CN104203946B - 免疫上有用的精氨酸盐 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及免疫增强剂化合物的盐形式及其制剂在体内的使用。本发明具体涉及精氨酸盐。
Description
相关申请
本申请要求2012年3月7日提交的的美国临时申请61/608,011的权益，其完整内容通过引用纳入本文以用于所有目的。
技术领域
本发明涉及免疫增强剂化合物的盐形式及其制剂在体内的使用。本发明具体涉及精氨酸盐。
序列表
本申请包含通过EFS-Web提交的序列表，并通过引用全文纳入本文。2013年3月4日创建的ASCII副本命名为54848_SeqListing.TXT，大小为24,989字节。
背景技术
通过先天免疫系统在模式识别受体(PRR)的协助下完成了特定类别病原体的早期检测。该检测病原体包括病毒、细菌、原生动物和真菌，且各组成型表达一组种类特异的突变抗性分子，称为病原相关分子模式(PAMP)。
Toll-样受体(TLR)是一种重要的PRR家族并广泛表达在先天免疫细胞上，包括树突细胞(DC)、巨噬细胞、肥大细胞、嗜中性粒细胞、内皮细胞和成纤维细胞。TLR对细菌、病毒和寄生虫所共有的保守分子模式具有广谱特异性。
已鉴定到许多不同的TLR。这些TLR结合不同配体并被其激活，所述配体进而定位在不同生物或结构上。免疫增强剂化合物的开发能够在本领域感兴趣的特定TLR中引起反应。
例如，参考文献1公开了一大类作为TLR7激动剂化合物的小分子免疫增强剂(SMIP)。参考文献中还公开了包括这些化合物的免疫原性组合物和药物组合物。
本发明的目的是提供一种具有下文所示式(I)的特异性TLR7化合物的盐形式，其具有改进的特性，如改进的溶解性和光稳定性以及与游离碱相比降低盐的胶凝性质。
发明内容
本发明涉及具有下文所示式(I)的免疫增强剂化合物，所述化合物是人TLR7的激动剂，3-(5-氨基-2-(2-甲基-4-(2-(2-(2-膦酰乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯乙基)苯并[f][1,7]萘啶-8-基)丙酸。
具体而言，本发明涉及式(I)的化合物的精氨酸盐。在对上述化合物的不同盐形式的研究中，出乎意料地发现精氨酸盐在一系列测试标准(如生理pH下的可溶性、产率、光稳定性、抗衡离子的稳定性和热稳定性)中的表现最佳。具体而言，与式(I)的游离碱化合物相比，本发明的精氨酸盐在溶液中表现出改善的光稳定性。
由于式(I)的化合物和精氨酸的多重碱性性质，本发明的盐以多种化学计量(式(I)的化合物和精氨酸抗衡离子的摩尔数)形式存在。例如，式(I)的化合物:精氨酸的化学计量可以是1:1、1:2或1:3。优选地，所述化学计量为1:1。
本发明的盐可以是溶剂化的或非溶剂化的。例如，所述盐可以含水或无水形式存在。所述盐可以一水合物或二水合物形式存在(即包含1或2摩尔的水)。优选地，所述盐是一水合物。
本发明的精氨酸盐可以无定形或结晶固体形式存在。或者，所述盐可以包含无定形和结晶固体的部分结晶固体形式存在。在本发明的一个方面，所述盐基本是无定形的，包含短程有序部分。在一个实施方式中，所述盐的结晶形式表现出至少以下X射线粉末衍射峰，以2Θ；10、14和18.5度表示。所述盐形式可具有与图1所示基本相同的X射线粉末衍射图谱。图1a和1b分别显示了固态中本发明的精氨酸盐的13C和15N NMR谱。
本发明还提供了式(I)的化合物的精氨酸盐以用于治疗。本发明还提供了式(I)的化合物的精氨酸盐在制备用于治疗的药物中的用途。在各种情况下，所述治疗可以是在对象中产生免疫应答的方法。
还提供了在对象中产生免疫应答的方法，包括给予对象本文所述式(I)的化合物的精氨酸盐的步骤。
可以通过使免疫增强剂(尤其是TLR激动剂)吸附至不溶的金属盐(如铝盐)以提高其PK/PD(参见参考文献2)。理想地，化合物的稳定吸附是通过配体交换进行的，所述配体交换经由可调节吸附的吸附部分(如膦酸盐/酯基团)。具有吸附部分的SMIP能够在以吸附形式递送时维持其体内免疫活性，因此改善的PK/PD特性并不是以活性为代价。化合物的吸附表示其具在肌肉内注射位点处有较长的停留时间，从而控制全身暴露的水平。高水平的全身暴露会导致血中生产高水平的促炎细胞因子，所以注射位点处有较长的停留时间可最小化血中促炎细胞因子的生产，从而改善化合物的安全性和/或耐受性。
通过吸附至不溶性金属盐改善免疫增强剂的PK/PD特性的概念在本发明中具有实用性。因此，本发明提供了一种组合物，其包括本文所述式(I)的化合物的精氨酸盐以及不溶性金属盐。优选地，本文所述式(I)的化合物的精氨酸盐吸附在不溶性金属盐上。在一个实施方式中，所述组合物包括缓冲液。
本发明还提供了一种组合物，其包括本文所述式(I)的化合物的精氨酸、不溶性金属盐以及免疫原。优选地，组合物中本文所述式(I)的化合物的精氨酸盐吸附在不溶性金属盐上。
在另一个方面，本发明提供了一种方法，用于制备本文所述式(I)的化合物的精氨酸盐，其中所述方法包括使式(I)的化合物在溶剂(如甲醇)中接触精氨酸的步骤。所述方法还可包括对精氨酸盐进行结晶，例如通过在溶剂(如甲醇)中添加乙醇。在另一个方面，本发明提供了一种方法，用于制备本文所述式(I)的化合物的精氨酸盐的结晶形式，其中所述方法包括使式(I)的化合物的精氨酸盐接触溶剂(如异丙醇或乙腈)的步骤。所述精氨酸可以是L-或D-精氨酸或外消旋混合物。优选使用L-精氨酸。
在另一方面，本发明提供了一种用于制备佐剂复合物的方法，所述方法包括混合式(I)的化合物的精氨酸盐与不溶性金属盐的步骤，使得本文所述式(I)的化合物的精氨酸盐吸附至不溶性金属盐以形成复合物。本发明还提供了通过该方法获得的或可通过该方法获得的佐剂复合物。所述复合物可与免疫原混合以提供免疫原性组合物。
在另一方面，本发明提供了一种制备无菌佐剂复合物的方法，所述方法包括以下步骤：(i)将式(I)的化合物的精氨酸盐与不溶性金属盐混合，使得本文所述式(I)的化合物的精氨酸盐吸附至不溶性金属盐以形成复合物；以及(ii)对该复合物进行灭菌。本发明还提供了通过该方法获得的或可通过该方法获得的无菌佐剂复合物。该无菌复合物可与免疫原混合以提供免疫原性组合物。灭菌可通过高压灭菌(或类似方法[3])来方便地实现。
本发明还提供了一种制备无菌佐剂复合物的方法，所述方法包括以下步骤：(i)对本文所述式(I)的化合物的精氨酸盐的溶液或悬浮液进行灭菌；以及(ii)混合灭菌后的溶液或悬浮液与无菌的不溶性金属盐。本发明还提供了一种制备无菌佐剂复合物的方法，所述方法包括以下步骤：(i)对不溶性金属盐进行灭菌；以及(ii)混合灭菌后的不溶性金属盐与无菌的本文所述式(I)的化合物的精氨酸盐的溶液或悬浮液。本发明还提供了一种制备无菌佐剂复合物的方法，所述方法包括混合无菌的本文所述式(I)的化合物的精氨酸盐的溶液或悬浮液与无菌的不溶性金属盐。精氨酸盐溶液/悬浮液的灭菌可通过无菌过滤来方便地完成，且该物质可以浓缩形式制备。所述不溶性金属盐的灭菌可通过高压灭菌来方便地完成。所述无菌不溶性金属盐通常是水性悬浮液。本发明还提供了通过前述方法中任意一种获得的或可通过前述方法中任意一种获得的无菌佐剂复合物。
根据另一方面，本发明提供了一种制备免疫原性组合物的方法，所述方法包括混合本文所述式(I)的化合物的精氨酸盐、不溶性金属盐以及免疫原，从而提供免疫原性组合物。本发明还提供通过该方法获得的或可通过该方法获得的免疫原性组合物。
精氨酸
精氨酸是一种具有下文所示化学式的α-氨基酸。
精氨酸具有一个手性中心(星号标记的碳原子)并可以所谓L或D型存在。L型精氨酸在其手性中心处具有S的绝对构型，而D型在其手性中心处具有R的绝对构型。
由于胍基的碱性性质，L-精氨酸和D-精氨酸都能够与酸性化合物形成盐。在一些实施方式中，本发明的精氨酸盐是在本文所公开的式(I)的化合物和L-精氨酸之间形成的。在一些实施方式中，本发明的精氨酸盐是在本文所公开的式(I)的化合物和D-精氨酸之间形成的。优选地，本文所述式(I)的化合物的精氨酸盐是L-精氨酸盐。
不溶性金属盐
精氨酸盐形式的本文所公开的免疫增强剂化合物(即式(I)的化合物)可吸附至不溶性金属盐，从而形成吸附的复合物。例如，精氨酸盐形式的本文所公开的免疫增强剂化合物可吸附至不溶性钙盐(如磷酸钙)，或者，优选地，吸附至不溶性铝盐。此类铝盐在疫苗中应用已久，例如作为佐剂。包括氢氧根离子的铝盐是本发明所使用的优选的不溶性金属盐。
因此，本发明提供了多种实施方式，其中本发明所公开的精氨酸盐形式的式(I)的化合物吸附至这类不溶性金属盐。
可用的铝盐包括但不限于氢氧化铝、羟基氧化铝和羟基磷酸铝(包括羟基磷酸硫酸铝)。此类盐在参考文献4的第8和第9章中有描述。
优选的不溶性金属盐是羟基氧化铝和/或羟基磷酸铝。这些盐具有表面羟基部分，这些表面羟基部分易于与免疫增强剂化合物的膦酸盐/酯基团发生交换以提供稳定的吸附。
一般称为“氢氧化铝”的佐剂通常是羟基氧化铝盐(通常至少部分为晶体)。可采用红外(IR)光谱将式AlO(OH)代表的羟基氧化铝与其它铝化合物，如氢氧化铝Al(OH)3区别开，具体区别是1070cm-1处存在吸收条带和3090-3100cm-1处存在强肩(参考文献4的第9章)。半峰高处衍射带的宽度(WHH)反映了氢氧化铝佐剂的结晶程度，结晶不佳的颗粒因晶体尺寸较小而显示更强的谱线增宽。表面积随WHH的增加而增加，WHH值较大的佐剂显示较强的吸附抗原能力。氢氧化铝佐剂呈典型的纤维形态(例如电子透射显微照片所见的)。氢氧化铝佐剂的pI通常是约11，即在生理pH下佐剂本身具有表面正电荷。据报道，pH 7.4时氢氧化铝佐剂的吸附容量为1.8-2.6mg蛋白质/mg Al3+。
一般称为“磷酸铝”的佐剂通常是羟基磷酸铝，也常常含有少量硫酸盐(即羟基磷酸硫酸铝)。其可通过沉淀获得，沉淀期间的反应条件和浓度影响磷酸根取代所述盐中羟基的程度。羟基磷酸盐的PO4 3-/Al3+摩尔比通常为0.3-1.2。羟基磷酸盐因存在羟基而有别于严格的AlPO4。例如，3164cm-1的IR光谱带(例如，当加热至200℃时)表明存在结构性羟基(参考文献4的第9章)。
磷酸铝佐剂的PO4 3-/Al3+摩尔比通常为0.3-1.2，优选为0.8-1.2，更优选为0.95±0.1。磷酸铝通常是无定形的，尤其是羟基磷酸盐。典型的佐剂是PO4 3-/Al3+摩尔比为0.84-0.92的无定形的羟基磷酸铝，包含0.6mg Al3+/ml。磷酸铝通常是颗粒(如在透射电子显微镜照片上观察到的板状形态)。任何抗原吸附后颗粒直径一般是0.5-20μm(如约5-10μm)。据报道，pH 7.4时磷酸铝佐剂的吸附容量为0.7-1.5mg蛋白质/mg Al3+。
磷酸铝的零电点(PZC)与磷酸根取代羟基的程度逆相关，且这种取代程度可根据用于通过沉淀制备盐的反应条件和反应物浓度而变化。也通过改变溶液中游离磷酸根离子的浓度(更多磷酸根＝更多酸性PZC)或加入缓冲剂如组氨酸缓冲剂(使PZC碱性更强)来改变PZC。本发明所用的磷酸铝的PZC通常为4.0-7.0，更优选为5.0-6.5，例如约为5.7。
在溶液中，磷酸铝佐剂和氢氧化铝佐剂都易于形成直径为1-10μm的稳定多孔聚集体[5]。
包含吸附至不溶性金属盐的本发明的盐形式的组合物还可包括缓冲液(例如，磷酸盐或组氨酸或Tris缓冲剂)。
由于可用于本发明的吸附性金属盐的不溶性，包含本发明的吸附的盐形式的组合物一般会是具有浑浊外观的悬浮液。这能够遮蔽污染性细菌的生长，因而本发明的组合物可包括防腐剂(例如硫柳汞或2-苯氧乙醇)。组合物优选应基本不含(如小于10μg/ml)含汞物质，如不含硫柳汞。更优选的是不含汞的疫苗。
组合物可包括氢氧化铝和磷酸铝盐的混合物，且本文所公开的式(I)的化合物的精氨酸盐形式可吸附至这些金属盐中的一种或全部两种。
给予患者的组合物中Al3+的浓度优选小于10mg/ml，例如小于或等于5mg/ml、小于或等于4mg/ml、小于或等于3mg/ml、小于或等于2mg/ml、小于或等于1mg/ml等。优选范围是0.3至1mg/ml。优选最大值<0.85mg/剂量。因为引入式(I)的化合物的精氨酸盐能够改善铝盐的佐剂效应，从而本发明有利地允许较低量的Al3+/剂量，因而本发明的组合物可有利地包含10至250μg的Al3+/单位剂量。现用的小儿科疫苗通常包括至少300μg Al3+。浓缩形式的本发明的组合物可具有的Al3+浓度是10至500μg/ml，例如10-300μg/ml、10-200μg/ml或10-100μg/ml。
通常，当组合物包含本发明的精氨酸盐和铝盐时，激动剂与Al3+的重量比会低于5:1，例如低于4:1、低于3:1、低于2:1或低于1:1。因此，例如，Al3+浓度为0.5mg/ml时本发明的精氨酸盐的最大浓度会是2.5mg/ml。但可使用较高或较低的水平，通常是质量低于Al3+的精氨酸盐，例如每剂量中100μg精氨酸盐和0.2mg Al3+。每个人单位剂量(例如每0.5ml注射)中优选使用最多2.5mg的式I的组合物。
当组合物包含本文所述式(I)的化合物的精氨酸盐和不溶性金属盐时，优选所述组合物中有至少50％(以质量计)的免疫增强剂吸附至金属盐，例如大于或等于60％、大于或等于70％、大于或等于80％、大于或等于85％、大于或等于90％、大于或等于92％、大于或等于94％、大于或等于95％、大于或等于96％、大于或等于97％、大于或等于98％、大于或等于99％或甚至100％的免疫增强剂吸附至金属盐。通常最低为80％吸附，优选至少90％或95％。
如上文所述，作为吸附至不溶性金属盐的结果，SMIP的体内行为可得到改进。因此，与非吸附形式注射的相同SMIP相比，肌肉内注射后吸附的SMIP可表现出更长的肌肉内停留时间(如至少2倍)。会发生一些清除，但仍然存在可检测的一部分注射的SMIP。因此，例如，至少12小时后(如24小时后)，肌肉内注射时吸附的SMIP仍可在注射的肌肉中存在。
在一些实施方式中，与非吸附形式相比，吸附的精氨酸盐可表现出更低的峰值血清浓度。该峰通常以Cmax值的形式表示。例如，肌肉内注射时吸附形式的血清Cmax值低于以非吸附形式进行肌肉内注射时(例如小于非吸附Cmax的95％、小于非吸附Cmax的80％、小于非吸附Cmax的50％、或甚至小于非吸附Cmax的30％)。
在一些实施方式中，与以非吸附形式注射的相同盐相比，吸附的精氨酸盐可在注射后表现出较低的全身暴露。全身暴露水平通常以AUC(浓度时间曲线下面积)值的形式表示(例如以nM·hr)。较佳的是，例如，肌肉内注射时吸附的SMIP在注射后24小时内的血清AUC值低于以非吸附形式肌肉内注射相同精氨酸盐时(例如小于非吸附AUC的90％、小于非吸附AUC的80％、或甚至小于非吸附AUC的50％等)。
免疫原
免疫期间，吸附至不溶性金属盐的本文所述式(I)的化合物的盐形式的复合物是有用的。因此，本发明的吸附的复合物可与一种或多种免疫原联用。所述复合物和免疫原可以混合物的形式提供，或可单独提供以在混合后使用。在一些实施方式中，在没有不溶性金属盐的情况下，本发明的盐形式可与免疫原组合，之后可给予哺乳动物或与不溶性金属盐组合后再给予哺乳动物。
本发明可与大量免疫原联用，用于治疗或预防各种疾病。所述免疫原可引起抵抗病毒病(例如由于包膜或非包膜病毒)、细菌病(例如由于革兰氏阴性或革兰氏阳性菌)、真菌病、寄生虫病、自身免疫病、或任何其它疾病的免疫应答。所述免疫原还可用于免疫治疗，例如治疗肿瘤/癌症，阿尔茨海默氏病、或成瘾。
所述免疫原可采取各种形式，例如全生物体、外膜囊泡、多肽、糖、脂多糖、偶联物(例如运载体和半抗原的偶联物，或运载体和糖或脂多糖的偶联物)等。当所述免疫原是多肽时，其通常是表面多肽，例如粘附素、血凝素、包膜糖蛋白、突起糖蛋白等。
所述免疫原可引发针对流感病毒，包括甲型和乙型流感病毒的免疫应答。目前可以获得各种形式的流感病毒免疫原，通常基于活病毒或灭活病毒。灭活疫苗可基于全病毒颗粒、裂解病毒颗粒或基于纯化的表面抗原。流感抗原也可以病毒体形式出现。血凝素是现有灭活疫苗中的主要免疫原，且参照一般由SRID测定的HA水平来标准化疫苗剂量。现有的疫苗一般含有约15μg HA/毒株，但也可使用更低的剂量，例如儿童或大流行情况下，或者是使用佐剂时。分数剂量如1/2(即7.5μg HA/毒株)、1/4和1/8已有应用，更高剂量的(如3x或9x剂量[6,7])也有使用。因此，组合物可包含0.1至150μg HA/流感毒株，优选0.1至50μg，例如0.1-20μg、0.1-15μg、0.1-10μg、0.1-7.5μg、0.5-5μg等。具体剂量包括例如，约45、约30、约15、约10、约7.5、约5、约3.8、约3.75、约1.9、约1.5等/株。通常包含质量基本相同的每种毒株的HA，例如每种毒株的HA质量在每种毒株平均HA质量的正负10％之内，优选平均值的正负5％之内。对于活疫苗，利用组织培养感染剂量中值(TCID50)而非HA含量来衡量剂量，且TCID50一般为106至108(优选为106.5-107.5)/株。除了使用SPF鸡蛋作为病毒生长的培养基外(从感染鸡蛋的尿囊液中收集病毒)，还可使用支持流感病毒复制的细胞系。细胞系通常可以是哺乳动物来源的，例如MDCK。甲型流感病毒免疫原通常来自任何合适的HA亚型毒株，例如H1、H3、H5、H7、H9等，例如H1N1、H3N2和/或H5N1毒株。
所述免疫原可引发针对念珠菌(例如白色念珠菌(C.albicans))的免疫应答。例如，免疫原可以是β-葡聚糖，其可与运载体蛋白偶联。所述葡聚糖可包含β-1,3和/或β-1,6连接。合适的免疫原包括参考文献8和9所述的那些。
所述免疫原可引发针对链球菌(包括无乳链球菌(S.agalactiae)、肺炎链球菌(S.pneumoniae)和化脓链球菌(S.pyogenes))的免疫应答。例如，所述免疫原可以是荚膜糖，其可与运载体蛋白偶联。对于无乳链球菌，糖可以来自血清型Ia、Ib、II、III和/或V的一种或多种。对于肺炎链球菌，糖可来自血清型1、3、4、5、6B、7F、9V、14、18C、19F和/或23F的一种或多种。除了(或代替)荚膜糖免疫原，可用多肽免疫原引发抗链球菌的保护性免疫应答(例如包括RrgB)，如文献10中公开的。
免疫原可引发针对葡萄球菌(包括金黄色葡萄球菌(S.aureus)或表皮葡萄球菌(S.epidermidis))的免疫应答。例如，免疫原可包含IsdA抗原、IsdB抗原、ClfA抗原、ClfB抗原、SdrD抗原、Spa抗原、EsxA抗原、EsxB抗原、Sta006抗原、溶血素和/或Sta011抗原。参考文献11公开了合适的金黄色葡萄球菌免疫原及其组合。
所述免疫原可引起针对脑膜炎球菌(脑膜炎奈瑟氏菌(Neisseriameningitidis))的免疫应答。例如，所述免疫原可以是荚膜糖，其可偶联于运载体蛋白。荚膜糖对于抵抗脑膜炎血清组A、C、W135和/或Y特别有用。除了(或代替)荚膜糖免疫原，可用多肽免疫原和/或外膜囊泡引发保护性抗脑膜炎免疫应答，特别用于抵抗血清组B，如参考文献12所述。典型的荚膜糖量/单位剂量疫苗是2.5-10μg，但出于佐剂的抗原节约性质，本发明可采用较低剂量。
所述免疫原能引起针对肝炎病毒(例如甲肝病毒、乙肝病毒、丙肝病毒和/或戊肝病毒)的免疫应答。例如，所述免疫原可以是乙肝病毒表面抗原(HBsAg)。典型的HBsAg量/单位剂量疫苗是5-20μg，但出于佐剂的抗原节约性质，本发明可采用较低剂量。
所述免疫原可引起针对呼吸道合胞病毒的免疫应答。所述免疫原可以来自A组RSV和/或B组RSV。合适的免疫原可包含F和/或G糖蛋白或其片段，例如参考文献13和14中所公开的。
所述免疫原可引发针对衣原体(包括沙眼衣原体(C.trachomatis)和肺炎衣原体(C.pneumoniae))的免疫应答。合适的免疫原包括参考文献15-21中所公开的那些。
所述免疫原可引发针对大肠杆菌(Escherichia coli)(包括肠道外病原菌)的免疫应答。合适的免疫原包括参考文献22-24中公开的那些。
所述免疫原可引发针对冠状病毒(例如人SARS冠状病毒)的免疫应答。合适的免疫原可包含突起糖蛋白。
所述免疫原可引发针对幽门螺杆菌的免疫应答。合适的免疫原包括CagA[25-28]、VacA[29,30]和/或NAP[31-33]。
所述免疫原可引发针对白喉棒状杆菌(Corynebacterium diphtheriae)的免疫应答。合适的免疫原包括白喉类毒素(“DT”)。典型的DT量/单位剂量儿科疫苗是15-30Lf(“边界絮凝剂量”)，但基于佐剂的抗原节约性质，本发明可采用较低剂量。青少年或成人加强疫苗中较低的量也是常见的，例如1-10Lf/剂量。
所述免疫原可引发针对破伤风梭菌(Clostridium tetani)的免疫应答。合适的免疫原包括破伤风类毒素(“TT”)。典型的TT量/单位剂量儿科疫苗是5-15Lf(“边界絮凝剂量”)，但基于佐剂的抗原节约性质，本发明可采用较低剂量。青少年或成人加强疫苗中较低的量也是常见的，例如1-5Lf/剂量。
免疫原可引发针对百日咳博德特菌(Bordetella pertussis)的免疫应答。百日咳博德特氏抗原是细胞(全细胞，灭活的百日咳博德特氏菌细胞形式；‘wP’)或者无细胞形式(‘aP’)。采用无细胞抗原时，包括如下抗原中的一种、两种或(优选)三种：(1)脱毒的百日咳毒素(百日咳类毒素或“PT”)；(2)丝状血细胞凝集素(“FHA”)；(3)百日咳杆菌粘附素(也称为“69千道尔顿外膜蛋白”)。PT可化学脱毒或可以是PT突变体，其中通过诱变来降低酶活性[34]，例如9K/129G双突变体[35]。除了PT、FHA和百日咳杆菌粘附素之外，无细胞百日咳抗原成分中还可包含菌毛(fimbriae)(例如凝集原2和3)。儿科疫苗中典型的PT量为10-30μg/剂量。儿科疫苗中典型的FHA量为15-30μg/剂量。儿科疫苗中典型的百日咳杆菌粘附素量为2-10μg/剂量。基于佐剂的抗原节约性质，本发明可采用较低剂量。加强疫苗中较低的量也是常见的，例如低约3倍。
所述免疫原可引发针对流感嗜血杆菌(Haemophilus influenzae)B型细菌(“Hib”)的免疫应答。合适的免疫原包括Hib荚膜糖(“PRP”)的偶联物，例如偶联至破伤风类毒素、白喉类毒素、白喉类毒素的CRM197衍生物、流感嗜血杆菌蛋白D和来自脑膜炎球菌B血清组的外膜蛋白复合物。典型的(以多糖形式测量的)Hib偶联物量是2.5-15μg/剂量，但出于佐剂的抗原节约性质，本发明可采用较低剂量。
所述免疫原可引发针对脊髓灰质炎病毒的免疫应答。合适的免疫原包括灭活病毒。典型的组合物包括三种脊髓灰质炎抗原－1型脊髓灰质炎病毒(例如Mahoney毒株)、2型脊髓灰质炎病毒(例如MEF-1毒株)和3型脊髓灰质炎病毒(例如Saukett毒株)。对于1型，典型的脊髓灰质炎病毒量为40DU(“D-抗原单位”)/剂量，对与2型是8DU，对于3型是32DU，但出于佐剂的抗原节约性质，本发明可采用较低剂量。
所述免疫原可引发针对巨细胞病毒(“CMV”)的免疫应答。例如，所述免疫原可以是重组糖蛋白B，例如参考文献36中使用的可溶性抗原。
所述免疫原可引发针对人免疫缺陷病毒(如针对HIV-1或HIV-2)的免疫应答。例如，所述免疫原可以是HIV包膜糖蛋白。例如，可使用工程改造的包膜糖蛋白(如gp140)，其可形成寡聚体(称作“o-gp140”)。gp140多肽包括gp120序列和gp41的胞外域[37]，并被报道为比gp120更好的免疫原[38]。因此，有用的包膜糖蛋白可包括gp41的一部分但不包括跨膜结构域。包膜糖蛋白的gp140形式可缺失其V2环成为gp140ΔV2突变体，且这类缺失被报道能够提高免疫原性。已表明gp140的ΔV2突变体形成三聚体[39]。
所述免疫原可引发针对狂犬病病毒的免疫应答。合适的免疫原是灭活的狂犬病病毒[参考文献40，RabAvertTM]。
所述免疫原可引发针对人乳头瘤病毒的免疫应答。有用的免疫原是L1衣壳蛋白，其可装配形成称作病毒样颗粒(VLP)的结构。可通过在酵母细胞(例如酿酒酵母(S.cerevisiae))或昆虫细胞(例如夜蛾(Spodoptera)细胞，如草地贪夜蛾(S.frugiperda)，或果蝇(Drosophila)细胞)中重组表达L1产生VLP。对于酵母细胞，质粒载体可携带L1基因；对于昆虫细胞，杆状病毒载体可携带L1基因。更优选地，该组合物包含来自HPV-16和HPV-18毒株的L1VLP。已证明这种二价组合非常有效[41]。除了HPV-16和HPV-18毒株外，也可能包含来自HPV-6和HPV-11毒株的L1VLP。
所述免疫原可引发针对肿瘤抗原(例如MAGE-1、MAGE-2、MAGE-3(MAGE-A3)、MART-1/Melan A、酪蛋白酶、gp100、TRP-2等)的免疫应答。所述免疫原可引发针对肺癌、黑素瘤、乳腺癌、前列腺癌等的免疫治疗性应答。
所述免疫原可引发针对与载体蛋白偶联的半抗原的免疫应答，其中半抗原是滥用的药物[42]。示例包括但不限于鸦片、大麻、安非他命、可卡因、巴比妥、苯乙哌啶酮、甲乙啶酮、水化氯醛、甲喹酮、苯二氮类、LSD、尼古丁、抗胆碱能药、精神抑制药、色胺、其它拟精神病药物、镇静剂、苯环己哌啶、西洛西宾、挥发性亚硝酸盐和其它引起生理和/或心理依赖性的药物。
可以使用各种其他免疫原。
用于针对脑膜炎奈瑟球菌(Neisseria meningitidis)免疫的组合物
本发明对于针对脑膜炎球菌(如针对血清组B)的免疫尤为有用。
本发明的优选免疫原性组合物包括：(i)氢氧化铝佐剂；(ii)本文所述式(I)的化合物的精氨酸盐；以及(iii)包括SEQ ID NO:1的多肽；其中(ii)中本文所述式(I)的化合物的精氨酸盐吸附至氢氧化铝。
本发明的优选免疫原性组合物包括：(i)氢氧化铝佐剂；(ii)本文所述式(I)的化合物的精氨酸盐；以及(iii)包括SEQ ID NO:2的多肽；(ii)中本文所述式(I)的化合物的精氨酸盐吸附至氢氧化铝。
本发明的优选免疫原性组合物包括：(i)氢氧化铝佐剂；(ii)本文所述式(I)的化合物的精氨酸盐；(iii)包括SEQ ID NO:1的第一多肽；以及(iv)包括SEQ ID NO:2的第二多肽；其中(ii)中本文所述式(I)的化合物的精氨酸盐吸附至氢氧化铝。该组合物还可包括其他多肽(例如包括SEQ ID NO:3、4或5中的任意一个)。
本发明的优选免疫原性组合物包括：(i)氢氧化铝佐剂；(ii)本文所述式(I)的化合物的精氨酸盐；(iii)包括SEQ ID NO:1的第一多肽；(iv)包括SEQ ID NO:2的第二多肽；以及(v)包括SEQ ID NO:3的第三多肽；其中(ii)中本文所述式(I)的化合物的精氨酸盐吸附至氢氧化铝。
本发明的优选免疫原性组合物包括：(i)氢氧化铝佐剂；(ii)本文所述式(I)的化合物的精氨酸盐；(iii)包括SEQ ID NO:1的第一多肽；(iv)包括SEQ ID NO:2的第二多肽；以及(v)包括SEQ ID NO:4的第三多肽；其中(ii)中的精氨酸盐吸附至氢氧化铝。SEQ IDNO:4是参考文献43中的SEQ ID NO:126。
本发明的优选免疫原性组合物包括：(i)氢氧化铝佐剂；(ii)本文所述式(I)的化合物的精氨酸盐；(iii)包括SEQ ID NO:1的第一多肽；(iv)包括SEQ ID NO:2的第二多肽；以及(v)包括SEQ ID NO:5的第三多肽；其中(ii)中本文所述式(I)的化合物的精氨酸盐吸附至氢氧化铝。
所述第一、第二和/或第三多肽中的任意一个均可与相关的SEQ ID NO:1、2、3、4或5有至多3个氨基酸的差异，前提是该多肽仍能适当地引发抗体，所述抗体结合至由SEQ IDNO:1、2、3、4或5组成的多肽。
理想情况下，第一、第二和/或第三多肽中的1、2或3个也吸附至氢氧化铝。参考文献12、44和45中更详细地公开了这些多肽。组合物可包括5-100μg的每种多肽。理想情况下所述组合物不包括任何细菌外膜囊泡。
所述组合物可包括5-100μg的式(I)的化合物的精氨酸盐。
所述组合物可包括组氨酸缓冲液(如10mM组氨酸缓冲液)。其可包括蔗糖和/或氯化钠。其可以0.5ml的剂量体积给予(例如用于肌肉内注射)。
本发明的其他免疫原性组合物可包括：(i)氢氧化铝佐剂；(ii)本文所述式(I)的化合物的精氨酸盐；(iii)脑膜炎球菌H因子结合蛋白抗原，前提是该抗原不是包括参考文献46中SEQ ID NO:8的融合蛋白。所述脑膜炎球菌H因子结合蛋白抗原也可吸附至氢氧化铝。
多种不同免疫原的组合物
根据其他方面，本发明提供了一种组合物，其包括本发明的佐剂复合物连同至少两种不同的免疫原。
本发明还提供了一种试剂盒，其包括(i)第一容器中的佐剂复合物以及(ii)第二容器中的至少一种免疫原。除复合物外，所述第一容器还可任选包括至少一种免疫原。
所述佐剂复合物中的免疫原性化合物可以是本文所公开的式(I)的化合物的任意精氨酸盐。
一些实施方式中所述“至少两种不同的免疫原”不由以下物质组成：(i)麻疹病毒免疫原、腮腺炎病毒免疫原和风疹病毒免疫原的组合；(ii)麻疹病毒免疫原、腮腺炎病毒免疫原、风疹病毒免疫原和水痘病毒免疫原的组合；(iii)白喉疫苗、破伤风疫苗和百日咳疫苗；(iv)来自脑膜炎球菌血清组A、C、W135和Y的偶联物的四价组合；(v)来自脑膜炎奈瑟菌(N.meningitidis)血清组A、B、C、W135和/或Y的细菌抗原组合；(vi)包括来自流感病毒的两种或多种不同毒株的抗原的组合；(vii)来自脑膜炎奈瑟菌血清组A、C、W135、Y、X和/或B的外膜囊泡的组合；(viii)来自不同肺炎球菌血清型的糖的组合；(ix)粘膜炎莫拉菌(Moraxella catarrhalis)抗原的组合；(x)百日咳博德特菌(Bordetella pertussis)全毒素、丝状血细胞凝集素、百日咳杆菌粘附素和/或凝集原2和3的组合；(xi)来自脑膜炎奈瑟菌的多种不同多肽抗原的组合。
一些实施方式中所述“至少两种不同的免疫原”不由来自脑膜炎奈瑟菌的多种不同多肽抗原的组合(如参考文献12和46中公开的组合)组成。
所述“至少两种不同的免疫原”可包括至少一种细菌抗原和至少一种病毒抗原。
如果所述“至少两种不同的免疫原”仅包括细菌免疫原，则理想情况下其包括至少两种细菌物种的免疫原(因此，例如，不包括不同脑膜炎球菌荚膜糖的组合，因为其全部来自单一物种)。
所述“至少两种不同的免疫原”不应相互偶联。因此Hib糖和破伤风类毒素的偶联物不是本文所说的“至少两种不同的免疫原”。
“至少两种不同的免疫原”的优选实施方式包括组合物，如：(i)白喉类毒素、破伤风类毒素和无细胞百日咳抗原，例如包括百日咳类毒素、丝状血细胞凝集素和/或百日咳杆菌粘附素；(ii)白喉类毒素、破伤风类毒素、百日咳抗原和流感嗜血杆菌B型荚膜糖偶联物；(iii)白喉类毒素、破伤风类毒素、百日咳抗原和乙肝病毒表面抗原；(iv)白喉类毒素、破伤风类毒素、百日咳抗原、乙肝病毒表面抗原和流感嗜血杆菌B型荚膜糖偶联物；(v)白喉类毒素、破伤风类毒素、百日咳抗原和灭活的脊髓灰质炎病毒抗原；(vi)白喉类毒素、破伤风类毒素、百日咳抗原、流感嗜血杆菌B型荚膜糖偶联物、乙肝病毒表面抗原和灭活的脊髓灰质炎病毒抗原；或(vii)甲肝病毒抗原和乙肝病毒抗原。
当组合物包括灭活的脊髓灰质炎病毒抗原时，其优选包括来自1型脊髓灰质炎病毒(例如Mahoney毒株)、2型脊髓灰质炎病毒(例如MEF-1毒株)和3型脊髓灰质炎病毒(例如Saukett毒株)的抗原。
当组合物包括百日咳抗原时，理想情况下其不包括整个灭活的博德特氏菌(B.pertussis)细胞，即理想情况下其是无细胞疫苗。
除了包含D、T、Pa、HBsAg、Hib和/或脊髓灰质炎病毒抗原之外，本发明的组合物还可包括其他抗原，例如来源于其它病原体。例如，这些抗原可来源于脑膜炎奈瑟球菌(N.meningitidis)(血清组A、B、C、W135和/或Y中的一种或多种)或肺炎链球菌(S.pneumoniae)。因此，组合物可包括以下物质中的两种或三种：(i)一种或多种D、T、Pa、HBsAg、Hib和/或脊髓灰质炎病毒抗原；(ii)来自脑膜炎球菌血清组A、C、W135和/或Y中的一种或多种的偶联的荚膜糖；(iii)来自脑膜炎球菌的多肽抗原，如fHbp。
包括多种免疫原的本发明的组合物优选不包括任何细菌外膜囊泡。
原位沉淀方法
根据一个方面，本发明提供了一种制备佐剂复合物的方法，所述方法包括以下步骤：(i)制备本文所述式(I)的化合物的精氨酸盐与可溶性铝盐的水性混合物；随后(ii)将非铝盐添加至水性混合物中以形成吸附有本文所述式(I)的化合物的沉淀的铝盐。
根据另一个方面，本发明提供了一种制备免疫原性组合物的方法，所述方法包括以下步骤：混合(i)本文所述式(I)的化合物的精氨酸盐与可溶性铝盐的水性混合物和(ii)免疫原缓冲水性混合物，混合步骤导致吸附有本文所述式(I)的化合物和所述免疫原的铝盐沉淀。
本发明还提供了一种制备免疫原性组合物的方法，所述方法包括以下步骤：混合(i)可溶性铝盐的水性溶液和(ii)免疫原与本文所述式(I)的化合物的精氨酸盐的缓冲水性混合物，混合步骤导致吸附有本文所述式(I)的化合物和所述免疫原的铝盐沉淀。
本发明还提供了一种制备免疫原性组合物的方法，所述方法包括以下步骤：混合(i)可溶性铝盐与免疫原的水性溶液和(ii)本文所述式(I)的化合物的精氨酸盐的缓冲水性混合物，混合步骤导致吸附有本文所述式(I)的化合物和所述免疫原的铝盐沉淀。
本发明还提供通过这些方法获得的或可通过这些方法获得的免疫原性组合物。
在这些方法中，所述可溶性铝盐通常是明矾(KAl(SO4)2，通常为KAl(SO4)2.12H2O)或氯化铝。在该可溶性盐中加入替代性阴离子可导致铝盐佐剂在原位沉淀。
所述替代性阴离子通常作为缓冲液的一部分加入。因此，例如，如果将磷酸盐缓冲液加入可溶性铝盐中，则磷酸铝佐剂可发生沉淀。缓冲液通常是乙酸盐、碳酸盐或磷酸盐缓冲液。将缓冲液加入明矾溶液中导致无定形的羟基(缓冲液阴离子)硫酸铝，例如羟基磷酸硫酸铝(参见参考文献4的第9章)。
药物组合物和产物
本发明提供了一种药物组合物，所述药物组合物包括本文所述式(I)的化合物的精氨酸盐。该组合物还可包括不溶性金属盐和/或免疫原。
本发明还提供了一种药物组合物，所述药物组合物包括本文所述式(I)的化合物的精氨酸盐和不溶性金属盐。该组合物还可包括免疫原。
本发明还提供了一种免疫原性药物组合物，所述药物组合物包括本文所述式(I)的化合物的精氨酸盐和免疫原。该组合物还可包括不溶性金属盐。
本发明还提供了一种制备药物组合物的方法，所述方法包括混合本文所述式(I)的化合物的精氨酸盐与一种或多种药学上可接受的赋形剂。
药物组合物通常包括除本文所述式(I)的化合物的精氨酸盐、不溶性金属盐和/或免疫原以外的组分，例如其通常包含一种或多种药物运载体和/或赋形剂。对这类组分的详细讨论参见参考文献47。
药物组合物优选是水性形式(特别是在给药点时)，但其也可以非水性液体形式或干燥形式(例如作为明胶胶囊或作为冻干物等)存在。
药物组合物可包含一种或多种防腐剂，例如硫柳汞或2-苯氧乙醇。优选不含汞的组合物，而且可制备不含防腐剂的疫苗。
药物组合物可包括生理盐(例如钠盐)以例如控制张力。通常采用氯化钠(NaCl)，其浓度可以是1至20mg/ml，例如约10±2mg/ml或9mg/ml。可存在的其它盐包括氯化钾、磷酸二氢钾、无水磷酸氢二钠、氯化镁、氯化钙等。
药物组合物能有200mOsm/kg至400mOsm/kg的渗透压，如240-360mOsm/kg或290-310mOsm/kg。
药物组合物可包括淡水(例如w.f.i.)中的化合物(含或不含不溶性金属盐)，但通常包括一种或多种缓冲剂。常用的缓冲液包括：磷酸盐缓冲剂(除在第15方面中以外)；Tris缓冲剂；硼酸盐缓冲剂；琥珀酸盐缓冲剂；组氨酸缓冲剂(具体是有氢氧化铝佐剂时)；或柠檬酸盐缓冲剂。所含的缓冲盐浓度通常是5-20mM的范围。
药物组合物的pH通常是5.0至9.5，例如6.0至8.0。
优选无菌的药物组合物。
药物组合物优选无热原，如每剂量含有小于1EU(内毒素单位，标准量度)，优选每剂量小于0.1EU。
优选不含谷蛋白的药物组合物。
药物组合物适于给予动物(且特别是人)患者，因此包括人和兽医学应用。其可用于在患者中产生免疫应答的方法，所述方法包括给予患者所述组合物的步骤。
药物组合物可以单位剂型制备。在一些实施方式中，单位剂量的体积可以是0.1-1.0ml，例如约0.5ml。
本发明还提供含有本发明药物组合物(例如包含单位剂量)的递送装置(例如注射器、喷洒器(nebuliser)、喷雾器(sprayer)、吸入器、皮肤贴片等)。该装置可用于向脊椎动物对象给予所述组合物。
本发明还提供含本发明免疫原性药物组合物(如含单位剂量)的无菌容器(如药瓶)。
本发明还提供本发明药物组合物的单位剂量。
本发明还提供包含本发明药物组合物的密封容器。合适的容器包括例如药瓶。
本发明还提供一种包括第一和第二试剂盒组分的试剂盒，其中：(i)所述第一试剂盒包括不溶性金属盐和免疫原；以及(ii)所述第二试剂盒包括本文所述式(I)的化合物的精氨酸盐。理想情况下所述第二组分不包括不溶性金属盐和/或不包括免疫原。可将所述第一和第二组分合并以提供适于给予对象的组合物。
本发明还提供了一种包括第一和第二试剂盒组分的试剂盒，其中：(i)所述第一试剂盒包括不溶性金属盐和本文所述式(I)的化合物的精氨酸盐；以及(ii)所述第二试剂盒包括免疫原。理想情况下所述第二组分不包括不溶性金属盐和/或TLR激动剂。在一些实施方式中，所述第二组分经冻干。可将所述第一和第二组分合并以提供适于给予对象的药物组合物。
本发明还提供了一种包括第一和第二试剂盒组分的试剂盒，其中：(i)所述第一试剂盒包括免疫原和本文所述式(I)的化合物的精氨酸盐；以及(ii)所述第二试剂盒包括不溶性金属盐。理想情况下所述第二组分不包括免疫原和/或TLR激动剂。可将所述第一和第二组分合并以提供适于给予对象的药物组合物。
在一些实施方式中，这些试剂盒包括两个药瓶。在其他实施方式中，其包括一个已填充的注射器和一个药瓶，在注射之前将所述注射器中的内含物与所述药瓶中的内含物混合。注射器/药瓶的设置在药瓶内含物经冻干的情况中是有用的。但是，通常所述第一和第二试剂盒组分均会是水性液体形式。
本发明的药物组合物可制备成不同形式。例如，可将所述组合物制备为液体溶液或悬浮液形式的注射剂。也可制备适合在注射前溶解或悬浮于液体载剂的固体形式(如冻干组合物或喷雾冻干组合物)。所述组合物可以制备成局部制剂，例如油膏、乳膏或粉末。所述组合物可制备成口服给药制剂，如片剂或胶囊，喷雾剂，或糖浆剂(任选调味)。所述组合物可制备成采用细粉或喷雾以经肺部(例如通过吸入器)给药。所述组合物可制备为栓剂或子宫托。所述组合物可制备为用于鼻部、耳部或眼部给药，例如，作为喷雾剂或滴剂。可将所述组合物设计为试剂盒的形式，从而在临对患者给予之前重建合并的组合物。此类药盒可包含一种或多种液体形式的抗原以及一种或多种冻干抗原。通常是供肌肉内给药的注射剂。
组合物包含有效量的式(I)的化合物的精氨酸盐，即作为单一剂量或系列剂量的部分给予个体时能够有效增强对共同给予的免疫原的免疫应答的量。该量根据待治疗个体的健康和身体状况、年龄、待治疗个体的分类组(例如，非人的灵长动物、灵长动物等)、个体免疫系统合成抗体的能力、所需的保护程度、疫苗配方、主治医生对医学情况的评估和其它相关因素而变化。所述量会落入可通过常规试验确定的较宽范围。可使用至多2.5mg/剂量的量，例如1-1000μg/剂量或10-100μg/剂量。
治疗方法和免疫原性组合物的给药
本发明提供了在对象中产生免疫应答的方法，所述方法包括给予对象本文所述式(I)的化合物的精氨酸盐、本发明的复合物和/或组合物的步骤。
本发明还提供了本文所述式(I)的化合物的精氨酸盐、本发明的复合物和/或组合物，用于在对象中产生免疫应答的方法。
本发明还提供了本文所述式(I)的化合物的精氨酸盐或本发明复合物或本发明的组合物在药物制造中的应用，用于在对象中产生免疫应答。
本发明还提供了(i)本文所述式(I)的化合物的精氨酸盐和(ii)不溶性金属盐在药物制造中的应用，用于在对象中产生免疫应答。类似地，本发明还提供了(i)本文所述式(I)的化合物的精氨酸盐、(ii)不溶性金属盐和(iii)免疫原在药物制造(如疫苗)中的应用，用于在对象中产生免疫应答。
本发明适于在人或非人类动物(尤其是哺乳动物)对象中产生免疫应答。根据本发明制备的组合物可用于治疗儿童和成人。
由这些方法和应用产生的免疫应答通常包括抗体应答，优选保护性抗体应答。评价免疫后抗体应答的方法为本领域熟知。例如，免疫应答可包括IFN-γ、IL-10、IL-12、MCP-1、mKC和/或TNF-α的增加。
可通过单剂量方案或多剂量方案进行治疗。多剂量可用于初次免疫方案和/或加强的免疫方案。对于首次免疫(immunologically )的患者，给予超过一个剂量(一般是两个剂量)是特别有效的。一般以至少1周(例如约2周、约3周、约4周、约6周、约8周、约10周、约12周等)的间隔给予多个剂量。
本发明还涉及下文所示式(Ia)的化合物。
及其盐或溶剂合物。式(Ia)的化合物的盐包括精氨酸盐，尤其是L-精氨酸盐。
概述
术语“包括”涵盖“包含”以及“由…组成”和“主要由…组成”，例如，“包括”X的组合物可以仅由X组成或可以包含其它物质，例如X+Y。
术语“基本上”不排除“完全”，如“基本上不含”Y的组合物可能完全不含Y。如有需要，“基本上”一词可从本发明的定义中省略。
与数值x相关的术语“约”是可任选的，并且表示，例如x±10％。
除非另有明确说明，包括混合两种或更多种组分的步骤的工艺不要求任何特定的混合顺序。因此，组分可以任何顺序混合。在有三种组分时，可将两种组分相互合并，然后可将组合与第三种组分混合等。
将动物(特别是牛)材料用于培养细胞时，其应获自未患传染性海绵状脑病(TSE)，具体是未患牛海绵状脑病(BSE)的来源。总之，优选在完全不含动物来源物质的条件下培养细胞。
将化合物作为组合物的一部分给予机体时，该化合物或可由合适的前药替代。
技术人员应认识到式I的化合物可以互变异构体的形式存在(例如苯并萘啶环可互变)。本发明包括彼此分离的不同的互变异构形式以及这些互变异构体的混合物。盐形式游离碱的制备可改变互变异构体相对于游离碱的平衡。
在本发明中使用的含磷基团可以多种质子化和去质子化形式存在，取决于周围环境的pH值，例如溶解它们的溶剂的pH值。因此，尽管可能意在说明特定形式，除非另有指出，这些说明仅是代表性的并且不限制于特定的质子化或去质子化形式。例如，在磷酸基的情况下，磷酸基被表示为-OP(O)(OH)2，但是该定义包含例如存在于不同pH值下的质子化形式-[OP(O)(OH2)(OH)]+和-[OP(O)(OH2)2]2+以及去质子化形式-[OP(O)(OH)(O)]-和[OP(O)(O)2]2-。
附图简要说明
图1显示了对式(I)的化合物的L-精氨酸盐进行的TGA和DSC分析。
图1a显示了对式(I)的化合物的L-精氨酸盐进行的13C NMR谱。
图1b显示了对式(I)的化合物的L-精氨酸盐进行的15N NMR谱。
图2显示了L-精氨酸盐和游离碱的XRPD图。
图3显示了DVS处理前后式(I)的化合物的L-精氨酸盐的XRPD图。
图3a显示了DVS处理前后4g式(I)的化合物的L-精氨酸盐样品的XRPD图。
图4显示了对DVS分析前后式(I)的化合物的L-精氨酸盐进行的DSC分析。
图5显示了10个组的log10抗-RSV效价：(A)单独Al-H；(B)50μg SMIP，游离碱；(C)50μg SMIP，精氨酸盐；(D)5μg SMIP，游离碱；(E)5μg SMIP，精氨酸盐；(F)1μg SMIP，游离碱；(G)1μg SMIP，精氨酸盐；(H)IC31；(I)不含佐剂；(J)单独缓冲液。
具体实施方式
游离碱合成
3-(5-氨基-2-(2-甲基-4-(2-(2-(2-膦酰乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯乙基)苯并[f][1,7]萘啶-8-基)丙酸游离碱的合成如下文所述，参见方案1。
步骤1：(E)3-(3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-氯苯基)丙烯酸乙酯(3)
在乙腈(0.3M)和EtOH(0.5M)中的5-溴-2-氯苯基氨基甲酸叔丁酯(1)(1.0当量)溶液中加入K2CO3(2.0当量)。反应脱气并用N2冲洗，然后加入(E)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)丙烯酸乙酯(2)(1.2当量)和Pd(PPh3)4(0.1当量)。反应再用N2冲洗并于100℃搅拌过夜。冷却至室温后，加入己烷，通过二氧化硅垫过滤该混合物，并用EA/Hex(1:1)洗脱直到产物被完全洗脱。浓缩滤液并在Combiflash上纯化，用己烷中的0-15％EA洗脱产生(E)-3-(3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-氯苯基)丙烯酸乙酯(3)白色固体。
方案1
步骤2：3-(3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-氯苯基)丙酸乙酯(4)
在(E)-3-(3-(叔-丁氧基羰基氨基)-4-氯苯基)丙烯酸乙酯(3)(1.0当量)的乙酸乙酯/乙醇溶液(1:1,0.3M)中添加威尔金森催化剂(0.10当量)。用气球导入氢气，反应在室温下搅拌24小时。通过硅藻土垫过滤该混合物，用二氯甲烷洗涤。真空浓缩滤液，并通过Combiflash用含0-10％乙酸乙酯的己烷纯化以得到3-(3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-氯苯基)丙酸乙酯(4)固体。
步骤3：3-(3-(叔-丁氧基羰基氨基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼 烷-2-基)苯基)丙酸乙酯(5)
将1,4-二恶烷(0.2M)中的3-(3-(叔-丁氧基羰基氨基)-4-氯苯基)丙酸乙酯(4)(1.0当量)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧杂环戊硼烷环)(2.0当量)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.05当量)、2-二环己基膦-2',4',6'-三异丙基联苯(0.20当量)和乙酸钾(2.0当量)的溶液脱气并在100℃下搅拌过夜。冷却至室温后，反应内容物真空浓缩。通过Combiflash用含0-50％乙酸乙酯的己烷纯化原料，产生棕色油状的3-(3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)丙酸乙酯(5)。产物储存于-20℃并在合成一个月之内使用。
步骤4：1-溴-4-(甲氧基甲氧基)-2-甲基苯(7)
0℃下向DMF(0.5M)中的4-溴-3-甲酚(6)(1.0当量)溶液逐份添加60％重量的NaH(1.5当量)。控制添加以使内部反应温度不超过10℃。反应在室温下搅拌45分钟，然后通过加液漏斗逐滴加入溶于DMF(3M)的氯(甲氧基)甲烷(1.2当量)溶液。反应在室温搅拌3.5小时，然后通过倒入冰中淬灭。所得反应混合物室温搅拌1小时。加入醚，分成两层。用醚提取水层(1x)。合并的有机层用水(2x)、盐水清洗，用MgSO4干燥，并浓缩产生无色油状的1-溴-4-(甲氧基甲氧基)-2-甲基苯(7)。该原料无须进一步纯化即可用于下一步骤。
步骤5：三乙基((4-(甲氧基甲氧基)-2-甲基苯基)乙炔基)硅烷
将溶于DMF(0.5M)的1-溴-4-(甲氧基甲氧基)-2-甲基苯(1.0当量)、三乙基胺(5.0当量)溶液脱气并用氮气冲洗。在该反应中添加TES-乙炔(1.05当量)、CuI(0.098当量)和Pd(PPh3)2Cl2(0.098当量)。将反应物加热至60℃并搅拌过夜。冷却至室温后，加入水和醚。分层，用水(2x)洗涤有机层。分离有机层并穿过二氧化硅垫(己烷填充)。用含10％EA的Hex洗脱二氧化硅。合并组分并浓缩产生黑色油状的三乙基((4-(甲氧基甲氧基)-2-甲基苯基)乙炔基)硅烷。该原料无须进一步纯化即可用于下一步骤。
步骤6：1-乙炔基-4-(甲氧基甲氧基)-2-甲基苯(8)
在0℃下向三乙基((4-(甲氧基甲氧基)-2-甲基苯基)乙炔基)硅烷(1.0当量)溶液中缓慢加入四丁基氟化铵(THF中的1M溶液，0.20当量)。此时，移去冰浴，并将反应混合物室温下搅拌45分钟。然后所述反应混合物穿过二氧化硅垫(己烷填充)并用含20％EtOAc的己烷洗脱以除去不溶性盐。然后通过Combiflash用含0-10％EtOAc的己烷纯化该粗产物产生浅褐色液体形式的1-乙炔基-4-(甲氧基甲氧基)-2-甲基苯(8)。
步骤7：3-氯-5-((4-(甲氧基甲氧基)-2-甲基苯基)乙炔基)-2-氰基吡啶(10)
将溶于DMF(0.25M)的1-乙炔基-4-(甲氧基甲氧基)-2-甲基苯(8)(1.0当量)、3,5-二氯-2-氰基吡啶(9)(0.90当量)、CuI(0.10当量)和Pd(PPh3)2Cl2(0.10当量)和三乙基胺(5.0当量)溶液脱气并用氮气冲洗。然后反应混合物加热至60℃，并搅拌过夜。冷却至室温后，加入水。用EA(2x)提取混合物。合并的有机层用10％NH4OH水溶液(2x)、盐水洗涤，并浓缩。通过二氧化硅垫过滤原料(己烷湿润)。用含10％EA的己烷洗脱二氧化硅。合并组分并浓缩。得到的固体在热醚中洗涤并过滤产生黄色固体，其无需进一步纯化即可用于下一步。浓缩滤液，并通过Combiflash用含0-10％EtOAc的己烷纯化以得到3-氯-5-((4-(甲氧基甲氧基)-2-甲基苯基)乙炔基)-2-氰基吡啶(10)黄色固体。
步骤8：3-(5-氨基-2-((4-(甲氧基甲氧基)-2-甲基苯)乙炔基)苯并[f][1,7]萘 啶-8-基)丙酸乙酯(11)
将含3-氯-5-((4-(甲氧基甲氧基)-2-甲基苯基)乙炔基)-2-氰基吡啶(10)(1.0当量)、3-(3-(叔-丁氧基羰基氨基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)丙酸乙酯(5)(1.25当量)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.10当量)、二环己基(2',6'-二甲氧基联苯-2-基)膦(0.20当量)和碳酸氢钠(3.0当量)的正丁醇/H2O(5:1,0.2M)溶液脱气并在100℃下搅拌过夜。反应内容物冷却至环境温度后，用乙酸乙酯与水稀释。分离两相，水层用乙酸乙酯提取两次。合并的有机层用盐水洗涤，用无水MgSO4干燥并真空浓缩。通过快速色谱在系统(ISCO)上先用含0-40％乙酸乙酯的DCM除去杂质，然后用含0-4％MeOH的DCM纯化原料，产生3-(5-氨基-2-((4-(甲氧基甲氧基)-2-甲基苯基)乙炔基)-苯并[f][1,7]萘啶-8-基)丙酸乙酯(11)。通过沉淀和热醚清洗进一步完成纯化。
步骤9：3-(5-氨基-2-(4-(甲氧基甲氧基)-2-甲基苯)苯并[f][1,7]萘啶-8-基)丙 酸乙酯(12)
将含3-(5-氨基-2-((4-(甲氧基甲氧基)-2-甲基苯基)乙炔基)-苯并[f][1,7]萘啶-8-基)丙酸乙酯(11)(1.0当量)的EtOH/THF(3:1,0.16M)溶液用氮气冲洗。然后添加10％重量的Pd/C(0.20当量，重量)。所述反应用氢气冲洗(2x)并在氢气球下搅拌。24小时后，通过硅藻土垫过滤该反应，用含5％MeOH的DCM洗涤。用LCMS检查滤液中是否存在起始材料。重复氢化反应直到没有检测到更多炔烃起始材料或烯烃中间产物。通过Combiflash用含0-4％MeOH的DCM纯化粗产物产生3-(5-氨基-2-(4-(甲氧基甲氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]萘啶-8-基)丙酸乙酯(12)白色固体。
步骤10：3-(5-氨基-2-(4-羟基-2-甲基苯)苯并[f][1,7]萘啶-8-基)丙酸乙酯(13)
3-(5-氨基-2-(4-(甲氧基甲氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]萘啶-8-基)丙酸乙酯(12)(1.0当量)溶于EtOH(0.2M)，然后添加溶于二恶烷(0.2M)的4M HCl溶液。沉淀出的产物为黄色盐。搅拌3小时后，将反应倒入醚的搅拌溶液。混合物搅拌10分钟，然后过滤并用醚冲洗。获得3-(5-氨基-2-(4-羟基-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]萘啶-8-基)丙酸乙酯(13)黄色固体，并真空干燥过夜(双-HCl盐)。或者，通过Combiflash用含0-5％MeOH的DCM纯化粗产物以产生游离碱。
步骤11：2-(2-(2-碘乙氧基)乙氧基)乙基膦酸二乙酯
在微波管中装入搅拌棒、市售可得的1,2-双(2-碘乙氧基)乙烷(1.0当量)和亚磷酸三乙酯(1.0当量)。该微波管盖上盖子然后边搅拌边160℃下辐照40分钟。该反应混合物冷却至室温并通过Combiflash用含0-75％EtOAc的己烷纯化，或者通过RP-HPLC(ACN中的0.035％TFA:水中的0.05％TFA,C18柱)，得到浅黄色油状的2-(2-(2-碘乙氧基)乙氧基)乙基膦酸二乙酯。
步骤12：3-(5-氨基-2-{2-[4-(2-{2-[2-(二乙氧基磷酰基)乙氧基]乙氧基}乙氧 基)-2-甲基苯基]乙基}苯并[f]1,7-萘啶-8-基)丙酸乙酯(15)
向溶于DMF(0.14M)中的3-(5-氨基-2-(4-羟基-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]萘啶-8-基)丙酸乙酯(13)(1.0当量)添加来自上述步骤11的DMF(0.7M)中的2-(2-(2-碘乙氧基)乙氧基)乙基膦酸二乙酯(14)(1.3当量)和碳酸铯(4当量)。于60℃搅拌反应物。1.5小时后(或直到通过LCMS确定反应完成)，向反应中添加DCM(2体积当量)。过滤固体(无机)，并浓缩滤液。通过Combiflash用含0-5％MeOH的DCM纯化粗产物产生3-(5-氨基-2-{2-[4-(2-{2-[2-(二乙氧基磷酰基)乙氧基]乙氧基}乙氧基)-2-甲基苯基]乙基}苯并[f]1,7-萘啶-8-基)丙酸乙酯(15)。
步骤13：3-(5-氨基-2-(2-甲基-4-(2-(2-(2-膦酰乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯乙 基)苯并[f][1,7]萘啶-8-基)丙酸(16)
0℃下向溶于DCM(0.16M)的3-(5-氨基-2-{2-[4-(2-{2-[2-(二乙氧基磷酰基)乙氧基]乙氧基}乙氧基)-2-甲基苯基]乙基}苯并[f]1,7-萘啶-8-基)丙酸乙酯(15)(1.0当量)溶液中缓慢添加TMSBr(10当量)。该反应在室温下搅拌过夜。0℃下添加额外的TMSBr(5.0当量)，并再次室温搅拌反应过夜。通过蒸发去除溶剂，并将粗制橙色固体在hi-vac上简单干燥。将固体悬浮于EtOH(0.5M)中并加入2.5N NaOH(10.0当量)。将该反应在80℃下搅拌3小时。冷却到室温后，该混合物调节为pH 9-10并用C18柱在RP-HPLC上直接纯化，用含10-40％95:5(MeCN/5mM NH4OAc)的10mM NH4OAc(pH 9)梯度洗脱。合并含产物的部分并真空浓缩。将得到的白色凝胶溶于加入数滴氢氧化铵的回流1:1EtOH/水(0.04M)中。所述混合物趁热缓慢倒入50℃预热的搅拌的热丙酮溶液(0.009M)中。丙酮悬液边持续搅拌边缓慢冷却至室温15分钟，然后置于冰浴10分钟。过滤固体并用丙酮(2x)和醚(2x)依次清洗。将固体在hi-vac干燥过夜以获得固体化合物(16)。3-(5-氨基-2-(2-甲基-4-(2-(2-(2-膦酰乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯乙基)苯并[f][1,7]萘啶-8-基)丙酸的1H NMR(二甲亚砜-d6)：δ9.02(s,1H)、8.82(s,1H)、8.55(d,1H,J＝8.0Hz)、7.58(s,1H、7.49(d,1H,J＝8.4Hz)、7.06(d,1H,J＝8.0Hz)、6.76(s,1H)、6.68(d,1H,J＝8.0Hz)、4.03–4.00(m,2H)、3.71–3.69(m,2H)、3.60–3.54(m,4H)、3.51–3.49(m,2H)、3.16–3.12(m,2H)、3.03–2.96(m,4H)、2.67–2.66(m,2H)、2.33–2.32(m,2H)、2.26(s,3H)。LRMS[M+H]＝598.2。
精氨酸盐的形成
称取98.025mg 3-(5-氨基-2-(2-甲基-4-(2-(2-(2-膦酰乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯乙基)苯并[f][1,7]萘啶-8-基)丙酸并置于玻璃小瓶中，加入1.7ml溶于80/20甲醇/水中的0.1M精氨酸以形成57mg/mL溶液。50℃下将溶液匀浆60分钟。随后加入7mL乙醇，搅拌数小时后即可生产白色絮状沉淀。将固体过滤并在真空箱中40℃干燥3天以生成110mg的3-(5-氨基-2-(2-甲基-4-(2-(2-(2-膦酰乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯乙基)苯并[f][1,7]萘啶-8-基)丙酸的精氨酸盐。
NMR数据
图1a和1b显示了本发明的L-精氨酸盐相比于游离碱的NMR谱。式(I)的化合物的精氨酸盐(■)；游离碱(●)；和游离精氨酸(◆)。
XRPD数据
图2显示了上述获得的L精氨酸盐相比于游离碱的XRPD数据。式(I)的化合物的精氨酸盐(100mg(◆)和1000mg(■))；游离碱(●)。
稳定性研究
对通过上述方法形成的L-精氨酸盐进行热和光稳定性的测试。为进行比较，还测试了游离碱和铵盐。
通过40℃下辐照(120万lux-小时)36小时的方法测试了大量铵和精氨酸盐以及大量式(I)的化合物的游离碱的光稳定性。游离碱出现12.36％的降解，精氨酸盐出现9.7％的降解，而铵盐出现4.6％的降解。
还通过40℃下辐照(120万lux-小时)36小时的方法测试了50mM磷酸盐缓冲液(pH6.8)中精氨酸盐和大量式(I)的化合物的游离碱的光稳定性。游离碱出现23.1％的降解，而精氨酸盐出现9.8％的降解。未测试铵盐。
还通过80℃加热7天的方法测试了生理pH(7.4)下大量铵和精氨酸盐以及大量式(I)的化合物的游离碱的热稳定性。加热后游离碱出现18.1％的降解，与之相比精氨酸盐出现0.1％的降解。
因此，与游离碱相比，精氨酸盐表现出改进的生理pH下的热稳定性和光稳定性。铵盐的光稳定性略好于精氨酸盐，但铵盐具有其他缺点，特别是降解产物为有毒的氨气。这使得铵盐不适用于药物制剂和长期保存。此外，在高温(80℃)下，如本发明所包括的灭菌过程(如高压灭菌)期间所使用的温度下，精氨酸盐比铵盐稳定。在高压灭菌所使用的高温(80℃)下，精氨酸盐还比游离碱稳定。
化学计量比确认
对上文生产的精氨酸盐进行了元素分析。下表显示了分析结果。
该研究确认了式(I)的化合物和L-精氨酸之间1:1的化学计量比。所述目标为理论上的本文所述式(I)的化合物的一水合物盐。
热分析
通过热重分析(TGA)和扫描量热法(DSC)分析了上述生产的L-精氨酸盐。结果见图1。
水吸附
对通过上述方法获得的L-精氨酸盐进行了动态蒸汽吸附(DVS)实验。DVS分析再次表明精氨酸盐是吸湿的，在90％相对湿度下吸收约18％的水。DVS前(◆)和DVS后(■)盐的XRPD如图3所示。还显示了游离碱以用于比较(●)。DVS处理后还对精氨酸盐进行了DSC分析，DVS处理前(◆)和DVS处理后(■)的结果如图4所示。还显示了游离碱以用于比较(●)。
还对4g本文所述式(I)的化合物的L-精氨酸盐样品进行了DVS。DVS分析再次表明精氨酸盐是吸湿的，在90％相对湿度下吸收约13.71％的水。两轮后，相同量的水吸附与解吸，这表明未形成其他的水合物(所述水合物会对溶解性带来负面影响)。XRPD未显示形式变化。DVS前(◆)和DVS后(■)盐的XRPD如图3a所示。
吸附研究–磷酸铝
市售可得的磷酸铝佐剂对式(I)的化合物的L-精氨酸盐的吸附产生97％的吸附效率(方法为通过解吸恢复式(I)的化合物)。使用无机磷酸盐(磷酸钾)预处理磷酸铝佐剂会影响吸附能力，且吸附以浓度依赖的形式受到抑制。但在使用10mM磷酸钾处理磷酸铝吸附佐剂时吸附仍保留大于90％。
使用0.4mg/ml式(I)的化合物的精氨酸盐和3mg/ml磷酸铝(以Al3+的浓度表示)、10mM组氨酸缓冲液(pH 6.5)制备了一种制剂。在式(I)的化合物的精氨酸盐和磷酸铝孵育前，使用多种浓度的磷酸钾(10mM、50mM、100mM、250mM和500mM)对磷酸铝处理过夜。
吸附研究–氢氧化铝
测试了1mg/ml浓度下式(I)的化合物的精氨酸盐在3mg/ml氢氧化铝(“Al-H”)上的吸附。通过RP-HPLC确定化合物的吸附效率为99％。
吸附研究–磷酸钙
在pH6.4且不含组氨酸缓冲液的条件下研究了式(I)的化合物的L-精氨酸盐对市售可得的磷酸钙佐剂的吸附。制备了两种制剂，两者都有1.12mg/ml Ca2+但各含有0.25mg/ml或0.125mg/ml的精氨酸盐。两种制剂的吸附均为约90％。
体内递送后的全身暴露
式(I)的化合物在Al-H上的吸附降低了其峰值血清浓度并增加了肌肉内注射位点处的停留时间，如小鼠和大鼠临床前物种中所发现的。这将显著有助于调节和控制全身暴露的水平，避免血液中促炎细胞因子的潜在问题，提高式(I)的化合物的安全性和/或耐受性。
单剂量的两种不同的化合物(一种含有游离碱而另一种含有式(I)的化合物的L-精氨酸盐)在10mM组氨酸缓冲液中吸附至Al-H，并在3MenB抗原存在的条件下将其通过肌肉内以4mg/kg的剂量给予小鼠。游离碱制剂的T1/2为9.5小时，Tmax为0.83小时，Cmax为465nM且AUC0-24为4552h*nM。式(I)的化合物的T1/2为8.48小时，Tmax为0.67小时，Cmax为453nM且AUC024为4538h*nM。
脑膜炎球菌B
参考文献12公开了一种脑膜炎球菌血清组B(“MenB”)的疫苗，由三种独立的多肽制得(还可参见参考文献46)。这三种多肽可吸附至氢氧化铝(“Al-H”)，且在化合物(I)的精氨酸盐预吸附至Al-H后仍会发生该吸附。
测试了该3-价MenB疫苗的修饰形式，其中GNA2091-1870融合蛋白被“936-10A-10A”取代，如参考文献43中所公开。在两种不同强度下，使用游离碱形式或精氨酸盐形式的式(I)的化合物对该蛋白化合物进行了测试。血清取自使用疫苗经腹膜内(IP)或肌肉内(IM)免疫的小鼠，随后在杀菌试验(SBA)中对5种不同菌株进行了测试。杀菌效价如下：
因此，与单独的Al-H相比，游离碱和精氨酸盐都增强了反应，并可在面板上提供针对所有菌株的高效价，在经IP途径给药时达到对所有菌株>8192的效价，从而增强了疫苗的菌株覆盖。
此外，通过SBA实验，结果表明游离碱形式或L-精氨酸盐形式的化合物的吸收不会改变生物等效性。
RSV
使用吸附至Al-H的游离碱形式或精氨酸盐形式的式(I)化合物(1μg、5μg、50μg)制备了呼吸道合胞病毒(RSV)的三聚F糖蛋白(3μg)。为进行比较，还测试了IC31TM佐剂。在第0和21天免疫Balb/C小鼠(每组6只)并评估了免疫应答。图5显示了第一次剂量后3周的效价。在所有3次SMIP剂量中，精氨酸盐(图5，组C、E、G)的效价略高于游离碱(组B、D、F)，且与单独的Al-H(组A)相比效价升高。
应理解，仅以举例的方式描述了本发明，在本发明的范围和构思内可对之进行修改。
参考文献
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Claims (18)
1.3-(5-氨基-2-(2-甲基-4-(2-(2-(2-膦酰乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯乙基)苯并[f][1,7]萘啶-8-基)丙酸的精氨酸盐。
2.如权利要求1所述的盐，所述盐中精氨酸与3-(5-氨基-2-(2-甲基-4-(2-(2-(2-膦酰乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯乙基)苯并[f][1,7]萘啶-8-基)丙酸的化学计量比为1:1。
3.如权利要求1所述的盐，所述精氨酸盐是L-精氨酸盐。
4.如权利要求1或3所述的盐，所述盐是水合的。
5.如权利要求1或3所述的盐，所述盐是一水合物。
6.如权利要求1或3所述的盐，所述盐是基本无定形的固体。
7.权利要求1或3所述的盐在制备用于治疗的药物中的用途，所述治疗是一种产生免疫应答的方法。
8.权利要求7所述盐的用途，所述治疗是一种在对象中产生免疫应答的方法。
9.一种制备权利要求1-6中任一项所述精氨酸盐的方法，所述方法包括在溶剂中使3-(5-氨基-2-(2-甲基-4-(2-(2-(2-膦酰乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯乙基)苯并[f][1,7]萘啶-8-基)丙酸与精氨酸接触的步骤。
10.一种组合物，所述组合物包括3-(5-氨基-2-(2-甲基-4-(2-(2-(2-膦酰乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯乙基)苯并[f][1,7]萘啶-8-基)丙酸的精氨酸盐和不溶性金属盐。
11.如权利要求10所述的组合物，所述组合物还包括免疫原。
12.一种制备佐剂复合物的方法，所述方法包括混合3-(5-氨基-2-(2-甲基-4-(2-(2-(2-膦酰乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯乙基)苯并[f][1,7]萘啶-8-基)丙酸的精氨酸盐与不溶性金属盐的步骤，使得所述精氨酸盐吸附至所述不溶性金属盐以形成复合物。
13.如权利要求2所述的盐，所述精氨酸盐是L-精氨酸盐。
14.如权利要求2或13所述的盐，所述盐是水合的。
15.如权利要求2或13所述的盐，所述盐是一水合物。
16.如权利要求2或13所述的盐，所述盐是基本无定形的固体。
17.权利要求2或13所述的盐在制备用于治疗的药物中的用途，所述治疗是一种产生免疫应答的方法。
18.权利要求17所述的盐的用途，所述治疗是一种在对象中产生免疫应答的方法。
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