BRPI0713719A2 - plugues punctais para a entrega de agentes ativos - Google Patents

Abstract

PLUGUES PUNCTAIS PARA A ENTREGA DE AGENTES ATIVOS. A presente invenção refere-se a plugues punctais para a entrega de agente ativo a um ou tanto ao fluido lacrimal do olho quanto ao duto nasolacrimal que compreende um corpo, pelo menos uma tampa, e opcionalmente um pequeno colar.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "PLUGUES PUNCTAIS PARA A ENTREGA DE AGENTES ATIVOS ".

Campo da Invenção

A presente invenção refere-se a dispositivos apropriados para entrega de substâncias aos olhos, nariz ou garganta. Em particular, a inven- ção refere-se a plugues punctais para entrega de ao menos um agente ativo. Pedidos Relacionados

Este pedido reivindica a prioridade do pedido provisório U.S. número de série 60/805.383 depositado em 21 de junho de 2006. Antecedentes da Invenção

As lágrimas humanas são secretadas pelas glândulas Iacrimais e fluem através da superfície dos olhos até uma poça superficial, conhecida como lago lacrimal, localizado onde as pálpebras se reúnem em suas ex- tremidades internas. A partir deste ponto, as lágrimas escoam através de pequenas aberturas em cada uma das pálpebras superiores e inferiores, designadas como ponto lacrimal superior e ponto lacrimal inferior. A partir dos pontos superiores e inferiores, as lágrimas passam pelos canalículos lacrimais superiores e inferiores, respectivamente, que são trajetórias em formato de duto que conduzem ao saco lacrimal. O saco lacrimal é a porção expandida superior do duto nasolacrimal, que escoa as lágrimas no sistema nasal. Os agentes ativos podem, portanto, ser entregues ao nariz e garganta através do canalículo lacrimal, que conduz ao duto nasolacrimal.

Freqüentemente, os agentes ativos são administrados aos olhos para o tratamento de doenças e distúrbios oculares. Os meios convencionais para entrega de agentes ativos ao olho envolvem aplicação tópica à superfí- cie do olho. O olho é exclusivamente adequado para administração tópica porque, quando constituídos de maneira adequada, os agentes ativos topi- camente aplicados podem penetrar através da córnea e elevam os níveis de concentração terapêutica no interior do olho. Os agentes ativos destinados a doenças e distúrbios oculares podem ser administrados oralmente ou por injeções, porém, tais vias de administração são desvantajosas, pelo fato de que, na administração oral, o agente ativo pode alcançar o olho em uma concentração bastante pequena de modo a se obter o efeito farmacológico desejado e seu uso é complicado por efeitos colaterais sistêmicos significati- vos, enquanto as injeções apresentam riscos de infecção.

Atualmente, a maioria dos agentes ativos oculares é topicamen- te distribuída utilizando-se gotas para os olhos que, embora eficazes para algumas aplicações, são ineficazes. Quando uma gota de líquido for adicio- nada ao olho, ela transborda o saco conjuntivo, a bolsa entre o olho e as pálpebras, fazendo com que uma porção substancial da gota seja desperdi- çada devido ao transbordamento da margem palpebral sobre a bochecha. Além disso, uma porção substancial da gota que permanece sobre a super- fície ocular é escoada no ponto lacrimal, diluindo a concentração do fárma- co.

Breve Descrição dos Desenhos

A Figura 1A é uma vista em corte de um plugue punctal dotado de um corpo 10 com um segmento alargado 12 e uma tampa 6 que contém o agente ativo 18.

A Figura 1B é uma vista em corte de um plugue punctal dotado de um corpo 10 com um segmento alargado 12 e uma tampa 6 que contém o agente ativo 18.

A Figura 1C é uma vista em corte de um plugue punctal dotado de um corpo 10 com um segmento alargado 12 e uma primeira tampa 6 que contém o agente ativo 18 e uma segunda tampa 6' que contém o agente ati- vo 18'.

A Figura 2A é uma vista em corte de um plugue punctal dotado de um corpo 20 com um segmento alargado 22 e uma tampa 26 que inclui uma haste 27 e contém o agente ativo 28. A porção de haste da tampa 27 fica posicionada no corpo do plugue punctal 20.

A Figura 2B é uma vista em corte de um plugue punctal dotado de um corpo 20 com um segmento alargado 22 e uma tampa 26 que inclui uma haste 27 e contém o agente ativo 28. A porção de haste da tampa 27 fica posicionada no corpo 20 do plugue punctal.

A Figura 2C é uma vista em corte de um plugue punctal dotado de um corpo 20 com um segmento alargado 22, uma primeira tampa 26 que inclui uma haste 27 e contém o agente ativo 28 e uma segunda tampa 26' que contém o agente ativo 28'. A porção de haste da primeira tampa 27 fica posicionada no corpo 20 do plugue punctal.

A Figura 3A é uma vista em corte de um plugue punctal dotado de um corpo 30 com um segmento alargado 32 e uma tampa 36 que inclui a haste 37 e contém o agente ativo 38. A porção de haste 37 da tampa é ros- queada no corpo 30 do plugue punctal.

A Figura 3B é uma vista em corte de um plugue punctal dotado de um corpo 30 com um segmento alargado 32 e uma tampa 36 que inclui a haste 37 e contém o agente ativo 38. A porção de haste 37 da tampa é ros- queada no corpo 30 do plugue punctal.

A Figura 3C é uma vista em corte de um plugue punctal dotado de um corpo 30 com um segmento alargado 32, uma primeira tampa 36 que inclui uma haste 37 e contém o agente ativo 38 e uma segunda tampa 36' que inclui o agente ativo 38'. A porção de haste 37 da primeira tampa é ros- queada no corpo 30 do plugue punctal.

A Figura 4A é uma vista em corte de um plugue punctal dotado de um corpo 40 com um segmento alargado 42 e uma tampa 46 que inclui uma haste 47 e contém o agente ativo 48. A porção de haste 47 da tampa fica presa no corpo 40 do plugue punctal.

A Figura 4B é uma vista em corte de um plugue punctal dotado de um corpo 40 com um segmento alargado 42 e uma tampa 46 que inclui uma haste 47 e contém o agente ativo 48. A porção de haste 47 da tampa fica presa no corpo 40 do plugue punctal.

A Figura 4C é uma vista em corte de um plugue punctal dotado de um corpo 40 com um segmento alargado 42, uma primeira tampa 46 que inclui uma haste 47 e contém o agente ativo 48 e uma segunda tampa 46' que inclui o agente ativo 48'. A porção de haste 47 da primeira tampa fica presa no corpo 40 do plugue punctal.

A Figura 5A é uma vista em corte de um plugue punctal dotado de um corpo 50 com um segmento alargado 52, um pequeno colar 54, e uma tampa 56 que contém o agente ativo 58.

A Figura 5B é uma vista em corte de um plugue punctal dotado de um corpo 50 com um segmento alargado 52, um pequeno colar 54, uma primeira tampa 56 que contém o agente ativo 58 e uma segunda tampa 56' que contém o agente ativo 58'.

A Figura 6A é uma vista em corte de um plugue punctal dotado de um corpo 60 com um segmento alargado 62, um pequeno colar 64 e uma tampa 66 que inclui uma haste 67 e contém o agente ativo 68. A porção de haste 67 da tampa fica posicionada no corpo 60 do plugue punctal.

A Figura 6B é uma vista em corte de um plugue punctal dotado de um corpo 60 com um segmento alargado 62, um pequeno colar 64, uma primeira tampa 66 que inclui uma haste 67 e contém o agente ativo 68 e uma segunda tampa 66' que inclui o agente ativo 68'. A porção de haste 67 da primeira tampa fica posicionada no corpo 60 do plugue punctal.

A Figura 7A é uma vista em corte de um plugue punctal dotado de um corpo 70 com um segmento alargado 72, um pequeno colar 74 e uma tampa 76 que inclui uma haste 77 e contém o agente ativo 78. A porção de haste 77 da tampa é rosqueada no corpo 70 do plugue punctal.

A Figura 7B é uma vista em corte de um plugue punctal dotado de um corpo 70 com um segmento alargado 72, um pequeno colar 74, uma primeira tampa 76 que inclui uma haste 77 e contém o agente ativo 78 e uma segunda tampa 76 ’que inclui o agente ativo 78'. A porção de haste 77 da primeira tampa é rosqueada no corpo 70 do plugue punctal.

A Figura 8A é uma vista em corte de um plugue punctal dotado de um corpo 80 com um segmento alargado 82, um pequeno colar 84 e uma tampa 86 que inclui uma haste 87 e contém um agente ativo. A porção de haste 87 da tampa fica presa no corpo 80 do plugue punctal.

A Figura 8B é uma vista em corte de um plugue punctal dotado de um corpo 80 com um segmento alargado 82, um pequeno colar 84, uma primeira tampa 86 que inclui uma haste 87 e contém o agente ativo 88 e uma segunda tampa 86' que inclui o agente ativo 88'. A porção de haste 87 da primeira tampa fica presa no corpo 80 do plugue punctal. A Figura 9A é uma vista em corte de um plugue punctal dotado de um corpo 90 com um segmento alargado 92, um pequeno colar 94 e uma tampa 96 que inclui uma haste 97 e contém o agente ativo 98. A porção de haste 97 da tampa fica posicionada no corpo 90 do plugue punctal e uma porção 99 da tampa se estende além do pequeno colar 94.

A Figura 9B é uma vista em corte de um plugue punctal dotado de um corpo 90 com um segmento alargado 92, um pequeno colar 94, uma primeira tampa 96 que inclui uma haste 97 e contém o agente ativo 98 e uma segunda tampa 96' que inclui o agente ativo 98'. A porção de haste 97 da primeira tampa fica posicionada no corpo 90 do plugue punctal e uma porção 99 da primeira tampa se estende além do pequeno colar 94.

A Figura 10 é uma vista tridimensional do plugue punctal mos- trado bidimensionalmente na Figura 8. O plugue punctal é dotado de um corpo 100 com um segmento alargado 102, um pequeno colar 104 e uma tampa 106 que inclui uma haste 107 e contém o agente ativo 108. A porção de haste 107 da tampa fica presa no corpo 100 do plugue punctal. Descrição Detalhada da Invenção e Modalidades Ilustrativas

A presente invenção proporciona plugues punctais que podem ser usados para distribuir agentes ativos a um ou tanto ao duto nasolacrimal como ao fluido Iacrimal do olho. Os plugues punctais compreendem, consis- tem essencialmente em, e consistem em: (a) um corpo dotado de uma pri- meira extremidade, uma segunda extremidade e uma superfície lateral que se estende entre as duas extremidades, e (b) uma tampa adjacente à primei- ra extremidade do corpo, uma tampa adjacente à segunda extremidade do corpo, ou tampas adjacentes tanto à primeira como à segunda extremidade do corpo, sendo que as tampas são compreendidas de um material conten- do agente ativo que contém ao menos um agente ativo.

Nas Figuras 1A-C e 2A-C são mostradas as modalidades dos plugues punctais da presente invenção com os corpos 10 e 20. O agente ativo, mostrado como 8, 8', 28 e 28' nas Figuras, é liberado das tampas 6 e 26, respectivamente, por exemplo, quando as tampas se dissolvem ou de- gradam ou o agente ativo simplesmente se difunde a partir das tampas, de- pendendo do material contendo agente ativo a partir do qual as tampas são feitas. As tampas podem aderir a uma extremidade dos corpos. Alternativa- mente, conforme mostrado nas Figuras 2A-C, as tampas 26 podem ter uma porção de haste 27 que se estende dentro do corpo 20 do plugue. Em outra modalidade e conforme mostrado nas Figuras 3A-C, a porção de haste pode ser rosqueada na mesma. Ainda em outra modalidade alternativa e confor- me mostrado nas Figuras 4A-C, a haste pode ficar presa no corpo. Ainda em outra modalidade alternativa e conforme mostrado nas Figuras 5A e B, os plugues punctais podem ser dotados de um pequeno colar na primeira ex- tremidade do corpo. Quando tais plugues punctais são inseridos no canalí- culo lacrimal, o pequeno colar se situa, de preferência, na parte externa do ponto lacrimal e ao menos uma porção da tampa é adjacente ao pequeno colar. Conforme mostrado nas Figuras 9A e B, os plugues punctais particula- res que são dotados de pequenos colares 94 podem ter tampas 99 que são feitas de um material flexível e ao menos uma porção da tampa de tais plu- gues punctais é alargada e se estende além do pequeno colar aumentando, deste modo, a quantidade de agente ativo 98 que a tampa pode conter.

Com a finalidade de distribuir o agente ativo no fluido lacrimal do olho, quando um plugue punctal for inserido no canalículo lacrimal, uma tampa se situa, de preferência, adjacente à extremidade do plugue punctal que faz face com o olho e o agente ativo é liberado no fluido lacrimal do o- lho. Com a finalidade de distribuir agente ativo no duto nasolacrimal, quando um plugue punctal for inserido no canalículo lacrimal uma tampa se situa, de preferência, adjacente à extremidade do plugue punctal que faz face com o duto nasolacrimal e o agente ativo é liberado no duto nasolacrimal. Nas mo- dalidades particulares da invenção e conforme ilustrado nas Figuras 1A-C, por exemplo, o corpo contém um segmento alargado 12 que fixa o plugue punctal no canalículo lacrimal. Em aspectos adicionais da invenção e con- forme mostrado nas Figuras 2C e 5B, por exemplo, quando um plugue punc- tal for inserido no canalículo lacrimal, a tampa se situa adjacente à extremi- dade do plugue punctal que faz face com o olho, uma segunda tampa se situa adjacente à extremidade do plugue punctal que faz face com o duto nasolacrimal e o agente ativo pode ser liberado tanto no fluido Iacrimal do olho como no duto nasolacrimal.

Conforme usado no presente documento, o termo "plugue punc- tal" refere-se a um dispositivo com um tamanho e formato adequado para a inserção no canalículo Iacrimal inferior ou superior do olho através do ponto Iacrimal inferior ou superior.

Conforme usado no presente documento, o termo "agente ativo" refere-se a um agente capaz de tratar, inibir ou evitar um distúrbio ou uma doença. Os agentes ativos exemplares incluem, sem se limitar a, farmacêu- ticos e nutracêuticos. Os agentes ativos preferenciais são capazes de tratar, inibir ou evitar um distúrbio ou uma doença dos olhos, nariz ou garganta.

Conforme usado no presente documento, o termo "material po- limérico" refere-se a um material feito de um ou mais tipos de polímeros que é capaz de conter ao menos um agente ativo e liberar o agente ativo, por exemplo, quando os polímeros se dissolvem ou degradam, quando o agente ativo se difunde a partir dos polímeros ou quando um pró-fármaco é usado, no qual o agente ativo fica ligado aos polímeros e, então, liberado sendo cli- vado do material.

Conforme usado no presente documento, a frase "um material que é ao menos parcialmente solúvel em água" refere-se a um material que exibe um nível de solubilidade em água suficiente para resultar em dissolu- ção do material mediante a exposição a um ambiente aquoso.

Conforme usado no presente documento, a frase "um material que é biodegradável" refere-se a um material que se degrada em um grau detectável mediante a exposição a substâncias biologicamente ativas pre- sentes, tipicamente, em mamíferos.

Conforme usado no presente documento, a frase "um material que é insolúvel em água" refere-se a um material que não se dissolve em um grau substancial mediante a exposição à água.

Conforme usado no presente documento, a frase "um material que é não-biodegradável" refere-se a um material que não se degrada em um grau substancial mediante a exposição a substâncias biologicamente ativas presentes, tipicamente, em mamíferos.

Conforme usado no presente documento, as frases "tampa que é removível", "tampa removível" e variações destas, se referem às tampas de certos plugues punctais da invenção que podem ser removidas dos plu- gues punctais antes da inserção, após a inserção ou ambos os plugues punctais no canalículo lacrimal, sendo que a remoção da tampa não afeta a integridade da porção restante dos plugues punctais.

Conforme usado no presente documento, o "material flexível" refere-se a um material que não é rígido e que se conforma à superfície de qualquer objeto que o material entra em contato.

A presente invenção engloba inúmeros plugues punctais para a entrega de agente ativo para o fluido lacrimal do olho ou para o duto nasola- crimal. Os plugues punctais são inseridos, de preferência, no canalículo la- crimal inferior, no canalículo lacrimal superior ou tanto nos canalículos Iacri- mais inferiores como superiores. Se os plugues punctais estão sendo usa- dos para distribuir o agente ativo para o fluido lacrimal do olho, os plugues punctais são dotados, de preferência, de um pequeno colar em uma extre- midade do corpo. O pequeno colar é uma porção do plugue punctal que se estende radialmente para fora a partir de uma extremidade do corpo em um grau suficiente, de modo que ao menos uma porção do pequeno colar se estenda além e seja externa ao ponto lacrimal após a inserção do plugue punctal no canalículo lacrimal. Na Figura 5§, mostra-se um exemplo de um pequeno colar 54. A porção dos plugues punctais sem o pequeno colar é inserida em um dos pontos Iacrimais inferiores ou no ponto lacrimal superior, que são as aberturas do canalículo lacrimal na margem de cada pálpebra. Referindo-se à Figura 5A, o segmento alargado 52 e o corpo 50 são inseri- dos em um dos pontos e o pequeno colar se situa de encontro à parte exter- na do ponto lacrimal e impede que o plugue punctal deslize para baixo no canalículo lacrimal, de modo que o contato entre o plugue punctal e o fluido lacrimal do olho seja mantido. O pequeno colar pode ter qualquer tamanho e formato suficiente para ao menos fixar parcialmente o plugue punctal no ponto lacrimal. Se os plugues punctais estão sendo usados para distribuir o a- gente ativo para o duto nasolacrimal, os plugues punctais não têm, de prefe- rência, um pequeno colar, de modo que eles possam ser inseridos em uma profundidade suficiente dentro de um ou ambos os canalículos lacrimais, de modo que o agente ativo seja liberado no saco lacrimal. Nas Figuras 1B, 2B e 3B são mostrados os exemplos de plugues punctuais úteis para distribuir um agente ativo para o duto lacrimal nasal.

Os inúmeros plugues punctais da invenção têm diversos recur- sos e vantagens. Por exemplo, certos plugues punctais têm um corpo com uma primeira extremidade, uma segunda extremidade e uma superfície late- ral que se estende entre as duas extremidades. A superfície lateral tem, de preferência, um diâmetro externo que tem um formato substancialmente cir- cular. Uma porção da superfície lateral de certos plugues punctais tem um diâmetro externo que é maior que o diâmetro externo da superfície lateral restante. Referindo-se à Figura 1A, a porção alargada 12 da superfície late- ral ancora ou prende os plugues punctais no canalículo lacrimal. A porção alargada pode ser de qualquer tamanho ou formato, e pode estar presente em qualquer parte da superfície lateral, contanto que a porção alargada an- core ao menos parcialmente o plugue punctal no canalículo lacrimal canalí- culo lacrimal. De forma conveniente, a porção alargada pode assumir o for- mato de um triângulo invertido tendo um vértice achatado.

O corpo dos plugues punctais pode ser feito de qualquer materi- al biocompatível adequado, sem se limitar a, silicone, misturas de silicone, co-polímeros de silicone, tais como, por exemplo, monômeros hidrofílicos de pHEMA (poli hidróxi etil metacrilato), polietileno glicol, polivinil pirrolidona e glicerol; polímeros de hidrogel silicone, tais como, por exemplo, aqueles descritos nas patentes U.S. números 5.962.548, 6.020.445, 6.099.852, 6.367.929 e 6.822.016, incorporadas no presente documento em suas totali- dades a título de referência. Outros materiais biocompatíveis adequados in- cluem Outros materiais biocompatíveis adequados incluem, por exemplo: poli(etileno glicol); poli(óxido de etileno); poli(propileno glicol); álcool po- li(vinílico); poli(hidroxietil metacrilato); poli(vinil pirrolidona); ácido poliacrílico; poli(etiloxazolina); poli(dimetil acrilamida); fosfolipídeos, tais como;, por e- xemplo, derivados de fosforilcolina; polissulfobetaínas; polissacarídeos e carboidratos, tais como; por exemplo, ácido hialurônico, dextrano, hidroxietil celulose, hidroxil propil celulose, goma gelana, goma guar, sulfato de hepa- rano, sulfato de condritina, heparina, e alginato; proteínas, tais como, por exemplo, gelatina, colágeno, albumina, e ovalbumina; ácidos poliamino; po- límeros fluorinados, tais como, por exemplo, politetrafluoroetileno ("PTFE"), fluoreto de polivinilideno ("PVDF"), e teflon; polipropileno; polietileno; náilon; e álcool vinil etileno ("EVA").

Os plugues punctais da invenção têm uma tampa ou um material ou substância que reveste uma porção do corpo. As tampas podem ter di- versos formatos e tamanhos, mas, de forma conveniente, são de um tama- nho e formato adequado para serem transportadas ou fixadas a uma extre- midade do plugue punctual ou de um pequeno colar. As tampas são, de pre- ferência, adjacentes à primeira extremidade do corpo, à segunda extremida- de do corpo ou tanto a primeira como a segunda extremidades do corpo. Para aqueles plugues punctais que têm pequenos colares, uma porção da tampa fica, de preferência, adjacente ao pequeno colar.

As tampas podem aderir à superfície de uma porção do corpo, do pequeno colar ou tanto do corpo como do pequeno colar. A tampa, de preferência, adere à superfície de uma extremidade de um ou tanto do corpo como à superfície do pequeno colar. A tampa pode aderir à superfície do corpo ou do pequeno colar se o material que compreende a tampa for o pró- prio adesivo. Tais materiais incluem, sem limitação, cianoacrilatos e ureta- nos. Alternativamente, um adesivo biocompatível pode ser usado para aderir a tampa a uma porção da superfície do corpo ou do pequeno colar. Os ade- sivos biocompatíveis adequados incluem, sem se limitar a, silicones, poliure- tanos, cianoacrilatos, e ácido poliacrílico, fibrina e proteínas reticuladas, tais como, por exemplo, albumina e colágeno-gelatina. Os agentes adequados que podem ser usados para reticulação incluem, sem limitação, reticulado- res polifuncionais, homo-bifuncionais ou hetero-bifuncionais, tais como, bis N-succinimidil-(penta etileno glicol) ésteres. O adesivo pode atuar através de reação química ou encaixe físico ou mecânico e pode ser iniciado através de ativação por luz, térmica ou a laser.

Ao menos um agente ativo disposto, disperso ou, de outro modo, contido na tampa dos plugues punctais, de modo que a tampa sirva como um veículo para o agente ativo. Dependendo do material contendo agente ativo a partir do qual a tampa é feita, o agente ativo pode ser liberado da tampa quase imediatamente, ou o agente ativo pode ser liberado de uma maneira prolongada em um período de tempo desejado. O material pode ser qualquer material que seja compatível com o agente ou agentes ativos a se- rem distribuídos pelo plugue e ser capaz de liberar o agente ativo da manei- ra desejada, por exemplo, ao dissolver ou degradar o material ou difundir o agente ativo do material. Inúmeros materiais podem ser usados como o ma- terial que contém agente ativo incluindo, sem limitação, materiais poliméri- cos, tanto de ocorrência natural como sintética, materiais não poliméricos incluindo, sem limitação, vidros e argilas, materiais orgânicos, materiais i- norgânicos incluindo, sem limitação, cerâmicas porosas, lipídeos, ceras e similares e combinações destes.

Por exemplo, a tampa pode ser compreendida de um material polimérico que seja ao menos parcialmente solúvel em água. Quando tal tampa fica exposta ao ambiente aquoso do canalículo Iacrimal ou do fluido Iacrimal, a mesma irá, de preferência, se dissolver e liberar o agente ativo à medida que a mesma se dissolve. A solubilidade em água do material a par- tir do qual a tampa é feita será de maneira típica diretamente proporcional a sua taxa de dissolução. Os materiais poliméricos adequados que são ao menos parcialmente solúveis em água incluem, por exemplo: poli(etileno glicol); oxido de poli(etileno); poli(propileno glicol); álcool poli(vinílico); po- li(metacrilato de hidroxietilo); poli(vinil pirrolidona); ácido poliacrílico; po- li(etiloxazolina); poli(dimetil acrilamida); fosfolipídeos, tais como, por exem- plo, derivados de fosforilcolina; polissulfobetaínas; polissacarídeos e carboi- dratos, tais como, por exemplo, ácido hialurônico, dextrano, hidroxietil celu- lose, hidroxil propil celulose, goma gelana, goma guar, sulfato de heparano, sulfato de condritina, heparina, e alginato; proteínas, como, por exemplo, gelatina, colágeno, albumina, e ovalbumina; e ácidos poliamino. Os materi- ais poliméricos nesta lista podem ser tipicamente copolimerizados ou mistu- rados com polímeros hidrofóbicos, monômeros ou ambos.

Alternativamente, a tampa pode ser compreendida de um mate- rial biodegradável que degrada quimicamente mediante a exposição, por exemplo, a substâncias biologicamente ativas tipicamente presente em ma- míferos. Os materiais biodegradáveis são, de preferência, hidrolisáveis sob condições in vivo. A biodegradação ocorre tipicamente de maneira mais len- ta que a dissolução e tampa pode ser feita, deste modo, de materiais biode- gradáveis, se mais lenta, a liberação prolongada do agente ativo é desejada. Os materiais poliméricos biodegradáveis adequados incluem, sem limitação, polímeros e oligômeros de glicolida, lactida, epsilon-caprolactona e outros hidróxi ácidos e outros polímeros biologicamente degradáveis que rendem materiais que são não-tóxicos ou presentes como metabólitos normais no corpo. Os poli(ácidos alfa-hidróxi) preferenciais são poli(ácido glicólico), po- li(2-dioxanona), poli(ácido lático DL) e poli(ácido lático L). Os poli(ácidos al- fa-hidróxi) preferenciais são poli(ácido glicólico), poli(2-dioxanona), poli(ácido lático DL) e poli(ácido lático L). Outros materiais úteis incluem po- li(aminoácidos), policarbonatos, poli(anidridos), poli(orto ésteres), po- li(fosfazinas) e poli(fosfoésteres). As polilactonas, tais como poli(epsilon- caprolactona), poli(delta-caprolactona), poli(delta-valerolactona) e poli(gama- butirolactona), por exemplo, também são úteis, como quitosana, alginatos, colágeno e gelatina. Nos aspectos particulares da invenção, o material poli- mérico a partir do qual o corpo é feito pode ser uma mistura de um ou mais polímeros dissolúveis e biodegradáveis.

A tampa também pode ser feita de um material que seja insolú- vel em água e não biodegradável, porém, a partir da qual o agente ativo po- de se difundir. Os materiais poliméricos adequados deste tipo incluem, por exemplo, polímeros reticulados, tais como, sem limitação, poli(etileno glicol) reticulado, poli(óxido de etileno), poli(propileno glicol), poli(álcool vinílico), poli(metacrilato de hidróxi etila), poli(vinil pirrolidona), ácido poliacrílico, po- li(etil oxazolina) e poli(dimetil acrilamida). Estes polímeros podem ser copo- Iimerizados ou misturados com um ou tanto com os polímeros hidrofóbicos como com os monômeros. Os exemplos adicionais de polímeros adequados que são cada um ou ambos insolúveis em água e não-biodegradáveis inclu- em, sem limitação, silicones, poliuretanos, cianoacrilatos, ácido poliacrílico, fibrina e proteínas reticuladas, tais como, por exemplo, albumina e colágeno- gelatina.

Em certas modalidades dos plugues punctais da invenção, a tampa é dotada de uma porção de haste que fica posicionada no corpo do plugue punctal. A Figura 10 é uma vista tridimensional de um corpo de plu- gue punctal 100 que tem a tampa 106 afixada ao pequeno colar 104. A tam- pa 106 tem a porção de haste 107, que se estende para baixo no corpo 100. A haste pode ser rosqueada ou presa, conforme mostrado na Figura 10, no corpo do plugue punctal ou é simplesmente inserida em alguma porção do corpo. Os plugues punctais que têm tampas com uma porção de haste po- dem ou não ter um pequeno colar. A haste pode ser simétrica ou assimétri- ca, dependendo do formato da porção do corpo no qual a mesma é inserida. As paredes internas do corpo podem ser substancialmente lisas ou podem incluir recursos que auxiliam a manter a haste dentro do corpo incluem, sem limitação, superfícies com ranhuras, indentações, aspereza ou algo do gêne- ro nas paredes internas. Em uma modalidade alternativa, além do agente ativo que é disposto ou disperso ao longo da tampa, o agente ativo pode ficar disposto, disperso ou, de outro modo, contido tanto na tampa como na porção de haste ou em uma das porções de tampa ou haste.

Para aqueles plugues punctais que têm um pequeno colar na primeira extremidade do corpo, ao menos uma porção da tampa fica, de pre- ferência, adjacente ao pequeno colar e o agente ativo é, de preferência, libe- rado no fluido Iacrimal do olho quando os plugues são inseridos no canalícu- lo lacrimal. Os plugues punctais que têm uma tampa adjacente ao pequeno colar também podem ter uma tampa na segunda extremidade do corpo que faz face com o duto nasolacrimal quando os plugues punctais são inseridos no canalículo lacrimal e o agente ativo é liberado de tais plugues punctais tanto no fluido lacrimal do olho como no duto nasolacrimal. Para certos plugues punctais, tal como aqueles que têm um pe- queno colar que é usado para distribuir o agente ativo para o fluido Iacrimal do olho, se a tampa for feita de um material que se dissolve ou se desgasta após a inserção no canalículo lacrimal, uma nova tampa pode ser adiciona- da ao plugue punctal, por exemplo, após a tampa dissolver ou desgastar, que contém o agente ativo que o mesmo ou diferente do agente ativo na tampa anterior. A nova tampa pode ser feita de um material que é o mesmo ou diferente do material a partir do qual a tampa anterior era compreendida. As tampas de certos plugues punctais podem ser substituídas enquanto os plugues punctais permanecem no canalículo lacrimal, enquanto outros plu- gues punctais são removidos do canalículo lacrimal para substituir as tam- pas e são, então, reinseridos no canalículo lacrimal. As tampas dos plugues punctais podem ser substituídas em qualquer momento após a inserção no canalículo lacrimal, independente se as tampas foram ou não completamen- te dissolvidas ou degradadas.

O agente ativo, de preferência, se difunde passivamente a partir das tampas daqueles plugues punctais que são feitos de materiais que são insolúveis em água e não biodegradáveis. Certos destes plugues punctais, tais como aqueles que são dotados de um pequeno colar que são usados para distribuir o agente ativo para o fluido lacrimal do olho, têm tampas que podem ser removidas dos plugues punctais, por exemplo, após substancial- mente todo o agente ativo ter se difundido a partir das tampas e a remoção das tampas não afeta de maneira adversa a integridade do restante dos plu- gues punctais. As novas tampas que contêm o agente ativo que é o mesmo ou diferente do agente ativo nas tampas anteriores podem ser adicionadas aos plugues punctais. A nova tampa pode ser compreendida de um material polimérico que é o mesmo ou diferente do material polimérico a partir do qual a tampa anterior era compreendida. As tampas podem ser removidas de alguns destes plugues punctais e as novas tampas podem ser adiciona- das, após os plugues punctais terem sido inseridos no canalículo lacrimal e enquanto os plugues punctais permanecem no canalículo lacrimal. Outros plugues punctais são removidos do canalículo lacrimal para substituírem as tampas existentes com novas tampas.

Certos dos plugues punctais que são dotados de pequenos cola- res podem ter tampas adjacentes aos pequenos colares que são feitas de um material flexível. Uma ou mais porções destas tampas pode se estender além dos pequenos colares para aumentar a quantidade de agente ativo que as tampas podem reter. Os materiais adequados para tais tampas incluem, por exemplo, polímeros ou elastômeros de baixo peso molecular, tais como, por exemplo, poliolefinas, poliésteres, poliuretanos, acrílicos e copolímeros destes. Em tais plugues punctais, uma porção da tampa se situa de encontro ao pequeno colar e ao menos uma porção da tampa se estende, de prefe- rência, além da porção que se situa de encontro ao pequeno colar. Em tais plugues punctais, as tampas podem ser transparentes ou encarnadas.

Os plugues punctais da invenção podem ser fabricados usando os processos que incluem técnicas, tais como, por exemplo, fundição de so- lução, extrusão, reticulação química através da formação de ligações cova- Ientes ou ligações iônicas, engate, moldagem por compressão, moldagem por injeção, moldagem por injeção líquida, moldagem por sopro e polimeri- zação, incluindo foto polimerização, polimerização térmica e polimerização iônica iniciada por redox. Os plugues punctais e as tampas são de maneira típica fabricados separadamente. As tampas podem ser fabricadas usando os processes que incluem técnicas, tais como, por exemplo, fundição de so- lução, extrusão, reticulação química através da formação de ligações cova- Ientes ou ligações iônicas, engate, moldagem por compressão, moldagem por injeção, moldagem por injeção líquida, moldagem por sopro e polimeri- zação, incluindo foto polimerização, polimerização térmica e polimerização iônica iniciada por redox. O agente ativo pode ser incorporado nas tampas adicionando-se o mesmo aos materiais que compõem as tampas durante sua fabricação através de, por exemplo, moldagem por injeção ou dissol- vendo-se o agente ativo no material de tampa ou o agente ativo pode ser adicionado às tampas dos plugues punctais após a sua fabricação ao, por exemplo, e sem limitação, embeber uma solução de ao menos um agente ativo em uma tampa pré-formada como, por exemplo, uso de um fármaco que contém solvente, ou de maneira covalente, ligando-se o agente ativo que segue a modificação de superfície do material.

A quantidade de agente ativo usada nos plugues da invenção irá depender do agente ou agentes ativos selecionados, das doses desejadas a serem entregues através do plugue punctual, da taxa de liberação desejada e dos pontos de fusão do agente ativo e do material usado para formar a tampa. De preferência, a quantidade usada é uma quantidade terapeutica- mente eficaz que significa uma quantidade eficaz para se obter o tratamento desejado, efeito inibitório ou de prevenção. Tipicamente, as quantidades de cerca de 0,05 a cerca de 8.000 microgramas de agentes ativos podem ser usadas.

Os plugues punctais descritos no presente documento podem ser usados para entregar diversos agentes ativos para o tratamento, inibição e prevenção de inúmeras doenças e distúrbios. Cada plugue punctal pode ser usado para entregar ao menos um agente ativo e pode ser usado para entregar diferentes tipos de agentes ativos. Por exemplo, os plugues punc- tais podem ser usados para entregar cloridrato de azelastina, difumerato de emadastina, cloridrato de epinastina, fumerato de cetotifeno, cloridrato de levocabastina, cloridrato de olopatadina, maleato de feniramina e fosfato de antazolina para o tratamento, inibição e prevenção de alergias. Os plugues punctais podem ser usados para entregar estabilizadores de mastócitos, tais como, por exemplo, cromolina sódica, trometamina de lodoxamida, nedo- cromila sódica e permirolasto potássico.

Os plugues punctais podem ser usados para distribuir midriáti- cos e cicloplégicos, tais como, henilefrina, sulfato de atropina, homatropina, escopolamina HBr, cloridrato de ciclopentolato, tropicamida, e cloridrato de fenilefrina. Os plugues punctais podem ser usados para distribuir corantes oftálmicos que incluem, mas não se limitam a, rosa bengala, sissamina ver- de, indocianina verde, fluorexona, e fluoresceína.

Os plugues punctais podem ser usados para distribuir corticoste- róides, tais como, por exemplo, fosfato de sódio de dexametasona, dexame- tasona, fluorometalona, acetato de fluorometalona, etabonato de loteprednol, acetato de prednisolona, fosfato de sódio de prednisolona, medrisona, rime- xolona, e acetonida de fluocinolona. Os plugues punctais podem ser usados para distribuir agentes antiinflamatórios não-esteroidais, tais como, por e- xemplo, e sem limitação, flurbiprofeno sódico, suprofeno, diclofenaco sódico, cetorolaco de trometamina, ciclosporina, metotrexato de rapamicina, azatio- prina e bromocriptina.

Os plugues punctais podem ser usados para distribuir agentes anti-infectivos, tais como, por exemplo, e sem limitação, tobramicina, moxi- floxacina, ofloxacina, gatifloxacina, ciprofloxacina, gentamicina, diolamina de sulfisoxazolona, sulfacetamida de sódio, vancomicina, polimixina B, amicaci- na, norfloxacina, levofloxacina, diolamina de sulfisoxazol, tetraciclina de sul- facetamida de sódio, doxiciclina, dicloxacilina, cefalexina, amoxicili- na/clavulante, ceftriaxona, cefixima, eritromicina, ofloxacina, azitromicina, gentamicina, sulfadiazina e pirimetamina.

Os plugues punctais podem ser usados para distribuir agentes destinados ao tratamento, inibição ou prevenção de glaucoma que incluem, mas não se limitam a, epinefrinas, que incluem, por exemplo: dipivefrina; receptores adrenérgicos alfa-2, que incluem, por exemplo, aproclonidina e brimonidina; betabloqueadores que incluem, mas não se limitam a, betaxo- lol, carteolol, levobunolol, metipranolol e timolol; mióticos diretos, que inclu- em, por exemplo, carbacol e pilocarpina; inibidores de colinesterase, que incluem, por exemplo, fisostigmina e ecotiofato; inibidores de anidrase car- bônica, que incluem, por exemplo, acetazolamida, brinzolamida, dorzolamida e metazolamida; prostoglandinas e prostamidas que incluem, mas não se limitam a, latanoprosta, bimatoprosta, uravoprosta e cidofovir unoprostona.

Os plugues punctais podem ser usados para distribuir agentes antivirais, que incluem, sem limitação, fomivirsen sódico, foscarneto sódico, ganciclovir sódico, cloridrato de valganciclovir, trifluridina, aciclovir e famci- clovir. Os plugues punctais podem ser usados para distribuir anestésicos locais, que incluem, mas não se limitam a, cloridrato de tetracaína, cloridrato de proparacaína, cloridrato de proparacaína e fluoresceína sódica, benoxina- to e fluoresceína sódica, e benoxnato e fluorexona dissódica. Os plugues punctais podem ser usados para distribuir agentes antifúngicos, que inclu- em, por exemplo, fluconazol, flucitosina, anfotericina B, itraconazol e cetoca- onazol.

Os plugues punctais podem ser usados para distribuir analgési- cos que incluem, mas não se limitam a, acetaminofeno e codeína, acetami- nofeno e hidrocodona, acetaminofeno, cetorolaco, ibuprofeno e tramadol. Os plugues punctais podem ser usados para distribuir vasoconstritores que in- cluem, mas não se limitam a, cloridrato de efedrina, cloridrato de nafazolina, cloridrato de fenilefrina, cloridrato de tetraidrozolina e oximetazolina. Final- mente, os plugues punctais podem ser usados para distribuir vitaminas, an- tioxidantes e nutracêuticos que incluem, mas não se limitam a, vitaminas A, DeE, luteína, taurina, glutationa, zeaxantina, ácidos graxos e similares.

Os agentes ativos distribuídos pelos plugues punctais podem ser formulados de modo a conterem excipientes que incluem, mas não se Iimi- tam a, polímeros sintéticos e naturais, que incluem, por exemplo, álcool poli- vinílico, polietileno glicol, PAA (ácido poliacrílico), hidroximetil celulose, glice- rina, hipromelos, polivinil pirrolidona, carbopol, propileno glicol, hidroxipropil guar, glucam-20, hidroxipropil celulose, sorbitol, dextrose, polisorbato, mani- tol, dextrano, polissacarídeos modificados e gomas, fosfolipídeos e sulfobe- taínas.

Claims (24)

REIVINDICAÇÕES

1. Plugue punctal compreendendo: um corpo que tem uma primeira extremidade, uma segunda ex- tremidade, e uma superfície lateral que se extende entre as duas extremida- des; e uma tampa adjacente à primeira extremidade do corpo, uma tampa adjacente à segunda extremidade do corpo, ou tampas adjacentes tanto à primeira quanto à segunda extremidade do corpo, em que as tampas compreendem um material contendo agente ativo que contém pelo menos um agente ativo.

2. Plugue punctal, de acordo com a reivindicação 1, em que a superfície lateral possui um diâmetro externo que é substancialmente circu- lar no formato e uma porção da superfície lateral possui um diâmetro externo que é maior do que aquele do restante da superfície lateral.

3. Plugue punctal, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que cada tampa compreende um material polimérico que é pelo menos parcial- mente solúvel em água; um material polimérico que é biodegradável; ou um material polimérico que é insolúvel em água e não biodegradável, e o agente ativo passivamente se difunde a partir da tampa.

4. Plugue punctal, de acordo com a reivindicação 2 ou 3, em que a porção da superfície lateral que possui um diâmetro externo maior do que aquele do restante da superfície lateral prende o plugue punctal no canalícu- Io Iacrimal quando o plugue punctal é inserido no canalículo Iacrimal

5. Plugue punctal, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que um ou ambas as tampas aderem a uma extremidade do corpo.

6. Plugue punctal, de acordo com a reivindicação 5, compreen- dendo ainda um adesivo biocompatível que faz com que a tampa ou tampas que aderem a uma extremidade do corpo adiram ao corpo.

7. Plugue punctal, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que a tampa compreende ainda uma porção de haste de uma tampa.

8. Plugue punctal, de acordo com a reivindicação 6, em que a porção da tampa que está posicionada dentro do corpo do plugue punctal é aparafusada no corpo do plugue punctal.

9. Plugue punctal, de acordo com a reivindicação 6, em que a porção da tampa que é posicionada dentro do corpo do plugue punctal é presa no corpo do plugue punctal.

10. Plugue punctal, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que o plugue punctal é inserido no canalículo lacrimal, uma tampa está loca- lizada adjacente à extremidade do plugue punctal que está de frente para o olho, e o agente ativo é liberado no fluido lacrimal do olho.

11. Plugue punctal, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que o plugue punctal é inserido no canalículo lacrimal, uma tampa está loca- lizada adjacente à extremidade do plugue punctal que está de frente para o duto nasolacrimal, e o agente ativo é liberado no duto nasolacrimal.

12. Plugue punctal, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que o plugue punctal é inserido no canalículo lacrimal, uma tampa está loca- lizada adjacente à extremidade do plugue punctal que está de frente para o olho, uma outra tampa está localizada adjacente à extremidade do plugue punctal que está de frente para o duto nasolacrimal, e o agente ativo é libe- rado tanto no fluido lacrimal do olho quanto no duto nasolacrimal.

13. Plugue punctal, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, com- preendendo ainda um pequeno colar na primeira extremidade do corpo, pelo menos uma porção de uma tampa está adjacente ao pequeno colar, e o a- gente ativo é liberado no fluido lacrimal do olho.

14. Plugue punctal, de acordo com a reivindicação 13, em que uma segunda tampa está adjacente à segunda extremidade do corpo e o agente ativo é também liberado no duto nasolacrimal.

15. Plugue punctal, de acordo com a reivindicação 13, em que a tampa está adjacente ao pequeno colar compreende um material polimérico que é pelo menos parcialmente solúvel em água, se dissolve com o tempo, e libera o agente ativo à medida que ele se dissolve.

16. Plugue punctal, de acordo com a reivindicação 13, em que a tampa que é adjacente ao pequeno colar compreende um material poliméri- co que é biodegradável, se degrade com o tempo, e libera o agente ativo à medida que ele se degrada.

17. Plugue punctal, de acordo com a reivindicação 13, em que a tampa que é adjacente ao pequeno colar compreende um material poliméri- co que é insolúvel em água e não biodegradável, e o agente ativo passiva- mente se difunde a partir da tampa.

18. Plugue punctal, de acordo com a reivindicação 17, em que a tampa que é adjacente ao pequeno colar é removível.

19. Plugue punctal, de acordo com a reivindicação 13, em que a tampa que é adjacente ao pequeno colar compreende um material poliméri- co flexível e pelo menos uma porção da tampa se estende para além do pe- queno colar.

20. Plugue punctal, de acordo com a reivindicação 13, em que a tampa compreende ainda uma porção de haste.

21. Plugue punctal, de acordo com a reivindicação 20, em que a porção de haste da tampa é aparafusada no corpo do plugue punctal

22. Plugue punctal, de acordo com a reivindicação 20, em que a porção de haste da tampa é presa no corpo do plugue punctal.

23. Método, compreendendo inserir um plugue punctal, como definido na reivindicação 1, no canalículo lacrimal.

24. Método, compreendendo inserir um plugue punctal, como definido na reivindicação 11, no canalículo lacrimal.