CN104262305A - 一种苯溴马隆晶型a及其制备方法 - Google Patents

一种苯溴马隆晶型a及其制备方法 Download PDF

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Abstract

一种应用于化学制药领域中的苯溴马隆晶型A及其制备方法，所述的苯溴马隆晶型A，在以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱中，所述2θ角度的误差范围±0.2；所述的苯溴马隆晶型A具有基本X-射线粉末衍射图谱；所述的苯溴马隆晶型A在差示扫描量热图谱中当升温速度为每分钟10℃时存在一个最大吸热峰，苯溴马隆晶型A熔点值152.23℃；25℃条件下，取苯溴马隆晶型A物质1.0g，加三氯甲烷10ml，固体全部溶解，溶液澄清；而取苯溴马隆晶型A物质1.25g，加N,N-二甲基甲酰胺25ml，固体略有不溶，溶液不澄清；从单一溶剂丙酮中结晶得到所述的苯溴马隆晶型A。该发明晶型稳定性好、制备方法简单、成本低、后处理简单、制得的产品纯度高以及有关物质少。

Description

一种苯溴马隆晶型A及其制备方法
技术领域
本发明涉及化学制药领域中的一种苯溴马隆晶型A及其制备方法。
背景技术
苯溴马隆，又名苯溴酮、痛风利仙、痛风宁等。本品为苯并呋喃衍生物，具有抑制肾小管对尿酸的再吸收作用因而降低血中尿酸浓度。口服易吸收，其代谢产物为有效型，服药后24小时血中尿酸为服药前的66.5％。用于治疗痛风。
苯溴马隆于1971年在德国上市，1978年8月以Urinorm的商品名取得许可，从1979年4月开始销售片剂。苯溴马隆自2000年进入我国后便占据了抗痛风类药物医院用药第一名的位置，而且，苯溴马隆的市场份额目前仍呈上升趋势，其市场潜力难以估量。
通过中国专利检索发现已有专利多数是对苯溴马隆合成的制备方法或不同剂型和用途的保护，经检索文献和国内外专利未发现有关苯溴马隆晶型的报道，且现有的药物形式稳定性差、有关物质含量高、结晶纯化方法工业化应用性差。因此，所以如何能够制备得到稳定的苯溴马隆形式，且结晶纯化方法工业化应用性好是目前丞待解决的新课题。
发明内容
本发明的目的在于提供一种苯溴马隆晶型A及其制备方法，该发明晶型稳定性好、制备方法简单、成本低、后处理简单、制得的产品纯度高以及有关物质少。
本发明的目的是这样实现的：一种苯溴马隆晶型A，所述的苯溴马隆晶型A，在以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱中，包括在25.31、22.62、26.04、20.74、20.20、16.49、33.93、23.85、37.35、32.48、27.13及19.24具有主衍射峰，所述2θ角度的误差范围±0.2；所述的苯溴马隆晶型A在以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱中，具有如下衍射峰：
所述的苯溴马隆晶型A具有基本如图2所示的X-射线粉末衍射图谱；在红外吸收光谱中，在3082、2988、2966、2930、2872、1954、1789、1616、1583、1570、1542、1477、1453、1431、1401、1372、1313、1296、1280、1238、1229、1173、1136、1099、1051、1012、989、945、908、755、746、689cm-1处具有吸收峰；所述的苯溴马隆晶型A在差示扫描量热图谱中当升温速度为每分钟10℃时存在一个最大吸热峰，峰起始点151.61℃，峰值152.43℃，峰终止点154.66℃，苯溴马隆晶型A熔点值152.23℃；25℃条件下，取苯溴马隆晶型A物质1.0g，加三氯甲烷10ml，固体全部溶解，溶液澄清；而取苯溴马隆晶型A物质1.25g，加N,N-二甲基甲酰胺25ml，固体略有不溶，溶液不澄清；从单一溶剂丙酮中结晶得到所述的苯溴马隆晶型A；所述从单一溶剂丙酮中结晶是指将苯溴马隆原料溶于丙酮中，迅速降温，有固体析出后，静置析晶；所述苯溴马隆原料的质量与丙酮的体积比为1:3-5，所述质量的单位为克，所述体积的单位为毫升，所述苯溴马隆溶于丙酮中的温度为40-56℃，所述静置析晶的温度为0-20℃，所述静置析晶的时间不少于2小时；取苯溴马隆原料27.5g在56℃回流条件下完全溶解于90ml的丙酮溶剂中，溶解后迅速降温，逐渐有固体析出，5℃静置析晶10小时，过滤，用少量冷丙酮淋洗，即可获得所述的苯溴马隆晶型A。
本发明的要点在于苯溴马隆晶型A及其制备方法。其药学原理是：(1)通过从单一溶剂丙酮中结晶得到所述的苯溴马隆晶型A，纯度高、有关物质含量少。(2)本发明的苯溴马隆晶型A对高湿、光照及高温条件下均稳定。(3)通过从单一溶剂丙酮中结晶得到所述的苯溴马隆晶型A的方法，操作简单且条件温和、溶剂来源广、操作时间短、后处理简单、成本低。
一种苯溴马隆晶型A及其制备方法与现有技术相比，具有晶型稳定性好、制备方法简单、成本低、后处理简单、制得的产品纯度高以及有关物质少等优点，将广泛的应用于化学制药领域中。
附图说明
下面结合附图及实施例对本发明进行详细说明。
图1是苯溴马隆的结构式图。
图2是苯溴马隆晶型A的粉末X射线衍射图谱。
图3是苯溴马隆晶型A的红外吸收光谱图。
图4是苯溴马隆晶型A的差示扫描量热法差示热分析图谱。
具体实施方式
以下实施例将有助于对本发明的了解，但这些实施例仅为了对本发明加以说明，本发明并不限于这些内容。
实施例一
苯溴马隆晶型A的制备：
取苯溴马隆原料27.5g在56℃回流条件下完全溶解于90ml的丙酮溶剂中，溶解后迅速降温，逐渐有固体析出，5℃静置析晶10小时，过滤，用少量冷丙酮淋洗，即可获得所述的苯溴马隆晶型A。
所得苯溴马隆晶型A的粉末X射线衍射图谱如附图2所示。
所得苯溴马隆晶型A的红外吸收光谱图如附图3所示。
所得苯溴马隆晶型A的差示扫描量热法差示热分析图谱如附图4所示。
差示扫描量热法差示热分析图谱的检测方法及结果如下：
苯溴马隆(60-240/10)，
dt1.00s，
[1]60.0..240.0℃,10.00K/min，
同步启用，
以上图谱数据结果表明，本实施方案所得晶体的晶型为苯溴马隆晶型A。
实施例二
取苯溴马隆原料27.5g在50℃条件下完全溶解于82ml的丙酮溶剂中，溶解后迅速降温，逐渐有固体析出，0℃静置析晶2小时，过滤，用少量冷丙酮淋洗，即可获得所述的苯溴马隆晶型A。
实施例三
取苯溴马隆原料27.5g在40℃条件下完全溶解于138ml的丙酮溶剂中，溶解后迅速降温，逐渐有固体析出，20℃静置析晶15小时，过滤，用少量冷丙酮淋洗，即可获得所述的苯溴马隆晶型A。
采用本发明的制备方法所得到的苯溴马隆晶型A其有关物质含量远远小于欧洲药典7.0版(1465-1466页)的标准,有关物质的含量情况见表1。
表1苯溴马隆原料和晶型A样品有关物质与欧洲药典标准的比较
通过该制备方法得到的苯溴马隆晶型A状态的固体分别经10天、20天、30天在92.5％湿度、光照、高温60℃的条件下，颜色和有关物质情况如下：
表2晶型A样品在湿度92.5％条件下稳定性情况
时间 外观 杂质A 杂质B 其它单个杂质 其它杂质和
0时 类白色结晶性粉末 未检出 0.03％ 0.04％ 0.06％
10天 类白色结晶性粉末 未检出 0.04％ 0.04％ 0.06％
20天 类白色结晶性粉末 未检出 0.04％ 0.04％ 0.06％
30天 类白色结晶性粉末 未检出 0.04％ 0.04％ 0.06％
表3晶型A样品在光照条件下稳定性情况
时间 外观 杂质A 杂质B 其它单个杂质 其它杂质和
0时 类白色结晶性粉末 未检出 0.03％ 0.04％ 0.06％
10天 类白色结晶性粉末 未检出 0.03％ 0.04％ 0.06％
20天 类白色结晶性粉末 未检出 0.03％ 0.04％ 0.06％
30天 类白色结晶性粉末 未检出 0.03％ 0.04％ 0.06％
表4晶型A样品在高温60℃条件下稳定性情况
时间 外观 杂质A 杂质B 其它单个杂质 其它杂质和
0时 类白色结晶性粉末 未检出 0.03％ 0.04％ 0.06％
10天 类白色结晶性粉末 未检出 0.03％ 0.04％ 0.06％
20天 类白色结晶性粉末 未检出 0.04％ 0.04％ 0.06％
30天 类白色结晶性粉末 未检出 0.04％ 0.04％ 0.06％
由以上数据可知，苯溴马隆晶型A固体在92.5％湿度、光照、高温60℃的条件下，稳定性与零时比较，无明显变化。
溶解度测定：
取本发明实施例一、二、三所得晶型A分别进行测定：25℃条件下，取苯溴马隆晶型A物质1.0g，加三氯甲烷10ml，固体全部溶解，溶液澄清；而取苯溴马隆晶型A物质1.25g，加N,N-二甲基甲酰胺25ml，固体略有不溶，溶液不澄清。

Claims (10)

1.一种苯溴马隆晶型A，其特征在于：所述的苯溴马隆晶型A，在以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱中，包括在25.31、22.62、26.04、20.74、20.20、16.49、33.93、23.85、37.35、32.48、27.13及19.24具有主衍射峰，所述2θ角度的误差范围±0.2。
2.根据权利要求1所述的一种苯溴马隆晶型A，其特征在于：所述的苯溴马隆晶型A在以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱中，具有如下衍射峰：
3.根据权利要求1所述的一种苯溴马隆晶型A，其特征在于：所述的苯溴马隆晶型A具有基本如图2所示的X-射线粉末衍射图谱。
4.根据权利要求1所述的一种苯溴马隆晶型A，其特征在于：在红外吸收光谱中，在3082、2988、2966、2930、2872、1954、1789、1616、1583、1570、1542、1477、1453、1431、1401、1372、1313、1296、1280、1238、1229、1173、1136、1099、1051、1012、989、945、908、755、746、689cm-1处具有吸收峰。
5.根据权利要求1所述的一种苯溴马隆晶型A，其特征在于：所述的苯溴马隆晶型A在差示扫描量热图谱中当升温速度为每分钟10℃时存在一个最大吸热峰，峰起始点151.61℃，峰值152.43℃，峰终止点154.66℃，苯溴马隆晶型A熔点值152.23℃。
6.根据权利要求1所述的一种苯溴马隆晶型A，其特征在于：25℃条件下，取苯溴马隆晶型A物质1.0g，加三氯甲烷10ml，固体全部溶解，溶液澄清；而取苯溴马隆晶型A物质1.25g，加N,N-二甲基甲酰胺25ml，固体略有不溶，溶液不澄清。
7.一种如权利要求1所述的苯溴马隆晶型A的制备方法，其特征在于：从单一溶剂丙酮中结晶得到所述的苯溴马隆晶型A。
8.根据权利要求7所述的一种苯溴马隆晶型A的制备方法，其特征在于：所述从单一溶剂丙酮中结晶是指将苯溴马隆原料溶于丙酮中，迅速降温，有固体析出后，静置析晶。
9.根据权利要求8所述的一种苯溴马隆晶型A的制备方法，其特征在于：所述苯溴马隆原料的质量与丙酮的体积比为1:3-5，所述质量的单位为克，所述体积的单位为毫升，所述苯溴马隆溶于丙酮中的温度为40-56℃，所述静置析晶的温度为0-20℃，所述静置析晶的时间不少于2小时。
10.根据权利要求7所述的一种苯溴马隆晶型A的制备方法，其特征在于：取苯溴马隆原料27.5g在56℃回流条件下完全溶解于90ml的丙酮溶剂中，溶解后迅速降温，逐渐有固体析出，5℃静置析晶10小时，过滤，用少量冷丙酮淋洗，即可获得所述的苯溴马隆晶型A。
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