CN104262218A - 一种2-硫氰基苯乙酮衍生物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种2-硫氰基苯乙酮衍生物的制备方法,具体为将苯乙烯衍生物、硫氰酸铵在氧气条件下溶于溶剂中,于20~30℃下反应,获得2-硫氰基苯乙酮衍生物。本发明使用苯乙烯衍生物为起始物,原料易得、种类很多;利用本发明的方法得到的产物类型多样,既可以直接使用、又可以用于其他进一步的反应;同时,反应条件温和、反应操作和后处理过程简单,不需要加入促进剂,生产工艺符合绿色化学要求,产率较高,适合于规模生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种苯乙酮衍生物的制备,具体涉及一种2-硫氰基苯乙酮衍生物的制备方法。
背景技术
2-硫氰基苯乙酮衍生物是一类非常重要的原料,它们可用于噻唑衍生物的合成。噻唑衍生物在医药、农药、材料、生物染色剂和离子受体等多个领域具有广泛的应用。噻唑衍生物中的N-苯乙基(4-苯基)噻唑-2-胺(法奈替唑)、2-苯基-4-(4-氯苯基噻唑-5-基)乙酸(芬替酸)是消炎镇痛药;2-(2-(4-(4-硝基苯基)噻唑-2-基)氨基-2-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)乙硫基)甲基-3-羟基-5-甲氧基-6-溴苯甲酸甲酯是有效的杀菌剂;4-(4-(2,4-二氟苯基)噻唑-2-基)-N-(3,4-二甲基异恶唑-5-基)哌嗪-1-甲酰胺是脂肪酸酰胺水解酶((FAAH))的抑制剂;2-氨基-4-(4-氯苯基)噻唑具有抗过敏作用;2-(3-(吡啶-2-基)-5-(噻吩-2基)吡唑啉-1-基)-4-苯基噻唑具有抗真菌作用;4-甲基-N-(4-苯基噻唑-2-基)-1,2,3-噻二唑-5-甲酰胺是农用杀菌剂。
现有技术中,主要有以下三种方法可以合成2-硫氰基苯乙酮衍生物:
1、a-溴代苯乙酮衍生物与硫氰酸盐反应得到2-硫氰基苯乙酮衍生物(参见:Soheil Sayyahi, Jafar Saghanezhad, Chinese Chemical Letters 22 (2011) 300–302);该方法中使用的a-溴代苯乙酮衍生物难以得到,性质活泼不易保存,刺激性较大;该反应方程式如下:
2、苯乙酮衍生物与硫氰酸铵在各种促进剂存在下反应得到2-硫氰基苯乙酮衍生物(参见:B. V. Subba Reddy, S. Madhu Sudana Reddy, Ch. Madan, Tetrahedron Letters 52 (2011) 1432–1435);该方法底物适用范围窄,需要加入等当量的促进剂;该反应方程式如下:
3、苯乙烯衍生物与硫氰酸铵在过量促进剂存在下反应得到2-硫氰基苯乙酮衍生物(参见:Rashid Badri1 and Maryam Gorjizadeh, Synthetic Communications, 42: 2058–2066, 2012);该方法需要加入二当量以上的促进剂,反应必须保持在0℃时进行,底物适用范围窄;该反应方程式如下:
2-硫氰基苯乙酮衍生物是一类非常重要的原料,但现有合成方法存在原料不易获取、底物适用范围窄、促进剂消耗大等缺陷;因此开发反应条件温和、适用范围广泛、成本低、符合绿色化学要求的合成方法制备得到2-硫氰基苯乙酮衍生物非常重要。
发明内容
本发明的发明目的是提供一种2-硫氰基苯乙酮衍生物的制备方法。
为达到上述发明目的,本发明采用的技术方案是:一种2-硫氰基苯乙酮衍生物的制备方法,包括以下步骤,氧气气氛中,将苯乙烯衍生物、硫氰酸铵溶于溶剂中,于20~30℃反应,获得2-硫氰基苯乙酮衍生物;
所述苯乙烯衍生物如下列结构通式所示:
;
其中R1,R2和R3的选择采取以下方案之一:
(1) R1为氢、甲基、三氟甲基、甲氧基、氟、氯、溴、氰基、甲酰基、甲酸甲酯基、硝基中的一种,R2和R3都为氢;
(2) R2为甲基、三氟甲基、甲氧基、氟、氯、溴、氰基、甲酰基、甲酸甲酯基、硝基中的一种,R1和R3都为氢;
(3) R3为甲基、三氟甲基、甲氧基、氟、氯、溴、氰基、甲酰基、甲酸甲酯基、硝基中的一种,R1和R2都为氢;
所述溶剂选自:甲醇、乙醇、乙腈、乙酸、丙酸、二氯甲烷或甲苯中的一种;
所述2-硫氰基苯乙酮衍生物的化学结构式为:
。
优选的技术方案中,所述乙烯衍生物选自苯乙烯、2-甲基苯乙烯、3-甲基苯乙烯、4-甲基苯乙烯、2-甲氧基苯乙烯、2-氟苯乙烯、3-氟苯乙烯、4-氟苯乙烯、2,4-二氟苯乙烯、2-氯苯乙烯、3-氯苯乙烯、4-氯苯乙烯、4-溴苯乙烯、3-三氟甲基苯乙烯、4-氰基苯乙烯、4-甲酸甲酯基苯乙烯、4-硝基苯乙烯中的一种。
上述技术方案中,按摩尔比,苯乙烯衍生物∶硫氰酸铵为(1~3)∶(1~2);优选为2∶1。
本发明中,制备2-硫氰基苯乙酮衍生物时,利用薄层色谱跟踪反应直至完全结束;反应结束后,反应产物经柱层析分离得到2-硫氰基苯乙酮衍生物。
上述技术方案的反应过程可表示为:
由于上述技术方案的运用,本发明与现有技术相比具有下列优点:
1.本发明使用苯乙烯衍生物为原料,一步反应得到产物;苯乙烯衍生物易得、适用范围广,由其得到的产物2-硫氰基苯乙酮衍生物类型多样,既可以直接使用、又可以用于其他进一步的反应。
2.本发明无需促进剂和低温,室温反应即可得到产物;一方面减少了反应试剂种类,有利于反应纯净,另一方面,减少了副反应,有利于产物提纯,还降低能耗,增加反应安全性。
3. 本发明公开的制备方法反应条件温和、反应操作和后处理过程简单,不需要加入促进剂,生产工艺符合绿色化学要求,产率较高,适合于工业化生产。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步描述:
实施例一:2-硫氰基-1-苯基乙酮的合成
以苯乙烯、硫氰酸铵作为原料,其反应式如下:
在反应瓶中加入苯乙烯0.104 克(1.0 mmol)、硫氰酸铵0.076 克(1.0 mmol)和2毫升甲醇,在氧气条件下20℃反应;TLC跟踪反应直至完全结束;反应结束后得到的粗产物经柱层析分离(石油醚:乙酸乙酯 = 10:1),得到目标产物(产率55%)。产物的分析数据如下:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.95 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.68 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.54 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 4.75 (s, 2H)。
实施例二:2-硫氰基-1-(2-甲基苯基)乙酮的合成
以2-甲基苯乙烯、硫氰酸铵作为原料,其反应式如下:
在反应瓶中加入2-甲基苯乙烯0.177 克(1.5 mmol)、硫氰酸铵0.076 克(1.0 mmol)和2毫升乙醇,在氧气条件下25℃反应;TLC跟踪反应直至完全结束;反应结束后得到的粗产物经柱层析分离(石油醚:乙酸乙酯 = 10:1),得到目标产物(产率64%)。产物的分析数据如下:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.92 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.53 (t, J = 8.0 Hz . 1H), 7.38 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 5.05 (s, 2H), 2.46 (s, 3H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 195.6, 138.9, 134.8, 133.2, 132.5, 130.4, 126.6, 113.4, 44.2, 21.4。
实施例三:2-硫氰基-1-(3-甲基苯基)乙酮的合成
以3-甲基苯乙烯、硫氰酸铵作为原料,其反应式如下:
在反应瓶中加入3-甲基苯乙烯0.236 克(2.0 mmol)、硫氰酸铵0.076 克(1.0 mmol)和2毫升乙腈,在氧气条件下30℃反应;TLC跟踪反应直至完全结束;反应结束后得到的粗产物经柱层析分离(石油醚:乙酸乙酯 = 10:1),得到目标产物(产率80%)。产物的分析数据如下:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.73 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.41 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.73 (s, 2H), 2.44 (s, 3H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 191.0, 139.2, 135.6, 133.9, 129.0, 128.9, 125.7, 111.9, 43.2, 21.3。
实施例四:2-硫氰基-1-(4-甲基苯基)乙酮的合成
以4-甲基苯乙烯、硫氰酸铵作为原料,其反应式如下:
在反应瓶中加入4-甲基苯乙烯0.236克(2.0 mmol)、硫氰酸铵0.076 克(1.0 mmol)和2毫升乙酸,在氧气条件下30℃反应;TLC跟踪反应直至完全结束;反应结束后得到的粗产物经柱层析分离(石油醚:乙酸乙酯 = 10:1),得到目标产物(产率80%)。产物的分析数据如下:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.86 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 8 Hz, 2H), 4.75 (s, 2H), 2.47 (s, 3H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 190.4, 146.1, 131.5, 129.8, 128.6, 112.0, 43.1, 21.9。
实施例五:硫氰基-1-(2-甲氧基苯基)乙酮的合成
以2-甲氧基苯乙烯、硫氰酸铵作为原料,其反应式如下:
在反应瓶中加入2-甲氧基苯乙烯0.335 克(2.5 mmol)、硫氰酸铵0.076 克(1.0 mmol)和2毫升丙酸,在氧气条件下25℃反应;TLC跟踪反应直至完全结束;反应结束后得到的粗产物经柱层析分离(石油醚:乙酸乙酯 = 10:1),得到目标产物(产率78%)。产物的分析数据如下:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.10-7.60 (m, 4H), 5.06 (s, 2H), 3.84 (s, 3H)。
实施例六:2-硫氰基-1-(2-氟苯基)乙酮的合成
以2-氟苯乙烯、硫氰酸铵作为原料,其反应式如下:
在反应瓶中加入2-氟苯乙烯0.366 克(3.0 mmol)、硫氰酸铵0.076 克(1.0 mmol)和2毫升二氯甲烷,在氧气条件下20℃反应;TLC跟踪反应直至完全结束;反应结束后得到的粗产物经柱层析分离(石油醚:乙酸乙酯 = 10:1),得到目标产物(产率75%)。产物的分析数据如下:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.99 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.65 (dd, J 1 = 16.0 Hz, J 2 = 8.0 Hz, 1H), 7.32 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.25–7.17 (m, 1H), 4.65 (s, 2H)。
实施例七:2-硫氰基-1-(3-氟苯基)乙酮的合成
以3-氟苯乙烯、硫氰酸铵作为原料,其反应式如下:
在反应瓶中加入3-氟苯乙烯0.366 克(3.0 mmol)、硫氰酸铵0.114 克(1.5 mmol)和2毫升甲苯,在氧气条件下25℃反应;TLC跟踪反应直至完全结束;反应结束后得到的粗产物经柱层析分离(石油醚:乙酸乙酯 = 10:1),得到目标产物(产率76%)。产物的分析数据如下:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.72 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 7.53 (td, J 1 = 8.0 Hz, J 2 = 5.4 Hz, 1H), 7.38 (td, J 1 = 8.0 Hz, J 2 =2.2 Hz, 1H), 4.69 (s, 2H)。
实施例八:2-硫氰基-1-(4-氟苯基)乙酮的合成
以4-氟苯乙烯、硫氰酸铵作为原料,其反应式如下:
在反应瓶中加入4-氟苯乙烯0.366 克(3.0 mmol)、硫氰酸铵0.152 克(2.0 mmol)和2毫升乙醇,在氧气条件下25℃反应;TLC跟踪反应直至完全结束;反应结束后得到的粗产物经柱层析分离(石油醚:乙酸乙酯 = 10:1),得到目标产物(产率57%)。产物的分析数据如下:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.08–7.95 (m, 2H), 7.27–7.18 (m, 2H), 4.73 (s, 2H)。
实施例九:2-硫氰基-1-(2,4-二氟苯基)乙酮的合成
以2,4-二氟苯乙烯、硫氰酸铵作为原料,其反应式如下:
在反应瓶中加入2,4-二氟苯乙烯0.42 克(3.0 mmol)、硫氰酸铵0.152 克(2.0 mmol)和2毫升乙醇,在氧气条件下25℃反应;TLC跟踪反应直至完全结束;反应结束后得到的粗产物经柱层析分离(石油醚:乙酸乙酯 = 10:1),得到目标产物(产率52%)。产物的分析数据如下:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.60–6.90 (m, 1H), 7.10–7.92 (m, 2H), 4.83 (s, 2H)。
实施例十:2-硫氰基-1-(2-氯苯基)乙酮的合成
以2-氯苯乙烯、硫氰酸铵作为原料,其反应式如下:
在反应瓶中加入2-氯苯乙烯0.276 克(2.0 mmol)、硫氰酸铵0.152 克(2.0 mmol)和2毫升乙醇,在氧气条件下25℃反应;TLC跟踪反应直至完全结束;反应结束后得到的粗产物经柱层析分离(石油醚:乙酸乙酯 = 10:1),得到目标产物(产率55%)。产物的分析数据如下:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.71 (dd, J 1 = 8.0 Hz, J 2 = 2.0 Hz, 1H), 7.55–7.47 (m, 2H), 7.44–7.39 (m, 1H), 4.68 (s, 2H)。
实施例十一:2-硫氰基-1-(3-氯苯基)乙酮的合成
以3-氯苯乙烯、硫氰酸铵作为原料,其反应式如下:
在反应瓶中加入3-氯苯乙烯0.276 克(2.0 mmol)、硫氰酸铵0.076 克(1.0 mmol)和2毫升乙醇,在氧气条件下20℃反应;TLC跟踪反应直至完全结束;反应结束后得到的粗产物经柱层析分离(石油醚:乙酸乙酯 = 10:1),得到目标产物(产率76%)。产物的分析数据如下:1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.95 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.67 (dd, J 1 = 8.0 Hz, J 2 = 2.0 Hz, 1H), 7.51 (t, J =8.0 Hz, 1H), 4.71 (s, 2H)。
实施例十二:2-硫氰基-1-(4-氯苯基)乙酮的合成
以4-氯苯乙烯、硫氰酸铵作为原料,其反应式如下:
在反应瓶中加入4-氯苯乙烯0.276 克(2.0 mmol)、硫氰酸铵0.076 克(1.0 mmol)和2毫升乙腈,在氧气条件下30℃反应;TLC跟踪反应直至完全结束;反应结束后得到的粗产物经柱层析分离(石油醚:乙酸乙酯 = 10:1),得到目标产物(产率82%)。产物的分析数据如下:1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.91 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.72 (s, 2H)。
实施例十三:2-硫氰基-1-(4-溴苯基)乙酮的合成
以4-溴苯乙烯、硫氰酸铵作为原料,其反应式如下:
在反应瓶中加入4-溴苯乙烯0.362 克(2.0 mmol)、硫氰酸铵0.076 克(1.0 mmol)和2毫升乙腈,在氧气条件下25℃反应;TLC跟踪反应直至完全结束;反应结束后得到的粗产物经柱层析分离(石油醚:乙酸乙酯 = 50:1),得到目标产物(产率78%)。产物的分析数据如下:1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.81 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.68 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.69 (s, 2H)。
实施例十四:2-硫氰基-1-(3-三氟甲基苯基)乙酮的合成
以3-三氟甲基苯乙烯、硫氰酸铵作为原料,其反应式如下:
在反应瓶中加入3-三氟甲基苯乙烯0.344 克(2.0 mmol)、硫氰酸铵0.076 克(1.0 mmol)和2毫升乙腈,在氧气条件下20℃反应;TLC跟踪反应直至完全结束;反应结束后得到的粗产物经柱层析分离(石油醚:乙酸乙酯 = 10:1),得到目标产物(产率66%)。产物的分析数据如下:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.22 (s, 1H), 8.16 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.73 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.76 (s, 2H)。
实施例十五:2-硫氰基-1-(4-氰基苯基)乙酮的合成
以4-氰基苯乙烯、硫氰酸铵作为原料,其反应式如下:
在反应瓶中加入4-氰基苯乙烯0.258 克(2.0 mmol)、硫氰酸铵0.076 克(1.0 mmol)和2毫升乙腈,在氧气条件下30℃反应;TLC跟踪反应直至完全结束;反应结束后得到的粗产物经柱层析分离(石油醚:乙酸乙酯 = 50:1),得到目标产物(产率64%)。产物的分析数据如下:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.90-8.40 (m, 4H), 5.08 (s, 2H)。
实施例十六:2-硫氰基-1-(4-甲酸甲酯基苯基)乙酮的合成
以4-甲酸甲酯基苯乙烯、硫氰酸铵作为原料,其反应式如下:
在反应瓶中加入4-甲酸甲酯基苯乙烯0.324 克(2.0 mmol)、硫氰酸铵0.076 克(1.0 mmol)和2毫升丙酸,在氧气条件下30℃反应;TLC跟踪反应直至完全结束;反应结束后得到的粗产物经柱层析分离(石油醚:乙酸乙酯 = 50:1),得到目标产物(产率62%)。产物的分析数据如下:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.60-8.10 (m, 4H), 5.08 (s, 2H), 3.90 (s, 3H)。
实施例十七:2-硫氰基-1-(4-硝基苯基)乙酮的合成
以4-硝基苯乙烯、硫氰酸铵作为原料,其反应式如下:
在反应瓶中加入4-硝基苯乙烯0.298 克(2.0 mmol)、硫氰酸铵0.076 克(1.0 mmol)和2毫升二氯甲烷,在氧气条件下25℃反应;TLC跟踪反应直至完全结束;反应结束后得到的粗产物经柱层析分离(石油醚:乙酸乙酯 = 50:1),得到目标产物(产率55%)。产物的分析数据如下:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.10-8.50 (m, 4H), 5.10 (s, 2H)。
实施例十八:N-苯乙基(4-苯基)噻唑-2-胺(法奈替唑)的合成
以2-硫氰基-1-苯基乙酮、2-苯基乙胺作为原料,其反应式如下:
(1)在反应瓶中加入2-硫氰基-1-苯基乙酮0.177 克(1.0 mmol)和5毫升乙酸,室温下一边搅拌一边滴加2毫升25% HBr的乙酸溶液。反应液在130℃反应;
(2)TLC跟踪反应直至完全结束;
(3)反应液减压浓缩后,加入2-苯基乙胺0.121 克(1.0 mmol)、1毫升三乙胺(7.2 mmol)和5毫升DMF,混合物于室温下搅拌反应;
(4)TLC跟踪反应直至完全结束;
(5)反应结束后得到的粗产物经柱层析分离(石油醚:乙酸乙酯 = 20:1),得到目标产物(产率65%)。产物的分析数据如下:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.20-7.80 (m, 11H), 2.90-3.40( m, 4H)。
实施例十九:2-苯基-4-(4-氯苯基噻唑-5-基)乙酸(芬替酸)的合成
以2-硫氰基-1-(4-氯苯基)乙酮作为原料,其反应式如下:
(1)在反应瓶中加入2-硫氰基-1-(4-氯苯基)乙酮0.422 克(2.0 mmol)和10毫升乙酸,室温下一边搅拌一边滴加4毫升25% HBr的乙酸溶液。反应液在130℃反应;
(2)TLC跟踪反应直至完全结束;
(3)反应液减压浓缩后,加入苯硼酸0.244 克(2.0 mmol)、0.194 克氯化亚铜(2.0 mmol)、5毫升甲醇、5毫升二氯甲烷和5毫升水,混合物于室温下搅拌反应;
(4)TLC跟踪反应直至完全结束;
(5)反应结束后得到的粗产物经柱层析分离(石油醚:乙酸乙酯 = 20:1),得到目标产物2-苯基-4-(4-氯苯基)噻唑(产率60%)。
(6)将2-苯基-4-(4-氯苯基)噻唑(0.271 g, 1.0 mmol)、氯乙酸(0.094 g, 1.0 mmol)、三氯化铝(0.264 g, 2.0 mmol)和15毫升二氯乙烷,混合物于室温下搅拌反应;
(7)TLC跟踪反应直至完全结束;
(8)反应结束后得到的粗产物经柱层析分离(石油醚:乙酸乙酯 = 10:1),得到目标产物(产率75%)。产物的分析数据如下:1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.30-8.00 (m, 9H), 3.51 ( s, 2H)。
实施例二十:(2-(4-(4-硝基苯基)噻唑-2-基)氨基-2-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)乙硫基)甲基-3-羟基-5-甲氧基-6-溴苯甲酸甲酯的合成
以2-硫氰基-1-(4-硝基苯基)乙酮、2-(2-氨基-2-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)乙硫基)甲基-3-羟基-5-甲氧基-6-溴苯甲酸甲酯作为原料,其反应式如下:
(1)在反应瓶中加入2-硫氰基-1-(4-硝基苯基)乙酮0.222 克(1.0 mmol)和5毫升乙酸,室温下一边搅拌一边滴加2毫升25% HBr的乙酸溶液。反应液在130℃反应;
(2)TLC跟踪反应直至完全结束;
(3)反应液减压浓缩后,加入2-(2-氨基-2-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)乙硫基)甲基-3-羟基-5-甲氧基-6-溴苯甲酸甲酯0.431 克(1.0 mmol)、1毫升三乙胺(7.2 mmol)和5毫升DMF,混合物于室温下搅拌反应;
(4)TLC跟踪反应直至完全结束;
(5)反应结束后得到的粗产物经柱层析分离(石油醚:乙酸乙酯 = 20:1),得到目标产物(产率60%)。产物的分析数据如下:1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ2.42 (s, 3H), 3.12 (dd, J = 14.4 , 6.9 Hz, 1H), 3.25 (dd, J = 14.4, 5.2 Hz, 1H), 3.74 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.83 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 5.59 (br, 1H), 6.08 (br, 1H), 6.47 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 7.89 (d, J = 9 Hz, 2H), 8.23 (d, J = 9 Hz, 2H)。
实施例二十一4-(4-(2,4-二氟苯基)噻唑-2-基)-N-(3,4-二甲基异恶唑-5-基)哌嗪-1-甲酰胺的合成
以2-硫氰基-1-(2,4-二氟苯基)乙酮、N-(3,4-二甲基异恶唑-5-基)哌嗪-1-甲酰胺作为原料,其反应式如下:
(1)在反应瓶中加入2-硫氰基-1-(2,4-二氟苯基)乙酮0.213 克(1.0 mmol)和5毫升乙酸,室温下一边搅拌一边滴加2毫升25% HBr的乙酸溶液。反应液在130℃反应;
(2)TLC跟踪反应直至完全结束;
(3)反应液减压浓缩后,加入N-(3,4-二甲基异恶唑-5-基)哌嗪-1-甲酰胺0.224 克(1.0 mmol)、1毫升三乙胺(7.2 mmol)和5毫升DMF,混合物于室温下搅拌反应;
(4)TLC跟踪反应直至完全结束;
(5)反应结束后得到的粗产物经柱层析分离(石油醚:乙酸乙酯 = 20:1),得到目标产物(产率65%)。产物的分析数据如下:1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ1.89 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 3.59–3.71(m, 8H), 6.72 (br s, 1H), 6.81–6.98 (m, 2H), 7.00–7.10 (m, 1H), 8.04–8.20 (m, 1H)。
实施例二十二:2-氨基-4-(4-氯苯基)噻唑的合成
以2-硫氰基-1-(4-氯苯基)乙酮作为原料,其反应式如下:
在反应瓶中加入2-硫氰基-1-(4-氯苯基)乙酮0.422 克(2.0 mmol)、乙酸铵0.231 克(3.0 mmol)、5毫升甲苯,反应液在80℃反应;TLC跟踪反应直至完全结束;反应结束后得到的粗产物经柱层析分离(石油醚:乙酸乙酯 = 10:1),得到目标产物(产率81%)。产物的分析数据如下:1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6.80-7.10 (m, 3H), 7.40-8.01 (m, 4H)。
实施例二十三2-(3-(吡啶-2-基)-5-(噻吩-2基)吡唑啉-1-基)-4-苯基噻唑的合成
以2-硫氰基-1-苯基乙酮、3-(吡啶-2-基)-5-(噻吩-2基)吡唑啉作为原料,其反应式如下:
(1)在反应瓶中加入2-硫氰基-1-苯基乙酮0.177 克(1.0 mmol)和5毫升乙酸,室温下一边搅拌一边滴加2毫升25% HBr的乙酸溶液。反应液在130℃反应;
(2)TLC跟踪反应直至完全结束;
(3)反应液减压浓缩后,加入3-(吡啶-2-基)-5-(噻吩-2基)吡唑啉0.227 克(1.0 mmol)、1毫升三乙胺(7.2 mmol)和5毫升DMF,混合物于室温下搅拌反应;
(4)TLC跟踪反应直至完全结束;
(5)反应结束后得到的粗产物经柱层析分离(石油醚:乙酸乙酯 = 20:1),得到目标产物(产率63%)。产物的分析数据如下:1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ3.24 (dd, J = 17.2, 7.5 Hz, 1H ), 3.94 (dd, J = 17.2, 12.0 Hz, 1H), 5.62 (dd, J = 12.0, 7.5 Hz, 1H), 6.85 (s, 1H), 7.06 (dd, J = 5.0, 3.5 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 3.5, 1.0 Hz, 1H), 7.21-7.38 (m, 5H), 7.42 (dd, J = 5.0, 1.5 Hz, 1H), 7.58-7.62 (m, 2H), 8.59-8.62 (m, 1H)。
实施例二十四:4-甲基-N-(4-苯基噻唑-2基)-1,2,3-噻二唑-5-甲酰胺的合成
以2-硫氰基-1-苯基乙酮、4-甲基-1,2,3-噻二唑-5-甲酰胺作为原料,其反应式如下:
(1)在反应瓶中加入2-硫氰基-1-苯基乙酮0.177 克(1.0 mmol)和5毫升乙酸,室温下一边搅拌一边滴加2毫升25% HBr的乙酸溶液。反应液在130℃反应;
(2)TLC跟踪反应直至完全结束;
(3)反应液减压浓缩后,加入4-甲基-1,2,3-噻二唑-5-甲酰胺0.143 克(1.0 mmol)、1毫升三乙胺(7.2 mmol)和5毫升DMF,混合物在加热条件下搅拌反应;
(4)TLC跟踪反应直至完全结束;
(5)反应结束后得到的粗产物经柱层析分离(石油醚:乙酸乙酯 = 10:1),得到目标产物(产率55%)。产物的分析数据如下:1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ2.82 (s, 3H), 7.12 (s, 1H), 7.20–7.58 (m, 5H)。
Claims (6)
1.一种2-硫氰基苯乙酮衍生物的制备方法,其特征在于,包括以下步骤:氧气气氛中,将苯乙烯衍生物、硫氰酸铵溶于溶剂中,于20~30℃反应,获得2-硫氰基苯乙酮衍生物;
所述苯乙烯衍生物如下列结构通式所示:
;
其中R1,R2和R3的选择采取以下方案之一:
(1) R1为氢、甲基、三氟甲基、甲氧基、氟、氯、溴、氰基、甲酰基、甲酸甲酯基、硝基中的一种,R2和R3都为氢;
(2) R2为甲基、三氟甲基、甲氧基、氟、氯、溴、氰基、甲酰基、甲酸甲酯基、硝基中的一种,R1和R3都为氢;
(3) R3为甲基、三氟甲基、甲氧基、氟、氯、溴、氰基、甲酰基、甲酸甲酯基、硝基中的一种,R1和R2都为氢;
所述溶剂选自:甲醇、乙醇、乙腈、乙酸、丙酸、二氯甲烷、甲苯中的一种;
所述2-硫氰基苯乙酮衍生物的化学结构式为:
。
2.根据权利要求1所述2-硫氰基苯乙酮衍生物的制备方法,其特征在于:所述苯乙烯衍生物选自苯乙烯、2-甲基苯乙烯、3-甲基苯乙烯、4-甲基苯乙烯、2-甲氧基苯乙烯、2-氟苯乙烯、3-氟苯乙烯、4-氟苯乙烯、2,4-二氟苯乙烯、2-氯苯乙烯、3-氯苯乙烯、4-氯苯乙烯、4-溴苯乙烯、3-三氟甲基苯乙烯、4-氰基苯乙烯、4-甲酸甲酯基苯乙烯、4-硝基苯乙烯中的一种。
3.根据权利要求1所述2-硫氰基苯乙酮衍生物的制备方法,其特征在于:利用薄层色谱跟踪反应直至完全结束。
4. 根据权利要求1所述2-硫氰基苯乙酮衍生物的制备方法,其特征在于:按摩尔比,苯乙烯衍生物∶硫氰酸铵为(1~3)∶(1~2)。
5.根据权利要求4所述2-硫氰基苯乙酮衍生物的制备方法,其特征在于:按摩尔比,苯乙烯衍生物∶硫氰酸铵为2∶1。
6.根据权利要求1所述2-硫氰基苯乙酮衍生物的制备方法,其特征在于:反应结束后,反应产物经柱层析分离得到2-硫氰基苯乙酮衍生物。
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WO2014130565A1 (en) * | 2013-02-20 | 2014-08-28 | Allergan, Inc. | Substituted diaryl azetidine derivatives as sphingosine receptor modulators |
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- 2014-09-30 CN CN201410518144.6A patent/CN104262218B/zh active Active
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