列素负载时，令人惊讶地发现，赋形剂DMPC或EPG的存在导致拉坦前列素微滴在基质内的基本上均匀的或均质的分散的维持，使得肉眼可见的微滴不可见，如图13所示。
在不同的实施方案中，所述赋形剂可以适合增强治疗剂的角膜渗透，或可以适合增强治疗剂在眼表面上或在眼组织内的保留。例如，所述赋形剂可以作为药物(诸如拉坦前列素)向角膜组织(药物可以在这里发挥它的抗青光眼作用)中的渗透促进剂。替代地或额外地，所述赋形剂可以延迟泪液从眼表面清除药剂，诸如通过增加药物在角膜表面上的吸收。
在不同的实施方案中，本发明的植入物的药心可以包含磷脂。所述磷脂可以是带负电荷的磷脂，例如，所述磷脂可以是卵磷脂酰甘油(EPG)。EPG是带负电荷的脂质，因为该分子含有阴离子磷酸基，但是不含有阳离子基团。如图9和10所示，已经意外地发现，与在没有赋形剂存在下拉坦前列素的释放速率相比，EPG会增加拉坦前列素从有机硅基质(制剂2)向水性介质(诸如泪液)中释放的速率。
在不同的实施方案中，所述磷脂可以包括两性离子的磷脂，其含有16个碳原子或更少的脂肪酰基部分。例如，所述磷脂赋形剂可以是二肉豆蔻酰基磷脂酰胆碱(DMPC)。DMPC是一种两性离子的磷脂，因为该分子包含带负电荷的磷酸盐氧原子和带正电荷的胆碱(三甲铵甲醇)部分。制剂1(实施例1)含有DMPC，且从图9和10可以看出，与在没有赋形剂存在下拉坦前列素的释放速率相比，DMPC会增加拉坦前列素从有机硅基质向水性介质(诸如泪液)中释放的速率。
在不同的实施方案中，所述赋形剂可以是多元醇，诸如甘油。图9显示了在有10％甘油存在下拉坦前列素从交联的有机硅基质释放的速率。显而易见，该速率与对照相比增加。
在不同的实施方案中，所述赋形剂可以包括聚乙二醇，诸如PEG-400。图9显示了在有5％PEG400存在下拉坦前列素从交联的有机硅基质释放的速率。显而易见，该速率与对照相比增加。
在不同的实施方案中，本发明提供了制备本发明眼植入物的方法，其中所述基质聚合物是交联的有机硅，所述治疗剂是拉坦前列素，且所述赋形剂包括磷脂、多元醇或聚乙二醇或它们的任意组合，所述方法包括：
在搅拌下，组合有机硅部分A、拉坦前列素和赋形剂，然后
在搅拌下，加入有机硅部分B和交联剂，然后
在压力下(例如，在低温)，将混合物挤入管中，所述管包含不可渗透的物质，然后
在所述管中固化混合物，然后
将固化的、填充的管切成段，每个段是用于植入物的药心。
在不同的实施方案中，所述交联剂可以是原硅酸四乙酯。
在不同的实施方案中，所述磷脂是磷脂酰甘油，或是二肉豆蔻酰基磷脂酰胆碱。
在不同的实施方案中，所述多元醇是甘油。
在不同的实施方案中，所述聚乙二醇是PEG400。
在不同的实施方案中，对于通过本发明方法制备的植入物的药心，所述释放速率是治疗剂从安置在患者泪点中的植入物向泪液的释放速率，且所述释放速率与在没有赋形剂存在下的释放速率相比增加。例如，所述释放速率可以在眼植入物安置在泪点内以后约1至约10天的时间段内增加。
在不同的实施方案中，对于通过本发明方法制备的植入物的药心，与在没有赋形剂存在下用在相当基质中的相当均质分散可实现的程度相比，在有赋形剂存在下治疗剂以更高的负载或浓度存在于药心基质中。
在不同的实施方案中，对于通过本发明方法制备的植入物的药心，药心中的治疗剂包含物存在于基质中，与在没有赋形剂存在下在具有相当药剂负载的相当药心中的基质内的包含物的尺寸和分散相比，包含物具有更均匀的尺寸，且更均匀地分散在基质中。
在不同的实施方案中，对于通过本发明方法制备的植入物的药心，所述赋形剂适合增强治疗剂的角膜渗透，或适合增强治疗剂在眼表面上或在眼组织内的保留。
在不同的实施方案中，对于通过本发明方法制备的植入物的药心，在基质的一个体积部分中的治疗剂的量与在基质的任何其它相同体积部分中的治疗剂的量相差不超过约30％、或不超过约20％、或不超过约10％、或不超过约5％。
上面的详细描述包括对附图的参照，所述附图构成详细描述的一部分。这些附图以说明的方式示出可以实施本发明的具体实施方案。这些实施方案在本文中也称作“实施例”。
在本文件中提及的所有出版物、专利和专利文件，都通过引用引用整体并入本说明书中，如同单个地通过引用引用并入。在本文件和这样通过引用引用并入的那些文件之间不一致用法的情况下，并入的参考文献中的用法应当视作对本文件的用法的补充；对于矛盾的不一致，以本文件的用法为准。
本发明的不同组分的浓度、量等，在本专利文件中经常以范围形式显示。以范围形式描述仅仅是为了方便和简洁，不应理解为对本发明范围的硬性限制。因此，范围的描述应当视作已经具体公开了所有可能的子范围以及在该范围内的单个数值。例如，诸如约42微克至约44微克拉坦前列素的范围的描述，应当视作已经具体公开了子范围，例如约42微克至约43微克、约43微克至约44微克等，以及在该范围内的单个数字，例如42微克、43微克和44微克。无论范围的宽度，这种结构都适用于本专利文件的所有内容。
上述说明意在是说明性的，而不是限制性的。例如，上述的实施例(或其一个或多个特征)可以彼此结合地使用。例如本领域的普通技术人员在阅读上述说明时可以使用其它的实施方案。而且，在上述详细说明中，多个特征可以一起结成组，以简化本公开。这不应解释为，未声明的公开的特征对于任何权利要求是必需的。反而，本发明的主题可以在于少于特定公开的实施方案的所有特征。因而，以下权利要求在此包含到详细说明中，每个权利要求都立足于其自身作为单独的实施方案。应当参照所附的权利要求以及与这些权利要求等效的全部范围，确定本发明的范围。
在本文中使用的缩写包括：
DMPC      二肉豆蔻酰基磷脂酰胆碱
DMPE      二肉豆蔻酰基磷脂酰乙醇胺
DMPG      二肉豆蔻酰基磷脂酰甘油
DOTAP     1,2-二棕榈酰-3-三甲铵-丙烷
DODAP     1,2-二棕榈酰-3-二甲铵-丙烷
DPPC      二棕榈酰基磷脂酰胆碱
DPPE      二棕榈酰基磷脂酰乙醇胺
DSPC      二硬脂酰基磷脂酰胆碱
EPG       卵磷脂酰甘油
PEG       聚乙二醇
POPG      棕榈酰油酰基磷脂酰甘油
PSPC      棕榈酰硬脂酰基磷脂酰胆碱
具体实施方式
下面的非限制性实施例可以进一步描述本发明。
实施例1
在具有眼高血压(OH)或开角型青光眼(OAG)的受试者中，进行拉坦前列素泪小管栓递送系统(L-PPDS)泪管植入物(其含有包含44微克拉坦前列素的药心)的开放标记的(open-label)2期试验。在离先前治疗适当的清除期以后(或如果首次治疗，则不清除)，给约40位受试者佩带(fit)L-PPDS，随后评价安全性和效力12周。
在用L-PPDS治疗以后，给受试者施用(拉坦前列素眼用溶液，0.005％)4周消退(run-out)阶段，以证实对局部前列腺素治疗的应答。
简介：
在本实施例中的L-PPDS制剂包含44μg拉坦前列素，并使用专有的泪小管栓设计，其已经设计成具有提高的保留特征。这是一项开放标记的试验，以收集由新泪小管栓设计组成的44μg强度L-PPDS的初步安全性和效力数据。
用于该试验的L-PPDS中的拉坦前列素总量(44μg)相当于在29滴 中的量，且意图在几个月内递送。
试验规程和评估:
试验和治疗泪小管栓由医用级有机硅、聚酰亚胺和腈基丙烯酸酯医用级粘合剂组成。
在试验开始时，每个受试者具有在双侧插入下泪点中的L-PPDS，并以后在每次就诊时检查。在第12周就诊时，取出L-PPDS。在结束L-PPDS治疗以后，给受试者分配并指示在晚上向每个眼滴入1滴。 (拉坦前列素眼用溶液，0.005％)作为2.5mL溶液而供给。是可商业得到的产品。的成分包括苯扎氯铵(防腐剂)、氯化钠、一水合磷酸二氢钠、无水磷酸氢二钠和水。
IOP具有确定地表征的昼出模式(diurnal pattern)，在凌晨几个小时达到峰值(Liu等人1999)；因此，在该试验中的IOP测量的时间点是固定的。另外，在该试验中，在选择的就诊时监测昼出IOP，以收集关于持续释放L-PPDS对IOP模式的影响的信息。使用平均值、标准差、最小值、中值、最大值和95％置信区间(CI)，总结主要的和次要的IOP变量。另外，也可以制备一些IOP变量的频率分布。
评价了IOP脱离基线的变化与其它变量(诸如TBUT、泪液体积或其它统计特征)之间的关系。使用平均值、标准差、最小值、最大值和95％CI，总结了治疗组之间的IOP脱离基线的变化的差异。
4周初步结果:
登记了60位诊断出OAG/OH的患者，平均年龄为65岁(30-90岁)。患者群体的平均基线IOP是24.5±2.4mmHg。在登记的60位患者中，47(78％)位完成了4周随访，在第4周时进行IOP测量，并在4周中将L-PPDS保留在两只眼中。在该中间数据分析中，13位患者(22％)在早期中断了L-PPDS治疗:11位患者(18％)是由于L-PPDS丢失，2位患者(3％)是由于不适当的IOP控制。
来自正在进行的44微克拉坦前列素泪小管栓递送系统(L-PPDS)的II期临床试验的初步4周中间结果表明，在第4周就诊时，眼内压(IOP)脱离基线的平均变化是-3.52±2.77mmHg(范围为-8.9至3.5，不包括丢失或从两只眼取出L-PPDS的2位受试者)。36％的患者具有大于或等于5mmHg的IOP脱离基线的降低。
在测试期内，L-PPDS被良好耐受。基于4周初步数据，总不良事件范围是1.7％至11.7％。最常见的不良事件是眼瘙痒(常见于最初的泪小管栓佩带，通常会部分适应)和眼刺激(分别是11.7％和8.3％)。在6.7％和1.7％的使用44-μg L-PPDS的患者中，报道了增加的流泪(泪液产生)和眼不适。在1位患者(1.7％)中报道了浅层点状角膜炎。没有观察到结膜或眼充血。44微克L-PPDS的第4周患者-报道的舒适和流泪评分如下：88％的患者将L-PPDS舒适评为‘无知觉’或‘弱知觉’，而76％的患者将流泪评为‘无’。
表2
眼不良事件 受试者的百分比(N＝60)
流泪增加 4(6.7)
眼瘙痒(瘙痒)** 7(11.7)
眼不适** 1(1.7)
眼刺激 5(8.3)
结膜充血 0
结膜出血 2(3.3)
视力模糊 2(3.3)
装置移动 0
异物感 0
肉芽肿 0
浅层点状角膜炎 1(1.7)
所有其它 <2
**常见于最初的泪小管栓佩带，通常会部分适应
表3
实施例2
在约40位具有眼高血压(OH)或开角型青光眼(OAG)的受试者中，进行一项开放标签的、随机的、平行组试验。在离先前治疗适当的清除期以后(如果首次治疗，则不清除)，登记受试者，并随机分入(1:1)使用44微克拉坦前列素泪小管栓递送系统(L-PPDS)或44微克拉坦前列素泪小管栓递送系统+含有苯扎氯铵的人工泪液(L-PPDS+AT-BAK)的试验治疗。跟踪受试者6周，以监测安全性和效力。
在用L-PPDS治疗以后，给受试者施用(拉坦前列素眼用溶液，0.005％)4周清退(run-out)阶段，以证实对局部前列腺素治疗的应答。
简介：
在本实施例中的L-PPDS制剂包含44μg拉坦前列素，并使用专有的泪小管栓设计，其已经设计成具有提高的保留特征。这是一项开放标记的试验，以收集由新泪小管栓设计组成的44μg强度L-PPDS的初步安全性和效力数据。
用于该试验的L-PPDS中的拉坦前列素总量(44μg)相当于在29滴 中的量，且意图在几个月内递送。
本试验的另一个目的是，试验并行施用含有BAK的人工泪液(AT-BAK)对例如L-PPDS的IOP应答的影响。
试验规程和评估:
每位受试者具有在双侧插入下泪点中的L-PPDS。将含有防腐剂BAK的人工泪液溶液分配给受试者，所述受试者随机接受HypoTearsTM(用0.01％BAK防腐；Novartis Ophthalmics)作为L-PPDS的辅助治疗。指示受试者向每只眼中滴入2滴，间隔至少5分钟，每天2次：每个早晨和每个晚上。在试验期间，受试者不可以使用任何其它的降低IOP的药物或其它润滑剂或人工泪液。禁止含有苯扎氯铵的其它产品。
主要的IOP效力变量是IOP脱离基线的变化。次要的IOP效力变量是IOP和IOP脱离基线的变化百分比。
6周初步结果:
筛选出65位受试者进行登记，在他们中，将40位受试者随机分入使用单独的L-PPDS(n＝20)或L-PPDS+AT-BAK(n＝20)的试验治疗。
在单独的L-PPDS治疗组中，11位受试者完成了试验治疗期，9位受试者由于下述原因过早地中断了治疗：L-PPDS脱离两只眼(5位受试者),不适当的IOP控制(2位受试者)和其它原因(2位受试者)。L-PPDS+AT-BAK治疗组中的受试者的情况类似，11位受试者完成了试验治疗期，9位受试者过早地中断了治疗。在L-PPDS+AT-BAK组中的过早中断治疗的原因是：L-PPD脱离两只眼(7位受试者),不适当的IOP控制(1位受试者)和其它原因(1位受试者)。表4显示了该试验的初步IOP结果(ITT)。
表4.IOP脱离基线的初步平均变化和IOP脱离基线的变化百分比(ITT)
数据的初步分析指示，在整个试验中，在两个治疗组中，平均IOP从基线降低。在单独的L-PPDS治疗组中，观察到脱离基线的约3-4mmHg降低，在L-PPDS+AT-BAK组中，观察到约4-5mmHg降低。这等同于：在单独的L-PPDS组中，从基线的降低百分比是约12％至16％，在L-PPDS+AT-BAK治疗组中，是17％至19％降低。
根据初步分析，在该试验中报道的最常见的不良事件是已知与局部眼用拉坦前列素有关的局部不良事件，诸如结膜充血和眼瘙痒(每种事件的发生率是10％)。没有观察到全身性的安全性问题。
初步结果表明，在用L-PPDS和AT-BAK并行治疗的受试者中，没有更高的眼瘙痒发生率(15％的受试者和7个事件，相对于5％的受试者和1个事件)。在用单独的L-PPDS治疗的受试者中，不认为眼瘙痒与治疗有关。
实施例3
在约10位具有眼高血压(OH)或开角型青光眼(OAG)的可评价的受试者中，进行部分地掩蔽的试验。在离先前治疗适当的清除期以后(或如果首次治疗，则不清除)，给受试者的两只眼的上和下泪点佩带拉坦前列素泪小管栓递送系统(L-PPDS)。在每位受试者中，右眼接受44μg的总拉坦前列素剂量(含有44μg拉坦前列素剂量的L-PPDS在下泪点中，不含有药心的泪小管栓在上泪点中)，左眼接受65μg的总拉坦前列素剂量(含有44μg拉坦前列素剂量的L-PPDS在下泪点中，含有21μg拉坦前列素剂量的L-PPDS在上泪点中)。跟踪受试者6周，以监测安全性和IOP应答。
在试验期间，没有更换L-PPDS和不含有药心的泪小管栓。只要L-PPDS和/或泪小管栓保留在一只眼的上和下泪点中，则受试者保留在试验中。在用L-PPDS治疗后，给受试者施用(拉坦前列素眼用溶液，0.005％)，以便证实对局部前列腺素治疗的应答。
简介：
本实施例是部分地掩蔽的试验，以收集在65μg的更高拉坦前列素剂量的初步IOP应答数据。
本试验的目的是，评价含有65μg拉坦前列素(等同于在约43滴 中的量)的L-PPDS。本试验包括6周随访，所以在L-PPDS中的拉坦前列素的量仅稍低于受试者在相同时段内会接受的滴数中的量。本试验使用在两个泪点中的L-PPDS(44μg拉坦前列素在下泪点中，21μg拉坦前列素在上泪点中)，以实现65μg拉坦前列素剂量。本试验也对比了65μg拉坦前列素剂量和44μg拉坦前列素剂量，同时阻塞2个泪点，以减轻双泪点阻塞对IOP应答的任何影响。
试验规程和评估:
这是部分地掩蔽的试验，因为由独立的评价人员来测量IOP。这样的掩蔽意图用于减少在对比施用的不同拉坦前列素剂量时的偏好。否则，该试验是开放标记的(即，主要试验人员和受试者知道施用的治疗)。
通过拉坦前列素剂量以及相同受试者的双眼之间的差异，分析IOP变量。对于使用意向治疗(intent to treat)(ITT)数据集的分析，包括来自具有至少1次随访IOP测量的所有受试者的所有数据。对于使用可评价的(EVAL)数据集的分析，如果在任何时间丢失L-PPDS(自发地挤出或脱位)，从第一次丢失时开始，排除来自该眼的IOP数据。如果L-PPDS被试验人员取出，从取出后就诊时开始，排除来自该眼的IOP数据。
使用平均值、标准差、最小值、中值、最大值和95％CI，总结主要的和次要的IOP变量。另外，也可以制备一些IOP变量的频率分布。
实施例4
在具有眼高血压(OH)或开角型青光眼(OAG)的受试者中，进行含有81微克拉坦前列素的拉坦前列素泪小管栓递送系统(L-PPDS)的开放标记的试验。在离先前治疗适当的清除期以后(或如果首次治疗，则不清除)，给约40位受试者佩带L-PPDS，随后评价安全性和效力12周。
在用L-PPDS治疗以后，给受试者施用(拉坦前列素眼用溶液，0.005％)4周清退(run-out)阶段，以证实对局部前列腺素治疗的应答。
简介：
在本实施例中的L-PPDS制剂包含81μg拉坦前列素，并使用专有的泪小管栓设计，其已经设计成具有提高的保留特征。这是一项开放标记的试验，以收集由新泪小管栓设计组成的81μg强度L-PPDS的初步安全性和效力数据。
用于该试验的L-PPDS中的拉坦前列素总量(81μg)相当于在54滴 中的量，且意图在几个月内递送。
试验规程和评估:
试验和治疗泪小管栓由医用级有机硅、聚酰亚胺和腈基丙烯酸酯医用级粘合剂组成。
在试验开始时，每个受试者具有在双侧插入下泪点中的L-PPDS，并以后在每次就诊时检查。在第12周就诊时，取出L-PPDS。在结束L-PPDS治疗以后，给受试者分配并指示在晚上向每个眼滴入1滴。 (拉坦前列素眼用溶液，0.005％)作为2.5mL溶液而供给。是可商业得到的产品。的成分包括苯扎氯铵(防腐剂)、氯化钠、一水合磷酸二氢钠、无水磷酸氢二钠和水。
如果在试验期间发生挤出，受试者可以替换每只眼中的一个L-PPDS。如果受试者丢失同一只眼的2个L-PPDS，该眼将保持不治疗，并根据计划跟踪受试者，直到第6周(或丢失对侧眼的第二个L-PPDS)。在医学专业人员判断时，可以从对侧眼取出L-PPDS，并立即开始 清退阶段。
IOP具有确定地表征的昼出模式，在凌晨几个小时达到峰值(Liu等人1999)；因此，在该试验中的IOP测量的时间点是固定的。另外，在该试验中，在选择的就诊时监测昼出IOP，以收集关于持续释放L-PPDS对IOP模式的影响的信息。使用平均值、标准差、最小值、中值、最大值和95％CI，总结主要的和次要的IOP变量。另外，也可以制备一些IOP变量的频率分布。
评价了IOP脱离基线的变化与其它变量(诸如安全性、TBUT、泪液体积或其它统计特征)之间的关系。使用平均值、标准差、最小值、最大值和95％CI，总结了治疗组之间的IOP脱离基线的变化的差异。
实施例5
拉坦前列素/有机硅混合物的生产:
有机硅制剂(MED6385)是双部分系统。部分A含有有机硅和交联剂，而部分B含有锡催化剂，以促进交联。所述2个部分以200:1(部分A:部分B)的最终比例相组合。将需要量的拉坦前列素、选择的赋形剂(DMPC或EPG)、交联剂、MED6385部分A和B称量在载玻片上，并使用塑料微型铲混合约2分钟。下面显示了在具体实施例的制备中使用的量。
注射器挤压系统的制备:
通过塑料路厄氏接头，串联(threaded)管段，并使用腈基丙烯酸酯粘合剂粘合就位。通过将柱塞尖切平，改进1mL注射器。将以前装配的管/接头段插入注射器桶中，并通过路厄氏出口进行串联，并安装就位。
挤压进聚酰亚胺管中:
有机硅/拉坦前列素混合结束后，将该混合物装载进注射器挤压系统的桶中。插入柱塞，并去除多余的空气。然后将注射器装载进挤压装置中。
安装后，活化挤压系统，并沿着聚酰亚胺管的长度向下挤压有机硅拉坦前列素混合物。混合物到达管底部以后，用保险刀片切割管，并在两端夹住。
固化:
将夹住的管段放入要固化的湿度室中。
释放特征:
通过在PBS(磷酸盐缓冲盐水)洗脱介质中浸渍，分析样品(包括在图9-12中所示的那些)的洗脱。在100cpm摇动下，将温度维持在在37℃。在前2周，每天更换洗脱介质(周末除外)，此后每周更换。通过反相色谱法，分析洗脱介质样品。如下制备用于HPLC分析的样品：加入200μL内部标准品溶液(2.4μg/ml丁羟茴醚，在异丙醇中)，并涡旋混合。使用Waters SunFire C18,3.5μm,3.0x 100mm柱和下述检测条件，使用反相HPLC紫外检测，测定洗脱的拉坦前列素的量：1.0mL/min流速，200μL注射体积，210nm检测波长，使用在6分钟运行时间内的包含0.1％磷酸水溶液(流动相A)和ACN(流动相B)的溶剂梯度(时间零点＝63％流动相A、37％流动相B，时间4.9分钟＝35％A、65％B，时间5分钟＝63％A、37％B)，50℃柱温度设定点。
拉坦前列素/有机硅的L-PDDS制剂1:
*密度1.29  **密度0.916
拉坦前列素/有机硅的L-PDDS制剂2:
*密度1.29      **密度0.916
图10显示了与不含赋形剂的制剂相比，这两种制剂随时间的释放特征。
实施例6-在有或没有赋形剂存在下的药物负载的对比:
将有机硅部分B、交联剂、API和赋形剂(DMPC或EPG)称量在载玻片上。将所述物质混合2-5分钟，直到完全混合。然后加入有机硅部分A，并混合2分钟。在约5℃，将混合物挤压进聚酰亚胺管中。然后固化挤出物(extrusion)。
结果如图13所示。
对照:
将组分(有机硅部分A和B、交联剂和API)称量在载玻片上。将所述物质混合2分钟，然后在约5℃，挤压进聚酰亚胺管中。然后固化挤出物。
结果如图14所示。
实施例7–拉坦前列素泪小管栓递送系统的制剂1和2的开放标签的2期试验:
在具有眼高血压(OH)或开角型青光眼(OAG)的受试者中，进行拉坦前列素泪小管栓递送系统(L-PPDS)泪管植入物(其含有包含95微克(μg)拉坦前列素的药心)的开放标签的2期试验。使用的L-PPDS是两种制剂之一-制剂1或制剂2。在离先前治疗适当的清除期以后(或如果首次治疗，则不清除)，给约30位受试者佩带L-PPDS制剂1，给另外约30位受试者佩带L-PPDS制剂2(共约60位受试者)。
对受试者评价安全性和效力6周。通过下述的一种或多种，监测安全性：眼内压(IOP)、Snellen矫正良好的视敏度(BCVA)、活组织显微镜检查、受试者流泪和舒适评估、自动化的视野检查法和眼底镜检查。在整个试验中，使用Schirmer氏和泪膜破裂时间(TBUT)试验，评价泪液特征。使用丽丝胺绿染色，进行眼表面评价。另外，在基线时拍摄照片，以记录L-PPDS的放置。
在用L-PPDS治疗后，给受试者施用(拉坦前列素眼用溶液，0.005％)4周清退阶段，以证实对局部前列腺素治疗的应答。
简介：
本实施例中的L-PPDS制剂包含95μg拉坦前列素，并使用专有的泪小管栓设计，其已经设计成具有提高的保留特征。这是一项开放标记的试验，以收集由新泪小管栓设计和制剂1和2组成的95μg强度L-PPDS的初步安全性和效力数据。
用于该试验的L-PPDS中的拉坦前列素总量(95μg)相当于在约62-63滴中的量，且意图在几个月内递送。
试验规程和评估:
试验和治疗泪小管栓由医用级有机硅、聚酰亚胺和腈基丙烯酸酯医用级粘合剂组成。
在试验开始时，每个受试者具有在双侧插入下泪点中的L-PPDS，并以后在每次就诊时检查。如果L-PPDS被自发地挤出，允许每位受试者最多1次更换L-PPDS。在第6周就诊时，取出L-PPDS。
受试者在第0天接受试验治疗，且在第1、2、3、4和6周进行随访。
主要效力变量是在IOP测量中脱离基线的变化。
具体实施方案
1.降低有此需要的受试者的眼的眼内压的方法，该方法包括：
给所述眼施用有效量的抗青光眼剂和有效量的渗透促进剂，
其中至少所述抗青光眼剂从泪管植入物递送系统施用。
2.如具体实施方案1所述的方法，其中所述抗青光眼剂包括拉坦前列素。
3.如具体实施方案1所述的方法，其中所述抗青光眼剂从泪管植入物递送系统施用至少约90天。
4.如具体实施方案1所述的方法，其中所述泪管植入物递送系统包含至少约44微克拉坦前列素。
5.如具体实施方案4所述的方法，其中在插入泪管植入物递送系统后4周内，眼内压从基线降低至少5mmHg。
6.如具体实施方案4所述的方法，其中在插入泪管植入物递送系统后4周内，眼内压从基线降低约3.5mmHg。
7.如具体实施方案1所述的方法，其中所述泪管植入物递送系统包含植入物本体和含有抗青光眼剂的药心插入物。
8.如具体实施方案1所述的方法，其中所述泪管植入物递送系统包含构造成用于插入受试者的上泪点中的第一泪管植入物和构造成用于插入受试者的下泪点中的第二泪管植入物。
9.如具体实施方案8所述的方法，其中所述泪管植入物递送系统包含约65微克至约88微克拉坦前列素。
10.如具体实施方案9所述的方法，其中所述泪管植入物递送系统包含约81微克拉坦前列素。
11.如具体实施方案1所述的方法，其中所述渗透促进剂作为滴眼剂辅助组合物施用至少一次。
12.如具体实施方案1所述的方法，其中所述渗透促进剂从泪管植入物递送系统施用。
13.如具体实施方案1所述的方法，其中所述渗透促进剂包括苯扎氯铵。
14.如具体实施方案1所述的方法，该方法包括：在双侧将泪管植入物递送系统插入两只眼的下泪点。
15.治疗升高的眼内压的方法，该方法包括：
将泪管植入物递送系统插入有此需要的受试者的至少一个泪点，
其中所述泪管植入物递送系统包含至少约44微克拉坦前列素。
16.如具体实施方案15所述的方法，其中所述泪管植入物递送系统保持插入在受试者的至少一个泪点中至少约90天。
17.如具体实施方案15所述的方法，其中所述泪管植入物递送系统包含植入物本体和拉坦前列素插入物。
18.如具体实施方案15所述的方法，该方法包括，在双侧将泪管植入物递送系统插入两只眼的下泪点。
19.如具体实施方案15所述的方法，该方法另外包括，将有效量的渗透促进剂或人工泪液施用给受试者。
20.如具体实施方案19所述的方法，其中所述渗透促进剂包括苯扎氯铵。
21.如具体实施方案19所述的方法，其中所述渗透促进剂包括下述的至少一种：钙螯合剂、表面活性剂、防腐剂、糖苷、脂肪酸、氮酮、脱乙酰壳多糖罗望子种子多糖、聚卡波非、松胞菌素或环糊精。
22.如具体实施方案19所述的方法，其中所述渗透促进剂从泪管植入物递送系统施用。
23.如具体实施方案19所述的方法，其中所述渗透促进剂作为滴眼剂辅助组合物来施用。
24.如具体实施方案15所述的方法，其中在插入泪管植入物递送系统后4周内，眼内压从基线降低至少5mmHg。
25.如具体实施方案15所述的方法，其中在插入泪管植入物递送系统后4周内，眼内压从基线降低约3.5mmHg。
26.如具体实施方案15所述的方法，其中所述泪管植入物递送系统包含81微克拉坦前列素。
27.治疗有此需要的受试者的升高的青光眼相关的眼内压的方法，该方法包括：
将第一泪管植入物递送系统插入受试者上泪点，并将第二泪管植入物递送系统插入受试者的下泪点；和
给单只眼施用来自第一泪管植入物递送系统和第二泪管植入物递送系统的有效量的抗青光眼剂。
28.如具体实施方案27所述的方法，该方法另外包括，给眼施用来自第一泪管植入物递送系统或第二泪管植入物递送系统中至少一个的有效量的渗透促进剂。
29.如具体实施方案28所述的方法，其中所述渗透促进剂包括苯扎氯铵。
30.如具体实施方案27所述的方法，该方法另外包括，给眼施用有效量的作为滴眼剂辅助组合物的渗透促进剂至少一次。
31.如具体实施方案27所述的方法，其中所述第一和第二泪管植入物递送系统总共包含至少约65微克拉坦前列素。
32.如具体实施方案27所述的方法，其中所述第一和第二泪管植入物递送系统总共包含至少约88微克拉坦前列素。
33.如具体实施方案27所述的方法，其中所述抗青光眼剂从第一或第二泪管植入物递送系统中至少一个施用约90天或更久。
34.如具体实施方案27所述的方法，其中第一或第二泪管植入物递送系统中至少一个包含约44微克或更多拉坦前列素。
35.如具体实施方案27所述的方法，其中从第一泪管植入物施用给眼的抗青光眼剂的量不同于从第二泪管植入物施用给眼的抗青光眼剂的量。
36.基本上由下述物质组成的局部制剂:
一定量的拉坦前列素；
一定量的苯扎氯铵；和
药学上可接受的媒介物，
其中所述局部制剂能够在单次施用中降低眼内压至少约90天，且其中所述局部制剂由持续释放基质提供。
37.如具体实施方案36所述的局部制剂，其中所述持续释放基质包含至少约44微克拉坦前列素。
38.如具体实施方案36所述的局部制剂，其中所述持续释放基质包含至少约81微克拉坦前列素。
39.如具体实施方案36所述的局部制剂，其中所述拉坦前列素向眼连续释放至少约90天。
40.如具体实施方案36所述的局部制剂，其中所述拉坦前列素、苯扎氯铵和药学上可接受的媒介物被插入在泪管植入物本体中。
41.泪管植入物递送系统，其包含:
抗青光眼剂和渗透促进剂，它们用于安置进或构造成药物插入物或植入物本体，
其中所述药物插入物或植入物本体构造成用于安置在受试者的体腔、管、组织或流体内或附近。
42.如具体实施方案41所述的泪管植入物递送系统，其中所述渗透促进剂包括苯扎氯铵。
43.如具体实施方案41所述的泪管植入物递送系统，其中所述抗青光眼剂包括拉坦前列素。
44.如具体实施方案43所述的泪管植入物递送系统，其包含至少约44微克拉坦前列素。
45.如具体实施方案43所述的泪管植入物递送系统，其包含至少约65微克拉坦前列素。
46.如具体实施方案43所述的泪管植入物递送系统，其包含至少约81微克拉坦前列素。
47.如具体实施方案43所述的泪管植入物递送系统，其包含至少约88微克拉坦前列素。
48.如具体实施方案41所述的泪管植入物递送系统，其中所述植入物本体包含构造成用于插入受试者上泪点中的第一泪管植入物和构造成用于插入受试者下泪点中的第二泪管植入物。
49.如具体实施方案41所述的泪管植入物递送系统，其中所述植入物本体包含第一和第二部分，并从第一部分的近端向第二部分的远端延伸；所述第一部分的近端限定纵向近端轴，且所述第二部分的远端限定纵向远端轴；所述植入物本体构造成，当植入泪小管中时，在近端轴和远端轴之间存在转变角度的交叉点，用于使至少一部分植入物本体偏压在位于泪小管弯曲部处或更远端的至少一部分泪小管上；且其中所述植入物本体的第二部分包括这样的纵向长度，其具有小于植入物本体的第一部分的纵向长度的4倍的量度。
50.如具体实施方案41所述的泪管植入物递送系统，其中所述植入物本体从可放置在泪小管的垂直段内的近端部分向可放置在泪小管的水平段内的远端部分非线性地延伸，并具有在它们之间的中间部分；所述中间部分在第一个方向部分地向近端部分延伸，并在第二个方向部分地向远端部分延伸，使得当植入泪小管中时，植入物本体定向地侧向偏压在位于泪小管弯曲部处或更远端的至少一部分泪小管上；且其中所述植入物本体抑制流体进出泪小管。
51.试剂盒，其包含:
如具体实施方案41所述的泪管植入物递送系统；和
使用说明书。
52.泪管植入物递送系统，其包含:
抗青光眼剂，其用于安置进或构造成药物插入物或植入物本体，所述抗青光眼剂至少包括拉坦前列素，
其中所述药物插入物或植入物本体包含至少约44微克拉坦前列素，且构造成用于安置在受试者的体腔、管、组织或流体内或附近。
53.如具体实施方案52所述的泪管植入物递送系统，其中所述药物插入物或植入物适合安置在受试者的眼内或附近。
54.如具体实施方案52所述的泪管植入物递送系统，其中所述抗青光眼剂至少部分地在药物插入物或植入物本体的聚合物基质内形成固体或液体包含物。
55.如具体实施方案52所述的泪管植入物递送系统，其中所述药物插入物或植入物本体包含至少约81微克拉坦前列素。
56.如具体实施方案52所述的泪管植入物递送系统，其另外包含与药物插入物或植入物本体组合的释放速率调节材料，所述释放速率调节材料包括惰性填充材料、盐、表面活性剂、分散剂、寡聚物或它们的组合。
57.生产泪管植入物递送系统的方法，该方法包括：
组合拉坦前列素以及约200份有机硅和交联剂与每一份催化剂的混合物；
将拉坦前列素和混合物装载进挤压系统中；
在约5psi至约40psi的压力，将拉坦前列素和混合物挤压进前体鞘中；
在前体鞘内固化拉坦前列素和混合物；和
将固化的、填充的前体鞘分成多个药物插入物，每个药物插入物适合安置在各个植入物本体内，并包含至少约44微克拉坦前列素。
58.如具体实施方案所述57所述的方法，该方法另外包括，将第二交联剂加入有机硅、交联剂和催化剂混合物中，以促进固体药心的形成。
59.如具体实施方案58所述的方法，其中所述第二交联剂包括原硅酸四丙酯。
60.如具体实施方案所述57所述的方法，该方法另外包括，至少部分地使用运行在约-20℃至约5℃之间的冷却系统，在挤压之前，从拉坦前列素和混合物去除多余的空气。
61.如具体实施方案所述57所述的方法，其中所述催化剂包括基于锡的催化剂。
62.如具体实施方案所述57所述的方法，其中每个药物插入物包含至少约81微克拉坦前列素。
63.降低有此需要的受试者的眼的眼内压的方法，该方法包括：
给所述眼施用有效量的抗青光眼剂和有效量的人工泪液，
其中至少所述抗青光眼剂从泪管植入物递送系统施用。
64.如具体实施方案63所述的方法，其中所述抗青光眼剂包括拉坦前列素。
65.如具体实施方案63所述的方法，其中所述抗青光眼剂从泪管植入物递送系统施用至少约90天。
66.如具体实施方案63所述的方法，其中所述泪管植入物递送系统包含至少约44微克拉坦前列素。
67.如具体实施方案63所述的方法，其中所述人工泪液作为滴眼剂辅助组合物施用至少一次。
68.如具体实施方案63所述的方法，其中所述人工泪液从泪管植入物递送系统施用。
69.药心，其包含:
抗青光眼剂和聚合物基质，它们用于安置进或构造成药物插入物或植入物本体，所述抗青光眼剂包括至少拉坦前列素，
其中所述药物插入物或植入物本体包含至少约44微克拉坦前列素，且构造成用于安置在受试者的体腔、管、组织或流体内或附近，且
其中在药物插入物或植入物本体的第一体积部分中的抗青光眼剂的量类似于在药物插入物或植入物本体的不同于第一体积部分的任意其它第二、但是等体积的部分中的抗青光眼剂的量。
70.如具体实施方案69所述的药心，其中所述药物插入物或植入物本体适合安置在受试者的眼内或附近。
71.如具体实施方案69所述的药心，其中:a)所述抗青光眼剂均匀地且均质地分散在聚合物基质中，或b)所述抗青光眼剂至少部分地在聚合物基质内形成固体或液体包含物。
72.如具体实施方案69所述的药心，其中在药物插入物或植入物本体的第一体积部分中的抗青光眼剂的量与在药物插入物或植入物本体的任意其它第二、但是等体积的部分中的抗青光眼剂的量相差不超过约30％。
73.如具体实施方案69所述的药心，其中在药物插入物或植入物本体的第一体积部分中的抗青光眼剂的量与在药物插入物或植入物本体的任意其它第二、但是等体积的部分中的抗青光眼剂的量相差不超过约20％。
74.如具体实施方案69所述的药心，其中在药物插入物或植入物本体的第一体积部分中的抗青光眼剂的量与在药物插入物或植入物本体的任意其它第二、但是等体积的部分中的抗青光眼剂的量相差不超过约10％。
75.如具体实施方案69所述的药心，其中在药物插入物或植入物本体的第一体积部分中的抗青光眼剂的量与在药物插入物或植入物本体的任意其它第二、但是等体积的部分中的抗青光眼剂的量相差不超过约5％。
76.如具体实施方案69所述的药心，其中所述抗青光眼剂均匀地且均质地分布在聚合物基质中。
77.如具体实施方案69所述的药心，其中所述抗青光眼剂至少部分地在聚合物基质内形成固体或液体包含物。
78.如具体实施方案77所述的药心，其中所述固体或液体包含物具有小于约20μm的平均直径。
79.如具体实施方案77所述的药心，其中所述固体或液体包含物具有小于约10μm的平均直径。
80.如具体实施方案69所述的药心，其中所述聚合物基质包含不可生物降解的有机硅或聚氨酯或它们的组合。
81.如具体实施方案69所述的药心，其中所述药物插入物或植入物本体包含至少约81微克拉坦前列素。
82.植入物，其构造成用于安置在体腔、组织、管或流体内或附近，所述植入物包含:
药心，所述药心包含：
(a)包括聚合物在内的基质；
(b)溶解或分散在基质内的治疗剂，和
(c)溶解或分散在基质内赋形剂，所述赋形剂构造成用于下述任一种用途：
(1)与在没有赋形剂存在下的相当释放速率相比，调节治疗剂向体腔、组织、管或流体中的释放速率；
(2)与在没有赋形剂存在下基本上均匀地溶解或分散的治疗剂的相当负载相比，增加基本上均匀地溶解或分散在基质内的治疗剂的负载；
(3)与在没有赋形剂存在下来自相当植入物的保留或渗透或二者相比，增加药剂在活体内的释放部位处或附近的保留，或增加药剂对邻近身体组织的渗透，或二者兼有；
或它们的任意组合；
其中在基质的一个体积部分中的治疗剂的量类似于在基质的任何其它相同体积部分中的治疗剂的量；
和，任选的植入物本体，其适合在其中容纳药心，所述药心用于安置在体腔、组织、管或流体内。
83.如具体实施方案82所述的植入物，其中所述植入物是眼植入物，其适合用于安置在人眼泪点内，用于从它释放治疗剂。
84.如具体实施方案82或83所述的植入物，其中所述治疗剂基本上均匀地且均质地溶解在基质中，或所述药剂至少部分地形成固体或液体包含物，所述包含物具有小于约50微米的平均直径，所述包含物在亚毫米等级基本上均匀地分散在基质中。
85.如具体实施方案82-84中任一项所述的植入物，其中所述基质包含任选地交联的有机硅或聚氨酯聚合物。
86.如具体实施方案82-84中任一项所述的植入物，其包含部分地围绕药心的鞘，至少一部分鞘体位于药心表面和植入物本体管腔壁的中间。
87.如具体实施方案82-85中任一项所述的植入物，其包含药心，所述药心包含治疗剂、赋形剂和基质，所述药心任选地包含鞘，其被容纳在植入物本体管腔中。
88.如具体实施方案87所述的植入物，包括眼植入物，其中任选地包含鞘的药心被安置在植入物本体内，其适合安置在人眼的泪点内。
89.如具体实施方案82-88中任一项所述的植入物，其中所述药心包含赋形剂，所述赋形剂包括磷脂、多元醇、聚乙二醇或它们的任意组合。
90.如具体实施方案88所述的植入物，其中包含在药心中的治疗剂是适合治疗青光眼的类前列腺素，例如拉坦前列素。
91.如具体实施方案88所述的植入物，其中所述释放速率是治疗剂从安置在患者泪点中的植入物向泪液中的释放速率，且所述释放速率与在没有赋形剂存在下的释放速率相比增加。
92.如具体实施方案91所述的植入物，其中所述释放速率在眼植入物安置在泪点内以后约1至约10天的时间段内增加。
93.如具体实施方案82所述的植入物，其中与在没有赋形剂存在下用在相当基质中的相当均质分散可实现的程度相比，在有赋形剂存在下治疗剂以更高的负载或浓度存在于药心基质中。
94.如具体实施方案93所述的植入物，其中药心中的治疗剂包含物存在于基质中，且与在没有赋形剂存在下在具有相当药剂负载的相当药心中的基质内的包含物的尺寸和分散相比，所述包含物具有更均匀的尺寸，且更均匀地分散在基质中。
95.如具体实施方案88所述的植入物，其中所述赋形剂适用于增强治疗剂的角膜渗透。
96.如具体实施方案88所述的植入物，其中所述赋形剂适用于增强治疗剂在眼表面上或在眼组织内的保留。
97.如具体实施方案82所述的植入物，其中在基质的一个体积部分中的治疗剂的量与在基质的任何其它相同体积部分中的治疗剂的量相差不超过约30％、或不超过约20％、或不超过约10％、或不超过约5％。
98.如具体实施方案82-97中任一项所述的植入物，其中所述药心，不包括鞘，如果存在的话，包含约0.1重量％至约50重量％的药剂。
99.如具体实施方案82-98中任一项所述的植入物，其中所述基质包括任选地交联的不可生物降解的有机硅或聚氨酯或其组合。
100.如具体实施方案99所述的植入物，其中所述鞘体包含：包括聚酰亚胺、PMMA或PET中的至少一种的聚合物，其中所述聚合物被挤出或铸型；或包括不锈钢或钛在内的金属。
101.如具体实施方案82-100中任一项所述的植入物，其另外包含第二赋形剂、惰性填充材料、盐、表面活性剂、分散剂、第二聚合物、寡聚物或它们的组合。
102.如具体实施方案88所述的眼植入物，其中所述赋形剂包括磷脂。
103.如具体实施方案102所述的眼植入物，其中所述磷脂包括带负电荷的磷脂。
104.如具体实施方案103所述的眼植入物，其中所述磷脂包括卵磷脂酰甘油。
105.如具体实施方案102所述的眼植入物，其中所述磷脂包括两性离子型磷脂，其含有16个或更少的碳原子的脂肪酰基部分。
106.如具体实施方案105所述的眼植入物，其中所述磷脂包括二肉豆蔻酰基磷脂酰胆碱(DMPC)。
107.如具体实施方案103-106中任一项所述的眼植入物，其中与来自不含赋形剂的相当植入物的药剂释放速率相比，治疗剂向眼或泪液中的释放速率增加。
108.如具体实施方案88所述的眼植入物，其中所述赋形剂包括多元醇。
109.如具体实施方案108所述的眼植入物，其中所述多元醇包括甘油。
110.如具体实施方案88所述的眼植入物，其中所述赋形剂包括聚乙二醇。
111.如具体实施方案110所述的眼植入物，其中所述聚乙二醇包含PEG-400。
112.制备如具体实施方案88所述的眼植入物的方法，其中所述基质聚合物是交联的有机硅，所述治疗剂是拉坦前列素，且所述赋形剂包括磷脂、多元醇或聚乙二醇或它们的任意组合，所述方法包括：
在搅拌下，组合有机硅部分A、拉坦前列素和赋形剂，然后
在搅拌下，加入有机硅部分B和交联剂，然后
在压力下、在低温，将混合物挤入管中，所述管包含不可渗透的材料，然后
在所述管中固化混合物，然后
将固化的、填充的管切成段，每个段是用于植入物的药心。
113.如具体实施方案112所述的方法，其中所述交联剂是原硅酸四乙酯。
114如具体实施方案112所述的方法，其中所述磷脂是磷脂酰甘油，或是二肉豆蔻酰基磷脂酰胆碱。
115.如具体实施方案112所述的方法，其中所述多元醇是甘油。
116.如具体实施方案112所述的方法，其中所述聚乙二醇是PEG400。
117.如具体实施方案112所述的方法，其中所述释放速率是治疗剂从安置在患者泪点中的植入物向泪液中的释放速率，且所述释放速率与在没有赋形剂存在下的释放速率相比增加。
118.如具体实施方案117所述的方法，其中所述释放速率在眼植入物安置在泪点内以后约1至约10天的时间段内增加。
119.如具体实施方案112所述的方法，其中与在没有赋形剂存在下用在相当基质中的相当均质分散可实现的程度相比，在有赋形剂存在下治疗剂以更高的负载或浓度存在于药心基质中。
120.如具体实施方案119所述的方法，其中药心中的治疗剂包含物存在于基质中，且与在没有赋形剂存在下在具有相当药剂负载的相当药心中的基质内的包含物的尺寸和分散相比，所述包含物具有更均匀的尺寸，且更均匀地分散在基质中。
121.如具体实施方案112所述的方法，其中所述赋形剂适用于增强治疗剂的角膜渗透。
122.如具体实施方案112所述的方法，其中所述赋形剂适用于增强治疗剂在眼表面上或在眼组织内的保留。
123.如具体实施方案112所述的方法，其中在基质的一个体积部分中的治疗剂的量与在基质的任何其它相同体积部分中的治疗剂的量相差不超过约30％、或不超过约20％、或不超过约10％、或不超过约5％。
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Claims (20)

1.药物插入物，所述药物插入物包含：
药心，所述药心包含均匀地且均质地遍及不可生物吸收的聚合物有机硅基质分散的拉坦前列素和在基质中分散的磷脂赋形剂；和
不可渗透的鞘体，所述鞘体部分地覆盖药心，
其中与在没有磷脂赋形剂存在下相比，在有磷脂赋形剂存在下拉坦前列素以更高浓度在基质中存在。
2.根据权利要求1的药物插入物，其中所述药心含有约95μg拉坦前列素。
3.根据权利要求1的药物插入物，其中所述磷脂赋形剂是二肉豆蔻酰基磷脂酰胆碱或卵磷脂酰甘油。
4.根据权利要求1的药物插入物，其中所述药心包含约7wt％磷脂赋形剂。
5.根据权利要求1的药物插入物，其中所述药心包含约40wt％磷脂赋形剂。
6.根据权利要求1的药物插入物，其中所述鞘体包含含有聚酰亚胺、PMMA或PET中至少一种的聚合物。
7.泪小管栓，所述泪小管栓构造成插入患者的泪小管，所述泪小管栓包含：
有机硅栓本体，所述栓本体包含药物插入物；
所述药物插入物包含：
药心，所述药心包含均匀地且均质地遍及不可生物吸收的聚合物有机硅基质分散的拉坦前列素和在基质中分散的磷脂赋形剂；
不可渗透的鞘体，所述鞘体部分地覆盖药心，
其中与在没有磷脂赋形剂存在下相比，在有磷脂赋形剂存在下拉坦前列素以更高浓度在基质中存在。
8.根据权利要求7的泪小管栓，其中所述栓本体包括第一和第二部分，并从第一部分的近端向第二部分的远端延伸；所述第一部分的近端限定纵向近端轴，且所述第二部分的远端限定纵向远端轴；所述植入物本体构造成，当植入泪小管中时，在近端轴和远端轴之间存在转变角度的交叉点，用于使至少一部分植入物本体偏压在位于泪小管弯曲部处或更远端的至少一部分泪小管上；且其中所述植入物本体的第二部分包括这样的纵向长度，其具有小于植入物本体的第一部分的纵向长度的4倍的量度。
9.根据权利要求7的泪小管栓，其中所述药心含有约95μg拉坦前列素。
10.根据权利要求7的泪小管栓，其中所述磷脂赋形剂是二肉豆蔻酰基磷脂酰胆碱或卵磷脂酰甘油.
11.根据权利要求7的泪小管栓，其中所述药心包含约7wt％磷脂赋形剂。
12.根据权利要求7的泪小管栓，其中所述药心包含约40wt％磷脂赋形剂。
13.根据权利要求7的泪小管栓，其中所述鞘体包含含有聚酰亚胺、PMMA或PET中至少一种的聚合物。
14.泪小管栓在制备用于在眼中治疗青光眼的试剂盒中的用途，其中所述泪小管栓包含：
有机硅栓本体，所述栓本体包含药物插入物；
所述药物插入物包含：
药心，所述药心包含均匀地且均质地遍及不可生物吸收的聚合物有机硅基质分散的拉坦前列素和在基质中分散的磷脂赋形剂；和
不可渗透的鞘体，所述鞘体部分地覆盖药心，
其中与在没有磷脂赋形剂存在下相比，在有磷脂赋形剂存在下拉坦前列素以更高浓度在基质中存在，
其中所述用途包括从泪小管栓向患者的眼中递送至少1000ng/天的拉坦前列素达至少20天。
15.根据权利要求14的用途，其中所述栓本体包括第一和第二部分，并从第一部分的近端向第二部分的远端延伸；所述第一部分的近端限定纵向近端轴，且所述第二部分的远端限定纵向远端轴；所述植入物本体构造成，当植入泪小管中时，在近端轴和远端轴之间存在转变角度的交叉点，用于使至少一部分植入物本体偏压在位于泪小管弯曲部处或更远端的至少一部分泪小管上；且其中所述植入物本体的第二部分包括这样的纵向长度，其具有小于植入物本体的第一部分的纵向长度的4倍的量度。
16.根据权利要求14的用途，其中所述药心含有约95μg拉坦前列素。
17.根据权利要求14的用途，其中所述磷脂赋形剂是二肉豆蔻酰基磷脂酰胆碱或卵磷脂酰甘油。
18.根据权利要求14的用途，其中所述药心包含约7wt％磷脂赋形剂。
19.根据权利要求14的用途，其中所述药心包含约40wt％磷脂赋形剂。
20.根据权利要求14的用途，其中所述鞘体包含含有聚酰亚胺、PMMA或PET中至少一种的聚合物。
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