CN104231025B - 一种雌酚酮原料药杂质及其制备方法和作为标准品的用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及雌酚酮合成工艺中产生的一种新的杂质及其制备方法和用途。该杂质为3‑苄基‑17‑(4’‑苯基苯基)‑雌甾‑1，3，5(10)，16(17))‑四烯其制备方法为：先保护雌酚酮3位羟基；然后与4‑二苯基溴进行格氏加成；再对3位羟基脱保护；最后通过脱水反应得到，本方法经济、简单。本发明的化合物可以作为雌酚酮生产工艺中杂质控制的标准品。
Description
技术领域
本发明涉及雌酚酮生产工艺中一种新的有关物质及其合成方法和用途，属于药物化学领域。
背景技术
雌酚酮是一种性激素，可以从妊娠马或妊娠妇女尿中检出，亦存在于其他妊娠动物的卵巢或卵泡液和女性的胎盘。由于其存在和产生的局限性，现多采用人工合成的方法制备雌酚酮。
雌酚酮是合成雌二醇、炔雌醇、环戊丙酸雌二醇等雌激素类药物及19-去甲甾体药物的重要中间体。
随着国内外检测水平的提高和人们对药品质量要求的提高，对雌酚酮提出了更高的要求。因此对于雌酚酮杂质的相关研究势在必行，目前国内药典还没有对雌酚酮进行定性分析的要求，相关的杂质制备工艺报道也较少。
发明内容
本发明提供一种在雌酚酮生产工艺中发现的一种新的有关物质，并提供了一条经济、简单的该有关物质的制备方法，以及其作为雌酚酮生产工艺中有关物质的标准品，用于控制雌酚酮质量的用途。
本发明的有关物质为3-羟基-17-(4’-苯基苯基)-雌甾-1，3，5(10)，16(17)-四烯，结构式如下：
本发明的有关物质3-羟基-17-(4’-苯基苯基)-雌甾-1，3，5(10)，16(17)-四烯没有任何文献报道过，是一种全新的物质。
本发明还提供3-羟基-17-(4’-苯基苯基)-雌甾-1，3，5(10)，16(17)-四烯的制备方法，包括如下步骤：雌酚酮与溴化苄通过加成制备得到3-苄基雌酚酮，对3位羟基进行保护；3-苄基雌酚酮与4-二苯基溴进行格氏加成得到3-苄基-17-(4’-苯基苯基)-雌甾-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇；然后对3-苄基-17-(4’-苯基苯基)-雌甾-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇进行3位羟基脱保护得到17-(4’-苯基苯基)-雌甾-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇；通过脱水反应去除17位羟基，得到3-羟基-17-(4’-苯基苯基)-雌甾-1，3，5(10)，16(17)-四烯，其工艺路线为：
本发明还提供了3-羟基-17-(4’-苯基苯基)-雌甾-1，3，5(10)，16(17)-四烯的用途，即作为雌酚酮生产工艺中作为一种杂质检测的标准品应用。
本发明的有益效果为：
制备高纯度的雌酚酮杂质3-羟基-17-(4’-苯基苯基)-雌甾-1，3，5(10)，16(17)-四烯，可作为雌酚酮成品检测分析中的杂质的标准品，从而提高雌酚酮成品检测分析对杂质3-羟基-17-(4’-苯基苯基)-雌甾-1，3，5(10)，16(17)-四烯的准确定位和定性，有利于加强对该杂质的控制，从而提高雌酚酮成品质量。
具体实施方式
实施例1
配有回流冷凝管的100mL单口瓶中，加入雌酚酮2.7g，无水碳酸钾6.9g，DMF 50mL以及溴化苄2.05g。室温搅拌24h。将反应液导入500mL冰水中，过滤得到浅黄色固体3-苄基雌酚酮2.1g。
实施例2
配有温度计和冷凝管的250mL干燥三口瓶子中，加入镁屑683mg，少量碘和20mL无水四氢呋喃。氮气保护下室温搅拌，向反应瓶中加入0.01mL二溴甲烷。剧烈搅拌下加热至回流，碘的红棕色退去且反应液呈灰色表明反应引发，继续滴加4-二苯基溴8.0g。滴加完成后继续回流45min。
反应液冷却至室温，滴加3-苄基雌酚酮(5.41g)的四氢呋喃(30mL)溶液，滴加完成后继续搅拌6h。滴加足量饱和氯化铵溶液破坏反应，过滤，分出有机相，浓缩至干。柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝1/3)得到白色固体3-苄基-17-(4’-苯基苯基)-雌甾-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇4.5g。
实施例3
反应瓶投入3-苄基-17-(4’-苯基苯基)-雌甾-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇4.5g，30ml四氢呋喃，0.2g钯碳，用氢气置换后室温搅拌过夜。过滤，将滤液蒸干，柱层析纯化得到淡黄色固体17-(4’-苯基苯基)-雌甾-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二-醇3g。
实施例4
反应瓶中投入17-(4’-苯基苯基)-雌甾-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二-醇2.0g，30ml乙醇，0.5g对甲苯磺酸，回流反应2h。水洗，干燥，浓缩，柱层析纯化得到白色3-羟基-17-(4’-苯基苯基)-雌甾-1，3，5(10)，16(17)-四烯固体1.5g。表一和表二分别为3-羟基-17-(4’-苯基苯基)-雌甾-1，3，5(10)，16(17)-四烯的氢谱和碳谱。
表一 3-羟基-17-(4’-苯基苯基)-雌甾-1，3，5(10)，16(17)-四烯核磁共振氢谱与H-H相关谱测定数据(DMSO)
表二 3-羟基-17-(4’-苯基苯基)-雌甾-1，3，5(10)，16(17)-四烯核磁共振碳谱与C-H相关谱测定数据(DMSO)
Claims (3)
1.3-羟基-17-(4’-苯基苯基)-雌甾-1，3，5(10)，16(17)-四烯，结构式如下：
2.权利要求1所述化合物的制备方法，其特征为包括如下步骤：雌酚酮与溴化苄通过加成制备得到3-苄基雌酚酮，对3位羟基进行保护；3-苄基雌酚酮与4-二苯基溴进行格氏加成得到3-苄基-17-(4’-苯基苯基)-雌甾-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇；然后对3-苄基-17-(4’-苯基苯基)-雌甾-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇进行3位羟基脱保护得到17-(4’-苯基苯基)-雌甾-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇；通过脱水反应去除17位羟基，得到3-羟基-17-(4’-苯基苯基)-雌甾-1，3，5(10)，16(17)-四烯，具体路线如下：
3.权利要求1所述化合物在雌酚酮生产工艺中作为一种杂质检测的标准品的应用。
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