CN104225624A - 一种阳离子魔芋多糖核酸药物纳米制剂及制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明属于生物医药技术领域,具体涉及一种阳离子魔芋多糖核酸药物纳米制剂及制备方法和应用。本制剂由核酸和阳离子修饰的魔芋多糖组成。具体制备过程为先通过乙二胺修饰魔芋多糖制备得到阳离子修饰的魔芋多糖,再与核酸药物复合形成纳米颗粒。该制剂中的核酸为核糖核酸或脱氧核糖核酸,该制剂具有靶向巨噬细胞的特点,可以制备成治疗因巨噬细胞引发炎症的药物。
Description
一、技术领域
本发明属于生物医药技术领域,具体涉及一种阳离子魔芋多糖核酸药物纳米制剂及制备方法和应用。
二、背景技术
巨噬细胞是一种位于组织内的白血球,源自外周血中的单核细胞。巨噬细胞和单核细胞皆为吞噬细胞,在脊椎动物体内参与先天性免疫和获得性免疫。它们的主要功能是以固定细胞或游离细胞的形式对细胞残片及病原体进行噬菌作用(即吞噬以及消化),并激活淋巴球或其他免疫细胞,令其对病原体作出反应。但在病理情况下,巨噬细胞的异常活化会产生大量的炎症因子,趋化因子和自由基等,会进一步激化炎症反应,对组织器官造成损伤。针对巨噬细胞活化关键转录因子的核酸药物比如反义核酸,干扰RNA等可以有效抑制巨噬细胞的异常活化,削弱炎症反应导致的组织损伤。然而作为一种生物大分子,核酸药物很难进入到巨噬细胞内,为此人们努力寻找可提高核酸药物进入细胞的途径,比如使用基因枪,电穿孔,病毒载体。
近年来,纳米技术为核酸药物的传输提供了新的方式和途径,比如脂质体,聚乙烯亚胺等。但是,传统的纳米制剂存在着制备过程复杂,制备条件要求较高,制备要求仪器较为昂贵,从而导致生产成本较高的缺点。另外,传统的纳米制剂还存在着包封率低,生物利用度等缺点。本发明通过常温下的物理复合,工艺简单,有效解决了传统纳米制剂的高成本,包封率低,生物利用度等缺点。
三、发明内容
本发明需要解决的问题是公开了一种阳离子魔芋多糖(cKGM)的核酸药物纳米制剂及其制备,具体涉及cKGM的合成方法以及核酸药物与cKGM的有效复合。
本发明所述阳离子魔芋多糖(cKGM)的核酸药物纳米制剂是由阳离子修饰的魔芋多糖与核酸复合形成的纳米颗粒,其中阳离子为乙二胺,核酸为核糖核酸或脱氧核糖核酸。
本发明中cKGM的制备过程:一定量的魔芋多糖加入到无水DMSO中,加热搅拌使其溶解,然后恢复,然后加入N,N'-羰基二咪唑(CDI)反应1小时活化魔芋多糖的羟基,加入过量的乙二胺反应过夜,透析袋双蒸水透析,冻干即得cKGM。
本发明核酸药物-cKGM纳米制剂的制备过程:
1.将核酸药物与cKGM按照质量比为1:1,1:3,1:5,1:7复合,通过Zeta电位和粒径测试,获得最佳复合比。
2.将cKGM与不同种类的核酸按上述最佳复合比复合,震荡混匀静置即得本发明制剂。
本发明所述核酸药物-cKGM纳米制剂可以输送核酸药物进入巨噬细胞。为此本发明提取小鼠腹腔巨噬细胞,向其中加入荧光标记核酸药物-cKGM纳米颗粒,共孵育24小时,通过流式结果观测核酸药物进入巨噬细胞的比例。
本发明的有益效果是有效提高了核酸药物进入巨噬细胞的效率。同时,本发明制备原料易于获取,简单便宜,制备过程全部为常规条件下物理复合,不改变药物的性质,并能有效降低成本。另外,本发明制备的核酸药物-cKGM纳米颗粒性质稳定,便于保存和运输。本发明通过常温下的物理复合,工艺简单,有效解决了传统纳米制剂的高成本,包封率低,生物利用度等缺点。本发明所述阳离子魔芋多糖(cKGM)核酸药物纳米制剂可以制备成治疗因巨噬细胞引发炎症的药物。
四、具体实施方式
本发明实施过程中,本发明主要考察的是cKGM的合成,核酸和cKGM复合物的制备,和核酸和cKGM复合的纳米颗粒进入巨噬细胞的能力,下面是具体的实施过程。
1.cKGM的制备
cKGM的合成方法:称取500mg的魔芋多糖(购自Megazyme公司,爱尔兰)溶于25ml的二甲亚枫(购自Sigma公司,美国),制备得到20mg/ml的魔芋多糖的二甲亚枫溶液,然后加入1.5g的N,N'-羰基二咪唑(CDI,购自Sigma公司,美国)室温搅拌1小时,再加入2.5ml的无水乙二胺(购自Sigma公司,美国),搅拌反应12小时,将反应液转入到透析袋中,双蒸水透析3天,每天换水2次,冻干机冻干,得到cKGM。通过元素分析来检测魔芋多糖是否修饰成功。元素分析结果显示修饰过的魔芋多糖上的氮元素的含量为7.8%,表明氨基已经成功连接到魔芋多糖。
2.脱氧核糖核酸(DNA)和cKGM复合物的制备
称取10mg的cKGM和10mg的鲑鱼精DNA(生工生物有限公司,上海)分别配制成10mg/ml的cKGM和10mg/ml的鲑鱼精DNA的生理盐水溶液,将上述两种溶液按照体积比1:1,1:3,1:5和1:7混合。充分振荡,室温静置1小时,即得本发明制剂核糖核酸-cKGM复合物。通过Zeta电位和粒径测定选择最佳复合比。
表1:DNA-cKGM多糖复合物粒径和Zeta电位测定
数据均以平均值±标准差的形式加以显示。
Zeta电位和粒径结果显示当DNA:cKGM复合比超过1:5之后,粒径和电位并无显著变化,故确定DNA:cKGM最佳复合比为1:5。
3.核糖核酸(RNA)和cKGM复合物的制备
称取10mg的cKGM和10mg的RNA(由南京金斯瑞生物科技有限公司合成)分别配制成10mg/ml的cKGM和10mg/ml的RNA的生理盐水溶液,将上述两种溶液按照体积比1:1,1:3,1:5和1:7混合。充分振荡,室温静置1小时,即得本发明制剂RNA-cKGM复合物。通过Zeta电位和粒径测定选择最佳复合比。
表2:RNA-cKGM多糖复合物粒径和Zeta电位测定
数据均以平均值±标准差的形式加以显示。
Zeta电位和粒径结果显示当RNA:cKGM复合比超过1:5之后,粒径和电位并无显著变化,故确定RNA:cKGM最佳复合比为1:5。
4.脱氧核糖核酸(DNA)-cKGM复合物进入腹腔巨噬细胞的效率检测
按照2*106/孔的密度将小鼠腹腔巨噬细胞细胞铺入6孔板中,每孔含3mlRPMI1640完全培液,将培养板移入孵箱,培养24小时,除去培液,用1×PBS洗一次,加入最佳复合比的罗丹明标记的DNA(TRITC-DNA,由南京金斯瑞生物科技有限公司合成):cKGM复合物或者裸的TRITC-DNA。在6小时后向每孔中补加新生牛血清和RPMI1640,使之成为终体积3ml完全培液。转染24小时后,收集细胞,通过流式检测确定转染比例。
表3:DNA-cKGM复合物转染效率比较
数据均以平均值±标准差的形式加以显示,显著性差异通过ANOVA检验加以确定。*代表P≤0.05
如表3所示,裸的TRITC-DNA进入巨噬细胞的效率极低,而与之相对应的cKGM复合物可以高效的将DNA输送进巨噬细胞。
5.核糖核酸(RNA)-cKGM复合物进入腹腔巨噬细胞的效率检测
按照2*106/孔的密度将小鼠腹腔巨噬细胞细胞铺入6孔板中,每孔含3mlRPMI1640完全培液,将培养板移入孵箱,培养24小时,除去培液,用1×PBS洗一次,加入最佳复合比的罗丹明标记的RNA(TRITC-RNA,由南京金斯瑞生物科技有限公司合成):cKGM复合物或者裸的TRITC-RNA。在6小时后向每孔中补加新生牛血清和RPMI1640,使之成为终体积3ml完全培液。转染24小时后,收集细胞,通过流式检测确定转染比例。
表4:RNA-cKGM复合物转染效率比较
数据均以平均值±标准差的形式加以显示,显著性差异通过ANOVA检验加以确定。*代表P≤0.05
如表4所示,裸的TRITC-RNA进入巨噬细胞的效率极低,而与之相对应的cKGM复合物可以高效的将RNA输送进巨噬细胞。
Claims (6)
1.一种阳离子魔芋多糖核酸药物纳米制剂,其特征是由阳离子修饰的魔芋多糖与核酸复合形成的纳米颗粒。
2.根据权利要求1所述阳离子魔芋多糖核酸药物纳米制剂,其特征是阳离子为乙二胺,核酸为核糖核酸或脱氧核糖核酸。
3.根据权利要求1所述阳离子魔芋多糖核酸药物纳米制剂的制备方法,其特征是阳离子魔芋多糖的制备方法是将一定量的魔芋多糖加入到二甲亚枫中,加热搅拌使其溶解,然后恢复,然后加入N,N'-羰基二咪唑反应1小时活化魔芋多糖的羟基,加入过量的乙二胺反应过夜,透析袋双蒸水透析,冻干即得阳离子魔芋多糖。
4.根据权利要求1所述阳离子魔芋多糖核酸药物纳米制剂的制备方法,其特征是由以下步骤构成:
(1).将核酸药物与阳离子魔芋多糖按照质量比为1:1或1:3或1:5或1:7复合;
(2).将阳离子魔芋多糖与不同种类的核酸按上述复合比复合,震荡混匀静置1.5小时即得本发明制剂。
5.根据权利要求1所述阳离子魔芋多糖核酸药物纳米制剂在输送核酸药物进入巨噬细胞中的应用。
6.根据权利要求1所述阳离子魔芋多糖核酸药物纳米制剂在制备治疗因巨噬细胞引发炎症药物中的应用。
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WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |