CN116211944B - 一种中药组合物及其制剂和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及中药领域,具体涉及一种治疗血管内斑块的中药组合物,由如下重量份的原料药制成:葛根30~300份、瓜蒌30~300份、三七1~20份、降香1~20份、蒲黄1~20份制成。本发明还提供一种治疗血管内斑块的中药复方制剂及其应用。
Description
技术领域
本发明属于中药技术领域,具体地说,涉及一种治疗血管内斑块的中药组合物及其制剂和应用。
背景技术
血管斑块是由脂肪和胆固醇堆积在动脉血管内,形成动脉粥样硬化斑块,导致动脉狭窄、阻塞,并可引起高血压、心肌缺血、缺氧等心血管类疾病,主动脉粥样硬化无明显特异性症状;冠状动脉粥样硬化管径狭窄严重可引起心绞痛、心肌梗死、心律失常、心力衰竭、胸痛、休克甚至猝死等;脑动脉粥样硬化可引起短暂性脑缺血、脑卒中等急性脑循环障碍以及头晕、肢体麻木、视物昏花等慢性脑缺血症状;颈动脉粥样硬化患者往往会出现头晕、头痛和记忆力减退等症状,发展至中后期脑缺血症状加重易发生“缺血性脑中风”,造成脑出血、脑血栓、心肌梗塞、心绞痛、心力衰竭、早搏等病症;肾动脉粥样硬化一般无明显临床症状,发生动脉栓塞后易出现夜尿、蛋白尿、高血压等病症,严重可引起肾炎、肾功能不全;下肢动脉粥样硬化引起血管腔严重狭窄者可出现下肢疼痛、肢端麻木、间歇性跛行、足背动脉搏动消失,严重者甚至可发生肢端溃烂、坏疽。
发明内容
本发明的目的旨在提供一种治疗血管内斑块的中药组合物及其制剂和应用。
本发明的第一方面是提供了一种治疗血管内斑块的中药组合物,由如下重量份的原料药制成:葛根30~300份、瓜蒌30~300份、三七1~20份、降香1~20份、蒲黄1~20份。
在一优选例中,所述的中药组合物由如下重量份的原料药制成:葛根30份、瓜蒌30份、三七1份、降香1份、蒲黄1份。
在另一优选例中,所述的中药组合物由如下重量份的原料药制成:葛根98份、瓜蒌98份、三七5份、降香5份、蒲黄5份。
在另一优选例中,所述的中药组合物由如下重量份的原料药制成:葛根165份、瓜蒌165份、三七10份、降香10份、蒲黄10份。
在另一优选例中,所述的中药组合物由如下重量份的原料药制成:葛根233份、瓜蒌233份、三七15份、降香15份、蒲黄15份。
在另一优选例中,所述的中药组合物由如下重量份的原料药制成:葛根300份、瓜蒌300份、三七20份、降香20份、蒲黄20份。
本发明的第二方面是提供一种治疗血管内斑块的中药复方制剂,所述的中药复方制剂是以上述中药组合物为活性成分的汤剂、颗粒剂、散剂、胶囊剂、片剂或口服液。
在一优选例中,所述中药复方制剂为汤剂。
本发明还提供了上述中药组合物或中药复方制剂在制备治疗血管内斑块相关疾病的药物中的应用,所述血管内斑块相关疾病选自动脉粥样硬化、冠心病、高血压、高胆固醇血症或高脂血症。
本发明各个方面的细节将在随后的章节中得以详尽描述。通过下文以及权利要求的描述,本发明的特点、目的和优势将更为明显。
附图说明
图1中药组合物对痰浊冠心病大鼠心脏病理的影响(HE,200×)
(A.正常组,B.模型组,C.丹蒌片组,D.低剂量组,E.中剂量组,F.高剂量组)
图2中药组合物对痰瘀互结冠心病大鼠心脏病理的影响(HE,200×)
(A.正常组,B.模型组,C.丹蒌片组,D.低剂量组,E.中剂量组,F.高剂量组)
具体实施方式
本发明人在制备本发明的药物组合物的过程中所采用的中药材原料来源如下:
三七为五加科植物三七的干燥根和根茎。秋季花开前采挖,洗净,分开主根、支根及根茎,干燥。性味:甘、微苦,温;归肝、胃经;散瘀止血,消肿定痛。用于咯血,吐血,衄血,便血,崩漏,外伤出血,胸腹刺痛,跌扑肿痛。
葛根为豆科植物野葛的干燥根。秋、冬二季采挖,趁鲜切成厚片或小块;干燥。性味:甘、辛,凉。归脾、胃、肺经;解肌退热,生津止渴,透疹,升阳止泻,通经活络,解酒毒。用于外感发热头痛,项背强痛,口渴,消渴,麻疹不透,热痢,泄泻,眩晕头痛,中风偏瘫,胸部心肺,酒毒伤中。
蒲黄为香蒲科植物水烛香蒲、东方香蒲或属植物的干燥花粉。夏季采收蒲棒上部的黄色雄花序,晒干后碾压,筛取花粉。性味:甘,平;归肝、心包经;止血,化瘀,通淋。用于吐血,衄血,咯血,崩漏,外伤出血,闭经痛经,胸腹刺痛,跌扑肿痛,血淋涩痛。
降香为豆科植物降香檀树干和根的干燥心材。全年均可采收,除去边材,阴干。性味:辛,温。归肝、脾经。化瘀止血,理气止痛。用于吐血,衄血,外伤出血,肝郁胁痛,胸痹刺痛,跌扑伤痛,呕吐腹痛。
瓜蒌为葫芦科植物栝楼或双边栝楼的干燥成熟果实。秋季果实成熟时,连果梗剪下,置通风处阴干。性味:甘、微苦,寒;归肺、胃、大肠经;清热涤痰,宽胸散结,润燥滑肠。用于肺热咳嗽,痰浊黄稠,胸痹心痛,结胸痞满,乳痈,肺痈,肠痈,大肠秘结。
本发明通过分析各中药原料的药理特性,综合血管内斑块在中医证候多属本虚标实、虚实夹杂的复合证型,以血瘀和痰浊为主,同时可兼见阴虚、气滞、阳虚等证候要素的特点,以蒲黄、降香活血行瘀止痛,三七化瘀通络,瓜蒌宽胸散结涤痰,葛根升阳生津,全方结构合理,配伍精当,共奏宽胸化瘀,通脉止痛之功。
本发明的中药组合物中的葛根、三七、蒲黄、降香均购自上海万仕诚国药制品有限公司;瓜蒌购自北京同仁堂上海新天地店。本发明的药物组合物可按本领域的常规方法制备获得,例如:S1.三七、降香、蒲黄等碎成细粉,备用;S2.其余葛根、瓜蒌两味药加总重量的16倍量的水,煎煮两次,每次煎煮50~70min,将两次煎煮提取液合并过滤,取其过滤液,浓缩成相对密度为1.15-1.25(70-85℃)的浸膏,备用。
本发明药物组合物通过临床病例的效果验证,对于血瘀和痰浊所致的动脉粥样硬化具有显著的疗效,可以不必配合西药使用即能实现治疗目的。尤其对于痰瘀互结的动脉粥样硬化患者,可以通过消除患者血管内血栓,实现由本及标的治疗作用。
下面结合具体实施例,进一步阐述本发明。应理解,这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法,通常按照常规条件或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明,否则所有的百分数、比率、比例、或份数按重量计。
除非另行定义,文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。此外,任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。文中所述的较佳实施方法与材料仅作示范之用。
本发明提到的上述特征,或实施例提到的特征可以任意组合。本专利说明书所揭示的所有特征可与任何组合物形式并用,说明书中所揭示的各个特征,可以任何可提供相同、均等或相似目的的替代性特征取代。因此除有特别说明,所揭示的特征仅为均等或相似特征的一般性例子。
实施例一
取葛根30g、瓜蒌30g、三七1g、降香1g、蒲黄1g。
制备方法如下:
S1.三七、降香、蒲黄,并碾成100~120目的细粉,备用;
S2.其余葛根、瓜蒌两味药加总重量的16倍量的水,煎煮两次,每次煎煮50~70min,将两次煎煮提取液合并过滤,取其过滤液,浓缩成相对密度为1.15-1.25(70-85℃)的浸膏,备用。
给药方法如下:将步骤1的细粉与步骤2的浸膏混合,用水溶解后口服给药。
实施例二
取葛根98g、瓜蒌98g、三七5g、降香5g、蒲黄5g。
制备方法和给药方法同实施例一。
实施例三
取葛根165g、瓜蒌165g、三七10g、降香10g、蒲黄10g。
制备方法和给药方法同实施例一。
实施例四
取葛根233g、瓜蒌233g、三七15g、降香15g、蒲黄15g。
制备方法和给药方法同实施例一。
实施例五
取葛根300g、瓜蒌300g、三七20g、降香20g、蒲黄20g。
制备方法和给药方法同实施例一。
实施例六
取葛根40g、瓜蒌40g、三七3g、降香3g、蒲黄3g。
制备方法和给药方法同实施例一。
实施例七
取葛根60g、瓜蒌60g、三七2g、降香3g、蒲黄2g。
制备方法和给药方法同实施例一。
实施例八
取葛根105g、瓜蒌105g、三七5g、降香5g、蒲黄3g。
制备方法和给药方法同实施例一。
实施例九
取葛根125g、瓜蒌125g、三七4g、降香5g、蒲黄3g。
制备方法如下:
S1.取三七、降香、蒲黄,并碾成100~120目的细粉,备用;
S2.取葛根、瓜蒌煎煮三次,每次煎煮加水量为葛根、瓜蒌总重量的16倍,每次煎煮60min,将三次煎煮提取液合并过滤,取其过滤液,浓缩成相对密度为1.15-1.30(70-85℃)的浸膏,备用。控制80℃温度进行烘干,将烘干所得物进行粉碎,加入步骤1所得细粉,过100~120目筛,即得中药混合粉末,备用;
S3.取所得中药混合粉末,加入交联聚维酮4g,混合均匀,加入润湿剂制粒,过16目筛,65℃干燥,整粒,即得颗粒,备用;
S4.将得到的颗粒加入交联聚维酮3g,混合均匀,进行压片,即得中药分散片。
给药方法如下:直接服用或用水溶解后口服给药。
实施例十使用本发明的中药组合物的临床病例及疗效研究
病例数据:
病例选取2016年1月—2016年12月脉管病科门诊患者,均符合颈动脉粥样硬化相关诊断标准,共60份案例,并按随机数字表分为观察组和对照组。观察组30例中男18例,女12例;年龄54—70岁,平均(65.2±9.2)岁。对照组30例中男16例,女14例,年龄51—70岁,平均(62.6±11.5)岁。
治疗方法:
对照组采用抗动脉粥样硬化常规治疗(阿司匹林肠溶片0.1g,每日一次,阿托伐他汀钙片20mg,每晚一次)加丹参片,每日3次,每次3片。治疗组给予中药组合物按实施例一制备方法及给药方式进行,2次/日。8周1个疗程,两组均观察2个疗程。
观察指标:
患者入院后次日清晨和治疗2个疗程后进行如下指标的测定和评估:IL-6、TNF-α、IL-10水平测定及颈动脉内膜中层厚度。同时,两组同时观察大小便及肝肾功能等变化及副反应情况。
治疗结果:
表1、2显示两组治疗前后血清炎症因子TNF-α、IL-6比较与治疗前比较,对照组、治疗组TNF-α、IL-6均下降,差异均有统计学意义(p<0.05);其中治疗组与对照组比较,差异均有统计学意义(p<0.05)。表明治疗组、对照组均能降低血清炎症因子TNF-α、IL-6水平。
表1两组受试者治疗前后TNF-α比较(n=30)
注:与治疗前比较,▲p<0.05;与对照组比较,*p<0.01。
表2两组受试者治疗前后IL-6比较(n=30)
注:与治疗前比较,▲p<0.05;与对照组比较,*p<0.01。
表3显示两组治疗前后IL-10变化比较与治疗前比较,治疗组、对照组抑炎因子IL-10均明显升高,差异均有统计学意义(p<0.05),表明治疗组、对照组均能降低抑炎因子IL-10水平。
表3两组受试者治疗前后IL-10比较(n=30)
注:与治疗前比较,▲p<0.05;与对照组比较,*p<0.01。
表4结果可见两组治疗效果比较对照组、治疗组颈动脉内膜中层厚度跟治疗前比较,差异均有统计学意义(p<0.05);其中,治疗组与对照组比较,差异均有统计学意义(p<0.05)。表明两组均能降低颈动脉内膜中层厚度,其中以治疗组效果最佳。
表4两组受试者治疗前后IMT比较(n=30)
注:与治疗前比较,▲p<0.05;与对照组比较,*p<0.01。
药物不良反应、安全性检测:
患者接受治疗期间未发现不良反应,治疗前后每位患者进行血、尿、大便常规及肝肾功能、心电图等检查均未发现可能直接与治疗有关的异常改变。
实验结果:本发明的中药组合物通过调节促炎因子TNF-α、IL-6、抑炎因子IL-10的水平,通过免疫调节颈动脉内膜中层厚度,对颈动脉粥样硬化有良好的临床疗效,以及较高的安全性。
实施例十一本发明的中药组合物与文献方比较研究
实验药物:中药组合物按实施例一进行制备。文献方的药物制备:党参、黄芪、枳壳、葛根、郁金、姜黄、川芎、降香、蒲黄、薤白各15g、桂枝、姜半夏各10g、瓜蒌25g、丹参30g、三七粉3g(冲服),按文献(金庆文.中西医结合治疗冠心病心绞痛的临床观察[J].光明中医,2010,25(2):274-275.)公开的方法制备。
实验动物:雄性载脂蛋白E基因敲除(ApoE-/-)小鼠。
实验方法:以8周龄雄性载脂蛋白E基因敲除(ApoE-/-)小鼠为模型动物,所有小鼠于SPF级环境适应性喂养1周后,随机分为正常组、模型组、中药组合物组、文献方组。模型组和各给药组给予高脂饲料喂养8周建立动脉粥样硬化模型。以ApoE-/-小鼠为标准,肉眼观察见小鼠反应迟钝,精神倦怠,皮毛干枯无光泽且稀疏,体质量增加明显,即为造模成功。模型成功后给药组给予中药组合物、文献方干预,模型组和正常组则给予等体积的饮用水。小鼠给药剂量为9.1倍。将药物溶于0.5mL蒸馏水(小鼠最大灌胃剂量0.4mL/10g)灌胃,每日1次,每周根据体质量变化调整剂量,持续12周,第12周末,禁食不禁水12h,小鼠麻醉后眼球取血至EP管内,7500r/min离心15min取上清,用自动生化仪测量血清中三酰甘油(TAG)、胆固醇(TC)高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)。
表5中药组合物及文献方对动脉粥样硬化模型小鼠血脂四项的影响(n=6,mmol/L)
注:与正常组比较*p<0.05,**p<0.01;与模型组比较,#p<0.05,##p<0.01;与文献方比较△p<0.05,△△p<0.01。
实验结果:由表5可知,与模型组比,中药组合物、文献方均显著降低了模型小鼠血清中的三酰甘油、胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇,增加了高密度脂蛋白胆固醇,显著改善了动脉粥样硬化病症,具有统计学差异(p<0.05)。但中药组合物的治疗效果明显优于文献方,且具有统计学差异(p<0.05)。
实施例十二本发明的中药组合物与拆方的比较研究
以实施例一的中药组合物汤剂进行制备:取三七、降香、蒲黄,并碾成100~120目的细粉,备用;取葛根100g、瓜蒌100g,煎煮三次,每次煎煮加水量为2800g,每次煎煮50~70min,将三次煎煮提取液合并过滤,取其滤液,浓缩至生药量1g/mL,加入三七、降香、蒲黄细粉,混匀,备用。
拆方1药物组成:取降香、蒲黄,并碾成100~120目的细粉,备用;取葛根100g、瓜蒌100g,煎煮三次,每次煎煮加水量为2800g,每次煎煮50~70min,将三次煎煮提取液合并过滤,取其滤液,浓缩至生药量1g/mL,加入三七、降香、蒲黄细粉,混匀,备用。
拆方2药物组成:取三七、蒲黄,并碾成100~120目的细粉,备用;取葛根100g、瓜蒌100g,煎煮三次,每次煎煮加水量为2800g,每次煎煮50~70min,将三次煎煮提取液合并过滤,取其滤液,浓缩至生药量1g/mL,加入三七、降香、蒲黄细粉,混匀,备用。
拆方3药物组成:取三七、降香,并碾成100~120目的细粉,备用;取葛根100g、瓜蒌100g,煎煮三次,每次煎煮加水量为2800g,每次煎煮50~70min,将三次煎煮提取液合并过滤,取其滤液,浓缩至生药量1g/mL,加入三七、降香、蒲黄细粉,混匀,备用。
拆方4药物组成:取三七、降香、蒲黄,并碾成100~120目的细粉,备用;取葛根100g,煎煮三次,每次煎煮加水量为2800g,每次煎煮50~70min,将三次煎煮提取液合并过滤,取其滤液,浓缩至生药量1g/mL,加入三七、降香、蒲黄细粉,混匀,备用。
拆方5药物组成:取三七、降香、蒲黄,并碾成100~120目的细粉,备用;取瓜蒌100g,煎煮三次,每次煎煮加水量为2800g,每次煎煮50~70min,将三次煎煮提取液合并过滤,取其滤液,浓缩至生药量1g/mL,加入三七、降香、蒲黄细粉,混匀,备用。
拆方药物的制备方法:按实施例一的方法制备获得。
实验动物:雄性载脂蛋白E基因敲除(ApoE-/-)小鼠
实验方法:以8周龄雄性载脂蛋白E基因敲除(ApoE-/-)小鼠为模型动物,所有小鼠于SPF级环境适应性喂养1周后,随机分为正常组、模型组、中药组合物组、各拆方组(拆方1、拆方2、拆方3、拆方4、拆方5)。模型组和各给药组给予高脂饲料喂养8周建立动脉粥样硬化模型。以ApoE-/-小鼠为标准,肉眼观察见小鼠反应迟钝,精神倦怠,皮毛干枯无光泽且稀疏,体质量增加明显,即为造模成功。模型成功后给药组给予中药组合物、各拆方组对应药物,模型组和正常组则给予等体积的饮用水。小鼠给药剂量为9.1倍。将药物溶于0.5mL蒸馏水(小鼠最大灌胃剂量0.4mL/10g)灌胃,每日1次,每周根据体质量变化调整剂量,持续12周,第12周末,禁食不禁水12h,小鼠麻醉后眼球取血至EP管内,7500r/min离心15min取上清,用自动生化仪测量血清中三酰甘油(TAG)、胆固醇(TC)高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)。
表6中药组合物及其拆方对动脉粥样硬化模型小鼠血脂四项的影响(n=6,mmol/L)
注:与正常组比较*p<0.05,**p<0.01;与模型组比较,#p<0.05,##p<0.01;与中药组合物比较△p<0.05,△△p<0.01。
实验结果:由表6可知,与模型组比,中药组合物、及其拆方均显著降低了模型小鼠血清中的三酰甘油、胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇,增加了高密度脂蛋白胆固醇,显著改善了动脉粥样硬化病症,具有统计学差异(p<0.05)。但任何少一味药的各拆方其治疗效果均不及中药组合物,且具有统计学差异(p<0.05)。
实施例十三本发明的中药组合物对动脉粥样硬化小鼠模型的影响
实验药物:中药组合物按实施例二进行制备。
实验动物:雄性载脂蛋白E基因敲除(ApoE-/-)小鼠
实验方法:以8周龄雄性载脂蛋白E基因敲除(ApoE-/-)小鼠为模型动物,所有小鼠于SPF级环境适应性喂养1周后,随机分为正常组、模型组、中药组合物组。模型组和各给药组给予高脂饲料喂养8周建立动脉粥样硬化模型。以ApoE-/-小鼠为标准,肉眼观察见小鼠反应迟钝,精神倦怠,皮毛干枯无光泽且稀疏,体质量增加明显,即为造模成功。模型成功后给药组给予中药组合物,模型组和正常组则给予等体积的饮用水。小鼠给药剂量为9.1倍。将药物溶于0.5mL蒸馏水(小鼠最大灌胃剂量0.4mL/10g)灌胃,每日1次,每周根据体质量变化调整剂量,持续12周,第12周末,禁食不禁水12h,小鼠麻醉后眼球取血至EP管内,7500r/min离心15min取上清,用自动生化仪测量血清中三酰甘油(TAG)、胆固醇(TC)高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)。
表7中药组合物对动脉粥样硬化模型小鼠血脂四项的影响(n=6,mmol/L)
注:与正常组比较*p<0.05,**p<0.01;与模型组比较,#p<0.05,##p<0.01。
实验结果:由表7可知,与模型组比,中药组合物显著降低了模型小鼠血清中的三酰甘油、胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇,增加了高密度脂蛋白胆固醇,显著改善了动脉粥样硬化病症,具有统计学差异(p<0.05)。
实施例十四本发明的中药组合物对动脉粥样硬化小鼠模型的影响
实验药物:中药组合物按实施例三进行制备。
实验动物:雄性载脂蛋白E基因敲除(ApoE-/-)小鼠。
实验方法:以8周龄雄性载脂蛋白E基因敲除(ApoE-/-)小鼠为模型动物,所有小鼠于SPF级环境适应性喂养1周后,随机分为正常组、模型组、中药组合物组。模型组和各给药组给予高脂饲料喂养8周建立动脉粥样硬化模型。以ApoE-/-小鼠为标准,肉眼观察见小鼠反应迟钝,精神倦怠,皮毛干枯无光泽且稀疏,体质量增加明显,即为造模成功。模型成功后给药组给予中药组合物,模型组和正常组则给予等体积的饮用水。小鼠给药剂量为9.1倍。将药物溶于0.5mL蒸馏水(小鼠最大灌胃剂量0.4mL/10g)灌胃,每日1次,每周根据体质量变化调整剂量,持续12周,第12周末,禁食不禁水12h,小鼠麻醉后眼球取血至EP管内,7500r/min离心15min取上清,用自动生化仪测量血清中三酰甘油(TAG)、胆固醇(TC)高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)。
表8中药组合物对动脉粥样硬化模型小鼠血脂四项的影响(n=6,mmol/L)
注:与正常组比较*p<0.05,**p<0.01;与模型组比较,#p<0.05,##p<0.01。
实验结果:由表8可知,与模型组比,中药组合物显著降低了模型小鼠血清中的三酰甘油、胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇,增加了高密度脂蛋白胆固醇,显著改善了动脉粥样硬化病症,具有统计学差异(p<0.05)。
实施例十五本发明的中药组合物对动脉粥样硬化小鼠模型的影响
实验药物:中药组合物按实施例四进行制备。
实验动物:雄性载脂蛋白E基因敲除(ApoE-/-)小鼠
实验方法:以8周龄雄性载脂蛋白E基因敲除(ApoE-/-)小鼠为模型动物,所有小鼠于SPF级环境适应性喂养1周后,随机分为正常组、模型组、中药组合物组。模型组和各给药组给予高脂饲料喂养8周建立动脉粥样硬化模型。以ApoE-/-小鼠为标准,肉眼观察见小鼠反应迟钝,精神倦怠,皮毛干枯无光泽且稀疏,体质量增加明显,即为造模成功。模型成功后给药组给予中药组合物,模型组和正常组则给予等体积的饮用水。小鼠给药剂量为9.1倍。将药物溶于0.5mL蒸馏水(小鼠最大灌胃剂量0.4mL/10g)灌胃,每日1次,每周根据体质量变化调整剂量,持续12周,第12周末,禁食不禁水12h,小鼠麻醉后眼球取血至EP管内,7500r/min离心15min取上清,用自动生化仪测量血清中三酰甘油(TAG)、胆固醇(TC)高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)。
表9中药组合物对动脉粥样硬化模型小鼠血脂四项的影响(n=6,mmol/L)
注:与正常组比较*p<0.05,**p<0.01;与模型组比较,#p<0.05,##p<0.01。
实验结果:由表9可知,与模型组比,中药组合物显著降低了模型小鼠血清中的三酰甘油、胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇,增加了高密度脂蛋白胆固醇,显著改善了动脉粥样硬化病症,具有统计学差异(p<0.05)。
实施例十六本发明的中药组合物对动脉粥样硬化小鼠模型的影响。
实验药物:中药组合物按实施例五进行制备。
实验动物:雄性载脂蛋白E基因敲除(ApoE-/-)小鼠
实验方法:以8周龄雄性载脂蛋白E基因敲除(ApoE-/-)小鼠为模型动物,所有小鼠于SPF级环境适应性喂养1周后,随机分为正常组、模型组、中药组合物组。模型组和各给药组给予高脂饲料喂养8周建立动脉粥样硬化模型。以ApoE-/-小鼠为标准,肉眼观察见小鼠反应迟钝,精神倦怠,皮毛干枯无光泽且稀疏,体质量增加明显,即为造模成功。模型成功后给药组给予中药组合物,模型组和正常组则给予等体积的饮用水。小鼠给药剂量为9.1倍。将药物溶于0.5mL蒸馏水(小鼠最大灌胃剂量0.4mL/10g)灌胃,每日1次,每周根据体质量变化调整剂量,持续12周,第12周末,禁食不禁水12h,小鼠麻醉后眼球取血至EP管内,7500r/min离心15min取上清,用自动生化仪测量血清中三酰甘油(TAG)、胆固醇(TC)高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)。
表10中药组合物对动脉粥样硬化模型小鼠血脂四项的影响(n=6,mmol/L)
注:与正常组比较*p<0.05,**p<0.01;与模型组比较,#p<0.05,##p<0.01。
实验结果:由表10可知,与模型组比,中药组合物显著降低了模型小鼠血清中的三酰甘油、胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇,增加了高密度脂蛋白胆固醇,显著改善了动脉粥样硬化病症,具有统计学差异(p<0.05)。
实施例十七本发明的中药组合物对大脑中动脉缺血性(MCAO)大鼠的影响
脑卒中又称脑血管意外,是一种常见的急性脑血管疾病,一般分为缺血性卒中和出血性卒中,具有较高的发病率、病死率和致残率,研究采用建立大脑中动脉缺血性动物模型,更为准确的模拟临床试验,以期为临床治疗脑卒中提供实验基础。(陈茜,骆建宇,邝枣园等.丹皮酚对大脑中动脉缺血模小鼠行为功能障碍的改善作用研究[J/OL].中国全科医学:1-9;朱江,郭森,窦志杰等.盐酸纳美芬对大脑中动脉缺血再灌注模型大鼠脑组织的作用及其机制研究[J].中国现代医学杂志,2022,32(10):81-86.)
以实施例一的中药组合物汤剂进行制备:取三七、降香、蒲黄,并碾成100~120目的细粉,备用;取葛根100g、瓜蒌100g,煎煮三次,每次煎煮加水量为2800g,每次煎煮50~70min,将三次煎煮提取液合并过滤,取其滤液,浓缩至生药量1g/mL,加入三七、降香、蒲黄细粉,混匀,备用。
取60只平均体重为280g的雄性SD大鼠,随机选取10只作为假手术组,将剩余的50只大鼠采用改良线栓法制备大鼠MCAO模型。造模成功后将模型大鼠随机分成模型组、阳性组、低剂量组、中剂量组和高剂量组,每组10只大鼠,阳性组按12mg/kg灌喂尼莫地平,每天2次;低剂量组按0.5g/kg灌喂上述药液,每天2次;中剂量组按1.0g/kg灌喂上述药液,每天2次;高剂量组按2.0g/kg灌喂上述药液,每天2次;假手术组和模型组每天灌喂等量生理盐水,于造模后开始给药,连续灌喂14天,术后24h、72h、第7天、第14天进行神经功能评分,评分完成后处死取材,进行脑组织TTC染色。
表11中药组合物对MCAO大鼠神经功能评分的影响(x±s,n=6)
注:与假手术组比较*p<0.05,**p<0.01;与模型组比较,#p<0.05,##p<0.01。
表11显示与假手术组比较,模型组大鼠具有明显的神经学行为障碍(p<0.01);与模型组比较,中药组合物低、中、高剂量组大鼠行为学评分均有明显改善趋势(p<0.01),且与阳性组无明显差异(p>0.05)。
试验结束后舒泰麻醉大鼠,快速取脑,去除脑干、小脑、嗅球,沿冠状面切成2mm厚的脑片,浸入PBS配制的2%5-氯化三苯基四氮唑(TTC)染色液中,37℃水浴15-30min,数码相机照相后采用Image软件扫描各冠状切面的面积,正常区域呈玫瑰红色,白色区域为梗死灶。表12显示,假手术组大鼠脑组织中未出现梗死灶,模型组和各用药组脑组织均可见不同程度的梗死。阳性组、中药组合物中、高剂量组大鼠脑梗死面积较模型组明显缩小(p<0.05或p<0.01)。
表12中药组合物对MCAO大鼠脑梗死面积的影响(n=6)
注:与假手组比较*p<0.05,**p<0.01;与模型组比较,#p<0.05,##p<0.01。实施例十八本发明的中药组合物对痰浊模型大鼠的影响。
高脂血症是指由于脂代谢或转运异常使血清中TC、TG升高,伴或不伴HDL-C降低引起的脂质异常。血脂升高会削弱动脉壁的抗氧化功能,引起血管内皮损伤,进而引起动脉粥样硬化、高血压等心血管疾病。研究一般采高脂饲料喂养和高脂乳剂灌胃等方法建立痰浊模型大鼠,使其与临床症状更为接近,以期为临床治疗高脂血症提供数据支撑。(王嫣,陈天琪,杨进文等.两种造模方法对高脂血症大鼠血管内皮功能的比较[J].生物化工,2022,8(02):32-35.戴华,林建珍,王彦蕊.山姜素对冠心病大鼠心功能、血脂和血管内皮功能的影响[J].中国临床药理学杂志,2021,37(20):2813-2817.DOI:10.13699/j.cnki.1001-6821.2021.20.024.)
以实施例一的中药组合物汤剂进行制备:取三七、降香、蒲黄,并碾成100~120目的细粉,备用;取葛根100g、瓜蒌100g,煎煮三次,每次煎煮加水量为2800g,每次煎煮50~70min,将三次煎煮提取液合并过滤,取其滤液,浓缩至生药量1g/mL,加入三七、降香、蒲黄细粉,混匀,备用。
取60只平均体重为220g的雄性SD大鼠,随机选取10只作为正常组,将剩余的50只大鼠采用高脂饲料饲养4周,建立痰浊冠心病大鼠模型。造模结束后,将模型大鼠随机分成模型组、阳性组、低剂量组、中剂量组和高剂量组,每组10只大鼠,阳性组按1.0g/kg灌喂丹蒌片,每天2次;低剂量组按1.0g/kg灌喂上述药液,每天2次;中剂量组按2.0g/kg灌喂上述药液,每天2次;高剂量组按4.0g/kg灌喂上述药液,每天2次;正常组和模型组每天灌喂等量生理盐水,连续灌喂8周。实验结束后采用小动物超声仪观察各组大鼠心脏功能的改变。表13显示,与正常组比较,模型组大鼠左心室射血分数(EF)、左心室短轴缩短率(FS)、左心室收缩期内径(LVIDS)、左心室舒张末期内径(LVIDD)明显降低;与模型组比较,中药组合物低、中、高剂量组大鼠EF、FS、LVIDS和LVIDD明显升高。
表13中药组合物对痰浊冠心病大鼠心脏功能的影响(n=6)/>
注:与正常组比较*p<0.05,**p<0.01;与模型组比较,#p<0.05,##p<0.01。
末次给药后,以舒泰0.2mL/kg腹腔注射麻醉,腹主动脉肝素锂抗凝采血3mL,在血液流变仪中检测大鼠全血黏度,采集每组大鼠的全血黏度如表14所示。
表14中药组合物对痰浊冠心病大鼠全血黏度的影响(n=6,mPa·s)
注:与正常组比较*p<0.05,**p<0.01;与模型组比较,#p<0.05,##p<0.01。
表14显示,与正常组比较,模型组大鼠在低、中、高切变率下全血黏度明显增大(p<0.01);与模型组比较,中药组合物低、中、高剂量组大鼠全血黏度明显减小(p<0.01),且与阳性组无明显差异(p>0.05),表明本中药组合物具有活血化瘀的作用,能够改善痰浊冠心病大鼠的全血黏度。
全血黏度检测血液采血结束后,腹主动脉促凝管采血2mL,放置30min后,4℃以3500rpm离心15分钟取上层血清,采用试剂盒微板法检测胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白(HDL)、低密度脂蛋白(LDL);每组大鼠胆固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白如表15所示。
表15中药组合物对痰浊冠心病大鼠血脂四项的影响(n=6,mmol/L)/>
注:与正常组比较*p<0.05,**p<0.01;与模型组比较,#p<0.05,##p<0.01。
表15显示,与正常组比较,模型组大鼠胆固醇、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白明显升高(p<0.01);与模型组比较,中药组合物低、中、高剂量组大鼠胆固醇、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白(p<0.01),且与阳性组无明显差异(p>0.05)。
腹主动脉采血结束后,取大鼠心脏,生理盐水清洗干净后,4%多聚甲醛溶液进行固定24h,脱水,透明,包埋成蜡块。常规石蜡切片,纵切心脏,切取心肌组织,片厚4μm,经烤片,脱蜡,水化,HE染色,以中性树胶封片,在200倍显微镜下观察比较各组大鼠心肌组织的形态学变化如图1所示。图1显示,正常组大鼠心肌组织纹理清晰,心肌走形规整,呈束带状,心肌细胞平行排列而规则,无断裂及消失,心肌细胞核位于细胞中央,无细胞核坏死及消失,心肌细胞无水肿、变性;模型组大鼠心肌细胞核液化、坏死或消失,心肌细胞水肿、变性,部分呈小灶状及片状坏死,心肌纤维排列紊乱,呈不同程度断裂及消失,心肌细胞间隙明显增宽,可见炎症细胞的浸润;中药组合物低、中、高剂量组大鼠心肌细胞核液化、坏死减少,心肌细胞部分水肿、变性,无呈小灶状及片状坏死,心肌纤维排列紊乱减轻,可见炎症细胞的浸润减轻,阳性组心肌组织较模型组有一定改善。
实施例十九本发明的中药组合物对痰瘀互结大鼠冠心病的影响
冠心病是冠状动脉发生粥样硬化性病变而引起血管腔狭窄或阻塞,造成心肌缺血、缺氧或坏死而导致的心脏病,具有较高的病死率。中医认为动脉粥样硬化和血脂升高为“痰”的表现,心肌缺血和血液流变学改变为“瘀”的表现,因此冠心病更易出现痰瘀等病理因素,痰瘀互结已被认为是冠心病的重要病机并贯穿始终。研究多采用高脂饲料喂养联合结扎冠状动脉左前降支的方法建立痰瘀互结大鼠冠心病模型进行实验研究,更为准确的模拟临床试验,以期为临床治疗脑卒中提供实验基础。(王琛,王亚红.四妙勇安汤改善冠心病痰瘀互结证大鼠心肌损伤的研究[J].世界中医药,2021,16(07):1082-1089;王朔,梁如,许慧愚等.高脂饲料联合结扎冠状动脉左前降支探讨冠心病痰瘀互结证大鼠模型的建立与评价[J].天津中医药,2018,35(10):727-731.)
以实施例一的中药组合物汤剂进行制备:取三七、降香、蒲黄,并碾成100~120目的细粉,备用;取葛根100g、瓜蒌100g,煎煮三次,每次煎煮加水量为2800g,每次煎煮50~70min,将三次煎煮提取液合并过滤,取其滤液,浓缩至生药量1g/mL,加入三七、降香、蒲黄细粉,混匀,备用。
取60只平均体重为220g的雄性SD大鼠,随机选取10只作为正常组,将剩余的50只大鼠采用高脂饲料饲养4周后进行冠状动脉左前降支结扎,建立痰瘀互结冠心病大鼠模型。造模结束后,将模型大鼠随机分成模型组、阳性组、低剂量组、中剂量组和高剂量组,每组10只大鼠,阳性组按1.0g/kg灌喂丹蒌片,每天2次;低剂量组按0.5g/kg灌喂上述药液,每天2次;中剂量组按1.0g/kg灌喂上述药液,每天2次;高剂量组按2.0g/kg灌喂上述药液,每天2次;正常组和模型组每天灌喂等量生理盐水,连续灌喂8周。末次给药后,以舒泰0.2mL/kg腹腔注射麻醉,腹主动脉肝素锂抗凝采血3mL,在血液流变仪中检测大鼠全血黏度,采集每组大鼠的全血黏度如表16所示。
表16中药组合物对痰瘀互结冠心病大鼠全血黏度的影响(n=6,mPa·s)
注:与正常组比较*p<0.05,**p<0.01;与模型组比较,#p<0.05,##p<0.01。
表16显示,与正常组比较,模型组大鼠在低、中、高切变率下全血黏度明显增大(p<0.01);与模型组比较,中药组合物低、中、高剂量组大鼠全血黏度明显减小(p<0.01),且与阳性组无明显差异(p>0.05)。全血黏度检测血液采血结束后,腹主动脉促凝管采血2mL,放置30min后,离心(3500r/min,4℃,15min)取上层血清,采用试剂盒微板法检测胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白(HDL)、低密度脂蛋白(LDL);取上层血清,采用试剂盒微板法法测定大鼠心肌酶,检测每组大鼠胆固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白如表17所示。
表17中药组合物对痰瘀互结冠心病大鼠血脂四项的影响(n=6,mmol/L)
注:与正常组比较*p<0.05,**p<0.01;与模型组比较,#p<0.05,##p<0.01。
表17显示,与正常组比较,模型组大鼠胆固醇、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、心肌酶明显升高(p<0.01);与模型组比较,中药组合物低、中、高剂量组大鼠胆固醇、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白明显下降(p<0.01),且与阳性组无明显差异(p>0.05)。
腹主动脉采血结束后,取大鼠心脏,生理盐水清洗干净后,4%多聚甲醛溶液进行固定24h,脱水,透明,包埋成蜡块。常规石蜡切片,纵切心脏,切取心肌组织,片厚4μm,经烤片,脱蜡,水化,HE染色,以中性树胶封片,在200倍显微镜下观察比较各组大鼠心肌组织的形态学变化如图2所示。
图2显示,正常组大鼠心肌组织纹理清晰,心肌走形规整,呈束带状,心肌细胞平行排列而规则,无断裂及消失,心肌细胞核位于细胞中央,无细胞核坏死及消失,心肌细胞无水肿、变性;模型组大鼠心肌细胞核液化、坏死或消失,心肌细胞水肿、变性,部分呈小灶状及片状坏死,心肌纤维排列紊乱,呈不同程度断裂及消失,心肌细胞间隙明显增宽,可见炎症细胞的浸润;中药组合物低、中、高剂量组大鼠心肌细胞核液化、坏死减少,心肌细胞部分水肿、变性,无呈小灶状及片状坏死,心肌纤维排列紊乱减轻,可见炎症细胞的浸润减轻,阳性组心肌组织较模型组有一定改善。
本发明所涉及的多个方面已做如上阐述。然而,应理解的是,在不偏离本发明精神之前提下,本领域专业人员可对其进行等同改变和修饰,所述改变和修饰同样落入本申请所附权利要求的覆盖范围。
Claims (9)
1.一种治疗血管内斑块的中药组合物,其特征在于,由如下重量份的原料药制成:葛根30~300份、瓜蒌30~300份、三七1~20份、降香1~20份、蒲黄1~20份。
2. 如权利要求1所述的中药组合物,其特征在于,所述的中药组合物由如下重量份的原料药制成:葛根30份、瓜蒌30 份、三七1 份、降香1 份、蒲黄1 份。
3. 如权利要求1所述的中药组合物,其特征在于,所述的中药组合物由如下重量份的原料药制成:葛根98 份、瓜蒌98 份、三七5 份、降香5 份、蒲黄5 份。
4. 如权利要求1所述的中药组合物,其特征在于,所述的中药组合物由如下重量份的原料药制成:葛根165 份、瓜蒌165 份、三七10 份、降香10 份、蒲黄10 份。
5. 如权利要求1所述的中药组合物,其特征在于,所述的中药组合物由如下重量份的原料药制成:葛根233 份、瓜蒌233 份、三七15 份、降香15 份、蒲黄15 份。
6. 如权利要求1所述的中药组合物,其特征在于,所述的中药组合物由如下重量份的原料药制成:葛根300 份、瓜蒌300 份、三七20 份、降香20 份、蒲黄20 份。
7.一种治疗血管内斑块的中药复方制剂,其特征在于,所述的中药复方制剂是以权利要求1或2或3或4或5或6所述的中药组合物为活性成分的汤剂、颗粒剂、散剂、胶囊剂或片剂。
8.如权利要求1或2或3或4或5或6所述的中药组合物在制备治疗血管内斑块相关疾病的药物中的应用,所述血管内斑块相关疾病选自动脉粥样硬化、冠心病、脑卒中、高血压、高胆固醇血症或高脂血症。
9.如权利要求7所述的中药复方制剂在制备治疗血管内斑块相关疾病的药物中的应用,所述血管内斑块相关疾病选自动脉粥样硬化、冠心病、高血压、高胆固醇血症或高脂血症。
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补阳还五汤对脑梗死患者(气虚血瘀证)血浆白介素-6及基质金属蛋白酶-3的影响;项光芬等;中国中医急症;-;第21卷(第10期);1686-1687 * |
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