CN104208147B

CN104208147B - 一种白花丹参提取物制剂

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Publication number: CN104208147B
Application number: CN201310211899.7A
Authority: CN
Inventors: 仝燕; 王锦玉; 马振山; 王琳; 张早华
Original assignee: Institute of Materia Medica of CAMS
Current assignee: Institute of Materia Medica of CAMS
Priority date: 2013-05-30
Filing date: 2013-05-30
Publication date: 2018-08-03
Anticipated expiration: 2033-05-30
Also published as: CN104208147A

Abstract

本发明提供一种白花丹参提取物制剂，是以白花丹参提取物为主要原料，添加药学上可接受的载体、赋形剂或抗氧化剂之一或组合制成白花丹参提取物制剂；所述白花丹参提取物的有效部位群包括丹酚酸B、总丹酚酸、丹参酮Ⅱ_A和总丹参酮，其中丹酚酸B含量10%‑60%，总丹酚酸含量20%‑70%，丹参酮Ⅱ_A含量0.2%‑20%，总丹参酮含量10‑30%。本发明提取方法简单，提取效果好，利用提取物制成制剂的方法简单，方便。

Description

一种白花丹参提取物制剂

技术领域

本发明涉及白花丹参提取物制剂，更详细地说，本发明涉及用于治疗血栓闭塞性脉管炎的白花丹参提取物制剂。

背景技术

脉管炎是发生于中小动脉（同时累及静脉及神经）的慢性、进行性、节段性、炎症性血管损害，病变累及血管全层，导致管腔狭窄、闭塞，严重者可发生肢端不易愈合的溃疡及坏疽，从而导致患者的永久性功能障碍或肢体丢失，甚至死亡。现代研究证实，该疾病的发病机理与患者的身体机能和生活习惯有关。迄今为止，对该病的治疗方法主要以药物治疗和手术治疗为主。

白花丹参为唇形科植物丹参的变种，除了具有丹参的活血祛瘀，通经止痛，清心除烦，凉血消痈的功效外，还对血栓闭塞性脉管炎有独特疗效。丹参始记于《神农本草经》，列为上品；《本草纲目》记载味苦，微寒，无毒；《神农本草经》记载入心、肝经。具有活血祛瘀，通经止痛，清心除烦，凉血消痈之功效。主治胸痹心痛，癥瘕积聚，热痹疼痛，月经不调，疮痈肿痛等。

山东民间流传应用白花丹参治疗血栓闭塞性脉管炎已有一百多年历史，经临床研究发现，白花丹参对治疗血栓闭塞性脉管炎疗效显著，参见高允生等，中国临床康复,2005,9(1):115-117。尚俊德教授利用白花丹参活血化瘀的功效，成功治疗血栓闭塞性脉管炎144例，参见尚德俊等，山东中医杂志,1986,5(2):14-16。另有报道指出，白花丹参在治疗血栓闭塞性脉管炎方面确有疗效，参见李允尧等，中药材，2000,23(2):69。

随着对白花丹参药理研究的不断深入，为其在血栓闭塞性脉管炎的治疗方面提供了可靠的理论依据。白花丹参水提物有显著抗氧化应激作用，其机制与清除自由基或抑制脂质过氧化反应，提高内源性抗氧化酶的活力有关，参见张斌等，中成药，2007，29(6):882-883。白花丹参制剂能抑制H₂0₂引起的血管内皮细胞减少，降低凋亡细胞比例，对内皮细胞氧化应激损伤有保护作用，参见焦鹏等，中国现代医生，2007，45(13):14-16。

以上药理研究均是建立在白花丹参根的提取物上，这意味着不管是水溶性酚酸类成分，还是脂溶性丹参酮类成分均为有效成分。但现有的有关白花丹参治疗血管闭塞性脉管炎的专利，仅仅涉及到水溶性丹酚酸类成分的作用，而忽略了脂溶性部分。朱海林研究发现白花丹参总丹参酮类化合物能明显减轻模型大鼠患肢病变程度和范围，减轻炎症反应，减少血管内血栓形成范围，并能降低血清中TXB₂、ET含量，升高6-K-PGF_1α含量。参见中药材2012，35（5）：780。唐涛等以小鼠腹腔巨噬细胞系RAW264.7作为药物刺激靶细胞，使用不同浓度的分析纯丹参酮Ⅱ_A对RAW264.7细胞系进行刺激，发现丹参酮Ⅱ_A能抑制炎症细胞的增殖，参见唐涛等，生物技术通讯，2007,18（1）：51。可见，白花丹参中脂溶性丹参酮类成分的作用不容忽视。

目前，白花丹参制剂以功能饮料和茶饮居多，其他剂型却相对较少。且在这些产品中，多采用醇提或水提的工艺对白花丹参药材中水溶性成分或脂溶性成分进行提取，没有对同时兼顾两种成分的提取工艺进行考察。由此可见，在对白花丹参制剂剂型的开发和工艺技术的改进上，均存在许多缺陷，针对这些存在的问题，本发明公开了一种同时兼顾白花丹参水溶性成分和脂溶性成分的提取工艺及相关制剂。

发明内容

基于上述背景技术部分的叙述，长期以来迫切需要开发出对于脉管炎疗效显著而且毒副作用小的药物。本发明人经过多年的研究和大量试验，发现采用白花丹参作原料，采用特定的提取方法所获得的白花丹参提取物，能够有效地治疗血栓闭塞性脉管炎，而且产生的毒副作用很小。本发明提取方法简单，提取效果好，利用提取物制成制剂的方法简单，方便。

一种白花丹参提取物制剂，以白花丹参提取物为主要原料，添加药学上可接受的载体、赋形剂或抗氧化剂之一或组合制成白花丹参提取物制剂；所述白花丹参提取物的有效部位群包括丹酚酸B、总丹酚酸、丹参酮Ⅱ_A和总丹参酮，其中丹酚酸B含量10%-60%，总丹酚酸含量20%-70%，丹参酮Ⅱ_A含量0.2%-20%，总丹参酮含量10-30%。

进一步的，所述白花丹参提取物制剂为白花丹参提取物口服制剂，选自片剂、胶囊剂、冲剂、软剂、滴丸、泡腾片制剂之一。

其中，所述白花丹参提取物片剂为，按10%-80%比白花丹参提取物粉末和辅料（崩解剂、填充剂、润滑剂、粘合剂、矫味剂和甜味剂），将除润滑剂之外的辅料和白花丹参提取物粉末充分混合均匀，然后加入到干法制粒机中压成胚片，经破碎机破碎成小颗粒后，用20目及60目筛整粒；加入润滑剂，充分混合后压片即得；其中白花丹参提取物粉末中丹酚酸B含量10%-60%，总丹酚酸含量20%-70%，丹参酮ⅡA含量0.2%-20%，总丹参酮含量10-30%。

进一步的，所述填充剂有淀粉、糊精、β-环糊精、乳糖、甘露醇、山梨醇、淀粉、微晶纤维素、聚乙二醇系类中的一种或几种混合物；粘合剂选自水、乙醇-水（5%-95%）、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙纤维素、乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、羧甲基淀粉钠、异丙醇、无水乙醇等一种及一种以上的混合物；润滑剂选自硬脂酸镁、己二酸、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、微粉硅胶、滑石粉、十二烷基硫酸钠中的一种或一种以上的混合物；所述的崩解剂有淀粉、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素等的一种或几种混合物；矫味剂选自薄荷香精、桔子香精、甜橙香精、菠萝香精、草莓香精、苹果香精、柠檬香精、桃子香精、杏子香精、香蕉香精、樱桃香精、椰子香精、芒果香精、葡萄香精、哈密瓜香精、荔枝香精、香草香精、咖啡香精、及巧克力香精的一种及一种以上的混合物；甜味剂选自蔗糖、糖精钠（钙）、阿斯巴甜、甜菊苷、蛋白糖、环己烷胺基磺酸（钠）、甘草甜素、天冬甜精的一种或几种混合物。

进一步的，所述崩解剂为交联聚维酮（PVPP），添加量为4%～6%，或羧甲基淀粉钠（CMS-Na），添加量5%～30%；填充剂有糊精、可压性淀粉或乳糖，添加量为20%～28%；润滑剂的用量为制剂的0.5%～2%。

优选的，所述填充剂为乳糖，添加量为25%，崩解剂为羧甲基淀粉钠，添加量为5%。

进一步的，所述白花丹参提取物肠溶片剂的制备方法包括：

（1）取白花丹参提取物粉末，按规定的用量和比例称取白花丹参提取物粉末和崩解剂、填充剂、润滑剂等辅料，并通过100目筛使其充分混合均匀，然后加入到干法制粒机中压成胚片，经破碎机破碎成小颗粒后，用20目及60目筛整粒；加入硬脂酸镁，充分混合后压片即得素片剂备用；

（2）选用丙烯酸Ⅱ号树脂为包衣材料，包衣溶液的配制为将邻苯二甲酸二乙酯的用量为包衣溶液总体积的10～25%，包衣液溶剂为75%至100%乙醇；称取丙烯酸Ⅱ号树脂加入到配制的邻苯二甲酸二乙酯及75%至100%乙醇混合溶液包衣溶液中充分溶胀得到丙烯酸Ⅱ号树脂浓度为6%～12%的包衣液；

（3）将上述所制得的片剂，采用上述制得的包衣液进行包衣：包衣锅倾角为40°～45°，喷枪雾化压力为0.18MPa，控制包衣锅温度为40℃±1℃，包衣锅转速为22r.p.m～28r.p.m，喷速为2～2.5ml/min。调整好以上条件后连续喷包，使片面不粘连为宜。包衣完成后继续吹热风5-10分钟，冷却，取出，置干燥器内放置过夜；制成白花丹参提取物肠溶片剂。

进一步的，所述步骤（1）中称取丙烯酸Ⅱ号树脂加入到配制的邻苯二甲酸二乙酯及85%乙醇混合溶液包衣溶液中充分溶胀得到丙烯酸Ⅱ号树脂浓度为10%（体积百分比）的包衣液；其中，邻苯二甲酸二乙酯及85%乙醇混合溶液为85%乙醇与邻苯二甲酸二乙酯按75:25的用量混合。

进一步的，所述白花丹参提取物的制备方法为：（1）以白花丹参药材为原料，用60%的乙醇，在90-100℃进行加热提取，将提取液浓缩至无醇味，然后用水返溶，静置沉淀24h，离心，分别收集水溶液部分和沉淀部分。（2）将第一步中的水溶性部分用大孔树脂处理，水洗除去杂质后，用50%的乙醇溶液洗脱树脂至有效成分完全洗出，回收溶剂并喷雾干燥，得提取物。（3）将第一步中的沉淀部分在60℃下减压干燥，得提取物。（4）将分所得提取物混合均匀，过100目筛，得到白花丹参提取物粉末。

具体实施方式

本发明的目的在于提供一种白花丹参提取物制剂及其制备方法，为白花丹参提取物口服制剂，选自片剂、胶囊剂、冲剂软胶囊制剂、滴丸制剂之一。

其中，所述白花丹参提取物片剂为，按10%-80%比例称取白花丹参提取物粉末和辅料（崩解剂、填充剂、润滑剂、粘合剂、矫味剂和甜味剂），并通过100目筛使其充分混合均匀，制粒，压片即得；其中白花丹参提取物粉末中丹酚酸B和总丹酚酸在提取物中丹酚酸B含量10%-60%，总丹酚酸含量20%-70%，丹参酮Ⅱ_A含量0.2%-20%，总丹参酮含量10-30%。其中所述白花丹参提取物的制备方法为：（1）以白花丹参药材为原料，用60%的乙醇，在90～100℃进行加热提取，将提取液浓缩至无醇味，然后用水返溶，静置沉淀24h，离心，分别收集水溶液部分和沉淀部分。（2）将第一步中的水溶性部分用大孔树脂处理，水洗除去杂质后，用50%的乙醇溶液洗脱树脂至有效成分完全洗出，回收溶剂并喷雾干燥，得提取物。（3）将第一步中的沉淀部分在60℃下减压干燥，得提取物。（4）将两部分所得提取物混合均匀，过100目筛，得到白花丹参提取物粉末。

下面已制备基础片剂做详细说明：

1.处方剂量和片重：设每片药片片重为300mg，含药材提取物粉末208mg。

1.1处方设计目的

辅料的选择直接影响片剂的内在质量，结合临床用药实际需求，所得的白花丹参片芯能够在15min左右崩解。

1.2制备方法和处方的预筛选

按以下各项中处方规定的用量和比例称取白花丹参提取物粉末和崩解剂、填充剂、润滑剂等，并通过100目筛使其充分混合均匀，然后加入到干法制粒机中压成胚片，经破碎机破碎成小颗粒后，用20目及60目筛整粒。加入硬脂酸镁，充分混合后以直径10mm浅凹型冲头压片即得。

1.2.1填充剂及崩解剂种类的选择

本实验拟定候选的填充剂有糊精、可压性淀粉和乳糖，崩解剂为交联聚维酮（PVPP）或羧甲基淀粉钠（CMS-Na），润滑剂硬脂酸镁的用量为千分之五。按照表1所列处方筛选填充剂和崩解剂种类；考察指标为硬度、崩解时间和外观评价。

表1填充剂和崩解剂种类的筛选

1.2.2处方的优化

确定了填充剂和崩解剂的种类之后，接下来需要进一步考察所选辅料之间的用量比例关系。因此，根据以上实验的结果对优选处方6中的辅料比例进行优选。

实验安排见表2。

表2处方中填充剂和崩解剂的用量比例优选

2实验结果

2.1处方填充剂和崩解剂种类的筛选结果

根据试验要求进行操作，并依据2.1中的评分标准进行评分，处方填充剂和

崩解剂种类的筛选结果如表3所示。

表3填充剂和崩解剂种类的筛选结果评分

从实验评分结果来看，处方6不论是在硬度方面还是外观和崩解时间方面都优于其它预选处方，更加符合实验要求。因此确定处方填充剂为乳糖，崩解剂为羧甲基淀粉钠。

2.2处方中填充剂和崩解剂的用量比例优选结果

根据实验安排并依据2.1中的评分标准进行评分，处方中填充剂和崩解剂的用量比例优选结果如表4所示。

表4处方中填充剂和崩解剂的用量比例优选结果

由实验评分结果可以看出，4个处方方案均符合试验要求，即外观光洁有色泽，片面颜色均一，崩解时间在30分钟以内。根据处方设计要求，处方6-4的崩解时间接近15分钟，更满足试验需求。同时，综合考虑到乳糖用量的增加不仅能在满足处方需求的同时减少崩解的剂用量，同时也会使药物更易于压片成型、增加片芯表面的光泽度等因素，本实验确定的优选处方为处方6-4。即每片规格为300mg的片芯中，含有白花丹参提取物208mg（约占69.33%），含有填充剂乳糖75.5mg（约占25.17%），崩解剂羧甲基淀粉钠15mg（占5.00%），润滑剂硬脂酸镁1.5mg（占5‰）。

本发明的另一个目的在于制备白花丹参提取物肠溶片剂，制备方法包括如下步骤：

（1）取提取出的白花丹参提取物粉末，按规定的用量和比例称取白花丹参提取物粉末和崩解剂、填充剂、润滑剂等辅料，并通过100目筛使其充分混合均匀，然后加入到干法制粒机中压成胚片，经破碎机破碎成小颗粒后，用20目及60目筛整粒；加入硬脂酸镁，充分混合后压片即得素片剂备用；

（2）选用丙烯酸Ⅱ号树脂为包衣材料，包衣溶液的配制为将邻苯二甲酸二乙酯的用量为包衣溶液总体积的25%，85%乙醇的用量为75%混合得到；称取丙烯酸Ⅱ号树脂加入到配制的邻苯二甲酸二乙酯及无水乙醇混合溶液包衣溶液中充分溶胀得到丙烯酸Ⅱ号树脂浓度为6%～12%的包衣液；

（3）将上述步骤（1）所制得的素片剂，采用上述制得的包衣液进行包衣：包衣锅倾角为40°～45°，喷枪雾化压力为0.18MPa，控制包衣锅温度为40℃±1℃，包衣锅转速为22r.p.m-28r.p.m，喷速为2～2.5ml/min。调整好以上条件后连续喷包，使片面不粘连为宜。包衣完成后继续吹热风5～10分钟，冷却，取出，置干燥器内放置过夜；制成白花丹参提取物肠溶片剂。

实施例1

本发明片剂的制备：（1）以白花丹参药材8Kg为原料，用10倍量60%的乙醇，在90～100℃加热回流提取3次，合并提取液，将提取液浓缩至无醇味，然后用水返容，静置沉淀24h，离心，分别收集水溶液部分和沉淀部分。（2）第一步中水溶性部分处理方法：选取SP825型大孔吸附树脂柱，按树脂量:生药量为1:1.5上样，上样流速控制为1BV/h；用1BV的去离子水水洗除杂，并用2BV的50％乙醇以2BV/h的流速洗脱。将洗脱液回收溶剂，并喷雾干燥，得提取物。（3）将第一步中的沉淀部分在60℃下减压干燥，得提取物。（4）将两部分所得提取物混合均匀，过100目筛，得到白花丹参提取物粉末200g。（5）取提取物粉末200g，加入填充剂乳糖83.5g，崩解剂羧甲基纤维素钠15g，润滑剂硬脂酸镁1.5g，混合，制颗粒，压制成1000片。

实施例2本发明肠溶片剂的制备：

（1）以白花丹参药材8Kg为原料，用10倍量60%的乙醇，在90～100℃加热回流提取3次，合并提取液，将提取液浓缩至无醇味，然后用水返容，静置沉淀24h，离心，分别收集水溶液部分和沉淀部分。（2）第一步中水溶性部分处理方法：选取SP825型大孔吸附树脂柱，按树脂量:生药量为1:1.5上样，上样流速控制为1BV/h；用1BV的去离子水水洗除杂，并用2BV的50％乙醇以2BV/h的流速洗脱。将洗脱液回收溶剂，并喷雾干燥，得提取物。（3）将第一步中的沉淀部分在60℃下减压干燥，得提取物。（4）将两部分所得提取物混合均匀，过100目筛，得到白花丹参提取物粉末200g。取提取出的白花丹参提取物粉末200g，按规定的用量和比例称加入填充剂乳糖83.5g，崩解剂羧甲基纤维素钠15g，并通过100目筛使其充分混合均匀，然后加入到干法制粒机中压成胚片，经破碎机破碎成小颗粒后，用20目及60目筛整粒；加入润滑剂硬脂酸镁1.5g，充分混合后压片即得素片剂备用；（5）选用丙烯酸Ⅱ号树脂为包衣材料，包衣溶液的配制为将邻苯二甲酸二乙酯的用量为包衣溶液总体积的25%，85%乙醇的用量为75%混合得到；称取丙烯酸Ⅱ号树脂加入到配制的邻苯二甲酸二乙酯及无水乙醇混合溶液包衣溶液中充分溶胀得到丙烯酸Ⅱ号树脂浓度为6%～12%的包衣液；将上述步骤（4）所制得的素片剂，采用上述制得的包衣液进行包衣：包衣锅倾角为40°～45°，喷枪雾化压力为0.18MPa，控制包衣锅温度为40℃±1℃，包衣锅转速为22r.p.m～28r.p.m，喷速为2～2.5ml/min。调整好以上条件后连续喷包，使片面不粘连为宜。包衣完成后继续吹热风5-10分钟，冷却，取出，置干燥器内放置过夜；制成白花丹参提取物肠溶片剂。

关于包衣的选取和检验过程如下：

1.方法

1.1包衣液浓度的考察

用单因素考察法，对丙烯酸Ⅱ号树脂浓度分别为3%、5%、8%及9%时的包衣液包衣效果进行考察。

1.2包衣液的配制

在本试验中，拟定邻苯二甲酸二乙酯的用量为所配制包衣液总体积的20%，无水乙醇的用量为所配制包衣液总体积的80%。根据各试验所用包衣液的浓度，准确称取适量的丙烯酸Ⅱ号树脂于邻苯二甲酸二乙酯及无水乙醇混合溶液中充分溶胀。

1.3包衣过程条件及方法

包衣锅倾角为40°-45°，喷枪雾化压力为0.18MPa，控制包衣锅温度为40℃±1℃，包衣锅转速为22r.p.m-28r.p.m，喷速为2-2.5ml/min。调整好以上条件后连续喷包，使片面不粘连为宜。包衣完成后继续吹热风5-10分钟，冷却，取出，置干燥器内放置过夜。

1.4崩解实验：

1.4.1缓冲液的配制

磷酸盐缓冲液（pH6.8）：取0.2mol/L磷酸二氢钾溶液250ml，加0.2mol/L氢氧化钠溶液118ml，用水稀释至1000ml，摇匀，制备完成后采用超声法脱气，即得。

1.4.2具体方法

按试验要求调节仪器，待溶出介质温度恒定在37℃±1℃后，取6片供试品分别置于吊篮的玻璃管中，先在盐酸溶液（9→1000）中检查2h，每片均不得有裂缝、崩解或软化现象；继将吊篮取出，用少量水洗涤后，每管加入档板1块，再按上述方法在磷酸盐缓冲液（pH6.8）中进行检查，1h内应全部崩解，如有1片不能完全崩解，应另取6片复试，均应符合规定。

1.5正交试验设计优选包衣工艺条件

1.5.1试验安排

为了筛选出最佳包衣工艺条件，采用正交设计方案进行实验，结合以上实验筛选出的包衣液浓度，选取包衣液浓度、乙醇体积分数及邻苯二甲酸二乙酯用量为考察因素，按L₉（3⁴）正交表设计试验，并按1.4项下方法进行崩解实验。正交试验因素水平见表5，试验安排见表6。

表5正交试验因素水平表

表6正交试验安排表

1.5.2综合评分标准

为了使实验结果更加直观，本实验分别从外观、崩解时间及包衣时间等方面，对正交试验设计优选包衣工艺条件的结果进行了综合评分。评分标准中，外观得分、崩解得分及包衣得分的权重系数分别为0.4、0.4及0.2，具体计算公式如下。

1.5.2.1外观得分评价标准

光泽度（5分）：光泽度好5分，亮度稍暗但仍有光泽3-4分，无光泽无白霜1-2分，有白霜0分。

平整度（5分）：平整度好5分，有细小凹坑3-4分，有较粗凹坑1-2分，衣膜翘起不完整0分。

色彩（5分）：棕色4-5分，黑棕色2-3分，其他0-1分。

均匀度（5分）：均匀度好5分，略有斑纹3-4分，斑纹呈片状1-2分，斑纹严重0分。

差异性（5分）：无差异片5分，差异片数量小于10%得4分，小于20%得3分，

小于30%得2分，小于40%得1分，大于40%得0分。

1.5.2.2崩解得分

崩解得分＝60-崩解时间

1.5.2.3包衣得分

包衣得分＝50-包衣时间

2实验结果

2.1包衣液浓度考察结果

2.1.1丙烯酸树脂Ⅱ号包衣液浓度为3%时

片芯被溶，片芯之间发生粘连的现象，无法继续进行包衣，且在包衣过程中有飞沫现象发生。

2.1.2丙烯酸树脂Ⅱ号包衣液浓度为5%时

包衣用时约为47min，包衣片表面有白霜，在包衣过程中有少量飞沫现象。崩解实验中，在盐酸缓冲液中68min起开始有裂片现象，85min左右6片药片均破损，另取6片药片进行复试仍然失败。

2.1.3丙烯酸树脂Ⅱ号包衣液浓度为8%时

包衣用时约为45min，包衣片为浅棕色，片面有光泽、无潮湿感，但平滑度稍差，表面有小凹坑。崩解实验中，在盐酸缓冲液中6片包衣片均无裂缝、崩解或软化现象；在磷酸盐缓冲液中45min时，6片包衣片全部崩解。

2.1.4丙烯酸树脂Ⅱ号包衣液浓度为9%时

包衣用时约为31min，包衣片为棕色，片面有光泽、无潮湿感，平整度较浓度为8%的包衣液好。崩解实验中，在盐酸缓冲液中6片包衣片均无裂缝、崩解或软化现象；在磷酸盐缓冲液中37min时，6片包衣片全部崩解

2.2正交试验优选包衣工艺条件结果

结合以上试验结果，采用L₉（3⁴）正交设计表，以丙烯酸Ⅱ号树脂包衣液浓度（A）、乙醇体积分数（B）及邻苯二甲酸二乙酯用量（C）为考察因素对包衣工艺进行优选，正交试验中各工艺包衣片外观及评价如表7所示，依据表7的试验结果并依照综合评分标准对正交试验进行评分。试验结果见表8，方差分析见表9。

表7正交试验具体实验评价

表8正交试验数据及结果

表9方差分析表

注：F_0.05(2,2)=19.00。

由表4中极差分析可知：丙烯酸树脂Ⅱ号包衣液浓度（A）、乙醇体积分数（B）及邻苯二甲酸二乙酯用量（C）3个因素对包衣综合评分的影响程度不同，各因素的影响大小为B＞A＞C。由方差分析表5可知：因素B即乙醇体积分数对包衣综合评分有显著性影响（P＜0.05），因素A、C对综合评分的影响不显著。根据试验结果，并综合考虑以上分析，确定最佳包衣工艺为A₃B₂C₃，即85%乙醇与邻苯二甲酸二乙酯按75:25的用量混合，用混合液将肠溶型丙烯酸Ⅱ号树脂充分溶胀，制成丙烯酸Ⅱ号树脂浓度为10%的包衣液。

实施例3本发明胶囊剂的制备：（1）以白花丹参药材8Kg为原料，用10倍量60%的乙醇，在90-100℃加热回流提取3次，合并提取液，将提取液浓缩至无醇味，然后用水返容，静置沉淀24h，离心，分别收集水溶液部分和沉淀部分。（2）第一步中水溶性部分处理方法：选取SP825型大孔吸附树脂柱，按树脂量:生药量为1:1.5上样，上样流速控制为1BV/h；用1BV的去离子水水洗除杂，并用2BV的50％乙醇以2BV/h的流速洗脱。将洗脱液回收溶剂，并喷雾干燥，得提取物。（3）将第一步中的沉淀部分在60℃下减压干燥，得提取物。（4）将两部分所得提取物混合均匀，过100目筛，得到白花丹参提取物粉末200g。（5）取提取物粉末200g，加入填充剂糊精50g，混合，制颗粒，装成1000粒胶囊。

实施例4本发明颗粒剂的制备：（1）以白花丹参药材8Kg为原料，用10倍量60%的乙醇，在90-100℃加热回流提取3次，合并提取液，将提取液浓缩至无醇味，然后用水返容，静置沉淀24h，离心，分别收集水溶液部分和沉淀部分。（2）第一步中水溶性部分处理方法：选取SP825型大孔吸附树脂柱，按树脂量:生药量为1:1.5上样，上样流速控制为1BV/h；用1BV的去离子水水洗除杂，并用2BV的50％乙醇以2BV/h的流速洗脱。将洗脱液回收溶剂，并喷雾干燥，得提取物。（3）将第一步中的沉淀部分在60℃下减压干燥，得提取物。（4）将两部分所得提取物混合均匀，过100目筛，得到白花丹参提取物粉末200g。（5）取提取物粉末200g，加入填充剂糖粉或糊精200g，混合，制颗粒，装成1000袋颗粒剂。

实施例5本发明颗粒剂的制备：（1）以白花丹参药材8Kg为原料，用10倍量60%的乙醇，在90-100℃加热回流提取3次，合并提取液，将提取液浓缩至无醇味，然后用水返容，静置沉淀24h，离心，分别收集水溶液部分和沉淀部分。（2）第一步中水溶性部分处理方法：选取SP825型大孔吸附树脂柱，按树脂量:生药量为1:1.5上样，上样流速控制为1BV/h；用1BV的去离子水水洗除杂，并用2BV的50％乙醇以2BV/h的流速洗脱。将洗脱液回收溶剂，并喷雾干燥，得提取物。（3）将第一步中的沉淀部分在60℃下减压干燥，得提取物。（4）将两部分所得提取物混合均匀，过100目筛，得到白花丹参提取物粉末200g。（5）取提取物粉末200g，加入200g PEG6000，混合，加热熔融，制成10000粒滴丸。

实施例6本发明软胶囊的制备：（1）以白花丹参药材8Kg为原料，用10倍量60%的乙醇，在90-100℃加热回流提取3次，合并提取液，将提取液浓缩至无醇味，然后用水返容，静置沉淀24h，离心，分别收集水溶液部分和沉淀部分。（2）第一步中水溶性部分处理方法：选取SP825型大孔吸附树脂柱，按树脂量:生药量为1:1.5上样，上样流速控制为1BV/h；用1BV的去离子水水洗除杂，并用2BV的50％乙醇以2BV/h的流速洗脱。将洗脱液回收溶剂，并喷雾干燥，得提取物。（3）将第一步中的沉淀部分在60℃下减压干燥，得提取物。（4）将两部分所得提取物混合均匀，过100目筛，得到白花丹参提取物粉末200g。（5）取提取物粉末200g，加入大豆油及辛癸酸甘油酯，制成1000粒软胶囊。

实施例7本发明软膏剂的制备：（1）以白花丹参药材8Kg为原料，用10倍量60%的乙醇，在90-100℃加热回流提取3次，合并提取液，将提取液浓缩至无醇味，然后用水返容，静置沉淀24h，离心，分别收集水溶液部分和沉淀部分。（2）第一步中水溶性部分处理方法：选取SP825型大孔吸附树脂柱，按树脂量:生药量为1:1.5上样，上样流速控制为1BV/h；用1BV的去离子水水洗除杂，并用2BV的50％乙醇以2BV/h的流速洗脱。将洗脱液回收溶剂，并喷雾干燥，得提取物。（3）将第一步中的沉淀部分在60℃下减压干燥，得提取物。（4）将两部分所得提取物混合均匀，过100目筛，得到白花丹参提取物粉末200g。（5）取提取物粉末200g，单硬脂酸甘油酯280g，硬脂酸300g，白凡士林100g，甘油100，十二烷基硫酸钠18g，防腐剂2g，混合加热熔化，冷凝即得1000g软膏。

实施例8本发明凝胶剂的制备：（1）以白花丹参药材8Kg为原料，用10倍量60%的乙醇，在90-100℃加热回流提取3次，合并提取液，将提取液浓缩至无醇味，然后用水返容，静置沉淀24h，离心，分别收集水溶液部分和沉淀部分。（2）第一步中水溶性部分处理方法：选取SP825型大孔吸附树脂柱，按树脂量:生药量为1:1.5上样，上样流速控制为1BV/h；用1BV的去离子水水洗除杂，并用2BV的50％乙醇以2BV/h的流速洗脱。将洗脱液回收溶剂，并喷雾干燥，得提取物。（3）将第一步中的沉淀部分在60℃下减压干燥，得提取物。（4）将两部分所得提取物混合均匀，过100目筛，得到白花丹参提取物粉末200g。（5）取提取物粉末200g，苯甲酸钠5g，溶于适量蒸馏水后，调节pH至5.8左右，取泊洛沙姆407190g，泊洛沙姆18860g，搅拌使分散均匀后，置4℃冰箱中冷藏48h以上，三乙醇胺适量,调节pH至5.8～6.2，蒸馏水补足至1000g，灌装即得。

实施例9本发明凝胶膏剂的制备：（1）以白花丹参药材8Kg为原料，用10倍量60%的乙醇，在90-100℃加热回流提取3次，合并提取液，将提取液浓缩至无醇味，然后用水返容，静置沉淀24h，离心，分别收集水溶液部分和沉淀部分。（2）第一步中水溶性部分处理方法：选取SP825型大孔吸附树脂柱，按树脂量:生药量为1:1.5上样，上样流速控制为1BV/h；用1BV的去离子水水洗除杂，并用2BV的50％乙醇以2BV/h的流速洗脱。将洗脱液回收溶剂，并喷雾干燥，得提取物。（3）将第一步中的沉淀部分在60℃下减压干燥，得提取物。（4）将两部分所得提取物混合均匀，过100目筛，得到白花丹参提取物粉末200g。（5）取提取物粉末200g，加入催化剂20g及420g蒸馏水搅拌溶解后，再加入防腐剂5g，分散均匀；将聚丙烯酸钠100g加入到250g甘油中分散均匀后加入5g交联剂，分散均与；将上述两部分边搅拌边混合，所得物料涂于涂布上，覆膜，静置15小时以上即得1000片凝胶膏剂。

Claims

1.一种白花丹参提取物制剂，其特征在于：以白花丹参提取物为主要原料，添加药学上可接受的载体、赋形剂或抗氧化剂之一或组合制成白花丹参提取物制剂；所述白花丹参提取物制剂为白花丹参提取物口服制剂，选自片剂,所述白花丹参提取物制剂为按10％-80％的比例添加白花丹参提取物粉末；其余为辅料,所述辅料包括崩解剂、填充剂、润滑剂、粘合剂、矫味剂和甜味剂，将除润滑剂之外的辅料和白花丹参提取物粉末充分混合均匀，然后加入到干法制粒机中压成胚片，经破碎机破碎成小颗粒后，用20目及60目筛整粒；加入润滑剂，充分混合后压片即得；其中白花丹参提取物粉末中丹酚酸B含量10％-60％，总丹酚酸含量20％-70％，丹参酮ⅡA含量0.2％-20％，总丹参酮含量10-30％,所述白花丹参提取物的制备方法为：

(1)以白花丹参药材为原料，用60％的乙醇，在90-100℃进行加热提取，将提取液浓缩至无醇味，然后用水反溶，静置沉淀24h，离心，分别收集水溶液部分和沉淀部分；

(2)将第一步中的水溶性部分用大孔树脂处理，水洗除去杂质后，用50％的乙醇溶液洗脱树脂至有效成分完全洗出，回收溶剂并喷雾干燥，得提取物；

(3)将第一步中的沉淀部分在60℃下减压干燥，得提取物；

(4)将两部分所得提取物混合均匀，过100目筛，得到白花丹参提取物粉末；

所述填充剂为乳糖，添加量为5％，崩解剂为羧甲基淀粉钠，添加量为5％。

2.根据权利要求1所述的白花丹参提取物制剂，其特征在于：所述白花丹参提取物肠溶片剂的制备方法包括：

(1)取白花丹参提取物粉末，按规定的用量和比例称取白花丹参提取物粉末和辅料，并通过100目筛使其充分混合均匀，然后加入到干法制粒机中压成胚片，经破碎机破碎成小颗粒后，用20目及60目筛整粒；加入硬脂酸镁，充分混合后压片即得素片剂备用；

(2)选用丙烯酸Ⅱ号树脂为包衣材料，包衣溶液的配制为将邻苯二甲酸二乙酯的用量为包衣溶液总体积的10-25％，包衣液溶剂为75％至100％乙醇；称取丙烯酸Ⅱ号树脂加入到配制的邻苯二甲酸二乙酯及75％至100％乙醇混合溶液包衣溶液中充分溶胀得到丙烯酸Ⅱ号树脂浓度为6％-12％的包衣液；

(3)将上述所制得的片剂，采用上述制得的包衣液进行包衣：包衣锅倾角为40°-45°，喷枪雾化压力为0.18MPa，控制包衣锅温度为40℃±1℃，包衣锅转速为22r.p.m-28r.p.m，喷速为2-2.5ml/min；调整好以上条件后连续喷包，使片面不粘连为宜；包衣完成后继续吹热风5-10分钟，冷却，取出，置干燥器内放置过夜；制成白花丹参提取物肠溶片剂。

3.根据权利要求2所述的白花丹参提取物制剂，其特征在于：所述步骤(2)中称取丙烯酸Ⅱ号树脂加入到配制的邻苯二甲酸二乙酯及85％乙醇混合溶液包衣溶液中充分溶胀得到丙烯酸Ⅱ号树脂浓度为10％的包衣液；其中，邻苯二甲酸二乙酯及无水乙醇混合溶液为85％乙醇与邻苯二甲酸二乙酯按75:25的用量混合。