CN104245700A - 二取代的苯并噻吩基-吡咯并三嗪及其作为fgfr激酶抑制剂的用途 - Google Patents

二取代的苯并噻吩基-吡咯并三嗪及其作为fgfr激酶抑制剂的用途 Download PDF

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Abstract

本发明涉及具有蛋白酪氨酸激酶抑制活性的新型的式(I)的取代的5-(1-苯并噻吩-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]-三嗪-4-胺衍生物，其中R1是氢、氯、甲基或甲氧基，R2是氢或甲氧基，条件是R1和R2中的至少一个不是氢，G1代表氯、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基羰基、5元氮杂杂芳基或基团-CH2-OR3、-CH2-NR4R5或-C(=O)-NR4R6，且G2代表氯、氰基、(C1-C4)-烷基或基团-CR8AR8B-OH、-CH2-NR9R10、-C(=O)-NR11R12或-CH2-OR15；用于制备此类化合物的方法；含有此类化合物的药物组合物；和此类化合物或组合物用于治疗增殖性病症、特别是癌症和肿瘤疾病的用途。

Description

二取代的苯并噻吩基-吡咯并三嗪及其作为FGFR激酶抑制剂的用途
本发明涉及具有蛋白酪氨酸激酶抑制活性的新型取代的5-(1-苯并噻吩-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]­三嗪-4-胺衍生物，制备此类化合物的方法，含有此类化合物的药物组合物，以及此类化合物或组合物用于治疗增殖性疾病(尤其是癌症和肿瘤疾病)的用途。
癌症是全球性死亡的主要原因，在2008年导致760万人死亡(所有死亡的约13％)。在2030年，因癌症的死亡人数预计在世界范围继续上升至超过1千1百万(WHO来源, Fact Sheet No. 297, 2011年2月)。
癌症如何产生存在许多方式，这是为什么它们的治疗困难的原因之一。细胞转化可以发生的一种方式是遵循遗传改变。人类基因组计划的完成显示基因组不稳定性和人癌基因的异质性。最近鉴定这些基因变化的策略加快了癌基因发现的过程。基因异常可以，例如，导致蛋白的过表达，并因此导致这些蛋白的非生理学激活。许多癌蛋白由其衍生的一个蛋白家族是酪氨酸激酶，特别是受体酪氨酸激酶(RTK)。在过去二十年中，大量研究途径已经表明RTK介导的信号传导在导致癌症的不良细胞生长中的重要性。近年来，使用酪氨酸激酶的选择性小分子抑制剂作为一类新的抗肿瘤发生剂已经在临床中实现了有希望的结果[Swinney和Anthony, Nature 　 Rev. 　 Drug 　 Disc. 10 (7), 507-519 (2011)]。
成纤维细胞生长因子(FGF)及其受体(FGFR)形成部分独特且不同的信号传导系统，其在各种生物过程(其涵盖胚胎发育和成体病理生理学的各个方面)中起着关键作用[Itoh和Ornitz, J. 　 Bio­chem. 149 (2), 121-130 (2011)]。以时间空间的方式，FGF通过FGFR结合而刺激范围广泛的细胞功能，包括迁移、增殖、分化和存活。
FGF家族包含18种分泌的多肽生长因子，其与在细胞表面表达的四种高度保守的受体酪氨酸激酶(FGFR-1至-4)结合。此外，FGFR-5可以结合FGF，但不具有激酶结构域，因此缺乏细胞内信号传导。配体/受体相互作用的特异性被许多转录和翻译过程增强，其通过选择性转录起始、选择性剪接和C-末端截短而引起多种同种型。各种硫酸乙酰肝素蛋白多糖(例如，多配体多糖)可以是FGF/FGFR复合物的一部分，并且强烈影响FGF诱导信号传导响应的能力[Polanska等人, Developmental 　 Dynamics 238 (2), 277-293 (2009)]。FGFR是细胞表面受体，其由三个胞外免疫球蛋白样结构域、一个单次跨膜结构域和一个胞内二聚化酪氨酸激酶结构域组成。FGF的结合使细胞内激酶紧密接近，使它们能够彼此反式磷酸化(transphosphorylate)。已经鉴定了七个磷酸化位点(例如，在FGFR-1中，Tyr463、Tyr583、Tyr585、Tyr653、Tyr654、Tyr730、和Tyr766)。
这些磷酸酪氨酸基团中的一些充当下游信号传导分子的锚定位点，其本身也可以被FGFR直接磷酸化，导致多种信号转导途径的激活。因此，MAPK信号传导级联牵涉于细胞生长和分化，PI3K/Akt信号传导级联参与细胞存活和细胞命运决定，而PI3K和PKC信号传导级联在细胞极性的控制中具有功能。FGF信号传导的几个反馈抑制剂目前已经得到鉴定，并且包括Spry (Sprouty)和Sef(与FGF类似的表达)家族的成员。此外，在某些条件下，FGFR从前-高尔基体膜释放到胞质溶胶中。受体及其配体FGF-2通过涉及输入蛋白的机制被共同转运到核中，并且参与到CREB结合蛋白(CBP)复合物(充当基因激活门控因子的一种常见和必要的转录共激活剂)中。已经观察到FGF-2、FGFR-1和FGFR-2的免疫组织化学表达和它们的细胞质和核肿瘤细胞定位之间的多种相关性。例如，在肺腺癌中，在核水平也发现了该关联，强调复合物在核中的活跃作用[Korc和Friesel, Curr. 　 Cancer 　 Drugs 　 Targets 5, 639-651 (2009)]。
FGF在发育中组织和成体组织中广泛表达，并且在各种正常和病理过程(包括组织发育、组织再生、血管生成、肿瘤性转化、细胞迁移、细胞分化和细胞存活)中发挥重要作用。此外，FGF作为促血管生成因子也已经牵连于新出现的对血管内皮生长因子受体-2 (VEGFR-2)抑制的耐受性的现象中[Bergers和Hanahan, Nat. 　 Rev. 　 Cancer 8, 592-603 (2008)]。
信号传导网络的最近癌基因组概况表明异常FGF信号传导在一些常见人癌症的出现中的重要作用[Wesche等人, Biochem. 　 J. 437 (2), 199-213 (2011)]。配体独立性FGFR组成型信号传导已经描述于许多人癌症，诸如脑癌、头颈部癌、胃癌和卵巢癌。已经在恶性肿瘤诸如骨髓增生性疾病中鉴定了FGFR-突变形式以及FGFR-基因内易位。有趣的是，发现是许多发育障碍的原因的相同突变也发现于肿瘤细胞(例如，软骨发育不全和致死性发育异常中发现的突变，其引起FGFR-3的二聚化，从而引起组成型激活，也常见于膀胱癌中)。促进二聚化的突变仅仅是可以增加来自FGFR的配体独立性信号传导的一种机制。位于FGFR的激酶结构域之内或之外的其它突变可以改变结构域的构象，从而产生永久活性激酶。
染色体区域8p11-12(FGFR-1的基因组位置)的扩增是乳腺癌中共同的病灶扩增，并且在约10％的乳腺癌中发生，主要在雌激素受体阳性癌症中发生。FGFR-1扩增也已经在非小细胞肺鳞癌中报道，并且在卵巢癌、膀胱癌和横纹肌肉瘤中以低发生率发现。类似地，约10％的胃癌显示FGFR-2扩增，这与预后不良、弥漫型癌症相关。此外，位于FGFR-1至-4的多个单核苷酸多态性(SNP)据发现与发生选择性癌症的风险增加相关，或者据报道与预后不良相关(例如，乳腺癌、结肠癌和肺腺癌中的FGFR-4 G388R等位基因)。这些SNP促进癌症的直接作用仍然是有争议的。
总之，已经进行了大量将FGFR-1至-4鉴定为重要癌症靶标的体外和体内研究，并且全面综述总结了这些研究结果[参见，例如，Heinzle等人, Expert 　 Opin. 　 Ther. 　 Targets 15 (7), 829-846 (2011); Wesche等人, Bio­chem. 　 J. 437 (2), 199-213 (2011); Greulich和Pollock, Trends 　 in 　 Molecular 　 Medicine 17 (5), 283-292 (2011); Haugsten等人, Mol. 　 Cancer 　 Res. 8 (11), 1439-1452 (2010)]。已经遵循几种策略来衰减人肿瘤中的异常FGFR-1至-4信号传导，包括阻断抗体和小分子抑制剂，以及其它。一些选择性小分子FGFR抑制剂目前在临床开发中，诸如AZD-4547 (Astra­Zeneca)和BJG-398 (Novartis)。
尽管近年来在癌症治疗中总体已经取得了显著进步，但是对于鉴定具有改进特性(诸如更高效价、更大选择性、降低毒性和/或更好耐受性)的新的抗癌化合物存在持续需求。因此，根据本发明待解决的技术问题可见于提供对FGFR激酶具有抑制活性的替代化合物，从而为FGFR-介导的疾病(特别是癌症和其它增殖性病症)的治疗提供新的治疗选择。
WO 2007/061737-A2和WO 2005/097800-A1中已经分别公开了带有9元或10元双环杂芳基取代基的稠合杂-5,6-双环激酶抑制剂。这些化合物据称由于其对mTOR(雷帕霉素的哺乳动物靶标)和/或IGF-1R(1型胰岛素样生长因子受体)激酶的抑制作用而可用于治疗癌症和其它疾病。进一步，WO 01/19828-A2、WO 2007/079164-A2和WO 2010/051043-A1中已经特别描述了与激酶的抑制相关的杂-5,6-双环模板结构。
WO 00/71129-A1、WO 2007/056170-A2、WO 2007/061882-A2、WO 2007/064932-A2、WO 2009/136966-A1和WO 2010/126960-A1中已经特别描述了针对一些蛋白激酶具有不同抑制概况的4-氨基吡咯并[2,1-f]­[1,2,4]三嗪衍生物。
在WO 2005/121147-A1、WO 2007/064883-A2和WO 2007/064931-A2中，在5-位含有取代的二芳基脲基的4-氨基吡咯并[2,1-f]­[1,2,4]三嗪衍生物被描述为具有FGFR-1抑制活性。然而，其它受体酪氨酸激酶，尤其是VEGFR、PDGFR和Tie-2激酶，也明显受这类特定化合物抑制。由于假设此类多激酶活性在治疗过程中可能导致潜在副作用的增强，所以本发明的目的是鉴定对FGFR激酶具有改进选择性的新药剂，从而为更耐受的癌症治疗提供新选择。
令人惊讶地，现在已经发现，某些在5-位带有特定取代的苯并噻吩-2-基残基的4-氨基吡咯并[2,1-f]­[1,2,4]三嗪衍生物表现出对FGFR激酶(尤其是FGFR-1和FGFR-3激酶)的强有力且选择性的抑制，这使得这些化合物特别可用于治疗增殖性病症，诸如癌症和肿瘤疾病。
因此，在一个方面，本发明涉及通式(I)的6,7-二取代的5-(1-苯并噻吩-2-基)­吡咯并[2,1-f]­[1,2,4]­三嗪-4-胺衍生物
其中
R1　　是氢、氯、甲基或甲氧基，
R2　　是氢或甲氧基，
　　条件是R1和R2中的至少一个不是氢，
G1　　代表氯、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基羰基、5元氮杂杂芳基或基团-CH2-OR3、-CH2-NR4R5或 -C(=O)-NR4R6，其中
　　R3　　是氢、(C1-C4)-烷基、(C3-C6)-环烷基或苯基，其中
　　　　(i)　所述(C1-C4)-烷基任选被羟基、(C1-C4)-烷氧基、羟基­羰基、(C1-C4)-烷氧基­羰基、氨基、氨基羰基、单-(C1-C4)-烷基­氨基­羰基、二-(C1-C4)-烷基氨基羰基、(C3-C6)-环­烷基或最多三个氟原子取代，
　　　　且
　　　　(ii)　所述(C3-C6)-环烷基任选被独立地选自(C1-C4)-烷基、羟基和氨基的一个或两个取代基取代，
且
　　　　(iii)　所述苯基任选被独立地选自氟、氯、溴、氰基、三氟­甲基、三氟甲氧基、(C1-C4)-烷基和(C1-C4)-烷氧基的一个或两个取代基取代，
　　R4　　是氢或(C1-C4)-烷基，
　　R5　　是氢、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷基羰基、(C3-C6)-环烷基或4至6元杂环烷基，其中
　　　　(i)　所述(C1-C4)-烷基任选被羟基、(C1-C4)-烷氧基、羟基­羰基、(C1-C4)-烷氧基­羰基、氨基­羰基、单-(C1-C4)-烷基­氨基羰基、二-(C1-C4)-烷基氨基羰基或(C3-C6)-环烷基取代，
　　　　且
　　　　(ii)　所述(C3-C6)-环烷基任选被独立地选自(C1-C4)-烷基、羟基和氨基的一个或两个取代基取代，
　　　　且
　　　　(iii)　所述4至6元杂环烷基任选被独立地选自(C1-C4)-烷基、羟基、氧代和氨基的一个或两个取代基取代，
　　R6　　是氢、(C1-C4)-烷基、(C3-C6)-环烷基或4至6元杂环­烷基，其中
　　　　(i)　所述(C1-C4)-烷基任选被羟基、(C1-C4)-烷氧基、羟基­羰基、(C1-C4)-烷氧基羰基、氨基、氨基­羰基、单-(C1-C4)-烷基­氨基羰基、二-(C1-C4)-烷基氨基羰基或(C3-C6)-环­烷基取代，
　　　　且
　　　　(ii)　所述(C3-C6)-环烷基任选被独立地选自(C1-C4)-烷基、羟基和氨基的一个或两个取代基取代，
　　　　且
　　　　(iii)　所述4至6元杂环烷基任选被独立地选自(C1-C4)-烷基、羟基、氧代和氨基的一个或两个取代基取代，
　　或
　　R4和R5，或R4和R6分别连接并且与它们所连接的氮原子一起形成单环饱和4至7元杂环烷基环，所述杂环烷基环可以含有选自N(R7)和O的第二环杂原子，并且可以在环碳原子上被独立地选自(C1-C4)-烷基、氧代、羟基、氨基和氨基­羰基的一个或两个取代基取代，并且其中
　　　　R7　　是氢、(C1-C4)-烷基、甲酰基或(C1-C4)-烷基羰基，
且
G2　　代表氯、氰基、(C1-C4)-烷基或基团-CR8AR8B-OH、-CH2-NR9R10、-C(=O)-NR11R12或-CH2-OR15，其中
　　R8A和R8B独立地选自氢、(C1-C4)-烷基、环丙基和环丁基，
　　R9　　是氢或(C1-C4)-烷基，
　　R10　　是氢、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷基羰基、(C3-C6)-环烷基或4至6元杂环烷基，其中
　　　　(i)　所述(C1-C4)-烷基任选被羟基、氨基、氨基­羰基、单-(C1-C4)-烷基­氨基羰基或二-(C1-C4)-烷基­氨基­羰基取代，
　　　　且
　　　　(ii)　所述(C3-C6)-环烷基任选被独立地选自(C1-C4)-烷基、羟基和氨基的一个或两个取代基取代，
　　　　且
　　　　(iii)　所述4至6元杂环烷基任选被独立地选自(C1-C4)-烷基、羟基、氧代和氨基的一个或两个取代基取代，
　　R11　　是氢或(C1-C4)-烷基，
　　R12　　是氢、(C1-C4)-烷基、(C3-C6)-环烷基或4至6元杂环­烷基，其中
　　　　(i)　所述(C1-C4)-烷基任选被羟基、氨基、氨基­羰基、单-(C1-C4)-烷基­氨基羰基或二-(C1-C4)-烷基­氨基­羰基取代，
　　　　且
　　　　(ii)　所述(C3-C6)-环烷基任选被独立地选自(C1-C4)-烷基、羟基和氨基的一个或两个取代基取代，
　　　　且
　　　　(iii)　所述4至6元杂环烷基任选被独立地选自(C1-C4)-烷基、羟基、氧代和氨基的一个或两个取代基取代，
　　或
　　R9和R10，或R11和R12分别连接并且与它们所连接的氮原子一起形成单环饱和4至7元杂环烷基环，所述杂环烷基环可以含有选自N(R13)、O、S和S(O)2的第二环杂原子，并且可以在环碳原子上被独立地选自氟、(C1-C4)-烷基、氧代、羟基、氨基和氨基­羰基的最多三个取代基取代，并且其中
　　　　R13　　是氢、(C1-C4)-烷基、(C3-C6)-环烷基、甲酰基或(C1-C4)-烷基­羰基，
　　且
　　R15　　是 (C1-C4)-烷基，
条件是当G2是氯或氰基时，G1不是氯。
本发明的化合物还可以其盐、溶剂合物和/或所述盐的溶剂合物的形式存在。
本发明的化合物为式(I)的化合物及其盐、溶剂合物和所述盐的溶剂合物，式(I)的式(I-A)、(I-B)、(I-C)、(I-D)和(I-E)中包括的化合物及其盐、溶剂合物和所述盐的溶剂合物，以及式(I)中包括的并且以下作为过程产物和/或实施方案实例提及的化合物及其盐、溶剂合物和所述盐的溶剂合物，其中式(I)中包括并且以下提及的化合物并非已经为盐、溶剂合物和所述盐的溶剂合物。
用于本发明目的的盐优选为本发明化合物的药学上可接受的盐(例如，参见S. M. Berge等人, "Pharmaceutical Salts", J. 　 Pharm. 　 Sci.　1977,　66, 1-19)。还包括本身不适合药物应用但可以用于例如本发明化合物的分离或纯化的盐。
药学上可接受的盐包括无机酸、羧酸和磺酸的酸加成盐，例如以下酸的盐：盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸、萘二磺酸、甲酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、柠檬酸、反丁烯二酸、顺丁烯二酸和苯甲酸。
药学上可接受的盐还包括常用碱的盐，例如且优选碱金属盐(例如钠盐和钾盐)、碱土金属盐(例如钙盐和镁盐)和衍生自氨或有机胺(诸如且优选乙胺、二乙胺、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、单乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二甲基­氨基­乙醇、二乙基氨基乙醇、普鲁卡因、二环己基胺、二苄胺、N-甲基­吗啉、N-甲基哌啶、精氨酸、赖氨酸和1,2-乙二胺)的铵盐。
本发明上下文中的溶剂合物是指通过与溶剂分子化学计量配位形成固体或液体状态的络合物的本发明化合物的那些形式。水合物是溶剂合物的一种具体形式，其中与水发生配位。本发明上下文中优选的溶剂合物是水合物。
本发明的化合物可以(通过不对称中心的性质或者通过受限旋转)以异构体(对映异构体、非对映异构体)的形式存在。可以存在任何异构体，其中不对称中心为(R)-、(S)-或(R,S)-构型。
还应理解当在本发明的化合物中存在两个或更多个不对称中心时，通常可能存在具有示例性结构的几种非对映异构体和对映异构体，并且纯的非对映异构体和纯的对映异构体代表优选的实施方案。纯的立体异构体、纯的非对映异构体、纯的对映异构体及其混合物意在在本发明的范围内。
由于围绕双键或环的取代基性质产生的几何异构体可以以顺式(= Z-)或反式(= E-)形式存在，并且两种异构形式均涵盖在本发明的范围内。
本发明化合物的所有异构体，无论是经分离的、纯的、部分纯的或是外消旋混合物，均涵盖在本发明的范围内。所述异构体的纯化和所述异构体混合物的分离可以通过本领域已知的标准技术实现。例如，通过色谱法或结晶法可将非对映异构混合物分离成单个异构体，通过手性相上的色谱方法或通过拆分可将外消旋体分离成各自的对映异构体。
此外，本发明包括上述化合物的所有可能的互变异构形式。
本发明还涵盖本发明化合物的所有合适的同位素变体。本发明化合物的同位素变体应理解为是指这样的化合物：其中本发明化合物中的至少一种原子已经被交换为具有相同原子序数、但原子质量与自然界中通常或主要存在的原子质量不同的另一种原子。可以掺入本发明化合物中的同位素的实例是氢、碳、氮、氧、氟、氯、溴和碘的同位素，诸如2H(氘)、3H(氚)、13C、14C、15N、17O、18O、18F、36Cl、82Br、123I、124I、129I和131I。本发明化合物的特定同位素变体，特别是其中已经掺入一种或多种放射性同位素的同位素变体，可以是有益的，例如，用于检查在体内的作用机制或活性化合物分布。由于比较容易的可制备性和可检测性，用3H或14C同位素标记的化合物特别适合用于该目的。此外，同位素(例如氘)的掺入可以导致由于化合物的更高代谢稳定性而产生的特定的治疗益处，例如体内半衰期延长，或所需活性剂量降低。因此在某些情况下，本发明化合物的此类修饰也可以构成本发明的优选实施方案。本发明化合物的同位素变体可以通过本领域技术人员已知的方法来制备，例如通过以下描述的方法和操作例中描述的方法，通过使用其中的特定试剂和/或起始化合物的对应同位素修饰来制备。
在本发明的上下文中，除非另有说明，取代基和残基具有以下含义：
(C1-C4)- 烷基在本发明的上下文中代表具有1至4个碳原子的直链或支链烷基。可以通过举例的方式提及并优选：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。
(C1-C4)- 烷氧基在本发明的上下文中代表具有1至4个碳原子的直链或支链烷氧基。可以通过举例的方式提及并优选：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基。
单 -(C1-C4)- 烷基氨基在本发明的上下文中代表具有含有1至4个碳原子的直链或支链烷基取代基的氨基。可以通过举例的方式提及并优选：甲基氨基、乙基氨基、正丙基氨基、异丙基氨基、正丁基氨基和叔丁基氨基。
二 -(C1-C4)- 烷基氨基在本发明的上下文中代表具有两个相同或不同的各自含有1至4个碳原子的直链或支链烷基取代基的氨基。可以通过举例的方式提及并优选：N,N-二甲基氨基、N,N-二乙基­氨基、N-乙基-N-甲基­氨基、N-甲基-N-正丙基氨基、N-异丙基-N-甲基氨基、N-异丙基-N-正丙基氨基、N,N-二异丙基氨基、N-正丁基-N-甲基­氨基和N-叔丁基-N-甲基­氨基。
(C1-C4)- 烷基羰基在本发明的上下文中代表经由羰基[-C(=O)-]键合至分子的剩余部分的具有1至4个碳原子的直链或支链烷基。可以通过举例的方式提及并优选：乙酰基、丙酰基、正丁酰基、异丁酰基、正戊酰基和新戊酰基。
(C1-C4)- 烷氧基 羰基在本发明的上下文中代表经由羰基[-C(=O)-]键合至分子的剩余部分的具有1至4个碳原子的直链或支链烷氧基。可以通过举例的方式提及并优选：甲氧基羰基、乙氧基羰基、正丙氧基羰基、异丙氧基羰基、正丁氧基羰基和叔丁氧基羰基。
单 -(C1-C4)- 烷基氨基羰基在本发明的上下文中代表经由羰基[-C(=O)-]键合至分子的剩余部分且具有含有1至4个碳原子的直链或支链烷基取代基的氨基。可以通过举例的方式提及并优选：甲基氨基­羰基、乙基氨基­羰基、正丙基氨基羰基、异丙基­氨基羰基、正丁基氨基­羰基和叔丁基­氨基­羰基。
二 -(C1-C4)- 烷基氨基羰基在本发明的上下文中代表经由羰基[-C(=O)-]键合至分子的剩余部分且具有两个相同或不同的在每种情况下具有1至4个碳原子的直链或支链烷基取代基的氨基。可以通过举例的方式提及并优选：N,N-二甲基氨基­羰基、N,N-二乙基氨基­羰基、N- 乙基-N-甲基­氨基­羰基、N-甲基-N-正丙基­氨基­羰基、N-异丙基-N-甲基­氨基­羰基、N,N-二异丙基氨基羰基、N-正丁基-N-甲基­氨基­羰基和N-叔丁基-N-甲基氨基羰基。
(C3-C6)- 环烷基在本发明的上下文中代表具有3至6个环碳原子的单环饱和碳环。可以通过举例的方式提及：环丙基、环丁基、环戊基和环己基。优选的是环丙基和环丁基。
4 至 7 元杂环烷基和4 至 6 元杂环烷基在本发明的上下文中代表分别具有4-7个或4-6个总环原子的单环饱和杂环，其含有一个或两个相同或不同的来自系列N、O、S和S(O)2的环杂原子，且可以经由环碳原子或经由环氮原子(如果存在的话)键合。含有一个环氮原子和任选来自系列N、O或S(O)2的一个其它环杂原子的4至6元杂环烷基是优选的。含有一个环氮原子和任选来自系列N或O的一个其它环杂原子的5 或 6 元杂环烷基是特别优选的。可以通过举例的方式提及：氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、硫杂环戊烷基(thiolanyl)、1,1-二氧化硫杂环戊烷基、1,2-噁唑烷基、1,3-噁唑烷基、1,3-噻唑烷基、哌啶基、哌嗪基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、1,3-二氧杂环己烷基、1,4-二氧杂环己烷基、1,2-噁嗪烷基(1,2-oxazinanyl)、吗啉基、硫代吗啉基、1,1-二氧化硫代吗啉基、氮杂环庚烷基、1,4-二氮杂环庚烷基、和1,4-氧杂氮杂环庚烷基。优选的是氮杂环丁烷基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、1,2-噁唑烷基、1,3-噁唑烷基、哌啶基、哌嗪基、1,2-噁嗪烷基、吗啉基和硫代吗啉基。特别优选的是吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基和吗啉基。
5 元氮杂 - 杂芳基在本发明的上下文中代表具有5个总环原子的芳族杂环基(杂芳族)，其含有至少一个环氮原子和任选一个或两个来自系列N、O和/或S的其它环杂原子，且经由环碳原子或任选经由环氮原子(当化学价允许时)键合。含有一个环氮原子和来自系列N和/或O的一个或两个其它环杂原子的5元氮杂-杂芳基是优选的。可以通过举例的方式提及：吡咯基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、异噁唑基、​​异噻唑基、三唑基、噁二唑基和噻二唑基。优选的是吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基和噁二唑基。
氧代取代基在本发明的上下文中代表经由双键键合至碳原子的氧原子。
在本发明的上下文中，对于所有多次出现的基团，其含义是彼此独立的。如果本发明化合物中的基团是经取代的，则该基团可以是单取代的或多取代的，除非另有规定。被一个或被两个或三个相同或不同的取代基取代是优选的。被一个或被两个相同或不同的取代基取代是特别优选的。
在一个优选的实施方案中，本发明涉及通式(I)的化合物，其中
R1　　是氯、甲基或甲氧基，
R2　　是氢或甲氧基，
G1　　代表氯、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基羰基或选自吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基和噁二唑基的5元氮杂杂芳基，或代表基团-CH2-OR3或-CH2-NR4R5，其中
　　R3　　是氢、(C1-C4)-烷基或(C3-C6)-环烷基，
　　　　其中所述(C1-C4)-烷基任选被羟基、(C1-C4)-烷氧基、羟基­羰基、(C1-C4)-烷氧基羰基、氨基、氨基羰基、(C3-C6)-环­烷基或最多三个氟原子取代，
　　R4　　是氢或(C1-C4)-烷基，
　　R5　　是氢、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷基羰基、(C3-C6)-环烷基或5或6元杂环烷基，其中
　　　　(i)　所述(C1-C4)-烷基任选被羟基、羟基­羰基或(C3-C6)-环烷基取代，
　　　　且
　　　　(ii)　所述5或6元杂环烷基任选被氧代取代，
　　或
　　R4和R5连接并且与它们所连接的氮原子一起形成单环饱和4至6元杂环烷基环，所述杂环烷基环可以含有选自N(R7)和O的第二环杂原子，并且可以在环碳原子上被氧代或羟基取代，并且其中
　　　　R7　　是氢或(C1-C4)-烷基，
且
G2　　代表氯、氰基、(C1-C4)-烷基或基团-CR8AR8B-OH、-CH2-NR9R10、-C(=O)-NR11R12或-CH2-OR15，其中
R8A 和 R8B独立地选自氢、(C1-C4)-烷基和环丙基，
　　R9　　是氢或甲基，
　　R10　　是氢、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷基羰基、(C3-C6)-环烷基或5或6元杂环烷基，其中
　　　　(i)　所述(C1-C4)-烷基任选被羟基或氨基­羰基取代，
　　　　且
　　　　(ii)　所述5或6元杂环烷基任选被氧代取代，
　　R11　　是氢或甲基，
　　R12　　是氢、(C1-C4)-烷基、(C3-C6)-环烷基或5或6元杂环­烷基，其中
　　　　(i)　所述(C1-C4)-烷基任选被羟基取代，
　　　　且
　　　　(ii)　所述5或6元杂环烷基任选被氧代取代，
　　或
　　R9和R10，或R11和R12分别连接并且与它们所连接的氮原子一起形成单环饱和4至6元杂环烷基环，所述杂环烷基环可以含有选自N(R13)、O、S和S(O)2的第二环杂原子，并且可以在环碳原子上被独立地选自氟、(C1-C4)-烷基、氧代、羟基、氨基和氨基­羰基的最多三个取代基取代，并且其中
　　　　R13　　是氢、(C1-C4)-烷基、环丙基、环丁基、甲酰基或(C1-C4)-烷基­羰基，
　　且
　　R15　　是甲基或乙基，
条件是当G2是氯或氰基时，G1不是氯。
在一个特别优选的实施方案中，本发明涉及通式(I)的化合物，其中
R1　　是甲基，
R2　　是甲氧基，
G1　　代表甲基、噁唑-5-基或基团-CH2-OR3 或 -CH2-NR4R5，其中
　　R3　　是氢、(C1-C4)-烷基、环丙基或环丁基，
　　　　其中所述(C1-C4)-烷基任选被羟基、甲氧基、乙氧基、羟基­羰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、氨基、氨基­羰基、环丙基、环丁基或最多三个氟原子取代，
　　R4　　是氢、甲基或乙基，
　　R5　　是氢、(C1-C4)-烷基、乙酰基、环丙基、环丁基或2-氧代吡咯烷-3-基，
其中所述(C1-C4)-烷基任选被羟基、羟基­羰基、环丙基或环丁基取代，
　　或
　　R4和R5连接并且与它们所连接的氮原子一起形成单环饱和5或6元杂环烷基环，所述杂环烷基环可以含有选自NH和O的第二环杂原子，并且可以在环碳原子上被氧代或羟基取代，
且
G2　　代表甲基或基团-CR8AR8B-OH、-CH2-NR9R10 或 -C(=O)-NR11R12，其中
R8A 和 R8B独立地是氢或甲基，
　　R9　　是氢，
　　R10　　是氢、(C1-C4)-烷基、乙酰基、环丙基、环丁基或2-氧代吡咯烷-3-基，
　　　　其中所述(C1-C4)-烷基任选被羟基或氨基­羰基取代，
　　R11　　是氢或甲基，
　　R12　　是氢、(C1-C4)-烷基、环丙基、环丁基或2-氧代吡咯烷-3-基，
　　　　其中所述(C1-C4)-烷基任选被羟基取代，
　　或
　　R9和R10，或R11和R12分别连接并且与它们所连接的氮原子一起形成单环饱和4至6元杂环烷基环，所述杂环烷基环可以含有选自N(R13)、O和S(O)2的第二环杂原子，并且可以在环碳原子上被独立地选自氟、甲基、氧代、羟基、氨基和氨基­羰基的最多三个取代基取代，并且其中
　　　　R13　　是氢、甲酰基或乙酰基。
在一个独特的实施方案中，本发明涉及通式(I)的化合物，其中
R1　　是甲基，
且
R2　　是甲氧基。
在一个进一步独特的实施方案中，本发明涉及通式(I)的化合物，其中
G1　　代表基团-CH2-OR3，其中
　　R3　　是氢或 (C1-C4)-烷基，其任选被羟基、甲氧基、氨基、氨基­羰基或最多三个氟原子取代。
在另一个独特的实施方案中，本发明涉及通式(I)的化合物，其中
G1　　代表基团-CH2-NR4R5，其中
　　R4　　是氢或甲基，
　　R5　　是 (C1-C4)-烷基、乙酰基、环丙基、环丁基或2-氧代吡咯烷-3-基，
　　　　其中所述(C1-C4)-烷基任选被羟基取代，
　　或
　　R4和R5连接并且与它们所连接的氮原子一起形成单环饱和5或6元杂环烷基环，所述杂环烷基环可以含有选自NH和O的第二环杂原子，并且可以在环碳原子上被氧代或羟基取代。
在另一个独特的实施方案中，本发明涉及通式(I)的化合物，其中
G2　　代表基团-CH2-NR9R10，其中
　　R9　　是氢，
　　R10　　是乙酰基或 2-氧代吡咯烷-3-基，
　　或
　　R9和R10连接并且与它们所连接的氮原子一起形成单环饱和5或6元杂环烷基环，所述杂环烷基环可以含有选自N(R13)和O的第二环杂原子，并且可以在环碳原子上被独立地选自甲基、氧代、羟基和氨基的最多两个取代基取代，并且其中
　　　　R13　　是氢、甲酰基或乙酰基。
在又一个独特的实施方案中，本发明涉及通式(I)的化合物，其中
G2　　代表基团-C(=O)-NR11R12，其中
　　R11　　是氢，
　　R12　　是(C1-C4)-烷基或2-氧代吡咯烷-3-基，
　　　　其中所述(C1-C4)-烷基任选被羟基取代，
　　或
　　R11 和 R12连接并且与它们所连接的氮原子一起形成单环饱和4至6元杂环烷基环，所述杂环烷基环可以含有选自NH和O的第二环杂原子，并且可以在环碳原子上被氧代或羟基取代。
在一个特别优选的实施方案中，本发明涉及通式(I)的化合物，其中
R1　　是甲基，
R2　　是甲氧基，
G1　　代表基团-CH2-OR3，其中
　　R3　　是任选被羟基、氨基或氨基­羰基取代的(C1-C4)-烷基，
且
G2　　代表基团-CH2-NR9R10 或 -C(=O)-NR11R12，其中
　　R9　　是氢，
　　R10　　是2-氧代吡咯烷-3-基，
　　或
　　R9 和 R10连接并且与它们所连接的氮原子一起形成哌嗪-1-基、3-氧代哌嗪-1-基或4-乙酰基­哌嗪-1-基环，
　　R11　　是氢，
　　R12　　是2-氧代吡咯烷-3-基，
　　或
　　R11 和 R12连接并且与它们所连接的氮原子一起形成3-羟基氮杂环丁烷-1-基、4-羟基哌啶-1-基或3-氧代­哌嗪-1-基环。
根据需要，在残基的各组合或优选组合中特别指出的残基定义也可用其它组合的残基定义替代，无论针对所述残基所指出的特定组合如何。特别优选两种或更多种上述优选范围的组合。
通式(I)的化合物可以通过主要受选择的特定G1和G2基团(参见上述定义)的性质支配的各种合成途径来制备。
因此，在另一个实施方案中，本发明涉及用于制备通式(I)的化合物的方法，其特征在于
[A]　式(II)的6-取代的4-氨基­吡咯并[2,1-f]­[1,2,4]­三嗪
其中R3具有上述含义，
首先在酸存在的情况下与甲醛和式(III)的胺反应
其中R9 和 R10具有上述含义，
以得到式(IV)的化合物
其中R3、R9 和 R10具有上述含义，
然后溴化为式(V)的化合物
其中R3、R9 和 R10具有上述含义，
并且随后在钯催化剂和碱存在的情况下与式(VI)的硼酸苯并噻吩-2-基酯偶联
其中R1 和 R2具有上述含义，
且
R14　　代表氢或(C1-C4)-烷基，或者两个R14残基连接在一起以形成-(CH2)2-、-C(CH3)2-C(CH3)2-、-(CH2)3-、-CH2-C(CH3)2-CH2- 或 -C(=O)-CH2-N(CH3)-CH2-C(=O)-桥，
以得到式(I-A)的目标化合物
其中R1、R2、R3、R9和 R10具有上述含义，
或
[B]　式(II)的6-取代的4-氨基­吡咯并[2,1-f]­[1,2,4]­三嗪
其中R3具有上述含义，
首先在磷酰氯存在的情况下用N,N-二甲基甲酰胺甲酰化以得到式(VII)的醛
其中R3具有上述含义，
然后溴化为式(VIII)的化合物
其中R3具有上述含义，
并且随后在钯催化剂和碱存在的情况下与式(VI)的硼酸苯并噻吩-2-基酯偶联
其中R1、R2 和 R14具有上述含义，
以得到式(IX)的化合物
其中R1、R2 和 R3具有上述含义，
然后将其
[B-1]　在酸和还原剂存在的情况下与式(III)的胺反应
其中R9 和 R10具有上述含义，
以得到式(I-A)的目标化合物
其中R1、R2、R3、R9和 R10具有上述含义，
或
[B-2]　氧化为式(X)的羧酸
其中R1、R2 和R3具有上述含义，
并且最后在缩合剂存在的情况下与式(XI)的胺偶联
其中R11 和 R12具有上述含义，
以得到式(I-B)的目标化合物
其中R1、R2、R3、R11 和 R12具有上述含义，
或
[C]　式(XII)的6-取代的4-氨基-5-溴­吡咯并[2,1-f]­[1,2,4]­三嗪
首先在钯催化剂和碱存在的情况下与式(VI)的硼酸苯并噻吩-2-基酯偶联
其中R1、R2 和R14具有上述含义，
以得到式(XIII)的化合物
其中R1 和 R2具有上述含义，
然后在酸存在的情况下与甲醛和式(III)的胺反应
其中R9 和 R10具有上述含义，
以得到式(I-C)的化合物
其中R1、R2 、R9 和 R10具有上述含义，
随后将其
[C-1]　氧化为式(XIV)的醛
其中R1、R2 、R9 和 R10具有上述含义，
在酸和还原剂存在的情况下，用式(XV)的胺处理
其中R4 和 R5具有上述含义，
以得到式(I-D)的目标化合物
其中R1、R2 、R4、R5、R9 和 R10具有上述含义，
或
[C-2]　转化为相应的式(XVI)的6-(卤甲基)衍生物
其中R1、R2 、R9 和 R10具有上述含义，
且
X　　是氯、溴或碘，
并且在碱存在的情况下用式(XVII)的醇处理
其中R3A具有上述R3的含义(除了氢)，
以得到式(I-E)的目标化合物
其中R1、R2 、R3A、R9 和 R10具有上述含义，
随后任选地，如果合适，(i)优选利用色谱方法将由此得到的式(I)化合物分离成它们各自的对映异构体和/或非对映异构体，和/或(ii)通过用相应的溶剂和/或酸或碱处理，将式(I)化合物转化成它们各自的水合物、溶剂合物、盐和/或所述盐的水合物或溶剂合物。
可以通过上述方法来制备的式(I-A)、(I-B)、(I-C)、(I-D)和(I-E)的化合物各自代表通式(I)的化合物的特定子集。
方法步骤[A] (II) → (IV)和[C] (XIII) → (I-C)，代表曼尼希型胺甲基化反应，通过在酸催化剂诸如甲酸或乙酸存在的情况下用含水甲醛和胺组分(III)的混合物处理各自的起始化合物以通常方式进行。优选地，乙酸同时用作催化剂和溶剂。该反应通常在+20℃至+80℃的温度范围内进行。
作为用于方法步骤[A] (IV) → (V)和[B] (VII) → (VIII)的溴化剂，优选使用N-溴代琥珀酰亚胺 (NBS)、1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲 (DBDMH)或元素溴。该反应通常在为-78℃至+20℃的温度范围内在惰性溶剂诸如二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、乙腈或N,N-二甲基甲酰胺 (DMF)中进行。
偶联反应[A] (V) + (VI) → (I-A)、[B] (VIII) + (VI) → (IX)和[C] (XII) + (VI) → (XIII) ["Suzuki-Miyaura偶联"]通常在钯催化剂和含水碱的帮助下在惰性溶剂中进行。适合用于该目的的钯催化剂包括，例如，乙酸钯­(II)、氯化钯(II)、双(三苯基膦)氯化钯­(II)、双(乙腈)­氯化钯­(II)、[1,1'-双(二苯基­膦基)­二茂铁]­氯化钯­(II)、四­(三­苯基­膦)­钯(0)、双(二亚苄基丙酮)­钯(0)和三(二亚苄基丙酮)­二钯­(0)，任选地组合其它膦配位体，诸如，2-二环­己基­膦基-2',4',6'-三异丙基联苯(X-Phos)、2-二环­己基­膦基-2',6'-二甲氧基­联苯(S-Phos)、4,5-双(二苯基­膦基)-9,9-二甲基呫吨(Xantphos)或4-(二-叔丁基­膦基)-N,N-二甲基苯胺。此外，可以使用在反应条件下由其生成催化活性物质的钯预催化剂，诸如((2'-氨基­联苯-2-基)­(氯)­钯-二环­己基(2',4',6'-三异丙基联苯-2-基)­膦[参见，例如，S. Kotha等人, Tetrahedron 58, 9633-9695 (2002); T. E. Barder等人, J. 　 Am. 　 Chem. 　 Soc. 127 (13), 4685-4696 (2005); S. L. Buch­wald等人, J. 　 Am. 　 Chem. 　 Soc. 　132 (40), 14073-14075 (2010)，和其中引用的其它参考文献]。
用于这些偶联反应的合适的碱特别是碱金属碳酸盐，诸如碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯，碱金属磷酸盐，诸如磷酸钠或磷酸钾，或碱金属氟化物，诸如氟化钾或氟化铯。通常，这些碱以水溶液形式使用。所述反应在有机溶剂中进行，所述有机溶剂在反应条件下是惰性的。优选地，采用水混溶的有机溶剂，诸如1,2-二甲氧基乙烷、四氢呋喃、1,4-二氧杂环己烷、乙腈、N,N-二甲基­甲酰胺 (DMF)或二甲亚砜(DMSO)，但也可以使用其它惰性溶剂，诸如二氯甲烷或甲苯。
方法步骤[B] (II) → (VII) ["Vilsmeier-Haack甲酰化"]通过用磷酰氯处理N,N-二甲基甲酰胺 (DMF)溶剂中的吡咯并三嗪 (II)以通常方式进行。反应通常在0℃至+80℃的温度下进行。
适合用于还原胺化反应[B-1] (IX) + (III) → (I-A)和[C-1] (XIV) + (XV) → (I-D)的还原剂是常规的碱金属硼氢化物，诸如硼氢化锂、硼氢化钠、硼氢化钾、氰基硼氢化钠或三乙酰氧基硼氢化钠。根据胺组分(Ⅲ)和(XV)各自和/或使用的具体硼氢化物的反应性，转换通常在0℃至+80℃的温度范围内在酸，优选乙酸存在的情况下，在醇或醚溶剂，诸如甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃或1,4-二氧杂环己烷中进行。
对于方法步骤[B-2] (IX) → (X)中的氧化反应，在次氯酸盐清除剂诸如2-甲基-2-丁烯存在的情况下用亚氯酸钠氧化代表选择方法[参见H. W. Pinnick等人, Tetrahedron 37, 2091-2096 (1981); A. Raach和O. Reiser, J. 　 Prakt. 　 Chem. 342 (6), 605-608 (2000)，和其中引用的参考文献]。反应通常在0℃至室温的温度下在四氢呋喃/水混合物中进行。
适合用于方法步骤[B-2] (X) + (XI) → (I-B) [酰胺形成]的缩合剂包括，例如，碳二亚胺诸如N,N'-二乙基-, N,N'-二丙基-, N,N'-二异丙基-, N,N'-二环­己基碳二亚胺 (DCC)或N-(3-二甲基氨基­丙基)-N'-乙基­碳二亚胺 (EDC)，光气衍生物，诸如N,N'-羰基­二咪唑 (CDI)或氯甲酸异丁酯，α-氯烯胺，诸如1-氯-2-甲基-1-二甲基­氨基-1-丙烯，磷化合物，诸如丙烷膦酸酐，氰基膦酸二乙酯，双(2-氧代-3-噁唑烷基)磷酰氯，苯并三唑-1-基氧基-三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐(BOP)或苯并三唑-1-基氧基-三(吡咯烷子基)鏻六氟磷酸盐(PyBOP)，和脲阳离子化合物诸如O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸盐(TBTU)，O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(HBTU)，2-(2-氧代-1-(2H)-吡啶基)-1,1,3,3-四甲基脲四氟硼酸盐(TPTU)，O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU)或O-(1H-6-氯苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲四氟硼酸盐(TCTU)，如果适当，组合其它助剂，诸如1-羟基苯并三唑(HOBt)或N-羟基琥珀酰亚胺(HOSu)，和/或碱诸如碱金属碳酸盐，例如碳酸钠或碳酸钾，或有机胺碱，诸如三乙胺，N-甲基哌啶，N-甲基吗啉(NMM)，N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)，吡啶或4-N,N-二甲基氨基吡啶(DMAP)。优选使用O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU)或O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸盐(TBTU)组合N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)和任选1-羟基苯并三唑(HOBt)。
用于方法步骤[B-2] (X) + (XI) → (I-B)的惰性溶剂是，例如，醚类诸如乙醚、叔丁基甲基醚、四氢呋喃、1,4-二氧杂环己烷或1,2-二甲氧基­乙烷，烃类诸如苯、甲苯、二甲苯、己烷或环己烷，卤代烃诸如二氯甲烷、三­氯­甲烷、四氯化碳、1,2-二氯乙烷、三氯乙烯或氯代苯，或其它溶剂诸如丙酮、乙腈、乙酸乙酯、吡啶、二甲亚砜(DMSO)、N,N-二甲基­甲酰胺 (DMF)、N,N'-二甲基­亚丙基脲(DMPU)或N-甲基吡咯烷酮(NMP)。也可以使用这些溶剂的混合物。优选的是使用二氯甲烷、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺或其混合物。反应通常在0℃至+60℃、优选+10℃至+40℃的温度范围内进行。
能够在温和条件下将伯醇(I-C)转化为醛(XIV)(方法[C-1])的氧化剂包括1,1,1-三乙酰氧基-1,1-二氢-1,2-苯碘酰(benziodoxol)-3(1H)-酮("戴斯-马丁氧化剂(Dess-Martin periodinane)")、2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧化物(TEMPO)组合第二氧化剂诸如亚碘酰­苯-I,I-二乙酸盐或次氯酸钠，和基于二甲亚砜(DMSO)的氧化系统诸如DMSO/三氟醋酸酐或DMSO/N,N'-二环己基­碳二亚胺(DCC)。优选的是1,1,1-三乙酰氧基-1,1-二氢-1,2-苯碘酰(benziodoxol)-3(1H)-酮。反应通常在惰性溶剂中，优选使用二氯甲烷进行。
对于方法步骤[C-2] (I-C) → (XVI)中的羟基-至-卤素转换，可以采用本领域中众所周知的各种标准方法和试剂。选择的试剂是亚硫酰氯[对于X = Cl]，四溴甲烷/三苯基膦[对于X = Br]，和碘/三­苯基­膦[对于X = I]。出于后处理便利和化合物稳定性的原因，6-(氯­甲基)衍生物(XVI) [X = Cl]的制备是优选的。
适合用于方法步骤[C-2] (XVI) + (XVII) → (I-E)[醚形成]的碱特别是碱金属碳酸盐，诸如碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯，碱金属乙酸盐，诸如乙酸钠或乙酸钾，或常规叔胺碱诸如三乙胺、N-甲基吗啉、N-甲基­哌啶、N,N-二异丙基­乙胺或吡啶。优选的是N,N-二异丙基­乙胺(DIPEA)。反应(XVI) + (XVII) → (I-E)在+20℃至+200℃、优选+50℃至+150℃的温度范围内在惰性溶剂诸如四氢呋喃中或无溶剂的情况下使用过量的醇(XVII)进行。有利地，借助微波反应器装置进行转化。
反应顺序(I-C) → (XVI) → (I-E)可以在两个独立的步骤中进行，即中间体化合物(XVI)的分离和纯化，或其可以使用一釜程序(one-pot pro­ce­dure)进行，即采用如制备反应中获得的粗中间体(XVI)。
如果其中伯胺或仲胺部分形成式(I)的目标化合物中的G1或G2基团的一部分，在上述制备反应中，使用这种胺的受保护衍生物而不使用游离胺作为反应组分有时是适当的。出于该目的，可以采用常规的临时氨基保护基，诸如酰基(例如，乙酰基或三氟乙酰基)或氨基甲酸酯型保护基(例如，Boc-基团、Cbz-基团或Fmoc-基团)。优选使用Boc(叔丁氧基羰基)基团。类似地，作为G1 或 G2基团的一部分的羟基官能团可以在前体化合物和过程中间体中被临时地阻断，例如作为四­氢­吡喃基(THP)醚或作为甲硅烷基醚衍生物，诸如三甲基甲硅烷基醚或叔丁基二甲基甲硅烷基醚。
然后，这些保护基可以在水性后处理和纯化程序过程中被同时裂解除去，或者它们可以在随后的单独反应步骤中使用本领域众所周知的标准方法除去。同样地，相应游离胺或醇的此类受保护的中间体的制备可以遵循文献中描述的通用方法容易地实现[参见例如，T. W. Greene和P. Wuts, Protective 　 Groups 　 in 　 Organic 　 Syn­thesis, Wiley, New York, 1999]。
某些类型的受保护的(即酰化的)胺衍生物自身发挥显著的FGFR抑制活性。因此，上面定义的通式(I)也包括此类化合物。
本发明化合物的制备可由以下反应方案进行说明：
。
可以，例如，通过下面方案5中描述的两种不同途径制备式(Ⅱ)的6-取代的4-氨基­吡咯并[2,1-f]­[1,2,4]­三嗪。在第一种途径中，通过酸介导的醇解将4-氨基-6-氰基­吡咯并[2,1-f]­[1,2,4]­三嗪(XVIII)转化为酯(XIX)，然后使用三­乙基­硼氢化锂还原为6-(羟基甲基)化合物(IIa) [(II)中R3 = H]。标准转换为相应的6-(卤甲基)吡咯并三嗪，诸如氯化合物(XX)，随后在碱存在的情况下用式(XVII)的醇处理，容易地提供式(IIb)的醚衍生物[(II)中的R3 ≠ H]。先前已经描述了起始化合物(XVIII)的制备[参见国际专利申请WO 2007/ 064883(中间体AX /步骤3)。
第二种途径从受保护的1-氨基-4-溴-2-氰基吡咯(XXI)开始[国际专利申请WO 2007/064883中给出的制备(中间体AAE，步骤3)]。尿烷氮的去质子化，随后在4-位的金属化和与甲醛的反应得到4-(羟基甲基)衍生物(XXII)。然后使用一釜程序，用氯化氢处理、随后添加醇(XVII)和与甲脒的缩合提供了式(IIb)的目标化合物。该途径特别适合于制备烷基醚衍生物[(IIb)中的R3A = (C1-C4)-烷基]，因为醇反应物(XVII)在这些情况下也可以充当反应溶剂。
通过使用1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲的初始5,7-二溴化作用和随后经由用正丁基锂的卤素-金属交换的选择性7-脱溴作用和随后甲醇淬灭(参见下面方案6)可以从4-氨基-6-(羟基甲基)­吡咯并[2,1-f]­[1,2,4]­三嗪(IIa)容易地获得式(XII)的4-氨基-5-溴­吡咯并[2,1-f]­[1,2,4]­三嗪衍生物(参见方案5)。
可以从式(XXIV)的取代的硫酚衍生物开始方便地制备式(VI)的硼酸苯并噻吩-2-基酯(参见下面方案7)。用溴代乙醛缩二乙醇(XXV)烷基化和随后的多磷酸介导的环化反应提供了式(XXVII)的苯并噻吩中间体，然后使所述苯并噻吩中间体在2-位金属化并与硼酸三烷酯反应。碱后处理得到游离的式(VIa)的(苯并噻吩-2-基)硼酸，如果需要，其可以通过本领域已知的标准程序转化为环状硼酸酯，例如，所谓的式(VIb)的MIDA硼酸酯[参见，例如，D. M. Knapp 等人, J. 　 Am. 　 Chem. 　 Soc. 131 (20), 6961-6963 (2009)]。
[cf. P. A. Plé和L. J. Marnett, J. 　 Heterocyclic 　 Chem. 　25 (4), 1271-1272 (1988); A. Ven­tu­relli 等人, J. 　 Med. 　 Chem. 50 (23), 5644-5654 (2007)]。
式(III)、(XI)、(XV)、(XVII)、(XXIV)和(XXV)的化合物或者是商购的，由文献已知的，或者可从易于获得的起始原料通过采用文献中描述的标准方法容易地制备。用于制备起始原料的详细的程序和参考文献也可见于起始原料和中间体制备部分的实验部分。
通式(I)的化合物的进一步亚组的制备描述于下面的反应方案8-14。所需吡咯并三嗪前体可以通过本领域众所周知的常规方法容易地合成，并且进一步的合成转换，在大多数情况下，遵循已经在上面方法部分中概述的制备途径，使用类似的反应类型，例如，溴化、硼酸酯偶联、胺甲基化、还原胺化、氧化和/或醚或酰胺形成反应。关于示例性实施方案和它们各自的前体化合物的制备在实验部分提供了进一步细节。
本发明化合物具有有价值的药理学特性，并且可用于预防和治疗人和其它哺乳动物的病症。
本发明化合物是受体酪氨酸激酶，特别是FGFR激酶，且最显著FGFR-1和FGFR-3激酶的活性或表达的有效抑制剂。因此，在另一个实施方案中，本发明提供了治疗需要此类治疗的患者的涉及FGFR激酶活性或由FGFR激酶活性介导的病症的方法，其包括向所述患者给予有效量的如上定义的式(I)化合物。在某些实施方案中，涉及FGFR激酶活性的病症是增殖性病症，特别是癌症和肿瘤疾病。
在本发明的上下文中，术语“治疗(treatment)”或“治疗(treating)”包括抑制、延迟、减缓、缓和、阻止、减轻或消退疾病、病症、病况或病态，其发生和/或进程，和/或其症状。术语“预防(prevention)”或“预防(preventing)”包括降低患有、感染或经历疾病、病症、病况或病态，其发生和/或进程，和/或其症状的风险。术语预防(prevention)包括预防(prophylaxis)。病症、疾病、病况或病态的治疗或预防可以是部分的或完全的。
术语“增殖性病症”包括涉及细胞的不期望或不可控的增殖的病症。可以利用本发明化合物来预防、抑制、阻断、降低、减少、控制等细胞增殖和/或细胞分裂，和/或产生细胞凋亡。这种方法包括向需要其的个体(包括哺乳动物，包括人)给予有效治疗或预防病症的量的本发明化合物或其药学上可接受的盐、异构体、多晶型物、代谢物、水合物或溶剂合物。
在本文通篇中，为了简要起见，优选使用单数语言而非复数语言，但是如果没有另外说明，单数语言通常意为包括复数语言。例如，表述“一种治疗患者的一种疾病的方法，所述方法包括向患者给予有效量的一种式(I)化合物”意为包括同时治疗多于一种的疾病以及给予多于一种的式(I)化合物。
可以用本发明化合物治疗和/或预防的增殖性病症尤其包括，但不限于，癌症和肿瘤疾病组。这些被理解为是指，特别是以下疾病，但不限于它们：
乳腺癌和乳腺肿瘤(导管和小叶形式，也是原位的)，呼吸道肿瘤(小细胞和非小细胞肺癌，小细胞性和非小细胞性癌，支气管癌，支气管腺瘤，胸膜肺母细胞瘤)，脑肿瘤(例如，脑干和下丘脑的脑瘤，星形细胞瘤，胶质母细胞瘤，髓母细胞瘤，室管膜瘤，以及神经外胚层和松果体肿瘤)，消化器官(食管，胃，胆囊，小肠，大肠，直肠，肛门)的肿瘤，肝脏肿瘤(特别是肝细胞癌，胆管细胞癌和混合肝细胞和胆管细胞癌)，头颈部(喉，下咽，鼻咽，口咽，嘴唇和口腔)的肿瘤，皮肤肿瘤(鳞状上皮癌，卡波西肉瘤，恶性黑色素瘤，Merkel细胞皮肤癌和非黑色素瘤皮肤癌)，软组织的肿瘤(特别是软组织肉瘤，骨肉瘤，恶性纤维组织细胞瘤，淋巴肉瘤和横纹肌肉瘤)，眼肿瘤(特别是眼内黑色素瘤，眼色素层黑素瘤和视网膜母细胞瘤)，内分泌和外分泌腺(例如甲状腺和甲状旁腺，胰腺和唾液腺)的肿瘤，尿路的肿瘤(膀胱，阴茎，肾，肾盂和输尿管的肿瘤)，生殖器官的肿瘤(妇女的子宫内膜，子宫颈，卵巢，阴道，外阴和子宫的癌，和男性的前列腺和睾丸的癌)，以及其远距离转移。这些病症还包括实体形式和作为循环血细胞的增殖性血液病，诸如淋巴瘤，白血病和骨髓增殖性疾病，例如急性髓细胞性，急性成淋巴细胞性，慢性淋巴细胞性，慢性骨髓性和多毛细胞白血病和AIDS相关淋巴瘤，霍奇金氏淋巴瘤，非霍奇金氏淋巴瘤，皮肤T-细胞淋巴瘤，伯基特氏淋巴瘤，和中枢神经系统中的淋巴瘤。
由于它们的活性和选择性概况，本发明化合物据信特别适合于治疗乳房(乳腺)、肺、胃(胃部)、膀胱和卵巢的癌症和肿瘤疾病。此外，本发明化合物通常可特别适合用于预防或抑制肿瘤转移。
可以用本发明的化合物和方法治疗和/或预防的其它增殖性病症包括银屑病、瘢痕疙瘩和影响皮肤的其它增生，与表皮下水疱形成相关的大疱性病症，包括大疱性类天疱疮、多形红斑和疱疹样皮炎，纤维化病症诸如肺纤维化、动脉粥样硬化、再狭窄和肝硬化，肾疾病，包括系膜细胞增殖性病症、肾小球病、肾小球肾炎、糖尿病肾病、恶性肾硬化和多囊性肾病，良性前列腺增生(BPH)，血管生成或血管增殖性病症，和血栓性微血管病变综合征。
本发明化合物也可用于治疗和/或预防眼科疾病，例如，年龄相关性黄斑变性(AMD)，干性黄斑变性，缺血性视网膜静脉阻塞，糖尿病性黄斑水肿，糖尿病性视网膜病，早产儿视网膜病变和其它视网膜病。
可以通过给予本发明化合物治疗和/或预防的其它病况包括妇科疾病，诸如子宫内膜异位症，肌瘤和卵巢囊肿，与脂肪生成、胆汁代谢、磷酸盐代谢、钙代谢和/或骨矿化相关的代谢病症，骨骼病症诸如，例如，侏儒症、软骨发育异常和Pfeiffer综合症，软骨疾病，诸如骨关节炎和多发性关节炎，类风湿关节炎，秃头，和移植排斥。
以上提及的疾病已在人类中被良好表征，但它们也以类似的病因学存在于其它哺乳动物，并且可在那些中用本发明的化合物和方法进行治疗。
因此，本发明还涉及本发明化合物用于治疗和/或预防病症，尤其是上述病症的用途。
本发明进一步涉及本发明化合物用于制备用于治疗和/或预防病症，尤其是上述病症的药物组合物的用途。
本发明进一步涉及本发明化合物在用于治疗和/或预防病症，尤其是上述病症的方法中的用途。
本发明进一步涉及用于通过使用有效量的至少一种本发明化合物来治疗和/或预防病症，尤其是上述病症的方法。
本发明化合物可作为单独的药剂给药或与一种或多种其它治疗剂联合给药，只要这种联合不会导致不期望的和/或不可接受的副作用。此类联合疗法包括给药含有上述式(I)化合物和一种或多种其它治疗剂的单一药物剂型，以及以其各自的单独药物剂型给药式(I)化合物和各其它治疗剂。例如，可以以单一(固定)口服剂量组合物(诸如片剂或胶囊)向所述患者一起给药式(I)化合物和治疗剂，或者各个药剂可以以分离的剂量制剂给药。
如果使用分离的剂量制剂，则式(I)化合物和一种或多种其它治疗剂可以基本上同时(即同时地)或在分开的交错时间(即依次地)给药。
具体而言，可以将本发明化合物与其它抗癌剂固定或分开联合使用，所述其它抗癌剂诸如烷化剂，抗代谢物，植物来源的抗肿瘤剂，激素治疗剂，拓扑异构酶抑制剂，微管蛋白抑制剂，激酶抑制剂，靶向药物，抗体，抗体-药物缀合物(ADC)，免疫制剂，生物应答调节剂，抗血管生成化合物，和其它抗增殖、抑制细胞生长和/或细胞毒性物质。在这方面，以下是可以与本发明化合物联合使用的第二种药剂的实例的非限制性列表：
阿巴瑞克、阿比特龙、阿柔比星、阿法替尼、阿柏西普、阿地白介素、阿仑单抗、阿利维A酸、alpharadin、六甲蜜胺、氨鲁米特、氨萘非特、氨柔比星、安吖啶、阿那曲唑、andro­mustine、arglabin、天冬酰胺酶、阿西替尼、5-氮杂胞苷、巴利昔单抗、贝洛替康、苯达莫司汀、贝伐单抗、贝沙罗汀(bexarotene)、比卡鲁胺、比生群(bisantrene)、博来霉素、硼替佐米、伯舒替尼(bosutinib)、丙氨酸布立尼布、布舍瑞林、白消安、卡巴他赛、CAL-101、亚叶酸钙、左亚叶酸钙、喜树碱、卡培他滨、卡铂、卡莫氟、卡莫司汀、卡妥索单抗、西地尼布、西莫白介素、西妥昔单抗、苯丁酸氮芥、氯地孕酮、氮芥、西多福韦、顺铂、克拉屈滨、氯膦酸、氯法拉滨、康普瑞汀、crisantaspase、克唑替尼、环磷酰胺、环丙孕酮、阿糖胞苷、达卡巴嗪、更生霉素、阿法达贝泊汀、darinaparsin、达沙替尼、道诺霉素、地西他滨、加瑞克、尼白介素、狄诺塞麦(denosumab)、地洛瑞林、二溴螺氯铵、多西他赛、多韦替尼、去氧氟尿苷、阿霉素、度他雄胺、依库珠单抗、依决洛单抗、依氟鸟氨酸、依利醋铵、伊屈泼帕、内皮抑素、依诺他滨、表柔比星(epimbicin)、表阿霉素、环硫雄醇、依泊汀α、依泊汀β、埃坡霉素、依铂、艾瑞布林、厄洛替尼、雌二醇、雌莫司汀、依托泊苷、依维莫司、依喜替康、依西美坦、依昔舒林(exisulind)、法倔唑、芬维A胺、非格司亭、非那雄胺、夫拉平度(flavopiridol)、氟达拉滨、5-氟尿嘧啶、氟甲睾酮、氟他胺、foretinib、福美司坦、福莫司汀、氟维司群、加尼瑞克、吉非替尼、吉西他滨、吉妥珠单抗、吉马替康、吉莫斯特、葡磷酰胺、glutoxim、戈舍瑞林、组氨瑞林、羟基脲、伊班膦酸、替伊莫单抗、伊达比星、异环磷酰胺、伊马替尼、咪喹莫特、英丙舒凡、intedanib、干扰素α、干扰素α-2a、干扰素α-2b、干扰素β、干扰素γ、白介素-2、易普利姆玛(ipilimumab)、伊立替康、伊沙匹隆、兰瑞肽、拉帕替尼、拉索昔芬、来那度胺、来格司亭、香菇多糖、lenvatinib、来他替尼、来曲唑、亮丙瑞林、左旋咪唑、linifanib、linsitinib、麦角乙脲、洛铂、洛莫司汀、氯尼达明、勒托替康、马磷酰胺、mapatumumab、马赛替尼、马索罗酚、甲羟孕酮、甲地孕酮、美拉胂醇、美法仑、美雄烷、巯基嘌呤、氨甲喋呤、氨基乙酰丙酸甲酯、甲睾酮、米伐木肽、米非司酮、米替福新、米铂、二溴甘露醇、米托胍腙、二溴卫矛醇、丝裂霉素、米托坦、米托蒽醌、莫拉司亭、莫替沙尼、诺龙、奈达铂、奈拉滨、来那替尼、尼洛替尼、尼鲁米特、尼妥珠单抗、尼莫司汀、二胺硝吖啶(nitracrine)、洛拉曲克、奥法木单抗、奥普瑞白介素、奥沙利铂、紫杉醇、帕利夫明、帕米膦酸、帕尼单抗、帕唑帕尼、培门冬酶、PEG-红细胞生成素β、pegfilgastrim、PEG-干扰素α-2b、pelitrexol、培美曲塞、pemtumomab、喷司他丁、培洛霉素、培磷酰胺、哌立福辛、帕妥珠单抗、溶链菌制剂、pirambicin、吡柔比星、普​​乐沙福、普卡霉素、聚氨葡糖、聚磷酸雌二醇、帕纳替尼、卟吩姆钠、普拉曲沙、泼尼莫司汀、丙卡巴肼、丙考达唑、PX-866、喹高利特、雷洛昔芬、雷替曲塞、雷珠单抗、雷莫司汀、雷佐生、瑞格非尼、利塞膦酸、利妥昔单抗、罗米地辛、咯咪珀咯、卢比替康、塞卡替尼、沙格司亭、赛特铂、司美替尼、sipuleucel-T、西罗莫司、西佐喃、索布佐生、索拉非尼、链佐星、舒尼替尼、他拉泊芬、他米巴罗汀、他莫昔芬、坦度替尼、他索纳明(tasonermin)、替西白介素、替加氟、替拉替尼、替莫泊芬、替莫唑胺、替西罗莫司、替尼泊苷、睾内酯、睾酮、替曲膦、沙利度胺、噻替哌、胸腺法新、硫鸟嘌呤、替吡法尼、tivozanib、toceranib、托珠单抗、拓扑替康、托瑞米芬、托西莫单抗、曲贝替定、曲妥珠单抗、曲奥舒凡、维甲酸、triapine、曲洛司坦、三甲曲沙、曲普瑞林、曲洛磷胺(trofosfamide)、乌苯美司、戊柔比星、凡德他尼、伐普肽、varlitinib、瓦他拉尼、维罗非尼、阿糖腺苷、长春花碱、长春新碱、长春地辛、长春氟宁、长春瑞滨、volociximab、伏立诺他、净司他丁、唑来膦酸、和佐柔比星。
通常，可以用本发明化合物与其它抗癌剂的组合寻求以下目标：
●　与使用单一活性化合物的治疗相比在减缓肿瘤生长、减小其大小或甚至其完全消除方面的改善的活性；
●　采用比单一疗法更低剂量使用的化疗剂的可能性；
●　与个体给药相比具有极少副作用的更可忍受的疗法的可能性；
●　治疗更广谱癌症和肿瘤疾病的可能性；
●　实现更高的对治疗的响应率；
●　与标准疗法相比患者更长的存活时间。
因此，在另一个实施方案中，本发明涉及药物组合物，其包含至少一种本发明的化合物和一种或多种其它治疗剂，其用于治疗和/或预防病症，尤其是上述病症。
在癌症治疗中，还可以一起采用本发明的化合物与放射疗法和/或外科手术干预。
此外，式(I)化合物可以原样或以组合物形式用于研究和诊断，或者用作分析参考标准品等，这些都是本领域中众所周知的。
当作为药物向人和其它哺乳动物给予本发明化合物时，其可自身给予或者作为含有例如0.1%至99.5％(更优选，0.5%至90％)的活性成分组合一种或多种药学上可接受的赋形剂的药物组合物来给予。
因此，在另一个方面，本发明涉及包含至少一种本发明的化合物以及通常一种或多种惰性、无毒、药学上合适的赋形剂的药物组合物，和其用于治疗和/或预防病症，尤其是上述病症的用途。
本发明化合物可以全身和/或局部起作用。为此目的，其可以合适的方式给药，例如通过口服、肠胃外、经肺、经鼻、经舌、舌下、经颊、直肠、真皮、透皮、结膜、耳部或局部途径、或作为植入物或支架。
对于这些给药途径，本发明化合物可以合适的施用形式给药。
适用于口服给药的是以下施用形式，即其根据现有技术发挥功能并且快速地和/或以改良方式递送本发明化合物，并且其含有晶体、无定形和/或经溶解的形式的本发明化合物，诸如片剂(未包衣或包衣片剂，例如具有肠溶衣或不溶性或延缓溶解并控制本发明化合物释放的包衣)、在口腔中迅速崩解的片剂、或膜剂/薄片剂、膜剂/冻干剂、胶囊(例如硬明胶或软明胶胶囊)、糖衣片剂、颗粒剂、丸剂、粉剂、乳剂、混悬剂、气溶胶或溶液。
肠胃外施用可以在避免吸收步骤(静脉内、动脉内、心内、脊柱内或腰椎内)的情况下，或在包括吸收(肌内、皮下、皮内、经皮或腹膜内)的情况下进行。可用的肠胃外施用形式包括溶液、混悬液、乳液、冻干物和无菌粉末形式的注射剂和输注制剂。
适用于其它施用途径的形式包括，例如，吸入药物形式(例如，粉末吸入剂、喷雾剂)、滴鼻剂，溶液或喷雾剂，经舌、舌下或经颊给药的片剂或胶囊(例如，锭剂(troches, lozenges))，栓剂、耳部和眼部制剂(例如滴剂、软膏)、阴道胶囊，水性混悬剂(洗剂、振荡混合物(shaking mixture))，亲脂性混悬剂，软膏，乳膏(cream)，乳(milk)，糊剂，泡沫剂，扑粉剂，透皮治疗系统(例如贴剂)，植入物和支架。
在一个优选的实施方案中，提供了适合用于口服给药的形式的包含如上定义的式(I)化合物的药物组合物。在另一个优选的实施方案中，提供了适合用于静脉内给药的形式的包含如上定义的式(I)化合物的药物组合物。
本发明化合物可以以本身已知的方式通过与惰性的、非毒性的、药学上合适的赋形剂混合而转化为所述施用形式。这些赋形剂尤其包括载体(例如微晶纤维素、乳糖、甘露醇)、溶剂(例如液体聚乙二醇)、乳化剂(例如十二烷基硫酸钠)、表面活性剂(例如聚氧脱水山梨糖醇油酸酯)、分散剂(例如聚乙烯吡咯烷酮)、合成和天然的聚合物(例如白蛋白)、稳定剂(例如抗氧化剂，诸如抗坏血酸)、着色剂(例如无机颜料，诸如铁氧化物)以及调味剂和/或气味掩蔽剂。
本发明化合物的优选剂量是患者可以忍受并且不会产生严重副作用的最大值。举例来说，本发明化合物可以以约0.001 mg/kg至约1 mg/kg、优选约0.01 mg/kg至约0.5 mg/kg体重的剂量肠胃外给药。对于口服给药，示例性剂量范围为约0.01 -100 mg/kg，优选约0.01-20 mg/kg，更优选约0.1-10 mg/kg体重。上述值中间的范围也意在为本发明的一部分。
然而，本发明药物组合物中活性成分的实际剂量水平和给药时程可能会有所改变，以获得针对具体患者、组合物和给药模式有效实现所需治疗反应而对患者无毒的活性成分的量。因此，在适当情况下有必要偏离所述量，特别是根据患者的年龄、性别、体重、饮食和总体健康状况，具体化合物的生物利用度和药代动力学特征和它的给药模式和途径，给药发生的时间或间隔，选择的剂量方案，个体患者对活性成分的响应，涉及的具体疾病，疾病的程度或牵连或严重性，同时治疗的种类(即，本发明化合物与其它共同给药的治疗剂的相互作用)，和其它相关情况。
因此，在一些情况下，用低于上述最小量的量处理可能是令人满意的，而在其它情况下，必须超过所述上限。可以使用较小剂量开始治疗，该剂量小于化合物的最佳剂量。随后可以小增量增加剂量，直至达到所述情况下的最佳效果。为方便起见，可以将总日剂量分开并以一天内散布的各部分进行给药。
下列示例性实施方案说明本发明。本发明不限于这些实施例。
除非另有说明，在下列测试和实施例中的百分比以重量计；份数以重量计。液体/液体溶液报道的溶剂比率、稀释比率和浓度各自以体积计。
　A.　实施例
缩略语和缩写词：
Ac 乙酰基
Ac2O 乙酸酐
AcOH 乙酸
aq. 水(溶液)
Boc 叔丁氧基羰基
br. 宽(1H-NMR信号)
Bu 丁基
cat. 催化的
conc. 浓缩的
d 双峰(1H-NMR信号)
DBDMH 1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲
DCI 直接化学电离(MS)
DCM 二氯甲烷
戴斯-马丁氧化剂 1,1,1-三乙酰氧基-1,1-二氢-1,2-苯碘酰(benziodoxol)-3(1H)-酮
DIPEA N,N-二异丙基乙胺
DMF N,N-二甲基甲酰胺
DMSO 二甲亚砜
EI 电子轰击电离(MS)
eq. 当量
ESI 电喷雾电离(MS)
Et 乙基
EtOAc 乙酸乙酯
GC-MS 气相色谱联用质谱
h 小时
Hal 卤素
1H-NMR 质子核磁共振光谱法
HPLC 高效液相色谱
iPr 异丙基
LC-MS 液相色谱联用质谱
Me 甲基
MeOH 甲醇
min 分钟
MS 质谱法
m/z 质荷比(MS)
NBS N-溴代琥珀酰亚胺
n-Bu 正丁基
NCS N-氯代琥珀酰亚胺
of th. 理论的(化学产率)
Pd/C 炭载钯
PdCl2(dppf) [1,1'-双(二苯基­膦基)­二茂铁]二氯钯(II)
Pd(dba)2 双(二亚苄基丙酮)钯
Ph 苯基
PPA 多磷酸
q 四重峰(1H-NMR信号)
quant. 定量(产率)
rac 外消旋
Rf TLC保留因子
RP 反相(HPLC)
rt 室温
Rt 保留时间(HPLC)
s 单峰(1H-NMR信号)
sat. 饱和(溶液)
t 三重峰(1H-NMR信号)
TBAF 四正丁基氟化铵
TBDMS 叔丁基二甲基甲硅烷基
TBTU N-[(1H-苯并三唑-1-基氧基)(二甲基氨基)亚甲基]-N-甲基­­四氟硼酸甲铵(methanaminium tetrafluoroborate)
tBu 叔丁基
tert 叔
TFA 三氟乙酸
THF 四氢呋喃
TLC 薄层色谱。
　LC-MS 和 GC-MS 方法：
方法 1 (LC-MS):
仪器：具有 Waters UPLC Acquity 的 Micromass Quattro Premie；柱：Thermo Hypersil GOLD 1.9µ，50 mm x 1 mm；洗脱剂 A：1L 水 +0. 5 mL 50%甲酸水溶液，洗脱剂 B：1L 乙腈+0.5 ml 50%甲酸水溶液；梯度：0.0 min 90% A → 0.1 min 90% A → 1.5 min 10% A → 2.2 min 10% A；温度：50℃；流速：0. 33mL/min；UV 检测：210nm。
方法 2 (LC-MS):
仪器：Waters Acquity SQD UPLC System；柱：Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8µ, 50 mm x 1 mm；洗脱剂A：1 L 水 + 0.25 mL 99% 甲酸，洗脱剂B：1 L 乙腈 + 0.25 mL 99% 甲酸；梯度：0.0 min 90% A → 1.2 min 5% A → 2.0 min 5% A；炉温：50℃；流速：0.40 mL/min；UV检测：210-400 nm。
方法 3 (LC-MS):
仪器：具有HPLC Agilent 1100系列的Micromass Quattro Micro；柱：YMC-Triart C18 3µ, 50 mm x 3 mm；洗脱剂A：1 L 水 + 0.01 mol碳酸铵，洗脱剂B：1 L 乙腈；梯度：0.0 min 100% A → 2.75 min 5% A → 4.5 min 5% A；炉温：40℃；流速：1.25 mL/min；UV检测：210 nm。
方法 4 (LC-MS):
仪器：Waters Acquity SQD UPLC System；柱：Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8µ, 30 mm x 2 mm；洗脱剂A：1 L 水 + 0.25 mL 99% 甲酸，洗脱剂B：1 L 乙腈 + 0.25 mL 99% 甲酸；梯度：0.0 min 90% A → 1.2 min 5% A → 2.0 min 5% A；炉温：50℃；流速：0.60 mL/min；UV检测：208-400 nm。
方法 5 (LC-MS):
仪器：具有Waters UPLC Acquity 的Micromass Quattro Premier；柱：Thermo Hypersil GOLD 1.9µ, 50 mm x 1 mm；洗脱剂A：1 L 水 + 0.5 mL 50% 甲酸水溶液，洗脱剂B：1 L 乙腈 + 0.5 ml 50% 甲酸水溶液；梯度：0.0 min 97% A → 0.5 min 97% A → 3.2 min 5% A → 4.0 min 5% A；温度：50℃；流速：0.3 mL/min；UV检测：210 nm。
方法 6 (GC-MS):
仪器：Micromass GCT，GC6890；柱：Restek RTX-35, 15 m x 200 µm x 0.33 µm；氦气恒流：0.88 mL/min；炉温：70℃；进样口：250℃；梯度：70℃，30℃/min → 310℃ (保持 3min)。
方法 7 (LC-MS):
仪器MS：Waters Micromass QM；仪器HPLC: Agilent 1100系列；柱：Agilent ZORBAX Extend-C18 3.0 mm x 50 mm, 3.5µ；洗脱剂A：1 L 水 + 0.01 mol碳酸铵, 洗脱剂B：1 L 乙腈；梯度：0.0 min 98% A → 0.2 min 98% A → 3.0 min 5% A → 4.5 min 5% A；温度：40℃；流速：1.75 mL/min；UV检测：210 nm。
方法 8 (LC-MS):
仪器MS：Waters Micromass ZQ；仪器HPLC: Agilent 1100系列；柱：Agilent ZORBAX Extend-C18 3.0 mm x 50 mm, 3.5µ；洗脱剂A：1 L 水+ 0.01 mol碳酸铵, 洗脱剂B：1 L乙腈；梯度：0.0 min 98% A → 0.2 min 98% A → 3.0 min 5% A → 4.5 min 5% A；温度：40℃；流速：1.75 mL/min；UV检测：210 nm。
通用纯化方法( 参见下表 I 和 II):
方法 P1:
制备型RP-HPLC (Reprosil C18, 梯度乙腈/0.2% 三氟乙酸水溶液)。
方法 P2:
制备型RP-HPLC (XBridge C18, 梯度乙腈/水 + 0.1% 氨水)。
方法 P3:
制备型RP-HPLC (Sunfire C18, 梯度乙腈/水)。
方法 P4:
制备型RP-HPLC (XBridge C18, 梯度乙腈/水 + 0.05% 氨水)。
方法 P5:
将从上述RP-HPLC纯化获得的产物溶解在甲醇中并通过阴离子交换柱(Stratospheres SPE, PL-HCO3 MP-树脂)过滤。将柱用甲醇洗脱，并将滤液蒸发。
方法 P6 ：
将产物于乙酸乙酯中的溶液用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，随后用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸镁干燥、过滤并蒸发。
起始物质和中间体：
中间体 1A
2-甲氧基-4-甲基苯胺
在室温下在1 atm氢下将5-甲基-2-硝基茴香醚 (265 g, 1.58 mol)和10% Pd/C (39.75 g)于THF (1.32 L)中的混合物搅拌过夜。过滤通过硅藻土并蒸发，得到216.1 g的粗产物，所述粗产物不经进一步纯化即用于下一步骤中。
中间体 2A
2-甲氧基-4-甲基苯硫酚
。
方法 1:
将亚硝酸钠(7 g, 101.4 mmol)于水 (25 ml)中的溶液逐滴添加至中间体1A (13.7 g, 100 mmol)于浓盐酸(30 ml)和水(85 ml)中的冷却(0℃-5℃)溶液中。在0℃搅拌10 min后，添加乙酸钠 (15 g, 182.8 mmol)。将所得混合物逐滴添加至邻乙基二硫代碳酸钾 (30 g, 187.1 mmol)于水 (140 ml)中的热溶液(70℃-80℃)中，在70℃和80℃之间搅拌1 h，然后冷却至室温。将混合物用乙酸乙酯萃取两次，并将合并的有机萃取物经硫酸钠干燥并蒸发。将残余物溶解在氢氧化钾于乙醇(300 ml)中的1.3M溶液中。添加葡萄糖(8 g)，并将所得混合物回流3 h。然后，将乙醇溶剂蒸发，并将残余物用水稀释，并用6 N硫酸水溶液酸化。小心添加锌粉(15 g)，并将所得混合物加热至50℃，持续30 min。然后将混合物冷却至室温，用二氯甲烷稀释并过滤。滤液用二氯甲烷萃取两次，并将合并的有机萃取物经硫酸钠干燥并蒸发，得到14.3 g粗产物，所述粗产物不经进一步纯化即用于下一步骤中。
方法 2:
向2.9 L THF中添加355 ml (6.67 mol)浓硫酸于1.1 L 水中的温热溶液。在50℃，在搅拌下添加293 g (1.33 mol) 2-甲氧基-4-甲基苯磺酰氯。然后，小心分份添加521 g (7.97 mol)锌粉(发泡)，并将轻微放热反应在水浴中冷却，以保持50℃-55℃的温度。随后将混合物在55℃搅拌3 h。反应的进程通过TLC(硅胶，石油醚/乙酸乙酯95:5)监测。将反应混合物倾入13.6 L水中，添加6.8 L二氯甲烷，并将混合物搅拌5 min。从剩余锌倾析和相分离后，将水相用6.8 L二氯甲烷再萃取一次。将合并的有机相用10％盐水洗涤，干燥并在40℃在减压下蒸发，得到237 g粗产物。该物质不经进一步纯化即用于下一步骤中。用石油醚/乙酸乙酯(97:3)作为洗脱剂通过硅胶层析法获得分析样品。
中间体 3A
1-[(2,2-二乙氧基乙基)硫基]-2-甲氧基-4-甲基苯
将237 g来自中间体2A的粗物质、287 g (1.46 mol)溴代乙醛缩二乙醇和862 g (2.65 mol)碳酸铯悬浮在2 L DMF中。将反应温度初始增加至40℃，然后在室温下继续搅拌过夜。将反应混合物在10 L水和2.7 L乙酸乙酯之间分配。将水相用另一份2.7 L乙酸乙酯萃取。将合并的有机相用10％盐水洗涤，干燥并蒸发。将所得油状残余物用石油醚/乙酸乙酯(95:5)作为洗脱剂通过硅胶层析纯化。
产量：236 g的油状物(理论值的66%)。
中间体 4A
7-甲氧基-5-甲基-1-苯并噻吩
向13 g多磷酸和150 ml氯苯的回流混合物中逐滴添加5.2 g (19.2 mmol)中间体3A的溶液，并继续回流过夜。冷却后，倾析有机层，并将残余物和烧瓶用DCM冲洗两次。将合并的有机相在减压下蒸发。将残余物(3.76 g)用异己烷/0-10% 乙酸乙酯作为洗脱剂在硅胶上层析分离。
产量：1.69 g的油状物(理论值的49%)。
中间体 5A
(7-甲氧基-5-甲基-1-苯并噻吩-2-基)硼酸
在氩气气氛下，将26.7 g (150 mmol)中间体4A溶解在270 ml THF中，并冷却至-70℃。在-70℃和-65℃之间，在20 min内逐滴添加66 ml (165 mmol)的正丁基锂于己烷中的2.5 N溶液，导致形成白色沉淀。在-70℃搅拌1 h后，在10 min内在该温度下添加41.5 ml (180 mmol)硼酸三异丙酯(导致产生稠悬浮液)。在-70℃继续搅拌1 h，然后将反应混合物升温至室温过夜。然后，添加400 ml饱和氯化铵水溶液，分离各层，并将水层用THF再萃取一次。将合并的有机相在减压下蒸发。向由此获得的残余物中添加200 ml水和86 ml 2 N氢氧化钠水溶液。将该溶液用DCM洗涤两次，然后用35 ml 3 M硫酸酸化，并将所得悬浮液剧烈搅拌1 h。将沉淀通过抽吸滤出，并在45℃真空干燥过夜。
产量：28.25 g 无色固体(通过LC-MS 测定纯度为94%，理论值的80%)。
中间体 6A
2-(7-甲氧基-5-甲基-1-苯并噻吩-2-基)-6-甲基-1,3,6,2-二氧杂氮杂硼杂环辛烷-4,8-二酮
将6.3 g (28.4 mmol)中间体5A和4.2 g (28.4 mmol) 2,2'-(甲基亚氨基)二乙酸溶解在45 ml DMSO和400 ml 甲苯的混合物中，并用Dean-Stark分水器回流16 h。蒸发后，将残余物溶解在乙酸乙酯中，并用水洗涤三次，用盐水洗涤一次。将有机相经硫酸镁干燥，并蒸发至约200 ml的体积。沉淀出白色固体，将其过滤，用乙酸乙酯洗涤并真空干燥，得到标题化合物的第一次收获物(5.52 g)。将母液蒸发并使用环己烷/0-100% 乙酸乙酯作为洗脱剂经硅胶层快速层析后获得第二次收获物(3.32 g)。
产量：8.84 g (通过LC-MS 测定的总纯度为92.5%，理论值的87%)。
中间体 7A
4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-甲酸乙酯
在80℃将4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-甲腈 (3.9 g, 24.5 mmol; PCT国际专利申请WO 2007/064883中描述的制备物)于乙醇 (124.8 ml)中的溶液与浓硫酸(62.4 ml)搅拌过夜。冷却至室温后，将反应混合物倾倒至800 g冰上并用浓缩的氢氧化钠水溶液调整至pH 6-7。将乙酸乙酯 (500 ml)和二氯甲烷 (500 ml)添加至悬浮液中，并将所得混合物经硅藻土过滤。将有机层与水层分离。将固体溶解在热水(1 L)中，并将水层用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机层经硫酸钠干燥并蒸发。将残余物用异丙醇/二乙醚混合物研磨，并将固体滤出，得到2.5 g (理论值的49%)标题化合物。
中间体 8A
(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-基)甲醇
将中间体7A(3.0 g, 14.5 mmol)于THF (30 ml)中的冰冷溶液用三乙基硼氢化锂于THF (58 ml)中的1 M溶液处理，并在室温搅拌45 min。然后将反应混合物冷却至0℃，用甲醇淬灭，缓慢升温至室温并吸附在硅藻土上。通过硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇 20:1 → 4:1梯度)纯化，得到2.21 g (理论值的92.5%)标题化合物。
中间体 9A
[2-氰基-4-(羟基甲基)-1H-吡咯-1-基]氨基甲酸叔丁酯
在氩气下，经15 min将甲基溴化镁于THF (13.3 ml)中的1 M溶液添加至冷却至-60℃的(4-溴-2-氰基-1H-吡咯-1-基)氨基甲酸叔丁酯(3.7 g, 12.09 mmol; PCT国际专利申请WO 2007/064883中描述的制备，中间体AAE, 步骤3)于THF (37 ml)中的溶液中。30 min后，经10 min将正丁基锂于己烷 (15.1 ml, 24.2 mmol)中的1.6 M溶液添加至反应，并将反应混合物在-60℃至-40℃之间搅拌1 h。然后，将多聚甲醛(1.09 g, 36.3 mmol)添加至反应，并将反应混合物缓慢升温至室温并搅拌过夜。用饱和氯化铵水溶液淬灭后，将水层用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并蒸发。通过硅胶柱层析(环己烷/乙酸乙酯2:1 → 1:1)纯化，得到2.04 g (理论值的69%)标题化合物。
中间体 10A
6-(甲氧基甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺
。
方法 1:
将中间体8A(1.3 g, 7.9 mmol)于THF (25 ml)中的溶液用亚硫酰氯 (1.15 ml, 15.8 mmol)处理，并在室温搅拌2 h。蒸发后，将残余物溶解在甲醇 (25 ml)中，并用乙酸钠 (1.3 g, 15.8 mmol)处理。将混合物在65℃搅拌3 h，然后再次蒸发。通过硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇 100:2)纯化，得到787 mg (理论值的55%)标题化合物。
方法 2:
将中间体9A(6.14 g, 25.88 mmol)于盐酸/1,4-二氧杂环己烷(15 ml)的4 M 溶液中的溶液在室温搅拌5 h。用甲醇 (73 ml)稀释后，在室温继续搅拌过夜。然后，添加磷酸钾 (54.9 g, 258.65 mmol)和乙酸甲脒(13.46 g, 129.32 mmol)，并将所得混合物在65℃搅拌17 h。将反应混合物蒸发，添加饱和氯化钠水溶液，并将混合物用二氯甲烷萃取，随后用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相经硫酸钠干燥并蒸发。通过硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇 40:1 → 20:1)纯化，得到2.36 g (理论值的49%)标题化合物。
中间体 11A
4-氨基-6-(甲氧基甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲醛
在0℃，将磷酰氯 (13.7 ml, 147.18 mmol)添加至中间体10A(5.24 g, 29.43 mmol)于DMF (80 ml)中的溶液中。将反应混合物在60℃搅拌8 h，然后用水小心淬灭，并用4 M氢氧化钠水溶液中和。将水层用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸镁干燥并蒸发。将残余物于甲醇(50 ml)中的溶液用乙酸钠 (2.41 g, 29.43 mmol)处理，并回流过夜。将反应混合物用水稀释，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸镁干燥并蒸发，得到2.66 g粗产物，所述粗产物不经进一步纯化即用于下一步骤中。
中间体 12A
4-氨基-5-溴-6-(甲氧基甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲醛
将冷却至-30℃的中间体11A(粗, 2.66 g)于DMF (30 ml)中的溶液用N-溴代琥珀酰亚胺(NBS; 2.52 g, 14.19 mmol)于DMF (14 ml)中的溶液处理。将所得混合物缓慢升温至0℃。1小时后，将混合物升温至室温，再搅拌15 min，然后用1 M硫代硫酸钠水溶液淬灭。过滤出沉淀，并用乙酸乙酯洗涤，得到1.1 g (100%纯度，理论值的30%)作为第一次收获物的标题化合物。将剩余的滤液用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并蒸发。通过硅胶柱层析(环己烷/乙酸乙酯1:1 → 1:3)纯化残余物，进一步得到1.39 g (70%纯度，理论值的26%)标题化合物。
中间体 13A
4-氨基-6-(甲氧基甲基)-5-(7-甲氧基-5-甲基-1-苯并噻吩-2-基)吡咯并[2,1-f]­[1,2,4]­三嗪-7-甲醛
在氩气下，将脱气的0.5 M 磷酸钾水溶液 (9.9 ml)添加至中间体12A (710 mg, 2.49 mmol)、中间体5A (921 mg, 3.73 mmol)和(2'-氨基­联苯-2-基)­(氯)钯-二环己基(2',4',6'-三异丙基联苯-2-基)膦 (1:1; 196 mg, 249 µmol; 参见S. L. Buch­wald等人, J. 　 Am. 　 Chem. 　 Soc. 　132 (40), 14073-14075 (2010))于脱气THF (28.4 ml)中的溶液。将所得混合物在60℃搅拌2 h，然后蒸发。通过硅胶柱层析(环己烷/乙酸乙酯5:1 → 1:1)纯化残余物，得到550 mg (理论值的51%)标题化合物。
中间体 14A
6-(乙氧基甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺
。
方法 1:
在室温下，在20秒内向2 g (12.2 mmol)中间体8A于40 ml THF中的溶液中添加1.78 ml (24.4 mmol) 亚硫酰氯。将混合物搅拌1.5 h，然后蒸发至干燥，并将残余物溶解在40 ml 乙醇中。添加2 g (24.4 mmol)乙酸钠，并将混合物在70℃搅拌1 h 45 min。将反应混合物再次蒸发，并添加饱和碳酸氢钠水溶液。将混合物用乙酸乙酯萃取五次。将合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥并蒸发至干燥，得到2.02 g粗产物，所述粗产物用二氯甲烷/甲醇 (0-2%)作为洗脱剂通过硅胶柱层析纯化。
产量：1.37 g (理论值的58%)。
方法 2:
步骤1：将中间体9A(2.3 g, 9.69 mmol)于1,4-二氧杂环己烷 (5 ml)中的溶液用盐酸于1,4-二氧杂环己烷 (24 ml, 96.9 mmol)中的4 M溶液处理，并在室温搅拌130 min。然后，将悬浮液过滤，并将沉淀用1,4-二氧杂环己烷 (5 ml)洗涤，并真空干燥，得到1.01 g (理论值的54%)中间体化合物1-氨基-4-(氯­甲基)-1H-吡咯-2-甲腈盐酸盐。
步骤2：将来自步骤1新鲜制备的1-氨基-4-(氯甲基)-1H-吡咯-2-甲腈盐酸盐(0.3 g, 1.82 mmol)溶解在乙醇 (10 ml)中并在室温搅拌5 min。将澄清溶液用乙酸甲脒 (813 mg, 7.81 mmol)和磷酸钾 (1.66 g, 7.81 mmol)处理，并首先在室温搅拌3天，然后在80℃搅拌10.5 h。添加更多乙酸甲脒 (488 mg, 4.69 mmol)，并将混合物在80℃再搅拌18 h。然后将混合物冷却至室温并添加水和乙酸乙酯。将有机相分离，并将水相用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥并蒸发。将残余物溶解在甲醇和二氯甲烷的混合物中，吸附到硅藻土上，真空干燥，最后通过硅胶层析(梯度0-10% 甲醇/二氯甲烷)纯化，得到260 mg (理论值的78%)标题化合物。
中间体 15A
4-氨基-6-(乙氧基甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲醛
在氩气气氛下，在0℃下向2.1 g (10.9 mmol)中间体14A于40 ml干燥DMF中的溶液中逐滴添加5.1 ml (54.6 mmol) 磷酰氯。将混合物在60℃搅拌10 h。然后小心添加水，并将混合物在室温搅拌至所有反应中间体被破坏(HPLC控制)。将酸溶液用1 M氢氧化钠水溶液中和并用乙酸乙酯萃取三次。合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸镁干燥并减压蒸发。
产量：1.94 g (纯度90%，理论值的81%)。
中间体 16A
4-氨基-5-溴-6-(乙氧基甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲醛
在-15℃，向73 g (0.33 mol)中间体15A于1.9 L DMF中的溶液中逐滴添加65 g (0.37 mol) NBS于200 ml DMF中的溶液。将混合物升温至0℃并在该温度下搅拌3 h。在搅拌下，将反应混合物倾入至2%硫代硫酸钠水溶液，并过滤出沉淀，用水洗涤并经五氧化二磷真空干燥。
产量：85.6 g (理论值的86%)。
中间体 17A
4-氨基-6-(乙氧基甲基)-5-(7-甲氧基-5-甲基-1-苯并噻吩-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]­三嗪-7-甲醛
在氩气气氛下，将714 mg (纯度85%, 2.03 mmol)中间体16A、946 mg (2.84 mmol)中间体6A和160 mg (0.2 mmol) (2'-氨基­联苯-2-基)­(氯)钯-二环­己基(2',4',6'-三异丙基联苯-2-基)膦(1:1；参见S. L. Buch­wald等人，J. 　 Am. 　 Chem. 　 Soc. 　132 (40), 14073-14075 (2010))悬浮在15.5 ml THF中。然后，添加15.5 ml脱气0.5 M磷酸钾水溶液，并将混合物在50℃搅拌16 h。，添加水后，将混合物用乙酸乙酯萃取，并将合并的有机相经硫酸镁干燥并减压蒸发。用10-50% 乙酸乙酯/环己烷作为洗脱剂通过硅胶(100 g)柱层析纯化残余物。
产量：452 mg (通过HPLC测定为75%纯，理论值的42%)。
中间体 18A
(4-氨基-5,7-二溴吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-基)甲醇
将中间体8A(5 g, 30.4 mmol)于THF (100 ml)中的溶液用1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲 (9.58 g, 33.5 mmol)处理，并在室温搅拌2 h。过滤出沉淀并真空干燥，以得到6.60 g (理论值的64%)标题化合物。
中间体 19A
(4-氨基-5-溴吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-基)甲醇
在搅拌下，将中间体18A(3.7 g, 11.5 mmol)于THF (800 ml)中的悬浮液加热直至完全溶解。然后将混合物冷却至-78℃，并逐滴添加正丁基锂于己烷 (20 ml, 32.1 mmol)中的1.6 M溶液。5 min后，再添加另一份1.6 M 正丁基锂溶液 (1.5 ml, 2.29 mmol)。将所得混合物在-78℃搅拌5 min，然后用甲醇 (5 ml)淬灭并升温至室温。将反应混合物用饱和氯化铵水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和氯化钠水溶液和乙酸乙酯稀释。相分离后，将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤。将合并的水相用乙酸乙酯再次萃取。将合并的有机相用饱和氯化钠水溶液再次洗涤，经硫酸镁干燥并蒸发，以得到2.87 g粗产物，所述粗产物不经进一步纯化即用于随后的步骤中。
中间体 20A
[4-氨基-5-(7-甲氧基-5-甲基-1-苯并噻吩-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-基]­甲醇
在氩气下，将中间体19A (70%纯度, 2.52 g, 7.26 mmol)、中间体6A (3.63 g, 10.9 mmol)和氟化铯 (5.51 g, 36.3 mmol)于THF/水混合物(10:1; 80 ml)中的悬浮液脱气。添加4-(二-叔丁基膦基)-N,N-二甲基苯胺-二氯钯 (2:1; 176 mg, 0.248 mmol)，并将所得混合物再次脱气并在50℃搅拌16 h。然后将反应混合物用饱和氯化钠水溶液洗涤，并将有机层分离，经硫酸镁干燥、过滤并蒸发。将残余物悬浮在甲醇中，并将所得固体滤出并真空干燥，以得到1.97 g (90%纯度，理论值的72%)标题化合物。
中间体 21A
6-(甲氧基甲基)-5-(7-甲氧基-5-甲基-1-苯并噻吩-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺
将中间体20A (400 mg, 1.17 mmol)于二氯甲烷(12 ml)中的溶液用亚硫酰氯(128 μl, 1.76 mmol)处理，并在室温搅拌15 min。蒸发后，将残余物溶解在甲醇 (12 ml)中并用DIPEA (409 μl, 2.35 mmol)处理。将混合物回流过夜，然后再次蒸发。通过硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇 98:2 → 95:5)纯化，得到388 mg (理论值的93%)标题化合物。
中间体 22A
6-(乙氧基甲基)-5-(7-甲氧基-5-甲基-1-苯并噻吩-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺
将二氯甲烷(5 ml)中的中间体20A (200 mg, 587 μmol)用亚硫酰氯(64 μl, 881 μmol)处理，并在室温搅拌15 min。蒸发后，将残余物在乙醇 (5 ml)中回流1 h，然后用DIPEA (204 μl, 1.17 mmol)处理并再次回流过夜。将反应混合物蒸发，并将粗产物通过硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇 98:2 → 95:5)纯化，得到202 mg (理论值的90%)标题化合物。
中间体 23A
4-{[4-氨基-6-(羟基甲基)-5-(7-甲氧基-5-甲基-1-苯并噻吩-2-基)吡咯并[2,1-f]­[1,2,4]三嗪-7-基]甲基}哌嗪-1-甲酸叔丁酯
将中间体20A (9.5 g, 27.9 mmol)于乙酸 (136.8 ml)中的溶液用哌嗪-1-甲酸叔丁酯(6.24 g, 33.49 mmol)和37% 甲醛水溶液 (2.5 ml, 33.49 mmol)处理。将混合物在60℃搅拌2.5 h。蒸发后，将残余物溶解在乙酸乙酯中，并将混合物用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤两次，经硫酸钠干燥并蒸发。将残余物在沸乙醇 (100 ml)中研磨。将固体滤出并用乙醇和乙醚洗涤，得到9.70 g (理论值的58%)标题化合物。
中间体 24A
4-({4-氨基-5-(7-甲氧基-5-甲基-1-苯并噻吩-2-基)-6-[(2-甲氧基-2-氧代­乙氧基)­甲基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基}甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
将中间体23A (300 mg, 556 μmol)于二氯甲烷(12 ml)中的溶液用亚硫酰氯(81 μl, 1.11 mmol)处理，并在室温搅拌15 min。蒸发后，将残余物溶解在新鲜蒸馏的乙醇酸甲酯 (2.5 ml)中并用DIPEA (485 μl, 2.78 mmol)处理。将混合物在70℃搅拌2 h，然后再次蒸发，并通过蒸馏将过量乙醇酸甲酯除去。通过硅胶柱层析(环己烷/乙酸乙酯1:5)纯化残余物，得到136 mg (理论值的33%)标题化合物。
中间体 25A
4-{[4-氨基-6-甲酰基-5-(7-甲氧基-5-甲基-1-苯并噻吩-2-基)吡咯并[2,1-f]­[1,2,4]­三嗪-7-基]甲基}哌嗪-1-甲酸叔丁酯
将中间体23A (300 mg, 556 μmol)于二氯甲烷(4.2 ml)中的溶液用戴斯-马丁氧化剂(1,1,1-三乙酰氧基-1,1-二氢-1,2-苯碘酰(benziodoxol)-3(1H)-酮; 307 mg, 724 μmol)处理并在室温搅拌2 h。将反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和硫代硫酸钠水溶液 (1:1)淬灭并在室温搅拌30 min。将水层用二氯甲烷萃取三次，并将合并的有机层经硫酸镁干燥并蒸发。通过硅胶柱层析(环己烷/乙酸乙酯1:1 → 100% 乙酸乙酯)纯化，得到273 mg (理论值的87%)标题化合物。
中间体 26A
4-氨基-5-(7-甲氧基-5-甲基-1-苯并噻吩-2-基)-7-(哌嗪-1-基甲基)吡咯并[2,1-f]­[1,2,4]三嗪-6-甲醛 二(甲酸盐)
将中间体23A (80 mg, 148 μmol)于THF (3.9 ml)中的溶液用戴斯-马丁氧化剂(1,1,1-三乙酰氧基-1,1-二氢-1,2-苯碘酰(benziodoxol)-3(1H)-酮; 94 mg, 222 μmol)处理并在室温搅拌30 min。将反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和硫代硫酸钠水溶液 (1:1)淬灭。将水层用乙酸乙酯萃取三次，并将合并的有机层经硫酸镁干燥并蒸发。将残余物溶解在盐酸于1,4-二氧杂环己烷 (4 ml)中的4 M溶液中并在室温搅拌1 h。蒸发后，将残余物通过制备型RP-HPLC (Reprosil C18, 梯度10-95% 乙腈/0.1% 甲酸水溶液)纯化，得到34 mg (理论值的52%)标题化合物。
中间体 27A
4-({4-氨基-5-(7-甲氧基-5-甲基-1-苯并噻吩-2-基)-6-[(3-氧代哌嗪-1-基)­甲基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基}甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
将中间体25A (185 mg, 344 μmol)于THF (4.6 ml)中的溶液用2-氧代­哌嗪 (344 mg, 3.4 mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠 (365 mg, 1.7 mmol)和乙酸 (39 μl, 689 μmol)处理。将所得混合物在室温搅拌2 h，然后吸附至硅藻土上并通过硅胶柱层析(二氯甲烷 → 二氯甲烷/甲醇 100:8)纯化，得到221 mg (定量)标题化合物。
中间体 28A
4-氨基-7-{[4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基]羰基}-5-(7-甲氧基-5-甲基-1-苯并噻吩-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-甲酸N-乙基乙铵盐
将中间体25A (70 mg, 130 μmol)于THF/水(10:1, 4.85 ml)中的溶液用2-甲基-2-丁烯于THF (521 μl, 1.04 mmol)中的2 M溶液和磷酸二氢钠 (107 mg, 783 μmol)处理并在室温搅拌5 min。添加亚氯酸钠 (70 mg, 783 μmol)，并将所得混合物在室温搅拌过夜。用水稀释后，将水相用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机层经硫酸钠干燥并蒸发，并通过制备型RP-HPLC (XBridge C18, 梯度 5-50% 乙腈/水 + 0.05% 二乙胺)纯化残余物，得到18 mg (理论值的21%)标题化合物。
中间体 29A
4-{[4-氨基-6-(叠氮基甲基)-5-(7-甲氧基-5-甲基-1-苯并噻吩-2-基)吡咯并[2,1-f]­[1,2,4]三嗪-7-基]甲基}哌嗪-1-甲酸叔丁酯
将中间体23A (150 mg, 0.278 mmol)于二氯甲烷(7.5 ml)中的溶液用亚硫酰氯(40 μl, 0.56 mmol)处理，并在室温搅拌15 min。蒸发后，将残余物溶解在DMF (6 ml)中并用叠氮钠 (362 mg, 5.57 mmol)和碘化钠 (208 mg, 1.39 mmol)处理。将混合物加热至80℃持续1 h，然后用水稀释并用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机层用水和用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸镁干燥并蒸发。通过硅胶柱层析(环己烷/乙酸乙酯 98:2 → 100% 乙酸乙酯)纯化，得到95.8 mg (理论值的57%)标题化合物。
中间体 30A
4-{[6-(乙酰胺基甲基)-4-氨基-5-(7-甲氧基-5-甲基-1-苯并噻吩-2-基)­吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基]甲基}哌嗪-1-甲酸叔丁酯
在1 atm氢气下，将中间体29A (320 mg, 567 μmol)、10% Pd/C (320 mg)和醋酸酐 (106 μl, 1.13 mmol)于甲醇 (32 ml)中的混合物在室温搅拌90 min。然后将混合物通过硅藻土过滤，并将滤液蒸发。通过硅胶柱层析(环己烷/乙酸乙酯 1:1 → 100% 乙酸乙酯)纯化，得到440 mg (定量)标题化合物。
中间体 31A
7-[(4-乙酰基哌嗪-1-基)甲基]-4-氨基-5-(7-甲氧基-5-甲基-1-苯并噻吩-2-基)­吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-甲醛
将实施例55(678 mg, 纯度 89%, 1.26 mmol)于含有分子筛(4Å)的二氯甲烷 (4 ml)中的溶液用戴斯-马丁氧化剂 (1,1,1-三乙酰氧基-1,1-二氢-1,2-苯碘酰(benziodoxol)-3(1H)-酮; 623 mg, 1.47 mmol)处理并在室温搅拌5 min。然后将反应混合物吸附至硅藻土上并通过硅胶柱层析(30-100% 乙酸乙酯/环己烷梯度，然后0-10% 甲醇/二氯甲烷)纯化，得到449 mg (理论值的49%)标题化合物。
中间体 32A
4-{[4-氨基-6-(叠氮基甲基)-5-(7-甲氧基-5-甲基-1-苯并噻吩-2-基)吡咯并[2,1-f]­[1,2,4]­三嗪-7-基]甲基}哌嗪-2-酮
将实施例13(59 mg, 130 μmol)于二氯甲烷(3.5 ml)中的溶液用亚硫酰氯 (19 μl, 261 μmol)处理，并在室温搅拌15 min。蒸发后，将残余物溶解在DMF (2.8 ml)中并用碘化钠 (97 mg, 652 μmol)和叠氮钠 (169 mg, 2.6 mmol)处理。将混合物在80℃搅拌1 h。用饱和氯化钠水溶液稀释后，将水相用乙酸乙酯萃取四次，并将合并的有机层经硫酸镁干燥并蒸发。通过硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇 98:2 → 90:10)纯化，得到35 mg (理论值的56%)标题化合物。
中间体 33A
4-氨基-5-(7-甲氧基-5-甲基-1-苯并噻吩-2-基)-7-(吗啉-4-基甲基)吡咯并[2,1-f]­[1,2,4]三嗪-6-甲醛
将含有分子筛(4Å)的实施例50(710 mg, 纯度 70%, 1.13 mmol)于二氯甲烷 (5 ml)中的溶液用戴斯-马丁氧化剂 (1,1,1-三乙酰氧基-1,1-二氢-1,2-苯碘酰(benziodoxol)-3(1H)-酮; 623 mg, 1.47 mmol)处理并在室温搅拌5 min。然后将反应混合物吸附至硅藻土上并通过硅胶柱层析(30-100%乙酸乙酯/环己烷梯度)纯化，得到386 mg (理论值的72%)标题化合物。
中间体 34A
(4-氨基-7-溴吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-基)甲醇
在-78℃下将1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲 (87 mg, 0.305 mmol)于THF (1 ml)中的溶液逐滴添加至中间体8A (100 mg, 0.609 mmol)于THF (4 ml)和甲醇 (2 ml)中的溶液中。将混合物在-78℃搅拌16 h，然后用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸镁干燥并蒸发。通过硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇 20:1 → 10:1)纯化，得到55 mg (理论值的32%)标题化合物。
中间体 35A
7-溴-6-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺
将中间体34A(885 mg, 3.64 mmol)于DMF (11 ml)中的溶液用叔丁基­二甲基氯硅烷(823 mg, 5.46 mmol)和咪唑 (743 mg, 10.92 mmol)处理，并在室温搅拌2 h。将反应混合物与100 mg 测试运行的反应混合物合并，用水稀释并用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机相用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸镁干燥并蒸发。通过硅胶柱层析(环己烷/乙酸乙酯 2:1 → 100% 乙酸乙酯)纯化，得到1.36 g (理论值的93%)标题化合物。
中间体 36A
4-氨基-6-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈
在氩气下，将中间体35A (880 mg, 2.46 mmol)、[1,1'-双(二苯基­膦基)­二茂铁]二氯钯(II)-二氯甲烷络合物 [PdCl2(dppf) x DCM] (120 mg, 0.148 mmol)、双(二亚苄基丙酮)钯 [Pd(dba)2] (135 mg, 0.148 mmol)、氰化锌 (578 mg, 4.92 mmol)、锌粉 (64 mg, 0.985 mmol)和乙酸锌 (180 mg, 0.985 mmol)于脱气DMF/水(100:1, 9.2 ml)中的混合物在160℃搅拌过夜。然后将反应混合物与100 mg测试运行的反应混合物合并，并将合并的混合物吸附至硅藻土上，经另一层硅藻土过滤并用叔丁基甲基醚洗脱。将滤液用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，并将水层用叔丁基甲基醚再萃取三次。合并的有机相经硫酸钠干燥并蒸发。通过硅胶柱层析(环­己烷/乙酸乙酯 1:1)纯化，得到453 mg (理论值的44%)标题化合物。
中间体 37A
4-氨基-5-溴-6-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈
在-50℃下将1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲 (621 mg, 2.17 mmol)于THF (20 ml)中的溶液逐滴添加至中间体36A (1.1 g, 3.62 mmol)于THF (80 ml)中的溶液中。将所得混合物缓慢升温至室温，搅拌2 h，然后用10%硫代硫酸钠水溶液和饱和碳酸氢钠水溶液淬灭。将水相用乙酸乙酯萃取三次。将从乙酸乙酯溶液中沉淀的固体滤出并用乙酸乙酯洗涤，得到508 mg (100%纯度，理论值的36%)作为第一次收获物的标题化合物。将剩余的滤液经硫酸钠干燥并蒸发。将残余物从DMSO沉淀并用DMSO和乙酸乙酯洗涤，进一步得到498 mg (85%纯度，理论值的26%)标题化合物。
中间体 38A
4-氨基-6-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-5-(7-甲氧基-5-甲基-1-苯并噻吩-2-基)­吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈
在氩气下，将中间体37A (459 mg, 1.29 mmol)于脱气THF (14.8 ml)中的溶液添加至(2'-氨基­联苯-2-基)­(氯)钯-二环­己基(2',4',6'-三异丙基联苯-2-基)­膦 (1:1; 152 mg, 0.19 mmol; 参见S. L. Buch­wald等人, J. 　 Am. 　 Chem. 　 Soc. 　132 (40), 14073-14075 (2010))和中间体6A (647 mg, 1.94 mmol)。逐滴添加脱气0.5 M 磷酸钾水溶液 (5.1 ml)，并将所得混合物在60℃搅拌2 h。然后将反应混合物与前述70 mg、90 mg和500 mg测试运行的反应混合物合并并蒸发。通过硅胶柱层析(环­己烷/乙酸乙酯 3:1 → 100% 乙酸乙酯)纯化残余物，得到1.0 g (理论值的58%)标题化合物。
中间体 39A
4-氨基-6-甲酰基-5-(7-甲氧基-5-甲基-1-苯并噻吩-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈
将实施例68 (250 mg, 0.684 mmol)于二氯甲烷 (5 ml)中的溶液用戴斯-马丁氧化剂 (1,1,1-三乙酰氧基-1,1-二氢-1,2-苯碘酰(benziodoxol)-3(1H)-酮; 377 mg, 0.889 mmol)处理并在室温搅拌1 h。将反应混合物与来自50 mg测试运行的反应混合物合并，用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和硫代硫酸钠水溶液 (1:1)淬灭并在室温搅拌30 min。将水相用乙酸乙酯萃取三次，并将合并的有机相经硫酸钠干燥并蒸发。通过硅胶柱层析(环己烷/25% 乙酸乙酯 → 100% 乙酸乙酯)纯化，得到102 mg (理论值的24%)标题化合物。
中间体 40A
4-氨基-6-(叠氮基甲基)-5-(7-甲氧基-5-甲基-1-苯并噻吩-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]­三嗪-7-甲腈
将实施例68(100 mg, 273 μmol)于二氯甲烷(5 ml)中的溶液用亚硫酰氯 (39 μl, 547 μmol)处理，并在室温搅拌15 min。蒸发后，将残余物溶解在DMF (6 ml)中并用碘化钠 (205 mg, 1.36 mmol)和叠氮钠 (355 mg, 5.47 mmol)处理。将混合物在80℃搅拌过夜，然后用水稀释并用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机层用水洗涤，随后用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并蒸发，得到91 mg粗产物，所述粗产物不经进一步纯化即用于下一步骤中。
中间体 41A
5,7-二溴-6-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺
将中间体18A(2 g, 6.21 mmol)于DMF (20 ml)中的溶液用咪唑 (846 mg, 12.4 mmol)和叔丁基二甲基氯硅烷 (1.12 g, 7.45 mmol)处理，并在室温搅拌20 h。然后将反应混合物用水(200 ml)稀释并在室温下再搅拌2 h。过滤固体，得到2.46 g (理论值的88%)标题化合物。
中间体 42A
2-[4-氨基-5-溴-6-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基]­丙-2-醇
在氩气下，将中间体41A(1 g, 2.29 mmol)于THF (40 ml)中的溶液冷却至-78℃，并用甲基锂于乙醚 (1.5 ml, 2.40 mmol)中的1.6 M溶液处理。在-78℃搅拌10 min后，添加正丁基锂于己烷 (1.58 ml, 2.52 mmol)中的1.6 M溶液并继续搅拌10 min。添加丙酮 (1.68 ml, 22.92 mmol)，并将所得混合物缓慢升温至室温并在室温搅拌18 h。然后将反应用水淬灭，并将水相用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸镁干燥并蒸发。通过硅胶快速层析(环­己烷/乙酸乙酯 2:1)纯化，得到306 mg (理论值的30%)标题化合物。
中间体 43A
2-[4-氨基-5-溴-6-(羟基甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基]丙-2-醇
将中间体42A(304 mg, 0.732 mmol)于THF (15 ml)中的溶液用四-正丁基氟化铵于THF中的1 M溶液 (768 μl, 768 μmol)处理，并在室温搅拌2 min。将反应混合物用乙腈 (20 ml)稀释，然后蒸发，并将残余物通过制备型RP-HPLC (Reprosil C18, 梯度 10-30% 乙腈/0.2% TFA水溶液)纯化。将由此获得的产物溶解在甲醇中并通过阴离子交换柱(Stratospheres SPE, PL-HCO3 MP-树脂)过滤。将柱用甲醇洗脱，并将滤液蒸发，得到180 mg (理论值的67%)标题化合物。
中间体 44A
4-氨基-7-(2-羟基丙-2-基)-5-(7-甲氧基-5-甲基-1-苯并噻吩-2-基)吡咯并[2,1-f]­[1,2,4]三嗪-6-甲醛
将实施例73 (135 mg, 纯度 89%, 302 µmol)于二氯甲烷 (7 ml)中的溶液用戴斯-马丁氧化剂 (1,1,1-三乙酰氧基-1,1-二氢-1,2-苯碘酰(benziodoxol)-3(1H)-酮; 166 mg, 392 µmol)处理并在室温搅拌70 min。将反应混合物与18 mg (45 µmol)测试运行的反应混合物合并，并用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和硫代硫酸钠水溶液 (1:1)淬灭。将水相用二氯甲烷萃取三次。将合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸镁干燥并蒸发，得到143 mg (纯度 77%，理论值的92%)标题化合物。
中间体 45A
6-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺
将1.5 g (9.14 mmol)中间体8A于15 ml干燥DMF中的溶液用1.65 g (10.96 mmol) 叔丁基二甲基氯硅烷和1.24 g (18.27 mmol) 咪唑处理，并在室温搅拌过夜。将反应混合物倾倒入250 ml水中并搅拌5 min。将所得沉淀滤出并在45℃真空干燥。产量：2.28 g (理论值的90%)。
中间体 46A
6-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-7-氯吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺
经60 min在-10℃将2 g (7.18 mmol)中间体45A于20 ml THF中的溶液用893 mg (6.47 mmol) N-氯代琥珀酰亚胺以6份处理。在-10℃继续搅拌15 min，然后将混合物升温至室温。在室温添加另一份192 mg (1.44 mmol) N-氯代琥珀酰亚胺，并继续搅拌过夜。将约十分之一的反应混合物蒸发至干燥，并将残余物通过制备型RP-HPLC (Repro­sil C18, 梯度 10-95% 乙腈/0.1% 甲酸水溶液)纯化，得到94 mg (理论值的4%)标题化合物。将大部分反应混合物吸附至硅胶上，并在硅胶上用异己烷/乙酸乙酯 5-66%作为洗脱剂进行层析，得到899 mg (理论值的40%)标题化合物。总产量：993 mg (理论值的44%)。
中间体 47A
5-溴-6-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-7-氯吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺
经1 h在-10℃将890 mg (2.85 mmol)中间体46A于20 ml DMF中的溶液用506 mg (2.85 mmol) N-溴代琥珀酰亚胺以份处理。在-10℃继续搅拌3 h，然后在室温搅拌过夜。添加水(200 ml)，并将混合物搅拌2 h。将沉淀固体滤出，用水洗涤并在45℃真空干燥。产量：997 mg (理论值的89%)。
中间体 48A
6-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-7-氯-5-(7-甲氧基-5-甲基-1-苯并噻吩-2-基)­吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺
在氩气气氛下，将800 mg (2.04 mmol)中间体47A、680 mg (2.04 mmol)中间体6A、80 mg (0.1 mmol) (2'-氨基­联苯-2-基)­(氯)­钯-二环­己基(2',4',6'-三异丙基联苯-2-基)­膦 (1:1; 参见S. L. Buch­wald等人, J. 　 Am. 　 Chem. 　 Soc. 　132 (40), 14073-14075 (2010))和1.3 g (6.13 mmol) 磷酸钾添加至烧瓶中。然后，添加30 ml脱气1,4-二氧杂环己烷/水混合物(5:1)，并将溶液在70℃搅拌1 h。再添加680 mg (2.04 mmol)中间体6A和32 mg (0.04 mmol) (2'-氨基­联苯-2-基)­(氯)钯-二环­己基(2',4',6'-三异丙基联苯-2-基)­膦 (1:1)，并在70℃再继续搅拌1 h。此步骤重复三次，直至起始物质被消耗(通过 LC-MS控制)。随着最后一份试剂，还添加1.6 ml 5 M氢氧化钠水溶液以实现8-9的pH值。在反应期结束时，添加30 ml水和5 M甲酸水溶液(pH 3-4)，其后分离油状物。将一部分该油状物通过制备型RP-HPLC (Repro­sil C18, 梯度 10-95% 乙腈/0.1% 甲酸水溶液)纯化。获得标题化合物的两个级分：103 mg固体(通过LC-MS 测定为89%纯度，理论值的9%)和23 mg固体(通过LC-MS 测定为100%纯度，理论值的2%)。将其余的油状物和上清液用水稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液调整至pH 8-9并用二氯甲烷萃取三次。将合并的有机相用水洗涤，干燥并在减压下蒸发，得到2.1 g油。用二氯甲烷/0-5% 甲醇作为洗脱剂通过硅胶柱层析纯化此物质，以进一步得到709 mg (通过LC-MS测定为43% 纯度, 理论值的31%)标题化合物。总产量：理论值的42%。
中间体 49A
4-氨基-7-氯-5-(7-甲氧基-5-甲基-1-苯并噻吩-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-甲醛
在0-5℃向166 mg (0.44 mmol)实施例79 和分子筛(3Å)于3 ml 二氯甲烷中的悬浮液中添加207 mg (0.49 mmol) 戴斯-马丁氧化剂 (1,1,1-三乙酰氧基-1,1-二氢-1,2-苯碘酰(benziodoxol)-3(1H)-酮)。在此温度下将混合物搅拌10 min，然后进一步添加56 mg (0.13 mmol) 戴斯-马丁氧化剂，并在5℃继续搅拌15 min，在室温搅拌10 min。此后，将混合物吸附至硅藻土上并用二氯甲烷/ 0-10% 甲醇作为洗脱剂通过硅胶柱层析纯化。产量：100 mg固体(通过LC-MS测定为92.7%纯度，理论值的56%)。
中间体 50A
7-氯-6-(氯甲基)-5-(7-甲氧基-5-甲基-1-苯并噻吩-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]­三嗪-4-胺
作为制备实施例79(见下面)中的副产物分离标题化合物。产量：9.2 mg (理论值的10%)。
中间体 51A
6-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-7-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺
在氩气气氛下，向3 g (8.4 mmol)中间体35A于60 ml 1,4-二氧杂环己烷中的溶液中添加171 mg (0.21 mmol) PdCl2(dppf) x DCM，然后经10 min逐滴添加16.8 ml二甲基锌于甲苯中的2 M溶液 (引起温度从 22℃ 升高至31℃)。首先搅拌在室温持续10 min，然后在90℃持续13 h。此后，在室温下将水(10 ml)添加至反应混合物，并将悬浮液搅拌1 h。将混合物在减压下蒸发，并将残余物溶解在水和乙酸乙酯中并再搅拌1 h。过滤并丢弃沉淀，分离各相，并将水层用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机相干燥并蒸发，得到2.45 g (通过LC-MS测定为92%纯度，理论值的92%)标题化合物。
中间体 52A
(4-氨基-7-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-基)甲醇
。
方法 1:
在氩气气氛下，向100 mg (0.28 mmol)中间体35A于2 ml 1,4-二氧杂环己烷中的溶液中添加6 mg (0.01 mmol) PdCl2(dppf) x DCM，然后经10 min逐滴添加0.56 ml的二甲基锌于甲苯中的2 M溶液。在90℃将混合物搅拌过夜，然后蒸发，并将残余物用乙腈和5 M 甲酸水溶液处理。将沉淀滤出，将滤液蒸发，并将残余物溶解在DMSO/乙腈中并通过制备型RP-HPLC (Reprosil C18, 梯度 10-95% 乙腈/0.1% 甲酸水溶液)纯化。产量：33 mg (理论值的66%)。
方法 2:
在氩气气氛下，将750 mg (3.1 mmol)中间体34A、515 µl (3.7 mmol) 三甲基环三硼氧烷、786 mg (3.7 mmol) 磷酸钾和73 mg (0.09 mmol) (2'-氨基­联苯-2-基)­(氯)­钯-二环­己基(2',4',6'-三异丙基­联苯-2-基)­膦 (1:1; 参见S. L. Buch­wald等人, J. 　 Am. 　 Chem. 　 Soc. 　132 (40), 14073-14075 (2010))添加至微波反应容器中。然后，添加13 ml 脱气的1,4-二氧杂环己烷/水混合物(5:1)，将容器密封，并将混合物在微波(4 bar, 50 watt)中加热至140℃持续20 min。再添加50 mg (2'-氨基­联苯-2-基)­(氯)­钯-二环­己基(2',4',6'-三异丙基­联苯-2-基)­膦 (1:1)，并将混合物在微波中再次加热至140℃持续20 min。再添加另一份515 µl 三甲基环三硼氧烷，并将容器再次加热至140℃持续20 min。用各30 min的加热期再重复后一个程序两次，直到LC-MS显示仅留下少量起始物质。将混合物经硅藻土过滤，用1,4-二氧杂环己烷洗涤，并将合并的滤液蒸发至干燥。将残余物与前述100 mg测试运行的合并，并通过制备型RP-HPLC (XBridge C18, 梯度 5-42% 乙腈/0.05% 氢氧化铵水溶液)纯化。产量：238 mg (理论值的38%)。
中间体 53A
(4-氨基-5-溴-7-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-基)甲醇
经2 h在-10℃将245 mg (1.38 mmol)中间体52A于8.8 ml DMF中的溶液用288 mg (1.62 mmol) N-溴代琥珀酰亚胺以份处理。在-10℃搅拌持续30 min，然后在室温持续2 h。将混合物倾倒入50 ml水中并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相干燥并蒸发。用二氯甲烷/0-15% 甲醇作为洗脱剂在硅胶上快速层析残余物。产量：148 mg (理论值的42%)。
中间体 54A
4-氨基-5-(7-甲氧基-5-甲基-1-苯并噻吩-2-基)-7-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-甲醛
在0-5℃向175 mg (0.49 mmol)实施例75 和分子筛(3Å)于3.5 ml 二氯甲烷中的悬浮液中添加230 mg (0.54 mmol) 戴斯-马丁氧化剂 (1,1,1-三乙酰氧基-1,1-二氢-1,2-苯碘酰(benziodoxol)-3(1H)-酮)。在该温度下将混合物搅拌5 min，随后在室温搅拌30 min。此后，将混合物吸附至硅藻土上并用异己烷/10-100% 乙酸乙酯作为洗脱剂通过在硅胶上快速层析纯化。产量：139 mg 固体(理论值的79%)。
中间体 55A
4-[(4-氨基-6-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)甲基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯
将6-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺 (500 mg, 3.3 mmol; PCT国际专利申请WO 2007/056170中描述的制备物)于乙酸 (8 ml)中的溶液用37% 甲醛水溶液 (328 μl, 4.04 mmol)和哌嗪-1-甲酸叔丁酯(754 mg, 4.04 mmol)处理。将混合物在60℃搅拌过夜。蒸发后，将残余物溶解在乙酸乙酯中并用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。将水层用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机相经硫酸镁干燥并蒸发，得到1.2 g粗产物，所述粗产物不经进一步纯化即用于下一步骤中。
中间体 56A
4-[(4-氨基-5-溴-6-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)甲基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯
将中间体55A(1.17 g, 3.37 mmol)于THF (20 ml)中的溶液冷却至-60℃并用1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲 (5.78 mg, 2.02 mmol)处理。将混合物在-60℃至-20℃搅拌4 h。此后，将反应混合物用10% 硫代硫酸钠水溶液淬灭。将大部分THF溶剂蒸发，其后固体沉淀。过滤并从丙酮重结晶，得到862 mg (理论值的59%)标题化合物。
中间体 57A
4-{[4-氨基-5-(7-甲氧基-5-甲基-1-苯并噻吩-2-基)-6-甲基吡咯并[2,1-f]­[1,2,4]­三嗪-7-基]甲基}哌嗪-1-甲酸叔丁酯
将中间体56A (100 mg, 235 μmol)于脱气1,4-二氧杂环己烷 (3 ml)中的溶液用中间体6A (93 mg, 282 μmol)、二环己基(2',6'-二甲氧基联苯-2-基)膦 (S-Phos; 9.6 mg, 23 μmol)和二乙酸钯 (2.6 mg, 11 μmol)处理。添加脱气3 M 磷酸钾水溶液 (588 μl)，并将所得混合物在60℃搅拌1 h。添加其它份的中间体6A (78 mg, 235 μmol)，并在60℃搅拌持续过夜。将反应混合物用2 M 氢氧化钠水溶液淬灭，并将水相用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸镁干燥并蒸发。通过硅胶柱层析(环­己烷/乙酸乙酯 3:2)纯化，得到82 mg (理论值的62%)标题化合物。
中间体 58A
4-[(4-氨基-6-氯吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)甲基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯
遵循中间体55A的程序，使4 g (23.7 mmol) 6-氯吡咯并[2,1-f][1,2,4]­三嗪-4-胺(PCT国际专利申请WO 2007/064883中描述的制备物)反应，以得到作为粗产物的11.2 g标题化合物，所述粗产物不经进一步纯化即用于下一步骤中。
在100 mg上面获得的粗物质的制备型RP-HPLC (Repro­sil C18, 梯度 10-95% 乙腈/0.1% 甲酸水溶液)之后分离67 mg对应甲酸盐4-[(4-氨基-6-氯吡咯并[2,1-f]­[1,2,4]三嗪-7-基)甲基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯甲酸盐的样品。
中间体 59A
4-[(4-氨基-5-溴-6-氯吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)甲基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯
遵循中间体56A的程序，在硅胶上快速层析(二氯甲烷/甲醇 10:1)和随后制备型RP-HPLC (Daiso C18, 梯度 40-65% 乙腈/水)之后，使11 g (30 mmol)中间体58A反应，以得到1.17 g (理论值的9%)标题化合物。
中间体 60A
4-{[4-氨基-6-氯-5-(7-甲氧基-5-甲基-1-苯并噻吩-2-基)吡咯并[2,1-f]­[1,2,4]­三嗪-7-基]甲基}哌嗪-1-甲酸叔丁酯
在氩气气氛下，将140 mg (0.31 mmol)中间体59A、102 mg (0.46 mmol)中间体5A、16 mg (0.02 mmol) PdCl2(dppf) x DCM和122 mg (1.15 mmol) 碳酸钠添加至烧瓶中。添加3 ml脱气1,2-二甲氧基乙烷/水 (3:1)后，将悬浮液在60℃搅拌2.5 h。添加其它份的中间体5A (50 mg, 0.23 mmol)和PdCl2(dppf) x DCM (8 mg, 0.01 mmol)，并在40℃搅拌持续2.5 h。后面的步骤再重复一次，直至起始物质被消耗。然后，在减压下将反应混合物部分蒸发，添加水，并将混合物用二氯甲烷萃取。将合并的有机相用水和饱和氯化钠水溶液洗涤、干燥并减压蒸发。将残余物(322 mg)通过制备型RP-HPLC (Reprosil C18, 梯度 10-95% 乙腈/0.1% 甲酸水溶液)纯化，以得到49 mg标题化合物和Boc-脱保护的衍生物6-氯-5-(7-甲氧基-5-甲基-1-苯并噻吩-2-基)-7-(哌嗪-1-基­甲基)­吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺的混合物。该混合物原样用于下一个反应步骤(参见实施例85)。
中间体 61A
4-{[4-氨基-6-(甲氧基甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基]甲基}哌嗪-2-酮
将中间体10A (5 g, 28.1 mmol)和哌嗪-2-酮 (3.09 g, 30.9 mmol)于乙酸 (85 ml)中的溶液用37% 甲醛水溶液 (3.15 ml, 42.1 mmol)处理，并在60℃搅拌16 h。在减压下将挥发物蒸发，并将残余物溶解在甲醇中并吸附至硅藻土上。通过硅胶柱层析(5-10% 甲醇/二氯甲烷)纯化，得到3.91 g (理论值的46%)标题化合物。
中间体 62A
4-{[4-氨基-5-溴-6-(甲氧基甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基]甲基}哌嗪-2-酮
将中间体61A (3.9 g, 13.4 mmol)于DMF (50 ml)中的溶液冷却至0℃，并用N-溴代琥珀酰亚胺 (2.63 g, 14.8 mmol)于DMF (6 ml)中的溶液处理。将混合物在0℃搅拌1 h。然后将溶剂蒸发，并将残余物溶解在甲醇中并吸附至硅藻土上。通过硅胶柱层析(5-10% 甲醇/二氯甲烷)纯化，得到1.99 g (理论值的39%)标题化合物。
中间体 63A
7-(氯甲基)-6-(乙氧基甲基)-5-(7-甲氧基-5-甲基-1-苯并噻吩-2-基)吡咯并[2,1-f]­[1,2,4]三嗪-4-胺盐酸盐
将实施例86 (1 g, 2.51 mmol)于甲苯 (60 ml)中的悬浮液用亚硫酰氯 (1.83 ml, 25.1 mmol)逐滴处理，并将混合物在室温搅拌过夜。将挥发物在减压下蒸发。将残余物在减压下用甲苯再蒸发三次，得到0.85 g (理论值的74%)标题化合物，所述标题化合物不经进一步纯化即立即用于下一步骤。
中间体 64A
4-氨基-6-(乙氧基甲基)-5-(7-甲氧基-5-甲基-1-苯并噻吩-2-基)吡咯并[2,1-f]­[1,2,4]­三嗪-7-甲酸
将中间体17A (5 g, 12.6 mmol)于THF/水 (10:1, 220 ml)中的悬浮液用2-甲基-2-丁烯于THF (31.5 ml, 63.1 mmol)中的2 M溶液和用磷酸二氢钠 (6.96 g, 50.4 mmol)处理。将混合物在室温搅拌5 min。然后添加亚氯酸钠 (4.56 g, 50.44 mmol)，并将所得混合物在室温搅拌20 h。将悬浮液过滤，并将所得固体用水洗涤，得到4.24 g (理论值的74%)标题化合物，所述标题化合物不经进一步纯化即用于下一步骤中。
中间体 65A
5,7-二甲氧基-1-苯并噻吩
在氩气下，向1-苯并噻吩-5,7-二醇 (1.16 g, 6.98 mmol)于丙酮 (20 ml)中的溶液中添加碳酸钾(2.89 g, 20.9 mmol)和碘甲烷 (912 µl, 14.6 mmol)。将所得混合物在回流下搅拌18 h。冷却至室温后，将混合物用氨于甲醇 (10 ml)中的7 M溶液处理30 min，然后吸附至硅胶上。通过硅胶柱层析(环­己烷/乙酸乙酯 40:1)纯化，得到0.52 g (理论值的32%)标题化合物。
中间体 66A
(5,7-二甲氧基-1-苯并噻吩-2-基)硼酸
在氩气气氛下，在-70℃将正丁基锂于己烷 (1.84 ml, 2.95 mmol)中的1.6 M溶液逐滴添加至中间体65A (520 mg, 2.68 mmol)于干燥THF (5 ml)中的溶液中。在-70℃ 1 h后，添加硼酸三异丙酯 (742 µl, 3.21 mmol)，并将混合物搅拌16 h同时缓慢升温至室温。添加二氯甲烷和饱和氯化铵水溶液，并通过添加1 M 盐酸将pH值调整至6。将有机相分离，并将水相用二氯甲烷萃取。将合并的有机相用硫酸镁干燥、过滤并蒸发。将所得残余物通过硅胶柱层析(首先用二氯甲烷/甲醇 40:1、然后用甲醇、最后用甲醇/1,4-二氧杂环己烷中4 M 盐酸10:1洗脱)纯化，得到631 mg (71% 纯度, 理论值的71%)标题化合物。
中间体 67A
4-氨基-6-(氯甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲醛
在硅胶柱层析(二氯甲烷/丙酮 8:2 → 7:3)后将中间体67A分离作为中间体11A合成的副产物。
中间体 68A
4-氨基-6-[(3-氧代哌嗪-1-基)甲基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲醛
在室温下将中间体67A (11.03 g, 52.4 mmol)和2-氧代哌嗪 (6.82 g, 68.1 mmol)于331 ml DMF中的溶液用DIPEA (13.7 ml, 78.6 mmol)处理并搅拌过夜。滤出沉淀，用DMF和乙醚洗涤，然后真空干燥，以得到11.64 g标题化合物(89%纯度，理论值的72%)。
中间体 69A
4-{[4-氨基-7-(羟基甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-基]甲基}哌嗪-2-酮
在室温下向中间体68A(10.17 g, 89% 纯度, 33.01 mmol)于1 M 盐酸 (370 ml)和甲醇 (370 ml)中的溶液中添加锌粉(12.1 g, 185 mmol)，并将混合物在室温搅拌18 h。添加硅胶(100 g)，并将挥发物在减压下蒸发。将残余物悬浮在甲醇中，将挥发物在减压下再次蒸发，并将残余物真空干燥。将固体进行硅胶柱层析(梯度二氯甲烷/甲醇中7 M 氨10:1 → 3:1)，以得到6.39 g标题化合物(理论值的60%)。
中间体 70A
4-{[4-氨基-5-溴-7-(羟基甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-基]甲基}哌嗪-2-酮三氟乙酸盐
将中间体69A (1 g)于甲醇/水 (10:1, 33 ml)中的悬浮液用三氟­乙酸 (0.56 ml, 7.24 mmol)处理，以产生澄清溶液。在0℃逐滴添加N-溴代琥珀酰亚胺 (708 mg, 3.98 mmol)于甲醇 (30 ml)中的溶液，并将混合物在0℃搅拌1 h。将形成的沉淀滤出并真空干燥，以得到700 mg标题化合物(理论值的41%)。
制备例 :
实施例 1
4-{[4-氨基-6-(甲氧基甲基)-5-(7-甲氧基-5-甲基-1-苯并噻吩-2-基)吡咯并[2,1-f]­[1,2,4]­三嗪-7-基]甲基}哌嗪-2-酮
。
方法 1:
将中间体13A (3 g, 7.84 mmol)于甲醇 (87 ml)中的溶液用乙酸 (0.898 ml, 15.68 mmol)、2-氧代哌嗪 (1.17 g, 11.76 mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠 (4.98 g, 23.53 mmol)处理。将混合物在室温搅拌4.5 h。添加其它份的2-氧代­哌嗪 (392 mg, 3.9 mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠 (3.3 g, 15.68 mmol)，并将所得混合物在60℃搅拌过夜。蒸发后，将残余物溶解在饱和碳酸氢钠水溶液中并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相经硫酸钠干燥并蒸发，并将残余物通过硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇 40:1 → 10:1)纯化。将由此获得的产物在甲醇中研磨并滤出，得到540 mg (理论值的14%)标题化合物。将甲醇母液蒸发，并将残余物通过双重RP-HPLC (Reprosil C18, 梯度 10-95% 乙腈/0.1% 甲酸水溶液)纯化。将含有纯产物的级分合并并用饱和碳酸氢钠水溶液中和。将乙腈溶剂蒸发，并将水相用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相经硫酸钠干燥并蒸发，得到395 mg (理论值的13%)作为第二批的标题化合物。
方法 2:
将中间体21A (291 mg, 0.82 mmol)于乙酸 (2.9 ml)中的溶液用37% 甲醛水溶液 (104 μl, 1.39 mmol)和2-氧代哌嗪 (139 mg, 1.39 mmol)处理。将混合物在60℃搅拌3 h，然后蒸发。通过制备型RP-HPLC (Reprosil C18, 梯度 10-95% 乙腈/0.1% 甲酸水溶液)纯化，得到184 mg (理论值的44%)标题化合物。
实施例 2
4-{[4-氨基-6-(甲氧基甲基)-5-(7-甲氧基-5-甲基-1-苯并噻吩-2-基)吡咯并[2,1-f]­[1,2,4]­三嗪-7-基]甲基}哌嗪-2-酮二盐酸盐
将实施例1(100 mg, 214 µmol)于1,4-二氧杂环己烷 (2 ml)中的溶液用 盐酸于1,4-二氧杂环己烷中的4 M溶液(2 ml, 8 mmol)处理。将溶剂蒸发，留下130 mg (定量)标题化合物。
实施例 3
(3R)-3-({[4-氨基-6-(甲氧基甲基)-5-(7-甲氧基-5-甲基-1-苯并噻吩-2-基)吡咯并[2,1-f]­[1,2,4]三嗪-7-基]甲基}氨基)吡咯烷-2-酮二盐酸盐
将中间体13A (520 mg, 1.36 mmol)于甲醇 (15 ml)和乙酸 (156 μl, 2.7 mmol)中的溶液用(R)-3-氨基吡咯烷-2-酮 (503 mg, 5.0 mmol)和三乙酰氧基­硼氢化物 (1.06 g, 5.0 mmol)处理。将混合物在室温搅拌过夜，然后蒸发。通过制备型RP-HPLC (Reprosil C18, 梯度 10-95% 乙腈/0.1% 甲酸水溶液)纯化并冻干由此从盐酸于1,4-二氧杂环己烷中的4 M溶液获得的产物，得到272 mg (理论值的36%)标题化合物。
实施例 4
(3R)-3-({[4-氨基-6-(甲氧基甲基)-5-(7-甲氧基-5-甲基-1-苯并噻吩-2-基)吡咯并[2,1-f]­[1,2,4]三嗪-7-基]甲基}氨基)吡咯烷-2-酮
将中间体13A (2.0 g, 5.2 mmol)于甲醇 (58 ml)和乙酸 (0.6 ml)中的溶液用(R)-3-氨基吡咯烷-2-酮 (785 mg, 7.8 mmol)和三乙酰氧基硼氢化物 (3.32 g, 15.6 mmol)处理。将混合物在室温搅拌过夜。此后，将反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液稀释并用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机相经硫酸钠干燥并蒸发。将残余物通过在硅胶上双重柱层析(二氯甲烷/甲醇 40:1 至 10:1)纯化，以得到957 mg (理论值的37%)标题化合物。
实施例 5
4-{[4-氨基-6-(乙氧基甲基)-5-(7-甲氧基-5-甲基-1-苯并噻吩-2-基)吡咯并[2,1-f]­[1,2,4]­三嗪-7-基]甲基}哌嗪-2-酮
。
方法 1:
在0℃将中间体17A (2 g, 5.05 mmol)于THF (100 ml)中的溶液用2-氧代哌嗪 (1.01 g, 10.1 mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠 (1.07 g, 5.04 mmol)和乙酸 (0.29 ml, 5.04 mmol)处理。将所得混合物在0℃搅拌30 min。每30分钟添加三乙酰氧基硼氢化钠 (1.07 g, 5.04 mmol)和乙酸 (0.29 ml, 5.04 mmol)的四个额外部分，并在0℃将所得混合物再搅拌30 min，然后在35℃搅拌25 min，最后在室温搅拌过夜。将反应用10%氯化钠水溶液淬灭并用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机相蒸发。将残余物通过硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇 95:5 → 90:10)纯化，得到在分开级分中的360 mg (理论值的17%)如实施例86中所述的化合物(参见下文)和1.82 g标题化合物。将由此获得的标题产物悬浮在乙醇(20 ml)中，回流2 h，然后冷却至15℃。将固体滤出并用乙醇洗涤，得到1.63 g (理论值的67%)纯标题化合物。
方法 2:
将实施例13 (930 mg, 1.9 mmol)于二氯甲烷(18 ml)中的溶液用亚硫酰氯 (210 μl, 2.8 mmol)处理，并在室温搅拌15 min。蒸发后，将残余物溶解在乙醇 (18 ml)中并用DIPEA (670 μl, 3.8 mmol)处理。将混合物在70℃搅拌2 h，然后蒸发。将残余物通过硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇 98:2 → 90:10)纯化。将由此获得的产物在乙腈/乙醚混合物中研磨并过滤。将滤液蒸发，并将残余物通过硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇 98:2 → 90:10)再纯化。再次，将由此获得的产物在乙腈/乙醚中研磨并过滤。此步骤再重复一次。将这样获得的三批固体合并，再次在乙腈/乙醚中研磨并最后滤出，得到600 mg (理论值的62%)标题化合物。
方法 3:
在60℃将中间体22A (720 mg, 纯度 89%, 1.74 mmol)于乙酸 (10 ml)中的溶液与哌嗪-2-酮 (261 mg, 2.61 mmol)一起搅拌。在0、3和12 h后分别以三份向其中添加37% 甲醛水溶液 (260 µl, 3.48 mmol)，并将混合物在60℃搅拌总共24 h。然后，在减压下将挥发物除去，并将残余物在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。将有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥并蒸发。将残余物溶解在甲醇和二氯甲烷的混合物中，吸附到硅藻土上，真空干燥，并通过在硅胶上快速层析(梯度 0-6% 甲醇/二氯甲烷)纯化。将产物级分合并、蒸发并通过制备型RP-HPLC (Reprosil C18, 梯度 30-50% 乙腈/0.2% TFA水溶液)再纯化。将产物级分再次合并，用饱和碳酸氢钠水溶液稀释并用乙酸乙酯萃取。将有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥并蒸发，得到281 mg (理论值的31%)标题化合物。
实施例 6
4-{[4-氨基-6-(乙氧基甲基)-5-(7-甲氧基-5-甲基-1-苯并噻吩-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]­三嗪-7-基]甲基}哌嗪-2-酮二盐酸盐
将中间体17A (60 mg, 纯度 69%, 104 µmol)于甲醇 (6 ml)中的溶液用2-氧代哌嗪 (22 mg, 209 µmol)、氰基硼氢化钠 (33 mg, 522 mmol)和乙酸 (12 μl, 209 µmol)处理。将混合物在60℃搅拌16 h，然后过滤。将滤液和残余物各自通过制备型RP-HPLC (Reprosil C18, 梯度40-60% 乙腈/0.2% TFA水溶液)纯化。将产物级分合并，用1 M 盐酸 (3 ml)稀释并蒸发至干燥，得到46 mg (理论值的79%)标题化合物。
实施例 7
(3R)-3-({[4-氨基-6-(乙氧基甲基)-5-(7-甲氧基-5-甲基-1-苯并噻吩-2-基)吡咯并[2,1-f]­[1,2,4]三嗪-7-基]甲基}氨基)吡咯烷-2-酮二盐酸盐
将中间体17A (60 mg, 纯度 69%, 104 µmol)于甲醇 (3 ml)中的溶液用(R)-3-氨基吡咯烷-2-酮 (22 mg, 209 µmol)、氰基硼氢化钠 (33 mg, 522 µmol)和乙酸 (12 μl, 209 μmol)处理。将混合物在60℃搅拌4 h，然后过滤。将滤液通过制备型RP-HPLC (Reprosil C18, 梯度40-60% 乙腈/0.2% TFA水溶液)纯化。将产物级分合并，用1 M 盐酸稀释并蒸发至干燥，得到46 mg (理论值的79%)标题化合物。
实施例 8
(3R)-3-({[4-氨基-6-(乙氧基甲基)-5-(7-甲氧基-5-甲基-1-苯并噻吩-2-基)吡咯并[2,1-f]­[1,2,4]三嗪-7-基]甲基}氨基)吡咯烷-2-酮
将中间体17A (226 mg, 纯度 75%, 428 µmol)于甲醇 (4 ml)中的溶液用(R)-3-氨基吡咯烷-2-酮 (85 mg, 855 µmol)、氰基硼氢化钠 (134 mg, 2.14 mmol)和乙酸 (49 μl, 855 μmol)处理。将混合物在室温搅拌1.5 h。此后，将混合物通过制备型RP-HPLC (Reprosil C18, 梯度40-60% 乙腈/0.2% TFA水溶液) 直接分离。将产物级分合并，用饱和碳酸氢钠水溶液稀释并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸镁干燥并蒸发至干燥，得到180 mg (理论值的88%)标题化合物。
实施例 9
N2 -{[4-氨基-6-(乙氧基甲基)-5-(7-甲氧基-5-甲基-1-苯并噻吩-2-基)吡咯并[2,1-f]­[1,2,4]三嗪-7-基]甲基}甘氨酰胺二盐酸盐
将中间体17A (60 mg, 纯度 69%, 104 µmol)于甲醇 (3 ml)中的溶液用甘氨酰胺盐酸盐 (23 mg, 209 µmol)、氰基硼氢化钠 (32 mg, 522 mmol)和乙酸 (12 μl, 209 μmol)处理。将混合物在60℃搅拌16 h。过滤后，将滤液通过制备型RP-HPLC (Reprosil C18, 梯度20-40% 乙腈/0.2% TFA水溶液)分离。将产物级分合并，用1 M 盐酸稀释，蒸发至干燥并与来自过滤步骤的残余物合并。将此物质通过双重制备型RP-HPLC (Reprosil C18, 梯度 20-40% 乙腈/0.2% TFA水溶液)再纯化。将产物级分再次合并，用1 M 盐酸稀释并蒸发至干燥，得到7.4 mg (理论值的13%)标题化合物。
实施例 10
6-(乙氧基甲基)-5-(7-甲氧基-5-甲基-1-苯并噻吩-2-基)-7-(吗啉-4-基甲基)­吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺
将中间体17A (55 mg, 纯度 73%, 101 µmol)于甲醇 (3 ml)中的溶液用吗啉 (18 mg, 202 µmol)、氰基硼氢化钠 (19 mg, 303 mmol)和乙酸 (18 μl, 304 μmol)处理。将混合物在60℃搅拌18 h。添加其它量的吗啉 (18 mg, 202 µmol)、氰基硼氢化钠 (19 mg, 303 mmol)和乙酸 (18 μl, 304 μmol)，并在60℃再继续搅拌3 h。将所得混合物用THF稀释，以溶解沉淀并通过制备型RP-HPLC (Reprosil C18, 梯度20-40% 乙腈/0.2% TFA水溶液)分离。将产物级分合并并蒸发至干燥。将残余物溶解在甲醇中并通过阴离子交换柱(Stratospheres SPE, PL-HCO3 MP-树脂)过滤。将柱用甲醇洗脱，并将滤液蒸发，得到32 mg (理论值的68%)标题化合物。
实施例 11
1-(4-{[4-氨基-6-(乙氧基甲基)-5-(7-甲氧基-5-甲基-1-苯并噻吩-2-基)吡咯并[2,1-f]­[1,2,4]­三嗪-7-基]甲基}哌嗪-1-基)乙酮二盐酸盐
将中间体17A (130 mg, 0.328 mmol)于甲醇 (8 ml)中的溶液用N-乙酰基哌嗪 (63 mg, 0.492 mmol)、氰基硼氢化钠 (103 mg, 1.63 mmol)和乙酸 (37 μl, 0.655 mmol)处理。将混合物在60℃搅拌3 h。然后将其与30 mg测试运行的反应混合物合并，蒸发并通过制备型RP-HPLC (Repro­sil C18, 梯度 10-95% 乙腈/0.1% 甲酸水溶液)纯化。由此获得的产物从1,4-二氧杂环己烷冻干，然后溶解在乙酸乙酯中并用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。将有机层经硫酸镁干燥，蒸发并再次从1,4-二氧杂环己烷冻干。通过制备型RP-HPLC (Reprosil C18, 梯度 10-95% 乙腈/0.1% 甲酸水溶液)再纯化，随后在硅胶上双重柱层析(二氯甲烷/甲醇 98:2 → 4:1)并从盐酸于1,4-二氧杂环己烷中的4 M溶液冻干，得到49 mg (理论值的18%)标题化合物。
实施例 12
[4-氨基-5-(7-甲氧基-5-甲基-1-苯并噻吩-2-基)-7-(哌嗪-1-基甲基)吡咯并[2,1-f]­[1,2,4]三嗪-6-基]甲醇二(甲酸盐)
将中间体23A (95 mg, 152 μmol)于盐酸/1,4-二氧杂环己烷 (3.7 ml)的4 M溶液中的溶液在室温搅拌2 h。蒸发后，将残余物通过制备型RP-HPLC (Reprosil C18, 梯度10-95% 乙腈/0.1% 甲酸水溶液)纯化，得到44 mg (理论值的62%)标题化合物。
实施例 13
4-{[4-氨基-6-(羟基甲基)-5-(7-甲氧基-5-甲基-1-苯并噻吩-2-基)吡咯并[2,1-f]­[1,2,4]­三嗪-7-基]甲基}哌嗪-2-酮
将中间体20A (1.34 g, 3.96 mmol)于乙酸 (13.9 ml)中的溶液用37% 甲醛水溶液 (501 μl, 6.6 mmol)和2-氧代哌嗪 (670 mg, 6.6 mmol)处理。将混合物在50℃搅拌2 h，然后蒸发。通过硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇 98:2 → 90:10)纯化，得到942 mg (理论值的49%)标题化合物。
实施例 14
7-{[(3S)-3-氨基-3-甲基吡咯烷-1-基]甲基}-6-(甲氧基甲基)-5-(7-甲氧基-5-甲基-1-苯并噻吩-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺三盐酸盐
将中间体21A (100 mg, 0.28 mmol)于乙酸 (1 ml)中的溶液用37% 甲醛水溶液 (25 μl, 0.33 mmol)和 [(3S)-3-甲基吡咯烷-3-基]­氨基甲酸叔丁酯 (Yoshida等人, Chem. 　 Pharm. 　 Bull. 1996, 44 (7), 1376-1386; 67 mg, 0.33 mmol)处理。将混合物在室温搅拌3 h，然后蒸发。将残余物用饱和碳酸氢钠水溶液稀释，并添加固体碳酸钾直到不再有气体产生。将水相用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机相经硫酸钠干燥并蒸发。将残余物溶解在盐酸于1,4-二氧杂环己烷 (2 ml)中的4 M溶液中并在室温搅拌2 h。蒸发后，将残余物通过双重制备型RP-HPLC (首先Reprosil C18, 梯度 10-95% 乙腈/0.1% 甲酸水溶液；然后Shield RP18, 梯度 5-50% 甲醇 + 0.1% TFA水溶液/0.1% TFA水溶液)纯化。将由此获得的产物从盐酸于1,4-二氧杂环己烷中的4 M溶液中冻干，得到14 mg (理论值的8%)标题化合物。
实施例 15
7-{[(3S)-3-氨基-3-甲基吡咯烷-1-基]甲基}-6-(乙氧基甲基)-5-(7-甲氧基-5-甲基-1-苯并噻吩-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺
将中间体17A (100 mg, 271 μmol)于乙酸 (1 ml)中的溶液用37% 甲醛水溶液 (24 μl, 326 μmol)和 [(3S)-3-甲基吡咯烷-3-基]­氨基甲酸叔丁酯 (Yoshida等人, Chem. 　 Pharm. 　 Bull. 1996, 44 (7), 1376-1386; 65 mg, 326 µmol)处理。将混合物在60℃搅拌4 h。然后，添加其它量的37% 甲醛水溶液 (10 μl, 136 μmol)和 [(3S)-3-甲基吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯 (27 mg, 136 μmol)，并在60℃持续搅拌过夜。蒸发后，将残余物在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。添加固体碳酸钾直到不再有气体产生。将水相用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机相经硫酸钠干燥，蒸发并通过制备型RP-HPLC (Reprosil C18, 梯度 10-95% 乙腈/0.1% 甲酸水溶液)纯化。将由此获得的产物溶解在盐酸于1,4-二氧杂环己烷 (2 ml)中的4 M溶液中并在室温搅拌1 h。蒸发后，将残余物通过制备型RP-HPLC (Reprosil C18, 梯度10-95% 乙腈/0.1% 甲酸水溶液)纯化，得到24 mg (理论值的18%)标题化合物。
实施例 16
1-(4-{[4-氨基-6-(甲氧基甲基)-5-(7-甲氧基-5-甲基-1-苯并噻吩-2-基)吡咯并[2,1-f]­[1,2,4]三嗪-7-基]甲基}哌嗪-1-基)乙酮二盐酸盐
将中间体21A (50 mg, 141 μmol)于乙酸 (1 ml)中的溶液用37% 甲醛水溶液 (4.6 μl, 169 μmol)和N-乙酰基哌嗪 (21.6 mg, 169 μmol)处理。将混合物在75℃搅拌3 h。蒸发后，将残余物通过制备型RP-HPLC (Reprosil C18, 梯度 10-95% 乙腈/0.1% 甲酸水溶液)纯化。从盐酸于1,4-二氧杂环己烷中的4 M溶液冻干，得到34 mg (理论值的39%)标题化合物。
实施例 17
6-(甲氧基甲基)-5-(7-甲氧基-5-甲基-1-苯并噻吩-2-基)-7-(哌嗪-1-基甲基)­吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺甲酸盐
将中间体23A (110 mg, 204 μmol)于二氯甲烷 (2.2 ml)中的溶液用亚硫酰氯 (29 μl, 408 μmol)处理，并在室温搅拌15 min。蒸发后，将残余物溶解在甲醇 (2.2 ml)中并用DIPEA (39 μl, 224 μmol)处理。将混合物在70℃搅拌1 h，然后蒸发。将残余物溶解在盐酸于1,4-二氧杂环己烷 (2.2 ml)中的4 M溶液中并在室温搅拌2 h。蒸发并通过制备型RP-HPLC (Reprosil C18, 梯度 10-95% 乙腈/0.1% 甲酸水溶液)纯化，得到44.9 mg (理论值的46%)标题化合物。
实施例 18
6-(乙氧基甲基)-5-(7-甲氧基-5-甲基-1-苯并噻吩-2-基)-7-(哌嗪-1-基甲基)­吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺
将中间体23A (80 mg, 317 μmol)于二氯甲烷 (2 ml)中的溶液用亚硫酰氯 (22 μl, 297 μmol)处理，并在室温搅拌15 min。蒸发后，将残余物溶解在乙醇 (2 ml)中并用DIPEA (28 μl, 163 μmol)处理。将混合物在70℃搅拌1 h，然后蒸发。将残余物溶解在盐酸于1,4-二氧杂环己烷 (2 ml)中的4 M溶液中并在室温搅拌1 h。蒸发并通过制备型RP-HPLC (Reprosil C18, 梯度 10-95% 乙腈/0.1% 甲酸水溶液)纯化，得到35 mg (理论值的50%)标题化合物。
实施例 19
6-(乙氧基甲基)-5-(7-甲氧基-5-甲基-1-苯并噻吩-2-基)-7-(哌嗪-1-基甲基)­吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺二盐酸盐
将实施例18 (50 mg, 107 μmol)于盐酸/1,4-二氧杂环己烷 (1 ml)的4 M溶液中的溶液在室温搅拌15 min。蒸发后，得到55 mg (理论值的93%)标题化合物。
实施例 20
1-(4-{[4-氨基-6-(乙氧基甲基)-5-(7-甲氧基-5-甲基-1-苯并噻吩-2-基)吡咯并[2,1-f]­[1,2,4]三嗪-7-基]甲基}哌嗪-1-基)乙酮
将实施例18 (70 mg, 150 μmol)于二氯甲烷 (2 ml)和THF (0.8 ml)中的溶液用乙酰氯 (21 μl, 300 μmol)和碳酸钠 (127 mg, 1.2 mmol)处理。将混合物在室温搅拌过夜。蒸发后，通过制备型RP-HPLC (Reprosil C18, 梯度10-95% 乙腈/0.1% 甲酸水溶液)纯化残余物，得到27 mg (理论值的31%)标题化合物。
实施例 21
4-({4-氨基-6-[(2-羟基乙氧基)甲基]-5-(7-甲氧基-5-甲基-1-苯并噻吩-2-基)­吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基}甲基)哌嗪-2-酮甲酸盐
将实施例13 (60 mg, 132 μmol)于二氯甲烷 (2 ml)中的溶液用亚硫酰氯 (14 μl, 198 μmol)处理。将混合物在室温搅拌15 min，然后蒸发。将残余物溶解在乙二醇(500 μl)中并在100℃搅拌90 min。通过制备型RP-HPLC (Reprosil C18, 梯度 10-95% 乙腈/0.1% 甲酸水溶液)纯化，得到34 mg (理论值的47%)标题化合物。
实施例 22
2-{[4-氨基-5-(7-甲氧基-5-甲基-1-苯并噻吩-2-基)-7-(哌嗪-1-基甲基)吡咯并[2,1-f]­[1,2,4]三嗪-6-基]甲氧基}乙醇二盐酸盐
将中间体23A (100 mg, 185 μmol)于二氯甲烷 (4 ml)中的溶液用亚硫酰氯 (27 μl, 371 μmol)处理。将混合物在室温搅拌20 min，然后蒸发。将残余物溶解在乙二醇/THF (2:1, 1.5 ml)中并在100℃搅拌2 h。蒸发后，将残余物通过制备型RP-HPLC (Reprosil C18, 梯度 10-95% 乙腈/0.1% 甲酸水溶液)纯化，随后在硅胶上柱层析(二氯甲烷/甲醇 + 0.1% 氨水 98:2 → 90:10)。从盐酸于1,4-二氧杂环己烷中的4 M溶液中冻干，得到67 mg (理论值的64%)标题化合物。
实施例 23
6-(丁氧基甲基)-5-(7-甲氧基-5-甲基-1-苯并噻吩-2-基)-7-(哌嗪-1-基甲基)­吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺甲酸盐
将中间体23A (100 mg, 185 μmol)于二氯甲烷 (2 ml)中的溶液用亚硫酰氯 (27 μl, 371 μmol)处理。将混合物在室温搅拌15 min，然后蒸发。将残余物溶解在1-丁醇 (2 ml)中并加热至70℃持续1 h。蒸发后，将残余物溶解在盐酸于1,4-二氧杂环己烷 (2 ml)中的4 M溶液中并在室温搅拌2 h。蒸发并通过制备型RP-HPLC (Reprosil C18, 梯度 10-95% 乙腈/0.1% 甲酸水溶液)纯化，得到22 mg (理论值的24%)标题化合物。
实施例 24
5-(7-甲氧基-5-甲基-1-苯并噻吩-2-基)-7-(哌嗪-1-基甲基)-6-(丙氧基­甲基)­吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺二(甲酸盐)
将中间体23A (100 mg, 185 μmol)于二氯甲烷 (2 ml)中的溶液用亚硫酰氯 (27 μl, 371 μmol)处理。将混合物在室温搅拌15 min，然后蒸发。将残余物溶解在1-丙醇 (2 ml)中，用DIPEA (48 μl, 278 μmol)处理并在室温搅拌1 h。蒸发后，将残余物溶解在盐酸于1,4-二氧杂环己烷 (2 ml)中的4 M溶液中并在室温搅拌2 h。蒸发并通过制备型RP-HPLC (Reprosil C18, 梯度 10-95% 乙腈/0.1% 甲酸水溶液)纯化，得到15 mg (理论值的16%)标题化合物。
实施例 25
6-[(环丙基甲氧基)甲基]-5-(7-甲氧基-5-甲基-1-苯并噻吩-2-基)-7-(哌嗪-1-基­甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺二(甲酸盐)
将中间体23A (100 mg, 185 μmol)于二氯甲烷 (2 ml)中的溶液用亚硫酰氯 (27 μl, 371 μmol)处理。将混合物在室温搅拌15 min，然后蒸发。将残余物溶解在环丙基甲醇 (2 ml)中，用DIPEA (48 μl, 278 μmol)处理并在70℃搅拌2 h。蒸发后，将残余物溶解在盐酸于1,4-二氧杂环己烷 (2 ml)中的4 M溶液中并在室温搅拌2 h。通过制备型RP-HPLC (Reprosil C18, 梯度 10-95% 乙腈/0.1% 甲酸水溶液)蒸发并纯化，得到29 mg (理论值的30%)标题化合物。
实施例 26
6-[(环丁基氧基)甲基]-5-(7-甲氧基-5-甲基-1-苯并噻吩-2-基)-7-(哌嗪-1-基­甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺
将中间体23A (85 mg, 157 μmol)于二氯甲烷 (1.7 ml)中的溶液用亚硫酰氯 (23 μl, 315 μmol)处理。将混合物在室温搅拌15 min，然后蒸发。将残余物溶解在环丁醇 (1.7 ml)中，用DIPEA (41 μl, 236 μmol)处理并在70℃搅拌2 h。蒸发后，将残余物溶解在盐酸于1,4-二氧杂环己烷 (1.7 ml)中的4 M溶液中并在室温搅拌2 h。蒸发并通过制备型RP-HPLC (Reprosil C18, 梯度 10-95% 乙腈/0.1% 甲酸水溶液)纯化，得到23 mg (理论值的28%)标题化合物。
实施例 27
6-(异丙氧基甲基)-5-(7-甲氧基-5-甲基-1-苯并噻吩-2-基)-7-(哌嗪-1-基­甲基)­吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺甲酸盐
将中间体23A (65 mg, 120 μmol)于二氯甲烷 (1.3 ml)中的溶液用亚硫酰氯 (17 μl, 241 μmol)处理。将混合物在室温搅拌15 min，然后蒸发。将残余物溶解在2-丙醇 (1.3 ml)中，用DIPEA (23 μl, 132 μmol)处理并在70℃搅拌1 h。再添加DIPEA (23 μl, 132 μmol)，并将混合物在70℃再次搅拌1 h。然后，添加另一份DIPEA (63 μl, 362 μmol)，并在90℃继续搅拌3 h。蒸发后，将残余物溶解在盐酸于1,4-二氧杂环己烷 (1.3 ml)中的4 M溶液中并在室温搅拌2 h。蒸发并通过制备型RP-HPLC (Reprosil C18, 梯度 10-95% 乙腈/0.1% 甲酸水溶液)纯化，得到23 mg (理论值的34%)标题化合物。
实施例 28
6-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-5-(7-甲氧基-5-甲基-1-苯并噻吩-2-基)-7-(哌嗪-1-基­甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺甲酸盐
将中间体23A (100 mg, 185 μmol)于二氯甲烷 (2 ml)中的溶液用亚硫酰氯 (27 μl, 371 μmol)处理。将混合物在室温搅拌15 min，然后蒸发。将残余物溶解在2-甲氧基乙醇 (2 ml)中，用DIPEA (35 μl, 204 μmol)处理并在70℃搅拌1 h。蒸发后，将残余物溶解在盐酸于1,4-二氧杂环己烷 (2 ml)中的4 M溶液中并在室温搅拌2 h。蒸发并通过制备型RP-HPLC (Reprosil C18, 梯度 10-95% 乙腈/0.1% 甲酸水溶液)纯化，得到50 mg (理论值的50%)标题化合物。
实施例 29
5-(7-甲氧基-5-甲基-1-苯并噻吩-2-基)-7-(哌嗪-1-基甲基)-6-[(2,2,2-三氟­乙氧基)­甲基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺甲酸盐
将中间体23A (100 mg, 185 μmol)于二氯甲烷 (2 ml)中的溶液用亚硫酰氯 (27 μl, 371 μmol)处理。将混合物在室温搅拌15 min，然后蒸发。将残余物溶解在2,2,2-三氟乙醇 (2 ml)中，用DIPEA (35 μl, 204 μmol)处理并在70℃搅拌1 h。再添加DIPEA (35 μl, 204 μmol)，并在室温继续搅拌1 h。蒸发后，将残余物溶解在盐酸于1,4-二氧杂环己烷 (2 ml)中的4 M溶液中并在室温搅拌2 h。蒸发并通过制备型RP-HPLC (Reprosil C18, 梯度 10-95% 乙腈/0.1% 甲酸水溶液)纯化，得到23 mg (理论值的23%)标题化合物。
实施例 30
6-[(2-氨基乙氧基)甲基]-5-(7-甲氧基-5-甲基-1-苯并噻吩-2-基)-7-(哌嗪-1-基­甲基)­吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺三盐酸盐
将中间体23A (150 mg, 278 μmol)于二氯甲烷 (5 ml)中的溶液用亚硫酰氯 (40 μl, 556 μmol)处理。将混合物在室温搅拌15 min，然后蒸发。将残余物溶解在THF (0.5 ml)中并用(2-羟基乙基)­氨基甲酸叔丁酯 (1 ml)和DIPEA (242 μl, 1.39 mmol)处理。将混合物在100℃搅拌过夜。蒸发后，将残余物溶解在1,4-二氧杂环己烷 (10 ml)中，用盐酸于1,4-二氧杂环己烷 (10 ml)中的4 M溶液处理并在室温搅拌1 h。在减压下将挥发物除去，并将残余物通过制备型RP-HPLC (Reprosil C18, 梯度 10-95% 乙腈/0.1% 甲酸水溶液)纯化。通过制备型RP-HPLC (Shield RP18, 25% 乙腈/75% 0.01% TFA水溶液)进一步纯化，随后从盐酸于1,4-二氧杂环己烷中的4 M溶液中冻干，得到10 mg (理论值的6%)标题化合物。
实施例 31
{[4-氨基-5-(7-甲氧基-5-甲基-1-苯并噻吩-2-基)-7-(哌嗪-1-基­甲基)­吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-基]甲氧基}乙酸甲酯
将中间体23A (50 mg, 92 μmol)于二氯甲烷 (2 ml)中的溶液用亚硫酰氯 (13 μl, 186 μmol)处理。将混合物在室温搅拌15 min，然后蒸发。将残余物溶解在乙醇酸甲酯 (1 ml)中，用DIPEA (80 μl, 464 μmol)处理并在70℃搅拌2 h。蒸发后，将残余物溶解在二氯甲烷 (1.6 ml)中，用三氟乙酸 (400 μl, 5.19 mmol)处理并在室温搅拌1 h。然后，将混合物蒸发，并将残余物通过制备型RP-HPLC (Reprosil C18, 梯度 10-95% 乙腈/0.1% TFA水溶液)纯化。将含有标题化合物的级分用饱和碳酸氢钠水溶液中和并蒸发。将残余物溶解在水中，并将混合物用二氯甲烷萃取三次。将合并的有机相经硫酸钠干燥并蒸发，得到21 mg (理论值的43%)标题化合物。
实施例 32
{[4-氨基-5-(7-甲氧基-5-甲基-1-苯并噻吩-2-基)-7-(哌嗪-1-基甲基)吡咯并[2,1-f]­[1,2,4]三嗪-6-基]甲氧基}乙酸
将中间体24A (200 mg, 327 μmol)于THF (14 ml)中的溶液用2.5 M 氢氧化锂水溶液 (16 ml)处理，并在80℃搅拌2 h。然后将混合物与27 mg测试运行的反应混合物合并。将水相用THF萃取两次，并将合并的有机相蒸发。将残余物溶解在盐酸于1,4-二氧杂环己烷 (2 ml)中的4 M溶液中并在室温搅拌3 h。蒸发后，将残余物通过制备型RP-HPLC (Reprosil C18, 梯度 10-95% 乙腈/0.1% TFA水溶液)纯化。从盐酸于1,4-二氧杂环己烷中的4 M溶液冻干并通过制备型RP-HPLC (XBridge C18, 梯度 5-95% 乙腈/0.1% 氢氧化铵水溶液)再纯化，得到13 mg (理论值的7%)标题化合物。
实施例 33
2-{[4-氨基-5-(7-甲氧基-5-甲基-1-苯并噻吩-2-基)-7-(哌嗪-1-基甲基)吡咯并[2,1-f]­[1,2,4]三嗪-6-基]甲氧基}乙酰胺
将中间体24A (200 mg, 327 μmol)用氨于甲醇 (10 ml)中的7 M溶液处理，并在室温搅拌过夜。然后将混合物与20 mg测试运行的反应混合物合并，并将溶剂蒸发。将残余物用盐酸于1,4-二氧杂环己烷 (2 ml)中的4 M溶液处理，并在室温搅拌2 h。蒸发并通过制备型RP-HPLC RP-HPLC (首先Reprosil C18, 梯度 10-95% 乙腈/0.1% TFA水溶液；然后XBridge C18, 梯度 5-95% 乙腈/0.1%氢氧化铵水溶液)连续纯化，得到5.5 mg (理论值的3%)标题化合物。
实施例 34
2-({7-[(4-乙酰基哌嗪-1-基)甲基]-4-氨基-5-(7-甲氧基-5-甲基-1-苯并噻吩-2-基)­吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-基}甲氧基)乙酰胺
将实施例33 (105 mg, 68% 纯度, 144 μmol)于THF/二氯甲烷 (1:2.5, 3.9 ml)中的溶液用碳酸钠 (179 mg, 1.6 mmol)处理，并在室温搅拌30 min。添加乙酰氯 (30 μl, 424 μmol)，并将所得混合物在室温搅拌30 min，然后用甲醇 (2 ml)淬灭并蒸发。通过制备型RP-HPLC (Reprosil C18, 梯度 10-95% 乙腈/0.1% 甲酸水溶液)纯化，得到30 mg (85% 纯度, 理论值的34%)标题化合物。
实施例 35
5-(7-甲氧基-5-甲基-1-苯并噻吩-2-基)-6-(苯氧基甲基)-7-(哌嗪-1-基­甲基)­吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺二(甲酸盐)
将中间体23A (100 mg, 185 μmol)于二氯甲烷 (2 ml)中的溶液用亚硫酰氯 (27 μl, 371 μmol)处理。将混合物在室温搅拌15 min，然后蒸发。将残余物溶解在THF (2 ml)中，用苯酚 (174 mg, 1.85 mmol)和DIPEA (48 μl, 278 μmol)处理并在70℃搅拌2 h。添加其它量的苯酚(174 mg, 1.85 mmol)和DIPEA (64 μl, 371 μmol)，并在70℃继续搅拌过夜。蒸发后，将残余物溶解在盐酸于1,4-二氧杂环己烷 (2 ml)中的4 M溶液中并在室温搅拌2 h。蒸发并通过制备型RP-HPLC (Reprosil C18, 梯度 10-95% 乙腈/0.1% 甲酸水溶液)纯化，得到8 mg (理论值的8%)标题化合物。
实施例 36
5-(7-甲氧基-5-甲基-1-苯并噻吩-2-基)-6-[(甲基氨基)甲基]-7-(哌嗪-1-基­甲基)­吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺三盐酸盐
将THF (3 ml)中的中间体25A (150 mg, 279 μmol)用乙酸 (32 μl, 559 μmol)、甲基胺于THF中的2 M溶液 (698 μl, 1.39 mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠 (296 mg, 1.39 mmol)处理。将混合物在60℃搅拌2 h，然后蒸发。将残余物溶解在盐酸于1,4-二氧杂环己烷 (1.87 ml)中的4 M溶液中并在室温搅拌2 h。蒸发后，将残余物通过制备型RP-HPLC (Reprosil C18, 梯度 10-95% 乙腈/0.1% TFA水溶液)纯化。从盐酸于1,4-二氧杂环己烷中的4 M溶液冻干，得到79 mg (理论值的49%)标题化合物。
实施例 37
6-[(二甲基氨基)甲基]-5-(7-甲氧基-5-甲基-1-苯并噻吩-2-基)-7-(哌嗪-1-基­甲基)­吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺三盐酸盐
将中间体25A (150 mg, 279 μmol)于THF (3 ml)中的溶液用乙酸 (32 μl, 559 μmol)、二甲胺于THF 中的2 M溶液(698 μl, 1.39 mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠 (296 mg, 1.39 mmol)处理。将混合物在60℃搅拌2 h，然后蒸发。将残余物溶解在盐酸于1,4-二氧杂环己烷 (1.88 ml)中的4 M溶液中并在室温搅拌2 h。蒸发后，将残余物通过制备型RP-HPLC (Reprosil C18, 梯度 10-95% 乙腈/0.1% TFA水溶液)纯化。从盐酸于1,4-二氧杂环己烷中的4 M溶液冻干，得到83 mg (理论值的50%)标题化合物。
实施例 38
6-[(乙基氨基)甲基]-5-(7-甲氧基-5-甲基-1-苯并噻吩-2-基)-7-(哌嗪-1-基­甲基)­吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺三盐酸盐
将中间体25A (60 mg, 111.8 μmol)于THF (1 ml)中的溶液用乙胺于THF中的2 M溶液 (83 μl, 167 μmol)、三乙酰氧基硼氢化钠 (118 mg, 559 μmol)和乙酸 (83 μl, 167 μmol)处理。将混合物在60℃搅拌90 min。添加其它量的2 M 乙胺溶液 (83 μl, 167 μmol)和三乙酰氧基硼氢化钠 (71 mg, 335 μmol)，并在60℃再继续搅拌2 h。蒸发后，将残余物溶解在盐酸于1,4-二氧杂环己烷 (3 ml)中的4 M溶液中并在室温搅拌过夜。将混合物蒸发，并将残余物通过制备型RP-HPLC (Reprosil C18, 梯度 10-95% 乙腈/0.1% 甲酸水溶液)纯化并从盐酸于1,4-二氧杂环己烷中的4 M溶液冻干。通过制备型RP-HPLC (Sunfire C18, 20% 乙腈/80% 0.02% TFA水溶液)再纯化，并从盐酸于1,4-二氧杂环己烷中的4 M溶液再次冻干，得到19 mg (理论值的29%)标题化合物。
实施例 39
2-({[4-氨基-5-(7-甲氧基-5-甲基-1-苯并噻吩-2-基)-7-(哌嗪-1-基甲基)吡咯并[2,1-f]­[1,2,4]三嗪-6-基]甲基}氨基)乙醇三盐酸盐
将中间体25A (150 mg, 279 μmol)于THF (3 ml)中的溶液用2-氨基­乙醇 (84 μl, 1.39 mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠 (296 mg, 1.39 mmol)和乙酸 (32 μl, 559 μmol)处理。将混合物在60℃搅拌2 h，然后蒸发。将残余物溶解在盐酸于1,4-二氧杂环己烷 (1.87 ml)中的4 M溶液中并在室温搅拌2 h。蒸发后，将残余物通过制备型RP-HPLC (Repro­sil C18, 梯度 10-95% 乙腈/0.1% TFA水溶液)纯化。从盐酸于1,4-二氧杂环己烷中的4 M溶液冻干，得到140 mg (理论值的80%)标题化合物。
与中间体 25A 的还原胺化反应的通用程序 (GP1) ：
将中间体25A于THF中的0.1 M溶液用5当量的相应胺组分、5当量的三乙酰氧基硼氢化钠和2当量的乙酸处理。将所得混合物在60℃搅拌2 h，然后蒸发。将由此获得的残余物于盐酸/1,4-二氧杂环己烷的4 M溶液中的0.15 M溶液在室温搅拌1-2 h。蒸发后，将残余物如下所述纯化。
实施例 40
外消旋-1-{[4-氨基-5-(7-甲氧基-5-甲基-1-苯并噻吩-2-基)-7-(哌嗪-1-基甲基)­吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-基]甲基}哌啶-3-醇三盐酸盐
根据GP1，中间体25A (150 mg, 279 μmol)与3-羟基哌啶 (141 mg, 1.39 mmol)反应。通过制备型RP-HPLC (Reprosil C18, 梯度 10-95% 乙腈/0.1% TFA水溶液)纯化，并从盐酸于1,4-二氧杂环己烷中的4 M溶液冻干，得到178 mg (定量)标题化合物。
实施例 41
1-{[4-氨基-5-(7-甲氧基-5-甲基-1-苯并噻吩-2-基)-7-(哌嗪-1-基甲基)吡咯并[2,1-f]­[1,2,4]三嗪-6-基]甲基}哌啶-4-醇三盐酸盐
根据GP1，中间体25A (150 mg, 279 μmol)与4-羟基哌啶 (141 mg, 1.39 mmol)反应。通过制备型RP-HPLC (Reprosil C18, 梯度 10-95% 乙腈/0.1% TFA水溶液)纯化，并从盐酸于1,4-二氧杂环己烷中的4 M溶液冻干，得到162 mg (理论值的91%)标题化合物。
实施例 42
外消旋-1-{[4-氨基-5-(7-甲氧基-5-甲基-1-苯并噻吩-2-基)-7-(哌嗪-1-基甲基)­吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-基]甲基}吡咯烷-3-醇三盐酸盐
根据GP1，中间体25A (150 mg, 279 μmol)与3-羟基吡咯烷 (113 μl, 1.39 mmol)反应。通过制备型RP-HPLC (Reprosil C18, 梯度 10-95% 乙腈/0.1% TFA水溶液)纯化，并从盐酸于1,4-二氧杂环己烷中的4 M溶液冻干，得到148 mg (理论值的85%)标题化合物。
实施例 43
6-[(二乙基氨基)甲基]-5-(7-甲氧基-5-甲基-1-苯并噻吩-2-基)-7-(哌嗪-1-基­甲基)­吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺三盐酸盐
根据GP1，中间体25A (150 mg, 279 μmol)与二乙胺 (144 μl, 1.39 mmol)反应。通过制备型RP-HPLC (Reprosil C18, 梯度 10-95% 乙腈/0.1% TFA水溶液)纯化，并从盐酸于1,4-二氧杂环己烷中的4 M溶液冻干，得到127 mg (理论值的69%)标题化合物。
实施例 44
6-[(环丁基氨基)甲基]-5-(7-甲氧基-5-甲基-1-苯并噻吩-2-基)-7-(哌嗪-1-基­甲基)­吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺三盐酸盐
根据GP1，中间体25A (150 mg, 279 μmol)与环丁基胺 (119 μl, 1.39 mmol)反应。通过制备型RP-HPLC (Reprosil C18, 梯度 10-95% 乙腈/0.1% TFA水溶液)纯化，并从盐酸于1,4-二氧杂环己烷中的4 M溶液冻干，得到127 mg (理论值的72%)标题化合物。
实施例 45
5-(7-甲氧基-5-甲基-1-苯并噻吩-2-基)-7-(哌嗪-1-基甲基)-6-(吡咯烷-1-基­甲基)­吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺三盐酸盐
根据GP1，中间体25A (150 mg, 279 μmol)与吡咯烷 (116 μl, 1.39 mmol)反应。通过制备型RP-HPLC (Reprosil C18, 梯度 10-95% 乙腈/0.1% TFA水溶液)纯化，并从盐酸于1,4-二氧杂环己烷中的4 M溶液冻干，得到112 mg (理论值的64%)标题化合物。
实施例 46
6-[(环丙基氨基)甲基]-5-(7-甲氧基-5-甲基-1-苯并噻吩-2-基)-7-(哌嗪-1-基­甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺三盐酸盐
根据GP1，中间体25A (200 mg, 372 μmol)与环丙胺 (129 μl, 1.86 mmol)反应。通过制备型RP-HPLC (Reprosil C18, 梯度 10-95% 乙腈/0.1% TFA水溶液)纯化，并从盐酸于1,4-二氧杂环己烷中的4 M溶液冻干，得到140 mg (理论值的62%)标题化合物。
实施例 47
6-{[(环丙基甲基)氨基]甲基}-5-(7-甲氧基-5-甲基-1-苯并噻吩-2-基)-7-(哌嗪-1-基甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺三盐酸盐
根据GP1，中间体25A (200 mg, 372 μmol)与环丙基甲基­胺 (161 μl, 1.86 mmol)反应。通过制备型RP-HPLC (Reprosil C18, 梯度 10-95% 乙腈/0.1% TFA水溶液)纯化，并从盐酸于1,4-二氧杂环己烷中的4 M溶液冻干，得到163 mg (理论值的69%)标题化合物。
实施例 48
N-{[4-氨基-5-(7-甲氧基-5-甲基-1-苯并噻吩-2-基)-7-(哌嗪-1-基甲基)吡咯并[2,1-f]­[1,2,4]三嗪-6-基]甲基}甘氨酸三盐酸盐
将中间体25A (161 mg, 300 μmol)于THF (3.2 ml)中的溶液用2-氨基­乙酸 (112 mg, 1.5 mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠 (317 mg, 1.5 mmol)和乙酸 (34 μl, 600 μmol)处理。将所得混合物在60℃搅拌2 h，然后蒸发。将残余物通过制备型RP-HPLC (Reprosil C18, 梯度 10-95% 乙腈/0.1% TFA水溶液)纯化。将由此获得的产物溶解在盐酸于1,4-二氧杂环己烷 (2 ml)中的4 M溶液中并在室温搅拌1 h。蒸发后，将残余物通过制备型RP-HPLC (Reprosil C18, 梯度 10-95% 乙腈/0.1% TFA水溶液)纯化。随后从盐酸于1,4-二氧杂环己烷中的4 M溶液冻干，得到18 mg (理论值的9%)标题化合物。
实施例 49
4-{[4-氨基-5-(7-甲氧基-5-甲基-1-苯并噻吩-2-基)-7-(哌嗪-1-基甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-基]甲基}哌嗪-2-酮三盐酸盐
将中间体27A (220 mg, 354 μmol)于盐酸/1,4-二氧杂环己烷 (2 ml)的4 M溶液中的溶液在室温搅拌2 h。然后，将混合物蒸发，留下235 mg的粗产物，所述粗产物不经进一步纯化即用于下一步骤中。
实施例 50
[4-氨基-5-(7-甲氧基-5-甲基-1-苯并噻吩-2-基)-7-(吗啉-4-基甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-基]甲醇
将中间体20A (500 mg, 纯度 87%, 1.28 mmol)和氯化4-亚甲基吗啉-4-鎓(347 mg, 2.56 mmol)于DMF (28 ml)中的溶液在70℃搅拌1.5 h。将混合物用乙酸乙酯稀释，并用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤。将有机层用硫酸镁干燥并在减压下蒸发，得到710 mg (纯度 78%，理论值的99%)标题化合物。
实施例 51
(3S)-3-({[4-氨基-5-(7-甲氧基-5-甲基-1-苯并噻吩-2-基)-7-(吗啉-4-基甲基)­吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-基]甲基}氨基)吡咯烷-2-酮
将中间体33A (65 mg, 149 µmol)于甲醇 (2 ml)中的溶液用(3S)-3-氨基­吡咯烷-2-酮 (45 mg, 446 µmol)、氰基硼氢化钠 (47 mg, 743 µmol)和乙酸 (26 μl, 446 μmol)处理。在60℃搅拌16 h后，将所得混合物通过制备型RP-HPLC (Reprosil C18, 梯度 20-40% 乙腈/0.2% TFA水溶液)分离。将由此获得的产物溶解在甲醇中并通过阴离子交换柱(Stratospheres SPE, PL-HCO3 MP-树脂)过滤。将柱用甲醇洗脱，并将滤液蒸发，得到49 mg (理论值的63%)标题化合物。
实施例 52
4-{[4-氨基-5-(7-甲氧基-5-甲基-1-苯并噻吩-2-基)-7-(吗啉-4-基甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-基]甲基}哌嗪-2-酮
将中间体33A (65 mg, 149 µmol)于甲醇 (2 ml)中的溶液用2-氧代­哌嗪 (45 mg, 446 µmol)、氰基硼氢化钠 (47 mg, 743 µmol)和乙酸 (26 μl, 446 μmol)处理。在60℃搅拌16 h后，将所得混合物通过制备型RP-HPLC (Reprosil C18, 梯度 20-40% 乙腈/0.2% TFA水溶液)分离。将由此获得的产物溶解在甲醇中并通过阴离子交换柱(Stratospheres SPE, PL-HCO3 MP-树脂)过滤。将柱用甲醇洗脱，并将滤液蒸发，得到41 mg (理论值的53%)标题化合物。
实施例 53
外消旋-1-({[4-氨基-5-(7-甲氧基-5-甲基-1-苯并噻吩-2-基)-7-(吗啉-4-基甲基)­吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-基]甲基}氨基)丙-2-醇
将中间体33A (64 mg, 146 µmol)于甲醇 (2 ml)中的溶液用外消旋-1-氨基­丙-2-醇 (33 mg, 439 µmol)、氰基硼氢化钠 (46 mg, 731 µmol)和乙酸 (25 μl, 439 μmol)处理。在60℃搅拌16 h后，将所得混合物通过制备型RP-HPLC (Reprosil C18, 梯度 20-40% 乙腈/0.2% TFA水溶液)分离。将由此获得的产物溶解在甲醇中并通过阴离子交换柱(Stratospheres SPE, PL-HCO3 MP-树脂)过滤。将柱用甲醇洗脱，并将滤液蒸发，得到42 mg (理论值的57%)标题化合物。
实施例 54
1-({[4-氨基-5-(7-甲氧基-5-甲基-1-苯并噻吩-2-基)-7-(吗啉-4-基甲基)­吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-基]甲基}氨基)-2-甲基丙-2-醇
将中间体33A (80 mg, 183 µmol)于甲醇 (2 ml)中的溶液用1-氨基-2-甲基丙-2-醇 (34 mg, 274 µmol)、氰基硼氢化钠 (57 mg, 914 µmol)和乙酸 (21 μl, 366 μmol)处理。在60℃搅拌16 h后，将所得混合物通过制备型RP-HPLC (Reprosil C18, 梯度 20-40% 乙腈/0.2% TFA水溶液)分离。将由此获得的产物溶解在甲醇中并通过阴离子交换柱(Stratospheres SPE, PL-HCO3 MP-树脂)过滤。将柱用甲醇洗脱，并将滤液蒸发，得到29 mg (理论值的31%)标题化合物。
实施例 55
1-(4-{[4-氨基-6-(羟基甲基)-5-(7-甲氧基-5-甲基-1-苯并噻吩-2-基)吡咯并[2,1-f]­[1,2,4]三嗪-7-基]甲基}哌嗪-1-基)乙酮
将中间体20A (345 mg, 1.01 mmol)于乙酸 (5 ml)中的溶液用37% 甲醛水溶液 (91 μl, 1.22 mmol)和1-乙酰基哌嗪 (160 mg, 1.22 mmol)处理。将混合物在60℃搅拌6 h，然后蒸发。将残余物溶解在THF/1 M 氢氧化锂水溶液的混合物 (1:1, 10 ml)中并在室温搅拌2 h。然后将混合物与100 mg测试运行的反应混合物合并，并添加饱和氯化铵水溶液。将混合物用乙酸乙酯萃取，并将有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸镁干燥并在减压下蒸发，得到678 mg (纯度 87%，理论值的94%)标题化合物。
实施例 56
(3R)-3-[({7-[(4-乙酰基哌嗪-1-基)甲基]-4-氨基-5-(7-甲氧基-5-甲基-1-苯并噻吩-2-基)­吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-基}甲基)氨基]吡咯烷-2-酮
将中间体31A (80 mg, 167 µmol)于甲醇 (1.4 ml)中的溶液用(3R)-3-氨基吡咯烷-2-酮 (21 mg, 251 µmol)、氰基硼氢化钠 (52 mg, 836 µmol)和乙酸 (19 μl, 334 μmol)处理。在60℃搅拌16 h后，将所得混合物通过制备型RP-HPLC (Reprosil C18, 梯度 20-40% 乙腈/0.2% TFA水溶液)分离。将由此获得的产物溶解在甲醇中并通过阴离子交换柱(Stratospheres SPE, PL-HCO3 MP-树脂)过滤。将柱用甲醇洗脱，并将滤液蒸发，得到46 mg (理论值的49%)标题化合物。
实施例 57
1-(4-{[4-氨基-6-{[(2-羟基-2-甲基丙基)氨基]甲基}-5-(7-甲氧基-5-甲基-1-苯并噻吩-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基]甲基}哌嗪-1-基)乙酮
将中间体31A (80 mg, 183 µmol)于甲醇 (2 ml)中的溶液用1-氨基-2-甲基丙-2-醇 (31 mg, 251 µmol)、氰基硼氢化钠 (53 mg, 836 µmol)和乙酸 (19 μl, 334 μmol)处理。在60℃搅拌16 h后，将所得混合物通过制备型RP-HPLC (Reprosil C18, 梯度 20-40% 乙腈/0.2% TFA水溶液)分离。将由此获得的产物溶解在甲醇中并通过阴离子交换柱(Stratospheres SPE, PL-HCO3 MP-树脂)过滤。将柱用甲醇洗脱，并将滤液蒸发，得到29 mg (理论值的31%)标题化合物。
实施例 58
4-({4-氨基-5-(7-甲氧基-5-甲基-1-苯并噻吩-2-基)-6-[(3-氧代哌嗪-1-基)­甲基]­吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基}甲基)哌嗪-1-甲醛甲酸盐
将乙酸酐 (498 μl, 5.17 mmol)和甲酸 (237 μl, 6.28 mmol)首先在50℃搅拌2 h，然后在室温搅拌过夜。随后，将混合物用二氯甲烷 (5.1 ml)稀释，并将此溶液的1.16 ml添加至实施例49 (233 mg, 370 μmol)于吡啶 (89 μl)中的溶液中。在室温搅拌2 h后，将混合物用甲醇稀释，然后蒸发。将残余物通过制备型RP-HPLC (Reprosil C18, 梯度 10-95% 乙腈/0.1% 甲酸水溶液)纯化，得到77 mg (理论值的35%)标题化合物。
实施例 59
4-({7-[(4-乙酰基哌嗪-1-基)甲基]-4-氨基-5-(7-甲氧基-5-甲基-1-苯并噻吩-2-基)­吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-基}甲基)哌嗪-2-酮
将实施例49 (310 mg, 522 μmol)于二氯甲烷/THF (2.5:1, 9.64 ml)中的悬浮液用碳酸钠 (442 mg, 4.17 mmol)处理，并在室温搅拌30 min。添加乙酰氯 (74 μl, 1.04 mmmol)，并将所得混合物在室温搅拌2 h。用甲醇淬灭后，将混合物蒸发，并将残余物通过制备型RP-HPLC (Reprosil C18, 梯度 10-95% 乙腈/0.1% 甲酸水溶液)纯化，得到133 mg (理论值的45%)标题化合物。
实施例 60
4-氨基-5-(7-甲氧基-5-甲基-1-苯并噻吩-2-基)-7-(哌嗪-1-基羰基)­吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-甲酸甲酯二(甲酸盐)
向冷却至0℃的中间体28A (15 mg, 26 μmol)于THF/甲醇混合物 (5:1, 180 μl)中的溶液中添加(三甲基甲硅烷基)重氮甲烷 (己烷中的2 M溶液, 15 μl, 32 μmol)。将所得混合物经30 min缓慢升温至室温，然后蒸发。将残余物溶解在盐酸于1,4-二氧杂环己烷 (0.5 ml)中的4 M溶液中并在室温搅拌1 h。蒸发后，将残余物通过制备型RP-HPLC (Reprosil C18, 梯度10-95% 乙腈/0.1% 甲酸水溶液)纯化，得到4.8 mg (理论值的35%)标题化合物。
实施例 61
5-(7-甲氧基-5-甲基-1-苯并噻吩-2-基)-6-(1,3-噁唑-5-基)-7-(哌嗪-1-基甲基)­吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺三盐酸盐
将中间体25A (100 mg, 0.19 mmol)于甲醇 (3.33 ml)中的溶液用(4-甲苯­磺酰基)甲基异腈 (36 mg, 0.19 mmol)和碳酸钾(25 mg, 186 μmol)处理。将混合物回流6 h。然后将其与来自3个30 mg测试运行的反应混合物合并并蒸发。将残余物溶解在盐酸于1,4-二氧杂环己烷 (10 ml)中的4 M溶液中并在室温搅拌2 h。蒸发后，将残余物通过双重制备型RP-HPLC (Reprosil C18, 梯度 10-95% 乙腈/0.1% TFA水溶液)纯化。通过硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇 5:1，含有0.5% 氨水)进一步纯化，并从盐酸于1,4-二氧杂环己烷中的4 M溶液冻干，得到75 mg (理论值的34%)标题化合物。
实施例 62
6-(氨基甲基)-5-(7-甲氧基-5-甲基-1-苯并噻吩-2-基)-7-(哌嗪-1-基甲基)­吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺三盐酸盐
在1 atm氢气下，将中间体29A (76 mg, 134 μmol)和10% Pd/C (60 mg)于盐酸/甲醇 (20 ml)的0.5 M溶液中的悬浮液在室温搅拌3 h。然后将混合物通过硅藻土过滤，将滤液蒸发，并将残余物通过制备型RP-HPLC (Reprosil C18, 梯度 10-95% 乙腈/0.1% TFA水溶液)纯化。将由此获得的产物从盐酸于1,4-二氧杂环己烷中的4 M溶液中冻干，得到34 mg (理论值的46%)标题化合物。
实施例 63
N-{[4-氨基-5-(7-甲氧基-5-甲基-1-苯并噻吩-2-基)-7-(哌嗪-1-基甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-基]甲基}乙酰胺双(三氟乙酸盐)
将中间体30A (210 mg, 362 μmol)于二氯甲烷(26 ml)中的溶液用三氟乙酸 (5.2 ml)处理，并在室温搅拌1 h。在室温蒸发后，将残余物通过制备型RP-HPLC (Reprosil C18, 梯度 10-95% 乙腈/0.1% TFA水溶液)纯化，得到163 mg (理论值的63%)标题化合物。
实施例 64
N-{[4-氨基-5-(7-甲氧基-5-甲基-1-苯并噻吩-2-基)-7-(哌嗪-1-基甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-基]甲基}乙酰胺二盐酸盐
将中间体30A (80 mg, 0.14 mmol)于二氯甲烷(10 ml) 和三氟乙酸 (2 ml)中的溶液在室温搅拌1 h，然后蒸发。通过制备型RP-HPLC (Repro­sil C18, 梯度 10-95% 乙腈/0.1% 甲酸水溶液)纯化并从甲醇和盐酸于1,4-二氧杂环己烷中的4 M溶液的混合物中冻干，得到39 mg (理论值的50%)标题化合物。
实施例 65
N-({4-氨基-7-[(4-甲酰基哌嗪-1-基)甲基]-5-(7-甲氧基-5-甲基-1-苯并噻吩-2-基)­吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-基}甲基)乙酰胺甲酸盐
将乙酸酐 (304 μl, 3.16 mmol)和甲酸 (145 μl, 3.16 mmol) 首先在50℃搅拌2 h，然后在室温搅拌过夜。随后，将混合物用二氯甲烷 (3.1 ml)稀释，并将此溶液的663 µl添加至实施例63 (160 mg, 226 µmol)于吡啶 (54 μl)中的溶液。将混合物在室温搅拌2 h，然后用甲醇 (1 ml)稀释，并在40℃再搅拌2 h。蒸发后，将残余物通过制备型RP-HPLC (Reprosil C18, 梯度 10-95% 乙腈/0.1% 甲酸水溶液)纯化，得到74 mg (理论值的61%)标题化合物。
实施例 66
N-({7-[(4-乙酰基哌嗪-1-基)甲基]-4-氨基-5-(7-甲氧基-5-甲基-1-苯并噻吩-2-基)­吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-基}甲基)乙酰胺
将实施例63 (110 mg, 229 μmol)和乙酰氯 (32 μl, 458 μmol)于THF/二氯甲烷 (1:2, 3 ml)中的溶液用碳酸钠 (194 mg, 1.83 mmol)处理，并在室温搅拌过夜。然后，将混合物用甲醇 (2 ml)和水 (1 ml)稀释并在室温搅拌1 h。蒸发后，将残余物通过制备型RP-HPLC (Reprosil C18, 梯度 10-95% 乙腈/0.1% 甲酸水溶液)纯化。从1,4-二氧杂环己烷冻干，并通过硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇 50:1 → 100% 甲醇)再纯化，得到35 mg (理论值的28%)标题化合物。
实施例 67
N-({4-氨基-5-(7-甲氧基-5-甲基-1-苯并噻吩-2-基)-7-[(3-氧代哌嗪-1-基)甲基]­吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-基}甲基)乙酰胺
在1 atm氢气下，将中间体32A (35 mg, 73 μmol)于甲醇 (4.1 ml)中的悬浮液用醋酸酐 (13 μl, 146 μmol)和10% Pd/C (41 mg)处理，并在室温搅拌1 h。经硅藻土过滤并蒸发滤液，得到30 mg (理论值的79%)标题化合物。
实施例 68
4-氨基-6-(羟基甲基)-5-(7-甲氧基-5-甲基-1-苯并噻吩-2-基)吡咯并[2,1-f]­[1,2,4]­三嗪-7-甲腈
将中间体38A (1 g, 2.08 mmol)于THF (10 ml)中的溶液用四-正丁基氟化铵于THF中的1 M溶液(12 ml, 12 mmol)处理。将混合物在室温搅拌过夜，然后蒸发。将残余物溶解在水中，并用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机相经硫酸镁干燥并蒸发。将残余物在叔丁基甲基醚中研磨，并将固体滤出，得到680 mg (理论值的78%)标题化合物。
实施例 69
4-氨基-6-(甲氧基甲基)-5-(7-甲氧基-5-甲基-1-苯并噻吩-2-基)吡咯并[2,1-f]­[1,2,4]­三嗪-7-甲腈
将实施例68 (60 mg, 164 μmol)于二氯甲烷 (5 ml)中的溶液用亚硫酰氯 (18 μl, 246 μmol)处理。将混合物在室温搅拌15 min，然后蒸发。将残余物溶解在甲醇 (2 ml)中并用DIPEA (57 μl, 328 μmol)处理。将混合物首先在60℃搅拌2 h，然后回流过夜并最后在微波装置中加热至150℃持续30 min。此后，将混合物蒸发，并将残余物通过制备型RP-HPLC (Reprosil C18, 梯度 10-95% 乙腈/0.1% TFA水溶液)纯化。将由此获得的产物溶解在甲醇中并通过阴离子交换柱(Stratospheres SPE, PL-HCO3 MP-树脂)过滤。将柱用甲醇洗脱，并将滤液蒸发，得到18 mg (理论值的28%)标题化合物。
实施例 70
4-氨基-6-(乙氧基甲基)-5-(7-甲氧基-5-甲基-1-苯并噻吩-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]­三嗪-7-甲腈
将实施例68 (60 mg, 164 μmol)于二氯甲烷 (5 ml)中的溶液用亚硫酰氯 (18 μl, 246 μmol)处理。将混合物在室温搅拌15 min，然后蒸发。将残余物溶解在乙醇 (2 ml)中并用DIPEA (57 μl, 328 μmol)处理。将混合物在60℃搅拌过夜，然后在微波装置中加热至150℃持续30 min。此后，将混合物蒸发，并将残余物通过制备型RP-HPLC (Reprosil C18, 梯度 10-95% 乙腈/0.1% TFA水溶液)纯化。将由此获得的产物溶解在乙醇(2 ml)中并再次在微波炉中加热至150℃持续30 min。添加DIPEA (57 μl, 328 μmol)，并在微波炉中加热至150℃持续又30 min。蒸发后，将残余物通过硅胶柱层析(二氯甲烷/ 甲醇 95:5)纯化，得到16 mg (理论值的23%)标题化合物。
实施例 71
4-氨基-5-(7-甲氧基-5-甲基-1-苯并噻吩-2-基)-6-[(3-氧代哌嗪-1-基)甲基]­吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈
将中间体39A (20 mg, 55 μmol)于THF (0.73 ml)中的溶液用乙酸 (6 μl, 110 μmol)、2-氧代哌嗪 (27 mg, 275 μmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(58 mg, 275 μmol)处理。在室温搅拌3 h后，添加其它量的THF (1 ml)、乙酸 (6 μl, 110 μmol)、2-氧代哌嗪 (27 mg, 275 μmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(58 mg, 275 μmol)，并在室温持续搅拌过夜。蒸发后，将残余物通过制备型RP-HPLC (Reprosil C18, 梯度 10-95% 乙腈/0.1% TFA水溶液)纯化。将由此获得的产物溶解在甲醇中并通过阴离子交换柱(Stratospheres SPE, PL-HCO3 MP-树脂)过滤。将柱用甲醇洗脱，并将滤液蒸发，得到13 mg (理论值的52%)标题化合物。
实施例 72
N,N'-{[4-氨基-5-(7-甲氧基-5-甲基-1-苯并噻吩-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6,7-二基]­双(亚甲基)}二乙酰胺
在1 atm氢气下，将中间体40A (粗品, 85 mg)、10% Pd/C (115 mg)和醋酸酐 (40 μl, 435 μmol)于甲醇 (12 ml)中的悬浮液在室温搅拌。4 h后，添加其它量的10% Pd/C (115 mg)和醋酸酐 (40 μl, 435 μmol)，并在1 atm氢气下，在室温持续搅拌2 h。将所得混合物通过硅藻土过滤，将滤液蒸发，并将残余物通过制备型RP-HPLC (Reprosil C18, 梯度 10-95% 乙腈/0.1% TFA水溶液)纯化。将由此获得的产物溶解在甲醇中并通过阴离子交换柱(Stratospheres SPE, PL-HCO3 MP-树脂)过滤。将柱用甲醇洗脱，并将滤液蒸发，得到18 mg (理论值的18%)标题化合物。
实施例 73
2-[4-氨基-6-(羟基甲基)-5-(7-甲氧基-5-甲基-1-苯并噻吩-2-基)吡咯并[2,1-f]­[1,2,4]­三嗪-7-基]丙-2-醇
在减压下，将含有中间体43A (180 mg, 598 µmol)、中间体6A (299 mg, 897 µmol)和氟化铯 (454 mg, 2.99 mmol)于THF/水 (10:1, 11 ml)中的悬浮液的烧瓶脱气，然后再次充满氩气。添加4-(二-叔丁基膦基)-N,N-二甲基苯胺-二氯钯 (2:1; 13 mg, 18 µmol)。将所得混合物再次脱气，并在氩气下在50℃搅拌16 h。此后，将反应混合物通过制备型RP-HPLC (Reprosil C18, 梯度30-50% 乙腈/0.2% TFA水溶液)分离。将产物级分用氨于甲醇中的7 M溶液稀释，然后在减压下浓缩。过滤出沉淀，用水洗涤并真空干燥，得到99 mg (理论值的42%)标题化合物。
实施例 74
4-{[4-氨基-7-(2-羟基丙-2-基)-5-(7-甲氧基-5-甲基-1-苯并噻吩-2-基)吡咯并[2,1-f]­[1,2,4]三嗪-6-基]甲基}哌嗪-2-酮
将中间体44A (50 mg, 73% 纯度, 92 µmol)于甲醇 (4 ml)中的溶液用2-氧代哌嗪 (28 mg, 276 µmol)、氰基硼氢化钠 (23 mg, 368 µmol)和乙酸 (21 μl, 368 μmol)处理。将混合物首先在60℃搅拌18 h，然后在室温搅拌3天。此后，将混合物通过制备型RP-HPLC (Reprosil C18, 梯度20-40% 乙腈/0.2% TFA水溶液)分离。将产物级分用氨于甲醇中的7 M溶液稀释并在减压下蒸发。将残余物溶解在乙酸乙酯中并用水洗涤。将有机相经硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将残余物溶解在1,4-二氧杂环己烷中并冻干，得到24 mg (理论值的52%)标题化合物。
实施例 75
[4-氨基-5-(7-甲氧基-5-甲基-1-苯并噻吩-2-基)-7-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-基]­甲醇
在氩气气氛下，将165 mg (0.64 mmol)中间体53A、143 mg (0.64 mmol)中间体5A、25 mg (0.03 mmol) (2'-氨基­联苯-2-基)­(氯)­钯-二环己基(2',4',6'-三异丙基联苯-2-基)膦 (1:1; 参见S. L. Buch­wald等人, J. 　 Am. 　 Chem. 　 Soc. 　132 (40), 14073-14075 (2010))和409 mg (1.93 mmol) 磷酸钾添加至烧瓶中。然后，添加7 ml 1,4-二氧杂环己烷和水 (5:1)的脱气混合物，并将溶液在70℃搅拌1 h。添加另一份的中间体5A (142 mg, 0.64 mmol)和(2'-氨基­联苯-2-基)­(氯)钯-二环己基(2',4',6'-三异丙基联苯-2-基)膦 (10 mg, 0.012 mmol)，并继续搅拌1 h。此后，在减压下将反应混合物部分蒸发，添加水，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相在减压下蒸发，并将残余物用乙腈研磨。将沉淀滤出并真空干燥，得到180 mg (通过LC-MS测定为92% 纯度，理论值的73%)标题化合物。通过制备型RP-HPLC (Repro­sil C18, 梯度 10-95% 乙腈/0.1% 甲酸水溶液)从滤液得到第二批(41 mg，理论值的18%)。总产量：理论值的91%。
实施例 76
4-{[4-氨基-5-(7-甲氧基-5-甲基-1-苯并噻吩-2-基)-7-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]­三嗪-6-基]甲基}哌嗪-2-酮
将55 mg (0.16 mmol)中间体54A于THF (1.5 ml)中的悬浮液用78 mg (0.78 mmol) 哌嗪-2-酮、18 µl (0.31 mmol) 乙酸和166 mg (0.78 mmol) 三乙酰氧基­硼氢化物处理。将混合物在室温搅拌过夜。然后，添加1.5 ml水，并将大部分THF溶剂在减压下蒸发。将剩余的混合物用更多的水稀释，并将沉淀固体滤出并干燥(35 mg)。将此物质通过制备型RP-HPLC (Reprosil C18, 梯度 10-95% 乙腈/0.1% 甲酸水溶液)进一步纯化。将产物级分用固体碳酸钾调整至pH 9并在减压下部分浓缩。将沉淀固体滤出并在45℃真空干燥，以得到16 mg (理论值的24%)标题化合物。
实施例 77
1-({[4-氨基-5-(7-甲氧基-5-甲基-1-苯并噻吩-2-基)-7-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-基]甲基}氨基)-2-甲基丙-2-醇甲酸盐
将55 mg (0.16 mmol)中间体54A于THF (1.5 ml)中的悬浮液用98 mg (0.78 mmol) 1-氨基-2-甲基丙-2-醇盐酸盐、39 mg (0.47 mmol) 乙酸钠和166 mg (0.78 mmol)三乙酰氧基硼氢化钠处理。将混合物在室温搅拌过夜。然后，添加1.5 ml水，并将混合物在减压下蒸发。将残余物通过制备型RP-HPLC (Reprosil C18, 梯度 10-95% 乙腈/0.1% 甲酸水溶液)纯化，以得到38 mg (理论值的52%)标题化合物。
实施例 78
1-({[4-氨基-5-(7-甲氧基-5-甲基-1-苯并噻吩-2-基)-7-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]­三嗪-6-基]甲基}氨基)-2-甲基丙-2-醇
将29 mg (0.06 mmol)实施例77于3 ml甲醇中的溶液运行通过用2 ml甲醇预调节的Strato­spheres SPE PL-HCO3 MP-树脂柱。将柱用4 ml甲醇洗涤，并将洗脱物蒸发，以得到21.5 mg (理论值的82%)标题化合物。
实施例 79
[4-氨基-7-氯-5-(7-甲氧基-5-甲基-1-苯并噻吩-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-基]­甲醇
将中间体48A (117 mg, 0.24 mmol)于5 ml THF中的溶液用5 ml 浓盐酸处理，并在室温搅拌过夜。然后，添加12 ml 5 M 氢氧化钠水溶液以及乙酸乙酯，分离各层，并将水层用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥并蒸发。将残余物通过制备型RP-HPLC (Reprosil C18, 梯度 10-95% 乙腈/0.1% 甲酸水溶液)纯化，以得到30 mg (理论值的34%)标题化合物。
分离9.2 mg (理论值的10%) 7-氯-6-(氯甲基)-5-(7-甲氧基-5-甲基-1-苯并噻吩-2-基)­吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺作为副产物(参考中间体50A)。
实施例 80
4-{[4-氨基-7-氯-5-(7-甲氧基-5-甲基-1-苯并噻吩-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-基]­甲基}哌嗪-2-酮
根据实施例76的程序，从40 mg (0.11 mmol)中间体49A开始制备标题化合物。产量：27 mg (理论值的55%)。
实施例 81
1-({[4-氨基-7-氯-5-(7-甲氧基-5-甲基-1-苯并噻吩-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]­三嗪-6-基]甲基}氨基)-2-甲基丙-2-醇甲酸盐
根据实施例77的程序，从40 mg (0.11 mmol)中间体49A开始制备标题化合物。产量：24 mg (理论值的45%)。
实施例 82
1-({[4-氨基-7-氯-5-(7-甲氧基-5-甲基-1-苯并噻吩-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]­三嗪-6-基]甲基}氨基)-2-甲基丙-2-醇
根据实施例78的程序，从实施例81制备标题化合物。
实施例 83
7-氯-6-(乙氧基甲基)-5-(7-甲氧基-5-甲基-1-苯并噻吩-2-基)吡咯并[2,1-f]­[1,2,4]­三嗪-4-胺
将8.2 mg (0.02 mmol)中间体50A悬浮在1 ml乙醇中，用41 µl (0.11 mmol)的乙醇钠/乙醇的2.68 M溶液处理，并回流1 min。然后将澄清溶液蒸发，并将粗产物通过制备型RP-HPLC (Repro­sil C18, 梯度 10-95% 乙腈/0.1% 甲酸水溶液)纯化，以得到5 mg (理论值的56%)标题化合物。
实施例 84
5-(7-甲氧基-5-甲基-1-苯并噻吩-2-基)-6-甲基-7-(哌嗪-1-基甲基)吡咯并[2,1-f]­[1,2,4]三嗪-4-胺甲酸盐
将中间体57A (100 mg, 191 μmol)于盐酸/1,4-二氧杂环己烷 (2 ml)的4 M溶液中的溶液在室温搅拌3 h，然后蒸发。通过双重制备型RP-HPLC (Reprosil C18, 梯度 10-95% 乙腈/0.1% 甲酸水溶液)纯化，得到71 mg (理论值的67%)标题化合物。
实施例 85
6-氯-5-(7-甲氧基-5-甲基-1-苯并噻吩-2-基)-7-(哌嗪-1-基甲基)吡咯并[2,1-f]­[1,2,4]­三嗪-4-胺三盐酸盐
将中间体60A(65 mg, 0.12 mmol)在1 ml 盐酸/1,4-二氧杂环己烷的4 M溶液中在室温搅拌2 h。将悬浮液蒸发至干燥，并将粗产物通过制备型RP-HPLC (Repro­sil C18, 梯度 10-95% 乙腈/0.1% 盐酸水溶液)纯化，得到49 mg (理论值的74%)标题化合物。
实施例 86
[4-氨基-6-(乙氧基甲基)-5-(7-甲氧基-5-甲基-1-苯并噻吩-2-基)吡咯并[2,1-f]­[1,2,4]­三嗪-7-基]甲醇
作为通过制备方法1制备实施例5中的副产物获得标题化合物(360 mg)。
实施例 87
1-{[4-氨基-6-(乙氧基甲基)-5-(7-甲氧基-5-甲基-1-苯并噻吩-2-基)吡咯并[2,1-f]­[1,2,4]­三嗪-7-基]甲基}咪唑烷-2-酮
将中间体63A (100 mg, 0.221 mmol)于THF (5 ml)中的悬浮液用咪唑烷-2-酮 (57 mg, 0.662 mmol)和N,N-二异丙基乙胺 (153 μl, 0.926 mmol)处理，并将混合物在微波炉中加热至150℃持续90 min。此后，将反应混合物通过制备型RP-HPLC (Reprosil C18, 梯度 40-60% 乙腈/0.2%三氟乙酸水溶液)纯化。将由此获得的产物溶解在甲醇中并通过阴离子交换柱(Stratospheres SPE, PL-HCO3 MP-树脂)过滤。将柱用甲醇洗脱，并将滤液蒸发。将产物通过在硅胶上的制备型薄层层析(环己烷/乙酸乙酯 3:1)再一次纯化，得到24 mg (理论值的22%)标题化合物。
实施例 88
4-{[4-氨基-5-(7-甲氧基-1-苯并噻吩-2-基)-6-(甲氧基甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]­三嗪-7-基]甲基}哌嗪-2-酮
在氩气下，向中间体62A (72.6 mg, 197 μmol)、(7-甲氧基-1-苯并噻吩-2-基)­硼酸 (45 mg, 216 µmol)和氟化铯 (149 mg, 983 µmol)于脱气THF/水 (10:1, 2.2 ml)中的溶液中添加(2'-氨基联苯-2-基)­(氯)钯-二环­己基(2',4',6'-三­异丙基­联苯-2-基)膦 (1:1; 7.7 mg, 9.8 µmol; 参见S. L. Buch­wald等人, J. 　 Am. 　 Chem. 　 Soc. 　132 (40), 14073-14075 (2010))。将所得混合物再次脱气，并在氩气下在60℃搅拌3 h。此后，将混合物通过制备型RP-HPLC (Reprosil C18, 梯度20-40% 乙腈/0.1% TFA水溶液)分离。将产物级分合并并蒸发至干燥。将残余物溶解在甲醇中并通过阴离子交换柱(Stratospheres SPE, PL-HCO3 MP-树脂)过滤。将柱用甲醇洗脱，并将滤液蒸发，得到31 mg (理论值的35%)标题化合物。
实施例 89
4-{[4-氨基-6-(甲氧基甲基)-5-(5-甲基-1-苯并噻吩-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]­三嗪-7-基]甲基}哌嗪-2-酮
在氩气下，向中间体62A (50 mg, 135 μmol)、(5-甲基-1-苯并噻吩-2-基)­硼酸 (28.6 mg, 149 µmol)和氟化铯 (103 mg, 677 µmol)于脱气THF/水 (10:1, 4.4 ml)中的溶液中添加(2'-氨基联苯-2-基)­(氯)钯-二环­己基(2',4',6'-三­异丙基­联苯-2-基)膦 (1:1; 5.3 mg, 6.8 µmol; 参见S. L. Buch­wald等人, J. 　 Am. 　 Chem. 　 Soc. 　132 (40), 14073-14075 (2010))。将所得混合物再次脱气，并在氩气下在60℃搅拌16 h。此后，将混合物通过制备型RP-HPLC (Reprosil C18, 梯度30-50% 乙腈/0.1% TFA水溶液)分离。将产物级分合并并蒸发至干燥。将残余物溶解在甲醇中并通过阴离子交换柱(Stratospheres SPE, PL-HCO3 MP-树脂)过滤。将柱用甲醇洗脱，并将滤液蒸发，得到27 mg (理论值的45%)标题化合物。
实施例 90
1-[4-氨基-6-(乙氧基甲基)-5-(7-甲氧基-5-甲基-1-苯并噻吩-2-基)吡咯并[2,1-f]­[1,2,4]­三嗪-7-基]乙醇
在氩气下，在室温将甲基溴化镁于THF中的1 M溶液 (630 µl, 630 µmol)逐滴添加至中间体17A (100 mg, 252 µmol)于THF (10 ml)中的溶液中。将混合物在室温搅拌3 h，然后用另一份甲基溴化镁/THF (177 µl, 177 µmol)处理。将反应混合物再搅拌16 h，然后用饱和氯化铵水溶液淬灭并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥、过滤并蒸发。将残余物通过制备型RP-HPLC (Reprosil C18, 梯度 40-60% 乙腈/0.1% TFA水溶液)纯化。将产物级分用饱和碳酸氢钠水溶液稀释并用乙酸乙酯萃取。将有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥、过滤并蒸发，得到39 mg (理论值的36%)标题化合物。
实施例 91
[4-氨基-6-(乙氧基甲基)-5-(7-甲氧基-5-甲基-1-苯并噻吩-2-基)吡咯并[2,1-f]­[1,2,4]­三嗪-7-基](环丙基)甲醇
在氩气下，在室温将环丙基溴化镁于THF中的0.5 M溶液 (1.26 ml, 630 µmol)逐滴添加至中间体17A (100 mg, 252 µmol)于THF (5 ml)中的溶液中。将混合物在室温搅拌1 h，然后用饱和氯化铵水溶液淬灭并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥、过滤并蒸发。将残余物通过制备型RP-HPLC (Reprosil C18, 梯度 50-70% 乙腈/0.1% TFA水溶液)纯化。将产物级分用饱和碳酸氢钠水溶液稀释并用乙酸乙酯萃取。将有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥、过滤并蒸发，得到10 mg (理论值的10%)标题化合物。
实施例 92
(3S)-3-({[4-氨基-6-(甲氧基甲基)-5-(7-甲氧基-5-甲基-1-苯并噻吩-2-基)吡咯并[2,1-f]­[1,2,4]三嗪-7-基]甲基}氨基)吡咯烷-2-酮
将中间体13A (100 mg, 0.233 mmol)于THF (2 ml)中的悬浮液用(S)-3-氨基吡咯烷-2-酮 (35 mg, 0.349 mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(148 mg, 0.698 mmol)和乙酸 (26.6 µl, 0.465 mmol)处理。将所得混合物在室温搅拌3 h并通过制备型RP-HPLC (Reprosil C18, 梯度 40-60% 乙腈/0.2%三氟乙酸水溶液)直接纯化。将产物级分合并并蒸发至干燥。将残余物溶解在甲醇中并通过阴离子交换柱(Stratospheres SPE, PL-HCO3 MP-树脂)过滤。将柱用甲醇洗脱，并将滤液蒸发，得到56 mg (理论值的51%)标题化合物。
实施例 93
(3S)-3-({[4-氨基-6-(乙氧基甲基)-5-(7-甲氧基-5-甲基-1-苯并噻吩-2-基)吡咯并[2,1-f]­[1,2,4]三嗪-7-基]甲基}氨基)吡咯烷-2-酮
将中间体17A (100 mg, 0.252 mmol)于THF (2 ml)中的悬浮液用(S)-3-氨基吡咯烷-2-酮 (38 mg, 378 µmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(160 mg, 757 µmol)和乙酸 (30 µl, 504 µmol)处理。将所得混合物在室温搅拌3 h，然后通过制备型RP-HPLC (Reprosil C18, 梯度 30-50% 乙腈/0.2%三氟乙酸水溶液)直接纯化。将产物级分合并并蒸发至干燥。将残余物溶解在甲醇中并通过阴离子交换柱(Stratospheres SPE, PL-HCO3 MP-树脂)过滤。将柱用甲醇洗脱，并将滤液蒸发，得到84 mg (理论值的69%)标题化合物。
用于制备表 I 中实施例 94 － 105 的通用程序：
将中间体17A于THF中的0.13 M悬浮液用1.5当量的相应胺组分、3当量的三乙酰氧基硼氢化钠和1.5当量的乙酸处理。将所得混合物在60℃搅拌3－20 h。此后，根据所示方法进行纯化。
实施例106
4-氨基-6-(乙氧基甲基)-5-(7-甲氧基-5-甲基-1-苯并噻吩-2-基)-N-[(3R)-2-氧代吡咯烷-3-基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲酰胺
在室温将中间体64A (50 mg, 121 µmol)于DMF (2 ml)中的搅拌溶液用N-[(1H-苯并三唑-1-基氧基)(二甲基氨基)亚甲基]-N-甲基四氟硼酸甲铵(methanaminium tetrafluoroborate)(TBTU) (43 mg, 133 µmol)和DIPEA (53 µl, 303 µmol)处理。15 min后，添加(3R)-3-氨基­吡咯烷-2-酮 (24 mg, 242 µmol)，并将所得混合物在室温再搅拌2 h。此后，将混合物通过制备型RP-HPLC (Reprosil C18, 梯度 30-50% 乙腈/0.2%三氟乙酸水溶液)分离。将产物级分合并并蒸发至干燥。将残余物溶解在甲醇中并通过阴离子交换柱(Stratospheres SPE, PL-HCO3 MP-树脂)过滤。将柱用甲醇洗脱，并将滤液蒸发，得到36 mg (理论值的60%)标题化合物。
实施例 107
4-{[4-氨基-6-(乙氧基甲基)-5-(7-甲氧基-5-甲基-1-苯并噻吩-2-基)吡咯并[2,1-f]­[1,2,4]­三嗪-7-基]羰基}哌嗪-2-酮
在室温将中间体64A (50 mg, 121 µmol)于DMF (2 ml)中的搅拌溶液用TBTU (43 mg, 133 µmol) 和DIPEA (53 µl, 303 µmol)处理。15 min后，添加哌嗪-2-酮 (24 mg, 242 µmol)，并将所得混合物在室温再搅拌16 h。此后，将混合物通过制备型RP-HPLC (Reprosil C18, 梯度 40-60% 乙腈/0.2%三氟乙酸水溶液)分离。将产物级分合并并蒸发至干燥。将残余物溶解在甲醇中并通过阴离子交换柱(Stratospheres SPE, PL-HCO3 MP-树脂)过滤。将柱用甲醇洗脱，并将滤液蒸发，得到45 mg (理论值的68%)标题化合物。
用于制备表 II 中实施例 108 － 123 的通用程序：
将中间体64A于DMF中的0.13 M溶液用1.1当量TBTU和2.5当量DIPEA处理，并在室温搅拌15 min。添加2当量的相应胺，并将所得混合物在室温再搅拌18 h。此后，根据所示方法进行纯化。
实施例124
4-{[4-氨基-5-(5,7-二甲氧基-1-苯并噻吩-2-基)-6-(甲氧基甲基)吡咯并[2,1-f]­[1,2,4]­三嗪-7-基]­甲基}哌嗪-2-酮
在氩气下，向中间体62A (100 mg, 271 μmol)、中间体66A (77 mg, 325 µmol)和氟化铯 (206 mg, 1.35 mmol)于脱气THF/水 (10:1; 5 ml)中的溶液中添加(2'-氨基联苯-2-基)­(氯)钯-二环­己基(2',4',6'-三异丙基­联苯-2-基)­膦 (1:1; 42.6 mg, 54 µmol; 参见S. L. Buch­wald等人, J. 　 Am. 　 Chem. 　 Soc. 　132 (40), 14073-14075 (2010))。将所得混合物再次脱气，并在氩气下在60℃搅拌6 h。然后，添加另一份中间体66A (39 mg, 162 µmol)，并在60℃继续搅拌10 h。此后，将反应混合物通过制备型RP-HPLC (Reprosil C18, 梯度30-50% 乙腈/0.1% TFA水溶液)分离。将产物级分合并并蒸发至干燥。将残余物溶解在甲醇中并通过阴离子交换柱(Stratospheres SPE, PL-HCO3 MP-树脂)过滤。将柱用甲醇洗脱，并将滤液蒸发，得到40 mg (理论值的28%)标题化合物。
实施例 125
4-{[4-氨基-7-(羟基甲基)-5-(7-甲氧基-5-甲基-1-苯并噻吩-2-基)吡咯并[2,1-f]­[1,2,4]­三嗪-6-基]甲基}哌嗪-2-酮
在氩气下，向中间体70A (700 mg, 1.49 mmol)、中间体5A (497 mg, 2.24 mmol)和氟化铯 (1.36 g, 8.95 mmol)于脱气THF/水 (2:1, 90 ml)中的悬浮液中添加(2'-氨基联苯-2-基)­(氯)钯-二环­己基(2',4',6'-三­异丙基­联苯-2-基)­膦 (1:1; 117 mg, 0.149 mmol; 参见S. L. Buch­wald等人, J. 　 Am. 　 Chem. 　 Soc. 　132 (40), 14073-14075 (2010))。将所得混合物再次脱气，并在氩气下在60℃搅拌过夜。添加另一份的中间体5A (231 mg, 1.04 mmol)和(2'-氨基联苯-2-基)­(氯)钯-二环­己基(2',4',6'-三­异丙基­联苯-2-基)膦 (1:1; 117 mg, 0.149 mmol)，并在60℃继续搅拌3 h。将沉淀滤出，用THF洗涤并真空干燥。将固体悬浮在DMF和1 M三氟乙酸水溶液的混合物中并过滤。将滤液通过制备型RP-HPLC (Reprosil C18, 梯度 20-40% 乙腈/0.2%三氟乙酸水溶液)分离。将产物级分合并，然后通过添加饱和碳酸氢钠水溶液碱化。将溶液用乙酸乙酯萃取，并将有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥并蒸发，以得到88 mg标题化合物(理论值的13%)。
实施例 126
4-{[4-氨基-7-(甲氧基甲基)-5-(7-甲氧基-5-甲基-1-苯并噻吩-2-基)吡咯并[2,1-f]­[1,2,4]­三嗪-6-基]甲基}哌嗪-2-酮
将实施例125 (88 mg, 194 µmol)于二氯甲烷 (5 ml)中的悬浮液用亚硫酰氯 (29 µl, 389 µmol)处理，并将混合物在室温搅拌65 min。添加另一份亚硫酰氯 (29 µl, 389 µmol)，并继续搅拌1.5 h。然后添加过量甲醇，随后逐滴添加甲醇钠于甲醇中的5.4 M溶液 (84 mg, 1.56 mmol)直到达到pH 8。搅拌3天后，在减压下将挥发物蒸发，并将残余物通过制备型RP-HPLC (Reprosil C18, 梯度 20-40% 乙腈/0.2%三氟乙酸水溶液)分离。将产物级分蒸发，以得到19 mg标题化合物(理论值的21%)。
实施例 127
4-{[4-氨基-7-(乙氧基甲基)-5-(7-甲氧基-5-甲基-1-苯并噻吩-2-基)吡咯并[2,1-f]­[1,2,4]­三嗪-6-基]甲基}哌嗪-2-酮
将实施例125 (100 mg, 221 µmol)于二氯甲烷 (10 ml)中的悬浮液用亚硫酰氯 (161 µl, 2.21 mmol)处理，并将混合物在室温搅拌30 min。添加乙醇，并将挥发物在减压下蒸发。将残余物溶解在乙醇 (10 ml)中，添加乙醇钠(30 mg, 442 µmol)，并将混合物在室温搅拌1 h。然后将混合物通过制备型RP-HPLC (Reprosil C18, 梯度 20-40% 乙腈/0.2%三氟乙酸水溶液)直接分离。将产物级分合并，并通过添加饱和碳酸氢钠水溶液碱化。将溶液用乙酸乙酯萃取，并将有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥并蒸发，以得到57 mg标题化合物(理论值的54%)。
　B. 　生物活性的评估
缩略语和缩写词：
Ahx 6-氨基己酸
ATP 三磷酸腺苷
BSA 牛血清白蛋白
CREB cAMP-响应元件结合蛋白
DMSO 二甲亚砜
EDTA 乙二胺四乙酸
EGTA 乙二醇-双(2-氨基乙醚)-N,N,N',N'-四乙酸
FBS 胎牛血清
FGF 成纤维细胞生长因子
FGFR 成纤维细胞生长因子受体
GFP 绿色荧光蛋白
GST 谷胱甘肽S-转移酶
HEPES 4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-乙磺酸
HRTF 均相时间分辨荧光
MOPS 3-(N-吗啉代)丙磺酸
mTOR 哺乳动物的雷帕霉素靶标
PBS 磷酸盐缓冲盐水
PI3K 磷脂酰肌醇3-激酶
RTK 受体酪氨酸激酶
SNP 单核苷酸多态性
TR-FRET 时间分辨荧光共振能量转移
VEGF 血管内皮生长因子
VEGFR 血管内皮生长因子受体。
本发明化合物的活性的证明可以通过本领域中众所周知的体外、离体和体内测定法来完成。例如，为了证明本发明化合物的活性，可以使用下列测定。
　B-1. 　 FGFR-1 高 ATP 激酶测定
如下面段落中所述，采用基于TR-FRET 的FGFR-1高ATP测定定量与FGFR-1预孵育后本发明化合物在高ATP浓度下的FGFR-1抑制活性：
在使用杆状病毒表达系统的SF9昆虫细胞中表达且经由谷胱甘肽-琼脂糖亲和层析纯化的重组标签的FGFR-1融合蛋白[谷胱甘肽-S-转移酶(GST)(N末端)、His6标签、凝血酶切割位点和如GenBank登记号NM_015850的人FGFR-1的氨基酸G400至R800的细胞内部分的融合体]从Proqinase (产品编号0101-0000-1)购买，并用作酶。作为激酶反应的底物，使用可以例如从Biosyntan(Berlin-Buch, Germany)购买的生物素化肽生物素-Ahx-AAEEEYFFLFAKKK (酰胺形式的C末端)。
通常，在相同的微量滴定板中以20 µM至0.1 nM范围内的11种不同的浓度(例如，20 µM、5.9 µM、1.7 µM、0.51 µM、0.15 µM、44 nM、13 nM、3.8 nM、1.1 nM、0.33 nM和0.1 nM)测试受试化合物，每个浓度一式两份。分别在测定之前将稀释系列制备为DMSO中100倍的浓储存溶液；确切浓度可以根据所使用的移液器而不同。对于该测定，将50 nl的 DMSO中受试化合物的各储存溶液吸取到黑色小容量384孔微量滴定板(Greiner Bio-One, Frickenhausen, Germany)中。添加2 µl的上述FGFR-1融合蛋白于水性测定缓冲液[8 mM MOPS pH 7.0, 10 mM乙酸镁, 1.0 mM二硫苏糖醇, 0.05% (w/v)牛血清白蛋白(BSA), 0.07% (v/v) Tween-20, 0.2 mM EDTA]中的溶液，并将混合物在22℃孵育15 min，以允许受试化合物与酶预先结合。然后，通过添加3 µl的三磷酸腺苷(ATP, 3.3 mM; 5 µl测定体积中的终浓度= 2 mM)和底物(0.16 µM; 5 µl测定体积中的终浓度= 0.1 µM)于测定缓冲液中的溶液而开始激酶反应，并将所得混合物在22℃下孵育15 min的反应时间。将FGFR-1融合蛋白的浓度根据酶批次的活性进行调整，并适当选择以具有线性范围内的测定(通常浓度为0.05 µg/ml的范围内)。通过添加5 µl的HTRF检测试剂的溶液[25 nM链霉亲和素-XL665 (Cis Biointernational)和1 nM PT66-Eu-螯合物，一种铕螯合物标记的抗磷酸酪氨酸抗体(Perkin-­Elmer; 可以用来自Cis Bio­inter­natio­nal的PT66-Tb-穴状化合物代替)，在EDTA水溶液(50 mM EDTA, 0.1% (w/v) BSA在50 mM HEPES/NaOH pH 7.5中)中]而停止反应。
将所得混合物在22℃孵育1小时，以允许磷酸化生物素化肽和检测试剂之间形成复合物。随后，通过测定从Eu-螯合物至链霉亲和素-XL665的共振能量转移来评估磷酸化底物的量。为此，在TR-FRET阅读器[例如，Rubystar (BMG Labtech­nologies, Offenburg, Germany)或Viewlux (Perkin-Elmer)]中测量在350 nm激发后620 nm和665 nm的荧光发射。在665 nm和620 nm的发射比被用作磷酸化底物的量的量度。将数据归一化(无抑制剂的酶反应= 0％抑制，所有其它测定组分但无酶= 100％抑制)，并使用内部软件通过4-参数拟合计算IC50值。
来自本测定的本发明各化合物的IC50值列于以下表1A中：
。
遵循公开的程序合成被认为是最接近现有技术的代表(参见国际专利申请WO 2007/061737-A2和其中描述的实施例化合物)的所选定的8-氨基-1-(苯并噻吩-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪衍生物和相关化合物，并且还在FGFR-1高ATP测定中测试以用于比较目的。对于这些化合物获得的IC50值列于以下表1B中：
。
表1A和1B中指定的IC50值表明，本发明化合物在抑制FGFR-1激酶活性方面的效力是所选定的现有技术化合物的约5倍至一千倍。
　 B-2. 　 FGFR-3 激酶测定
如下面段落中所述，采用基于TR-FRET 的FGFR-3测定定量与FGFR-3预孵育后本发明化合物的FGFR-3抑制活性：
在使用杆状病毒表达系统的SF9昆虫细胞中表达且经由谷胱甘肽-S-转移酶亲和层析纯化的重组标签的FGFR-3融合蛋白[谷胱甘肽-S-转移酶(GST)(N末端)、His6标签、凝血酶切割位点和如NCBI/Protein登记号NP_000133.1的人FGFR-3的氨基酸R397至T806的细胞内部分的融合体]从Proqinase (产品编号1068-0000-1)购买，并用作酶。作为激酶反应的底物，使用可以例如从Biosyntan (Berlin-Buch, Germany)购买的生物素化肽生物素-Ahx-AAEEEYFFLFAKKK (酰胺形式的C末端)。
通常，在相同的微量滴定板中以20 µM至0.1 nM范围内的11种不同的浓度(例如，20 µM、5.9 µM、1.7 µM、0.51 µM、0.15 µM、44 nM、13 nM、3.8 nM、1.1 nM、0.33 nM和0.1 nM)测试受试化合物，每个浓度一式两份。分别在测定之前将稀释系列制备为DMSO中100倍的浓储存溶液；确切浓度可以根据所使用的移液器而不同。对于该测定，将50 nl的 DMSO中受试化合物的各储存溶液吸取到黑色小容量384孔微量滴定板(Greiner Bio-One, Frickenhausen, Germany)中。添加2 µl的上述FGFR-3融合蛋白于水性测定缓冲液[8 mM MOPS pH 7.0, 10 mM乙酸镁, 1.0 mM二硫苏糖醇, 0.05% (w/v)牛血清白蛋白(BSA), 0.07% (v/v) Tween-20, 0.2 mM EDTA]中的溶液，并将混合物在22℃孵育15 min，以允许受试化合物与酶预先结合。然后，通过添加3 µl的三磷酸腺苷(ATP, 16.7 µM; 5 µl测定体积中的终浓度= 10 µM)和底物(0.8 µM; 5 µl测定体积中的终浓度= 0.5 µM)于测定缓冲液中的溶液而开始激酶反应，并将所得混合物在22℃下孵育60 min的反应时间。将FGFR-3融合蛋白的浓度根据酶批次的活性进行调整，并适当选择以具有线性范围内的测定(通常浓度为0.03 µg/ml的范围内)。通过添加5 µl的HTRF检测试剂的溶液[100 nM链霉亲和素-XL665 (Cis Biointernational)和1 nM PT66-Tb-穴状化合物，一种铽穴状化合物标记的抗磷酸酪氨酸抗体(Cis Biointernational; 可以用来自Perkin-Elmer的PT66-Eu-螯合物代替)，在EDTA水溶液(50 mM EDTA, 0.1% (w/v) BSA在50 mM HEPES/NaOH pH 7.5中)中]而停止反应。
将所得混合物在22℃孵育1小时，以允许磷酸化生物素化肽和检测试剂之间形成复合物。随后，通过测定从Tb-螯合物至链霉亲和素-XL665的共振能量转移来评估磷酸化底物的量。为此，在TR-FRET阅读器[例如，Rubystar (BMG Labtech­nologies, Offenburg, Germany)或Viewlux (Perkin-Elmer)]中测量在350 nm激发后620 nm和665 nm的荧光发射。在665 nm和620 nm的发射比被用作磷酸化底物的量的量度。将数据归一化(无抑制剂的酶反应= 0％抑制，所有其它测定组分但无酶= 100％抑制)，并使用内部软件通过4-参数拟合计算IC50值。
来自本测定的本发明各化合物的IC50值列于以下表2A中：
。
遵循公开的程序合成被认为是最接近现有技术的代表(参见国际专利申请WO 2007/061737-A2和其中描述的实施例化合物)的所选定的8-氨基-1-(苯并噻吩-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪衍生物和相关化合物，并且还在FGFR-3测定中测试以用于比较目的。对于这些化合物获得的IC50值列于以下表2B中：
。
表2A和2B中指定的IC50值表明，本发明化合物在抑制FGFR-3激酶活性的效力方面是所选定的现有技术化合物的约三倍至一千倍。
　 B-3. 　 FGFR-4 高 ATP 激酶测定
如下面段落中所述，采用基于TR-FRET 的FGFR-4高ATP测定定量与FGFR-4预孵育后本发明化合物在高ATP浓度下的FGFR-4抑制活性：
在使用杆状病毒表达系统的SF9昆虫细胞中表达且经由谷胱甘肽-琼脂糖亲和层析纯化的重组标签的FGFR-4融合蛋白[谷胱甘肽-S-转移酶(GST)(N末端)、His6标签、凝血酶切割位点和如GenBank登记号NM_002011的人FGFR-4的氨基酸R391至T802的细胞内部分的融合体]从Proqinase (产品编号0127-0000-3)购买，并用作酶。作为激酶反应的底物，使用可以例如从Biosyntan (Berlin-Buch, Germany)购买的生物素化肽生物素-Ahx-AAEEEYFFLFAKKK (酰胺形式的C末端)。
通常，在相同的微量滴定板中以20 µM至0.1 nM范围内的11种不同的浓度(例如，20 µM、5.9 µM、1.7 µM、0.51 µM、0.15 µM、44 nM、13 nM、3.8 nM、1.1 nM、0.33 nM和0.1 nM)测试受试化合物，每个浓度一式两份。分别在测定之前将稀释系列制备为DMSO中100倍的浓储存溶液；确切浓度可以根据所使用的移液器而不同。对于该测定，将50 nl的 DMSO中受试化合物的各储存溶液吸取到黑色小容量384孔微量滴定板(Greiner Bio-One, Frickenhausen, Germany)中。添加2 µl的上述FGFR-4融合蛋白于水性测定缓冲液[8 mM MOPS pH 7.0, 10 mM乙酸镁, 1.0 mM二硫苏糖醇, 0.05% (w/v)牛血清白蛋白(BSA), 0.07% (v/v) Tween-20, 0.2 mM EDTA]中的溶液，并将混合物在22℃孵育15 min，以允许受试化合物与酶预先结合。然后，通过添加3 µl的三磷酸腺苷(ATP, 3.3 mM; 5 µl测定体积中的终浓度= 2 mM)和底物(0.8 µM; 5 µl测定体积中的终浓度= 0.5 µM)于测定缓冲液中的溶液而开始激酶反应，并将所得混合物在22℃下孵育60 min的反应时间。将FGFR-4融合蛋白的浓度根据酶批次的活性进行调整，并适当选择以具有线性范围内的测定(通常浓度为0.03 µg/ml的范围内)。通过添加5 µl的HTRF检测试剂的溶液[100 nM链霉亲和素-XL665 (Cis Biointernational)和1 nM PT66-Tb-穴状化合物，一种铽穴状化合物标记的抗磷酸酪氨酸抗体(Cis Biointernational; 可以用来自Perkin-Elmer的PT66-Eu-螯合物代替)，在EDTA水溶液(50 mM EDTA, 0.1% (w/v) BSA在50 mM HEPES/NaOH pH 7.5中)中]而停止反应。
将所得混合物在22℃孵育1小时，以允许磷酸化生物素化肽和检测试剂之间形成复合物。随后，通过测定从Tb-螯合物至链霉亲和素-XL665的共振能量转移来评估磷酸化底物的量。为此，在TR-FRET阅读器[例如，Rubystar (BMG Labtech­nologies, Offenburg, Germany)或Viewlux (Perkin-Elmer)]中测量在350 nm激发后620 nm和665 nm的荧光发射。在665 nm和620 nm的发射比被用作磷酸化底物的量的量度。将数据归一化(无抑制剂的酶反应= 0％抑制，所有其它测定组分但无酶= 100％抑制)，并使用内部软件通过4-参数拟合计算IC50值。
　 B-4. 　 mTOR 激酶测定 ( 用于比较目的 )
如下面段落中所述，采用基于TR-FRET 的mTOR测定法定量本发明化合物的mTOR抑制活性：
在昆虫细胞中表达且通过谷胱甘肽-琼脂糖亲和层析纯化的重组融合标签的mTOR蛋白[谷胱甘肽-S-转移酶(GST)与人mTOR的氨基酸1360至2549的融合体]从Invitrogen (货号4753)购买，并用作酶。作为激酶反应的底物，使用GFP和4E-BP1的重组融合蛋白(购自Invitrogen，货号PV4759)。
将测试化合物溶解在DMSO中，以产生10mM储存溶液。将这些溶液首先通过100% DMSO 10倍稀释以得到100% DMSO中的1 mM溶液，然后通过50% DMSO 100倍稀释以得到50% DMSO中的10 µM溶液。
对于该测定，将0.5 µl 50% DMSO中受试化合物的10 µM溶液吸取到黑色小容量384孔微量滴定板(Greiner Bio-One, Frickenhausen, Germany)。添加2 µl的上述mTOR融合蛋白于水性测定缓冲液[50 mM HEPES/NaOH pH 7.5, 5 mM氯化镁, 1.0 mM二硫苏糖醇, 1 mM EGTA, 0.01% (v/v) Triton-X100, 0.01% (w/v) 牛血清白蛋白(BSA)]中的溶液，并将混合物在22℃孵育15 min，以允许测试化合物与酶预先结合。然后，通过添加2.5 µl的三磷酸腺苷(ATP, 80 µM; 5 µl测定体积中的终浓度= 40 µM)和底物(0.6 µM; 5 µl测定体积中的终浓度= 0.3 µM)于测定缓冲液中的溶液而开始激酶反应，并将所得混合物在22℃下孵育60 min的反应时间。适当选择mTOR融合蛋白的浓度以具有线性范围内的测定(5 µl测定体积中的通常终浓度为1.25 ng/µl)。通过添加5 µl FRET缓冲液中的30 mM EDTA (10 µl测定体积中的终浓度 = 15 mM)和2 nM Tb-螯合物标记的抗-4E-BP1 [pT46] 磷酸特异性抗体[Invitrogen 货号PV4755] (10 µl测定体积中的终浓度= 1 nM)而停止反应。
将所得混合物在22℃孵育1小时，以允许磷酸化底物和Tb-螯合物标记的抗体之间形成复合物。随后，通过测定从Tb-螯合物至GFP的共振能量转移来评估磷酸化底物的量。为此，在Envision 2104多标记阅读器(Perkin-Elmer)中测量在340 nm激发后495 nm和520 nm的荧光发射。在520 nm和495 nm的发射比被用作磷酸化底物的量的量度。将数据归一化(无抑制剂的酶反应= 0％抑制，所有其它测定组分但无酶= 100％抑制)，并计算平均值(如果在单一浓度重复测试)或IC50值(使用内部软件通过4-参数拟合)。
本发明各化合物在1 µM的平均抑制值列于以下表3中：
(未检测到抑制作用 = 在1 µM未检测到抑制作用)。
表3中的数据显示，本发明的化合物只对mTOR激酶具有弱(如果有的话)抑制作用，这不被认为有助于用这些化合物观察到的药理活性。
　 B-5. 　生长因子介导的细胞增殖的抑制
人脐静脉内皮细胞(HUVEC)从Cellsystems (FC-0003)获得并在37℃和5% CO2下在含有2％胎牛血清(FBS)的Vasculife VEGF完全培养基(Cellsystems, LL-1020)中生长。该细胞用于增殖测定直到第7代。
将HUVEC细胞使用accutase (PAA, L11-007)收获，并在100 µl Vasculife VEGF完全培养基中以2500个细胞/孔的细胞密度接种在96孔板(Falcon MICROTEST组织培养板96-孔平底, BD 353075，或µCLEAR-PLATE，黑色，96-孔，Greiner Bio-One, No. 655090)中的第2-12列中，其中第1列保持空的作为空白。使细胞在37℃和5% CO2下孵育至少6 h。然后，将细胞用PBS洗涤一次，并在含有肝素、抗坏血酸盐和L-谷氨酰胺(Vasculife Life Factors试剂盒的组分，Cellsystems，LL-1020)以及0.2% FBS的Vasculife基础培养基(Cellsystems, LM-0002)中饥饿过夜。
约18 h后，将饥饿培养基弃去，并将细胞在100 µl饥饿培养基中暴露于10 pM至30 µM范围内的9个连续对数或半对数浓度的受试化合物和5、10或20 ng/ml hFGF-2 (重组人FGF，基础，R&D Systems, 233-FB)，持续72 h。将DMSO中的受试化合物的10 mM储存溶液在DMSO中稀释至200 x终浓度，导致产生所有孔中0.5%的最终DMSO浓度。对照由仅在饥饿培养基中生长的细胞组成和由具有0.5% DMSO的含有hFGF-2的饥饿培养基中生长的细胞组成。为了测定细胞增殖，将5 µl Alamar Blue溶液(Biosource, DAL1100)添加至各孔中(1:20稀释度)，并使细胞在37℃和5% CO2下再孵育4 h，然后用Spectrafluor Plus Tecan读板仪(XFLUOR4 version 4.20)测量荧光(激发535 nm，发射595 nm)。在一些实验中，根据制造商说明书使用ATP测定试剂盒(BIAFFIN GmbH, LBR-T100)。在每个实验中，一式三份测定样品，并测定标准偏差。使用GraphPad Prism 5软件来分析数据，并获得IC50值。所有受试化合物在独立实验中测定2-10次并获得类似结果。
下面表4中列出的数据代表本发明的代表性化合物的由对应的平均pIC50值产生的IC50值：
。
当血管内皮生长因子(VEGF-A165同种型)用作介导生长因子(而非FGF-2)时，本发明的大多数化合物在该增殖测定中表现出约十至百倍降低的抑制活性，表明这些化合物相比于VEGFR激酶对于FGFR的显著选择性。
　 B-6. 　人异种移植和同基因肿瘤模型
已经进行不同的肿瘤模型以分析本发明化合物的体内概况。将人、大鼠或小鼠肿瘤细胞在体外培养并植入免疫缺陷或免疫活性小鼠，或免疫缺陷大鼠。肿瘤建立后开始治疗，并经由不同途径(经口、静脉内、腹膜内或皮下)用物质治疗荷瘤动物。将物质作为单一疗法或与其它药理学物质的联合疗法进行测试。进行荷瘤动物的治疗，直到肿瘤达到120 mm2的平均尺寸。使用卡尺以两个维度测量肿瘤，并且根据公式(长度×宽度2)/2计算肿瘤体积。在实验结束时使用T/C比率评估药物效力[T =治疗组的最终肿瘤重量；C =对照组的最终肿瘤重量]。使用ANOVA方差检验确定对照组和治疗组之间效力的统计学显著性。所有动物研究根据德国管理指南进行。
尽管已经参考具体实施方案公开了本发明，但是显而易见的是本领域技术人员可以在不脱离本发明的真实精神和范围的情况下设计其它的实施方案和变型。权利要求意在解读为包括所有这些实施方案和等价变型。
　 C. 　涉及药物组合物的实施例
本发明的药物组合物可以如下说明：
无菌静脉内溶液：
可使用无菌、注射用水制备5mg/mL本发明目标化合物的溶液，如果需要，调节pH。用无菌的5%葡萄糖稀释所述溶液至1-2 mg/mL用于给药，并且作为静脉内输注液经约60分钟给药。
用于静脉内给药的冻干粉剂：
可用(i)作为冻干粉末的100-1000 mg本发明目标化合物、(ii)32-327 mg/mL柠檬酸钠和(iii)300-3000 mg葡聚糖40来制备无菌制剂。用无菌的、注射用盐水或者5% 葡萄糖将所述制剂重构至10至20 mg/mL的浓度，再进一步用盐水或5%葡萄糖将该制剂稀释至0.2至0.4 mg/mL，以静脉内推注或通过15-60分钟的静脉内输注给药。
肌内混悬液：
可制备以下溶液或混悬液用于肌内注射：
50 mg/mL本发明所需的水不溶性化合物；5 mg/mL羧甲基纤维素钠；4 mg/mL Tween 80；9 mg/mL 氯化钠；9 mg/mL 苄醇。
硬壳胶囊：
通过各自用100 mg本发明所需的粉末状化合物、150 mg乳糖、50 mg纤维素和6 mg硬脂酸镁填充标准的两片硬明胶胶囊来制备大量单元胶囊。
软胶胶囊：
制备本发明目标化合物于可消化油(诸如大豆油、棉籽油或橄榄油)中的混合物，并且通过正置换泵将其注射至熔融明胶中以形成含有100 mg活性成分的软明胶胶囊。洗涤并干燥所述胶囊。可将本发明目标化合物溶解在聚乙二醇、甘油和山梨糖醇的混合物中以制备水混溶性药物混合物。
片剂：
通过常规程序制备大量片剂，从而使得剂量单位为100 mg的本发明目标化合物、0.2 mg的胶体二氧化硅、5 mg的硬脂酸镁、275 mg的微晶纤维素、11 mg的淀粉和98.8 mg的乳糖。可应用适当的水性和非水性包衣以增加适口性、改善美观度和稳定性或延迟吸收。
用于局部施用至眼的溶液或混悬液 ( 滴眼剂 ) ：
用在5 mL无菌盐水中重构的100 mg冻干粉末形式的本发明目标化合物制备无菌制剂。可以使用约0.001重量％至1重量％范围内的苯扎氯铵、硫柳汞、硝酸苯汞等作为防腐剂。

Claims (12)

1.式(I)化合物或其药学上可接受的盐、水合物和/或溶剂合物
其中
R1　　是氢、氯、甲基或甲氧基，
R2　　是氢或甲氧基，
　　条件是R1和R2中的至少一个不是氢，
G1　　代表氯、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基羰基、5元氮杂杂芳基或基团-CH2-OR3、-CH2-NR4R5或-C(=O)-NR4R6，其中
　　R3　　是氢、(C1-C4)-烷基、(C3-C6)-环烷基或苯基，
　　　　(i)　所述(C1-C4)-烷基任选被羟基、(C1-C4)-烷氧基、羟基­羰基、(C1-C4)-烷氧基­羰基、氨基、氨基羰基、单-(C1-C4)-烷基­氨基­羰基、二-(C1-C4)-烷基氨基羰基、(C3-C6)-环­烷基或最多三个氟原子取代，
　　　　且
　　　　(ii)　所述(C3-C6)-环烷基任选被独立地选自(C1-C4)-烷基、羟基和氨基的一个或两个取代基取代，
且
　　　　(iii)　所述苯基任选被独立地选自氟、氯、溴、氰基、三氟­甲基、三氟甲氧基、(C1-C4)-烷基和(C1-C4)-烷氧基的一个或两个取代基取代，
　　R4　　是氢或(C1-C4)-烷基，
　　R5　　是氢、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷基羰基、(C3-C6)-环烷基或4至6元杂环烷基，其中
　　　　(i)　所述(C1-C4)-烷基任选被羟基、(C1-C4)-烷氧基、羟基­羰基、(C1-C4)-烷氧基­羰基、氨基­羰基、单-(C1-C4)-烷基­氨基羰基、二-(C1-C4)-烷基氨基羰基或(C3-C6)-环烷基取代，
　　　　且
　　　　(ii)　所述(C3-C6)-环烷基任选被独立地选自(C1-C4)-烷基、羟基和氨基的一个或两个取代基取代，
　　　　且
　　　　(iii)　所述4至6元杂环烷基任选被独立地选自(C1-C4)-烷基、羟基、氧代和氨基的一个或两个取代基取代，
　　R6　　是氢、(C1-C4)-烷基、(C3-C6)-环烷基或4至6元杂环­烷基，其中
　　　　(i)　所述(C1-C4)-烷基任选被羟基、(C1-C4)-烷氧基、羟基­羰基、(C1-C4)-烷氧基羰基、氨基、氨基­羰基、单-(C1-C4)-烷基­氨基羰基、二-(C1-C4)-烷基氨基羰基或(C3-C6)-环­烷基取代，
　　　　且
　　　　(ii)　所述(C3-C6)-环烷基任选被独立地选自(C1-C4)-烷基、羟基和氨基的一个或两个取代基取代，
　　　　且
　　　　(iii)　所述4至6元杂环烷基任选被独立地选自(C1-C4)-烷基、羟基、氧代和氨基的一个或两个取代基取代，
　　或
　　R4和R5，或R4和R6分别连接并且与它们所连接的氮原子一起形成单环饱和4至7元杂环烷基环，所述杂环烷基环可以含有选自N(R7)和O的第二环杂原子，并且可以在环碳原子上被独立地选自(C1-C4)-烷基、氧代、羟基、氨基和氨基­羰基的一个或两个取代基取代，并且其中
　　　　R7　　是氢、(C1-C4)-烷基、甲酰基或(C1-C4)-烷基羰基，
且
G2　　代表氯、氰基、(C1-C4)-烷基或基团-CR8AR8B-OH、-CH2-NR9R10、-C(=O)-NR11R12或-CH2-OR15，其中
　　R8A和R8B独立地选自氢、(C1-C4)-烷基、环丙基和环丁基，
　　R9　　是氢或(C1-C4)-烷基，
　　R10　　是氢、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷基羰基、(C3-C6)-环烷基或4至6元杂环烷基，其中
　　　　(i)　所述(C1-C4)-烷基任选被羟基、氨基、氨基­羰基、单-(C1-C4)-烷基­氨基羰基或二-(C1-C4)-烷基­氨基­羰基取代，
　　　　且
　　　　(ii)　所述(C3-C6)-环烷基任选被独立地选自(C1-C4)-烷基、羟基和氨基的一个或两个取代基取代，
　　　　且
　　　　(iii)　所述4至6元杂环烷基任选被独立地选自(C1-C4)-烷基、羟基、氧代和氨基的一个或两个取代基取代，
　　R11　　是氢或(C1-C4)-烷基，
　　R12　　是氢、(C1-C4)-烷基、(C3-C6)-环烷基或4至6元杂环­烷基，其中
　　　　(i)　所述(C1-C4)-烷基任选被羟基、氨基、氨基­羰基、单-(C1-C4)-烷基­氨基羰基或二-(C1-C4)-烷基­氨基­羰基取代，
　　　　且
　　　　(ii)　所述(C3-C6)-环烷基任选被独立地选自(C1-C4)-烷基、羟基和氨基的一个或两个取代基取代，
　　　　且
　　　　(iii)　所述4至6元杂环烷基任选被独立地选自(C1-C4)-烷基、羟基、氧代和氨基的一个或两个取代基取代，
　　或
　　R9和R10，或R11和R12分别连接并且与它们所连接的氮原子一起形成单环饱和4至7元杂环烷基环，所述杂环烷基环可以含有选自N(R13)、O、S和S(O)2的第二环杂原子，并且可以在环碳原子上被独立地选自氟、(C1-C4)-烷基、氧代、羟基、氨基和氨基­羰基的最多三个取代基取代，并且其中
　　　　R13　　是氢、(C1-C4)-烷基、(C3-C6)-环烷基、甲酰基或(C1-C4)-烷基­羰基，
　　且
　　R15　　是 (C1-C4)-烷基，
条件是当G2是氯或氰基时，G1不是氯。
2.根据权利要求1所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、水合物和/或溶剂合物，其中
R1　　是氯、甲基或甲氧基，
R2　　是氢或甲氧基，
G1　　代表氯、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基羰基或选自吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基和噁二唑基的5元氮杂杂芳基，或代表基团-CH2-OR3或-CH2-NR4R5，其中
　　R3　　是氢、(C1-C4)-烷基或(C3-C6)-环烷基，
　　　　其中所述(C1-C4)-烷基任选被羟基、(C1-C4)-烷氧基、羟基­羰基、(C1-C4)-烷氧基羰基、氨基、氨基羰基、(C3-C6)-环­烷基或最多三个氟原子取代，
　　R4　　是氢或(C1-C4)-烷基，
　　R5　　是氢、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷基羰基、(C3-C6)-环烷基或5或6元杂环烷基，其中
　　　　(i)　所述(C1-C4)-烷基任选被羟基、羟基­羰基或(C3-C6)-环烷基取代，
　　　　且
　　　　(ii)　所述5或6元杂环烷基任选被氧代取代，
　　或
　　R4和R5连接并且与它们所连接的氮原子一起形成单环饱和4至6元杂环烷基环，所述杂环烷基环可以含有选自N(R7)和O的第二环杂原子，并且可以在环碳原子上被氧代或羟基取代，并且其中
　　　　R7　　是氢或(C1-C4)-烷基，
且
G2　　代表氯、氰基、(C1-C4)-烷基或基团-CR8AR8B-OH、-CH2-NR9R10、-C(=O)-NR11R12或-CH2-OR15，其中
R8A 和 R8B独立地选自氢、(C1-C4)-烷基和环丙基，
　　R9　　是氢或甲基，
　　R10　　是氢、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷基羰基、(C3-C6)-环烷基或5或6元杂环烷基，其中
　　　　(i)　所述(C1-C4)-烷基任选被羟基或氨基­羰基取代，
　　　　且
　　　　(ii)　所述5或6元杂环烷基任选被氧代取代，
　　R11　　是氢或甲基，
　　R12　　是氢、(C1-C4)-烷基、(C3-C6)-环烷基或5或6元杂环­烷基，其中
　　　　(i)　所述(C1-C4)-烷基任选被羟基取代，
　　　　且
　　　　(ii)　所述5或6元杂环烷基任选被氧代取代，
　　或
　　R9和R10，或R11和R12分别连接并且与它们所连接的氮原子一起形成单环饱和4至6元杂环烷基环，所述杂环烷基环可以含有选自N(R13)、O、S和S(O)2的第二环杂原子，并且可以在环碳原子上被独立地选自氟、(C1-C4)-烷基、氧代、羟基、氨基和氨基­羰基的最多三个取代基取代，并且其中
　　　　R13　　是氢、(C1-C4)-烷基、环丙基、环丁基、甲酰基或(C1-C4)-烷基­羰基，
　　且
　　R15　　是甲基或乙基，
条件是当G2是氯或氰基时，G1不是氯。
3.根据权利要求1或2所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、水合物和/或溶剂合物，其中
R1　　是甲基，
R2　　是甲氧基，
G1　　代表甲基、噁唑-5-基或基团-CH2-OR3 或 -CH2-NR4R5，其中
　　R3　　是氢、(C1-C4)-烷基、环丙基或环丁基，
　　　　其中所述(C1-C4)-烷基任选被羟基、甲氧基、乙氧基、羟基­羰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、氨基、氨基­羰基、环丙基、环丁基或最多三个氟原子取代，
　　R4　　是氢、甲基或乙基，
　　R5　　是氢、(C1-C4)-烷基、乙酰基、环丙基、环丁基或2-氧代吡咯烷-3-基，
其中所述(C1-C4)-烷基任选被羟基、羟基­羰基、环丙基或环丁基取代，
　　或
　　R4和R5连接并且与它们所连接的氮原子一起形成单环饱和5或6元杂环烷基环，所述杂环烷基环可以含有选自NH和O的第二环杂原子，并且可以在环碳原子上被氧代或羟基取代，
且
G2　　代表甲基或基团-CR8AR8B-OH、-CH2-NR9R10 或 -C(=O)-NR11R12，其中
R8A 和 R8B独立地是氢或甲基，
　　R9　　是氢，
　　R10　　是氢、(C1-C4)-烷基、乙酰基、环丙基、环丁基或2-氧代吡咯烷-3-基，
　　　　其中所述(C1-C4)-烷基任选被羟基或氨基­羰基取代，
　　R11　　是氢或甲基，
　　R12　　是氢、(C1-C4)-烷基、环丙基、环丁基或2-氧代吡咯烷-3-基，
　　　　其中所述(C1-C4)-烷基任选被羟基取代，
　　或
　　R9和R10，或R11和R12分别连接并且与它们所连接的氮原子一起形成单环饱和4至6元杂环烷基环，所述杂环烷基环可以含有选自N(R13)、O和S(O)2的第二环杂原子，并且可以在环碳原子上被独立地选自氟、甲基、氧代、羟基、氨基和氨基­羰基的最多三个取代基取代，并且其中
　　　　R13　　是氢、甲酰基或乙酰基。
4.根据权利要求1、2或3所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、水合物和/或溶剂合物，其中
R1　　是甲基，
R2　　是甲氧基，
G1　　代表基团-CH2-OR3，其中
　　R3　　是任选被羟基、氨基或氨基­羰基取代的(C1-C4)-烷基，
且
G2　　代表基团-CH2-NR9R10 或 -C(=O)-NR11R12，其中
　　R9　　是氢，
　　R10　　是2-氧代吡咯烷-3-基，
　　或
　　R9 和 R10连接并且与它们所连接的氮原子一起形成哌嗪-1-基、3-氧代哌嗪-1-基或4-乙酰基­哌嗪-1-基环，
　　R11　　是氢，
　　R12　　是2-氧代吡咯烷-3-基，
　　或
　　R11 和 R12连接并且与它们所连接的氮原子一起形成3-羟基氮杂环丁烷-1-基、4-羟基哌啶-1-基或3-氧代­哌嗪-1-基环。
5.用于制备权利要求1-4所述的式(I)化合物的方法，其特征在于
[A]　式(II)的6-取代的4-氨基­吡咯并[2,1-f]­[1,2,4]­三嗪
其中R3具有权利要求1-4所述的含义，
首先在酸存在的情况下与甲醛和式(III)的胺反应
其中R9 和 R10具有权利要求1-4所述的含义，
以得到式(IV)的化合物
其中R3、R9和R10具有权利要求1-4所述的含义，
然后溴化为式(V)的化合物
其中R3、R9和R10具有权利要求1-4所述的含义，
并且随后在钯催化剂和碱存在的情况下与式(VI)的硼酸苯并噻吩-2-基酯偶联
其中R1和R2具有权利要求1-4所述的含义，
且
R14　　代表卤素或(C1-C4)-烷基，或者两个R14残基连接在一起以形成-(CH2)2-、-C(CH3)2-C(CH3)2-、-(CH2)3-、-CH2-C(CH3)2-CH2-或-C(=O)-CH2-N(CH3)-CH2-C(=O)-桥，
以得到式(I-A)的目标化合物
其中R1、R2、R3、R9和R10具有权利要求1-4所述的含义，
或
[B]　式(II)的6-取代的4-氨基­吡咯并[2,1-f]­[1,2,4]­三嗪
其中R3具有权利要求1-4所述的含义，
首先在磷酰氯存在的情况下用N,N-二甲基甲酰胺甲酰化以得到式(VII)的醛
其中R3具有权利要求1-4所述的含义，
然后溴化为式(VIII)的化合物
其中R3具有权利要求1-4所述的含义，
并且随后在钯催化剂和碱存在的情况下与式(VI)的硼酸苯并噻吩-2-基酯偶联
其中R1、R2 和R14具有上述含义，
以得到式(IX)的化合物
其中R1、R2和R3具有权利要求1-4所述的含义，
然后将其
[B-1]　在酸和还原剂存在的情况下与式(III)的胺反应
其中R9和R10具有权利要求1-4所述的含义，
以得到式(I-A)的目标化合物
其中R1、R2、R3、R9和R10具有权利要求1-4所述的含义，
或
[B-2]　氧化为式(X)的羧酸
其中R1、R2和R3具有权利要求1-4所述的含义，
并且最后在缩合剂存在的情况下与式(XI)的胺偶联
其中R11和R12具有权利要求1-4所述的含义，
以得到式(I-B)的目标化合物
其中R1、R2、R3、R11和R12具有权利要求1-4所述的含义，
或
[C]　式(XII)的6-取代的4-氨基-5-溴­吡咯并[2,1-f]­[1,2,4]­三嗪
首先在钯催化剂和碱存在的情况下与式(VI)的硼酸苯并噻吩-2-基酯偶联
其中R1、R2 和R14具有上述含义，
以得到式(XIII)的化合物
其中R1和R2具有权利要求1-4所述的含义，
然后在酸存在的情况下与甲醛和式(III)的胺反应
其中R9和R10具有权利要求1-4所述的含义，
以得到式(I-C)的化合物
其中R1、R2、R9和R10具有权利要求1-4所述的含义，
随后将其
[C-1]　氧化为式(XIV)的醛
其中R1、R2 、R9 和 R10具有权利要求1-4所述的含义，
并且在酸和还原剂存在的情况下，用式(XV)的胺处理
其中R4 和 R5具有权利要求1-4所述的含义，
以得到式(I-D)的目标化合物
其中R1、R2 、R4、R5、R9 和 R10具有权利要求1-4所述的含义，
或
[C-2]　转化为相应的式(XVI)的6-(卤甲基)衍生物
其中R1、R2 、R9 和 R10具有权利要求1-4所述的含义，
且
X　　是氯、溴或碘，
并且在碱存在的情况下用式(XVII)的醇处理
其中R3A具有权利要求1-4所述的R3的含义，除了氢，
以得到式(I-E)的目标化合物
其中R1、R2 、R3A、R9 和 R10具有上述含义，
随后任选地，如果合适，(i)将由此得到的式(I)化合物分离成它们各自的对映异构体和/或非对映异构体，和/或(ii)通过用相应的溶剂和/或酸或碱处理，将式(I)化合物转化成它们各自的水合物、溶剂合物、盐和/或所述盐的水合物或溶剂合物。
6.权利要求1-4中任一项所述的化合物，其用于治疗和/或预防疾病。
7.权利要求1-4中任一项所述的化合物，其用于治疗和/或预防癌症和肿瘤疾病的方法。
8.权利要求1-4中任一项所述的化合物用于制备用于治疗和/或预防癌症和肿瘤疾病的药物组合物的用途。
9.药物组合物，其包含权利要求1-4中任一项所述的化合物和一种或多种药学上可接受的赋形剂。
10.权利要求9的药物组合物，其进一步包含一种或多种其它治疗剂。
11.权利要求9或10所述的药物组合物，其用于治疗和/或预防癌症和肿瘤疾病。
12.用于治疗和/或预防哺乳动物的癌症和肿瘤疾病的方法，其包括向有此需要的哺乳动物给予治疗有效量的一种或多种权利要求1-4中任一项所述的化合物或权利要求9-11中任一项所述的药物组合物。
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