CN104189895B - S-腺苷甲硫氨酸(sam)和超氧化物歧化酶(sod)在制备用于治疗阿尔茨海默病的药物中的用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了S‑腺苷甲硫氨酸(SAM)和超氧化物歧化酶(SOD)组合在制备用于治疗阿尔茨海默病的药物中的用途。
Description
本申请是申请日为2009年2月25日的、发明名称为“S-腺苷甲硫氨酸(SAM)和超氧化物歧化酶(SOD)在制备用于治疗阿尔茨海默病的药物中的用途”的中国专利申请200980106484.5(PCT/EP2009/001323)的分案申请。技术领域
本发明涉及S-腺苷甲硫氨酸(SAM)和超氧化物歧化酶(SOD)在制备用于治疗阿尔茨海默病的药物中的用途。
发明背景
阿尔茨海默病(AD)是一种分布非常广泛的神经退行性痴呆形式，其影响着相当大比例的世界上年龄超过70岁的人群，其中男人与女人的比率为1:2。AD的发病率在不断上升中，原因是更为常见的非遗传性AD形式开始于约70-75岁，而预期寿命由于生活标准的提高和医学与药理学的进步而增加。该疾病还以与染色体14、19和21的某些基因座中的突变相关的遗传传递形式存在(一个典型是唐氏综合征个体)。家族型AD的早发约在50岁出现，并且引起脑变性，之后在2-3年中死亡。该疾病的晚发形式也引起脑变性和死亡，但是在10年或更长的时间内。
脑在神经元之间的间隙中存在大量斑块，并在神经元中(尤其是在大脑皮质、海马和杏仁核的神经元中)、以及在具有认知功能的脑的其它部分中存在典型的神经原纤维缠结。淀粉样蛋白斑块，也称为老年斑，是β-淀粉样蛋白(Aβ)肽的聚合物，Aβ肽衍生自较大的蛋白：β-淀粉样蛋白前体蛋白(APP)。APP是高保守的跨膜糖蛋白超家族的成员。
在最近十年中，从事AD研究的科学家为了了解其病因学(尤其是分子机理)已经进行大量实验。对分子组分及其调节的研究可以阐明其治疗和诊断前景。注意力已经集中于早老蛋白(presenilins)，其在APP加工中的作用以及因而在Aβ产生中的作用似乎具有高度意义。已经证明，这些蛋白，即早老蛋白1(PS1)和早老蛋白2(PS2)，呈现酶活性或调节其它酶(即分泌酶)的活性，分泌酶将APP裂解成通常可降解的代谢物(α-分泌酶)或Aβ肽(β-和γ-分泌酶)。在家族性AD中，编码PS1和PS2的基因的突变导致Aβ的过量生成和特别是同种型Aβ-42(其是高度促淀粉状变的)的蓄积。最近，关于PS1敲除小鼠的实验证实γ-分泌酶活性大幅降低，说明PS1，不仅属于γ-分泌酶复合物，也主要负责Aβ的生成和蓄积。关于β-分泌酶，据认为BACE基因的产物可单独行使β-分泌酶断裂作用。
临床上有用的γ-和β-分泌酶抑制剂的开发可以成为对抗阿尔茨海默病的重要武器，并且是当前神经科学中最令人兴奋的挑战之一。已经清楚地证明，PS1的活性不能被完全抑制，因为需要这种蛋白加工转导因子Notch-1，一种对很多干细胞(如与红细胞生成有关的那些)的成熟而言重要的因子。
可以在能够表达与AD有关的基因的细胞培养系统中成功地研究DNA甲基化对基因表达的调节。作为我们研究的结果，在与老化有关的调节机制方面已经发现了一个非常有趣的迹象，即，老年人中DNA低甲基化的逐步整体增加以及在老年性痴呆患者中观察到的同型半胱氨酸蓄积。同型半胱氨酸蓄积和DNA低甲基化在代谢上相关，因为同型半胱氨酸不能转化成甲硫氨酸，使得代谢向着S-腺苷同型半胱氨酸的合成逆转，已知S-腺苷同型半胱氨酸是强DNA-甲基转化酶抑制剂，并由此诱导DNA低甲基化。依照已经成熟建立的理论——很多基因在特定序列的胞嘧啶去甲基化时表达，这种生物化学方式可能导致未表达的基因表达和正常表达的基因过表达。对于AD，这可能是事实，因为PS1即γ-分泌酶的过表达可以间断地超过α-分泌酶活性，并由此产生Aβ肽，之后肽蓄积，并且可以在很多年后引起该疾病。DNA甲基化在AD中的可能作用的再一迹象是发现：AD患者脑中存在低得多的死后甲基供体水平。S-腺苷甲硫氨酸(SAM)的较低可得性可能容易地导致与APP代谢有关的基因的表达改变或增加，从而最终导致Aβ肽在老年斑中的蓄积。
已经在表达APP、PS1、PS2、BACE、α-分泌酶、γ-分泌酶的其它组分以及Notch1的成神经细胞瘤系(SK-N-SH)上进行了初步实验。用剥夺了叶酸、维生素B12和维生素B6的培养基处理培养物(为了改变同型半胱氨酸的代谢)，向培养基中加入不同浓度的SAM(以平衡维生素剥夺的影响)。我们发现在剥夺了维生素B的培养基中PS1和BACE表达增加，并且在施用SAM后PS1和BACE表达显著减少。在用HpaII/PCR对APP和PS1启动子进行的实验中，我们发现PS1启动子的CpG位点之一的甲基化有显著差异。我们得出结论，可以通过施用外源性SAM使PS1基因部分沉默。SAM的施用可以减少PS1表达，恢复有利于α-分泌酶的代谢平衡。还用TgCRND8株转基因小鼠和相应对照进行了实验；这些小鼠的特征在于存在人突变的APP基因，并因此可以在短时间内形成淀粉样蛋白斑块。用完全饮食或缺少B族维生素的饮食喂养这些动物；再次，如在细胞中一样，观察到了PS1和BACE表达的增加。
在两个实验模型中，基因表达的改变具有增加γ-和β-分泌酶活性以及由此过度产生Aβ的作用，与用对照饮食处理的动物相比，Aβ更快速地蓄积以形成老年斑。
已经在下述出版物中报告了上述数据：
Fuso A.，Nicolia V.，Cavallaro R.A.，Ricceri L.，D’Anselmi F.，ColucciaP.，Calamandrei G.和Scarpa S.2008.在小鼠中B族维生素剥夺诱导高同型半胱氨酸血症和脑S-腺苷同型半胱氨酸、耗竭脑S-腺苷甲硫氨酸并且增加PS1和BACE表达以及淀粉样蛋白-β沉积(B-Vitamin DeprivationInduces Hyperhomocysteinemia and Brain S-adenosylhomocsyteine,Depletes Brain S-adenosylmethionine,and Enhances PS1 and BACEExpression and Amyloid-βDeposition in Mice).Mice.Mol.Cell.Neurosci.37：731-746。
Fuso A.，Cavallaro R.A.，Zampelli A.，D’Anselmi F.，Piscopo P.，Confaloni A.和Scarpa S.2007.在成神经细胞瘤和成胶质细胞瘤细胞中通过同型半胱氨酸循环的改变而差异地调节γ-分泌酶(γ-secretase is differentially modulated by alterations of Homocysteine cycle in neuroblastomaand glioblastoma cells).J.Alz.Dis.11：275-290。
Cavallaro R.A.,Fuso A.,D’Anselmi F.和Scarpa S.2006.通过cDNA微阵列分析研究S-腺苷甲硫氨酸对CNS基因表达的影响(The effectof S-adenosylmethyonine on CNS gene expression studied by cDNAmycroarrays analysis).J.Alz.Disease.9：415-419。
Scarpa S.，Cavallaro R.A.，D’Anselmi F.和Fuso A.2006.通过甲基化使基因沉默：对阿尔茨海默病的外遗传干预(Gene silencing throughmethylation：an epigenetic intervention on Alzheimer Disease).J.Alz.Disease.9：407-414。
Fuso A.，Seminara L.，Cavallaro R.A.，D’Anselmi F.和Scarpa S.2004.同型半胱氨酸/S-腺苷甲硫氨酸循环的改变使DNA甲基化状态失衡，随后上调β-淀粉样蛋白产生(Homocysteine/S-adenosylmethionine CycleAlterations Unbalance DNA Methylation Status with ConsequentUp-regulation of Beta-amyloid Production).Mol.Cell.Neurosci.28(1)：195-204。
Scarpa S.，Fuso A.，D’Anselmi F.，Cavallaro R.A.2003.S-腺苷甲硫氨酸使早老蛋白1基因沉默：对阿尔茨海默病的治疗？(S-adenosylmethionine：a treatment for Alzheimer disease？)FEBS Letters541(1-3):145-148。
Fuso A.，Cavallaro R.A.，OrrùL.，Buttarelli F.R.和Scarpa S.2001.在肌肉分化中通过S-腺苷甲硫氨酸使基因沉默(Gene silencing byS-adenosylmethionine in muscle differentiation).FEBS Letters 508(3)：337-340。
US 2002/025926和US 2004/0048827中也提出SAM治疗AD的用途。后一文献证明SAM干扰β-分泌酶、早老蛋白1和2以及β-淀粉样蛋白前体基因表达的能力。如下报告，在所述专利申请后用标记的(氚化的)SAMe进行的研究证明该分子具有在口服施用后到达中枢神经系统的能力。
在US 5519058和CN 1099224中提出了SOD在治疗AD中的有益作用。
在US 2003/129261和WO 2005/041996中公开了包含SAM和SOD以及数种活性成分的药物组合物，用于除AD之外的病症。
发明概述
现在已经发现，当S-腺苷甲硫氨酸与超氧化物歧化酶(SOD)组合施用时，其活性可以令人惊讶地得到提高。这种酶不仅被证明能够促进S-腺苷甲硫氨酸通过血脑屏障，而且能与SAM协同地相互作用以减少由于维生素B缺乏而引起过表达的PS1和BACE基因的表达。
因此，本发明的一个方面涉及包含S-腺苷甲硫氨酸或其衍生物和超氧化物歧化酶的产品，该产品为用于在阿尔茨海默病治疗中同时、分开或相继施用的组合制剂的形式。
由于SAM和SOD的毒性极低，所以剂量可在较大范围内变化，并且将取决于多种因素，例如患者的体重、性别和年龄。但是，一般来说，对于SAM，剂量可为200至2000mg/天，对于SOD则可为50至1000mg/天。
SAM可以就此或以其稳定盐的形式(例如甲苯磺酸盐、丁烷二磺酸盐、甲苯磺酸二硫酸盐、二甲苯磺酸二硫酸盐或单甲苯磺酸二硫酸盐)施用，优选口服施用。一种有利的施用形式是在WO 2006/131382中描述的富含SAM的酿酒酵母(Saccharomyces cerevisiae)细胞。
通过发酵自酿酒酵母菌株获得(如申请人提交的WO 2006/131382中描述)的SOD，也可以支撑在麦醇溶蛋白薄膜上或者使用其它胃保护技术而口服施用。作为口服途径的替代，可以胃肠外施用，例如通过肌内注射，SAM和SOD。
这些制剂的实例包括用丙烯酸或甲基丙烯酸聚合物薄膜包衣的片剂、肠溶胶囊(gastroresistant capsules)、微囊等。
SAM和SOD可以存在于同一剂量单位中或分开配制和施用：在此情况下，可以提供以分开的剂型包含两种药物以及包含有关其相继、同时或分开使用的说明书的试剂盒。
附图概述
图1a和1b显示SAM和SOD在小鼠中对由剥夺了维生素B的饮食诱导的PS1和BACE过表达的影响。
图2显示在SK-N-BE系成神经细胞瘤细胞中SOD和谷胱甘肽(GSH)，单独和与SAM组合，对PS1和BACE过表达的影响。
图3显示口服施用SAM 400μg/天后在小鼠脑中氚标记的SAM的水平。
图4显示在处理一周后对人成神经细胞瘤细胞中淀粉样蛋白-β产生的测量。
图5显示SAM和SOD对用维生素B剥夺饮食处理的小鼠的红细胞和脑中氧化状态的影响。
现在借助于下述举例说明性药理学试验更详细地描述本发明。
实施例1–基因表达
具体来说，测试药理学浓度(400μg/天)的SAM对TgCRND8小鼠和相应的野生型对照的作用。
基因表达通道
从细胞培养物和均浆的脑中提取RNA，并合成cDNA。0.5μg总cDNA用于每个实时反应，使用SYBR-Green试剂在Opticon2 DNA Engine(MJResearch)上进行。通过标准线性扩增曲线，先前已经确定了每对引物的扩增效率。将实验样品与特定基因的标准曲线比较来确定存在于标准反应中的特定cDNA的量。标准获自通过阳性对照扩增的高度纯化的PCR产物。将总cDNA水平相对于β-肌动蛋白对照(管家基因)标准化。
结果表明，SAM也可以体内逆转由剥夺性饮食诱导的PS1和BACE过表达(图1)，并且甚至可以使其减至比对照饮食还低的水平。
由于同型半胱氨酸代谢与甲基化和氧化还原反应两者均有关，所以我们测试了各种抗氧化剂对两种基因表达的影响。用SK-N-BE系成神经细胞瘤细胞获得的第一数据表明，SOD和谷胱甘肽(GSH)两者均抑制由维生素剥夺诱导的PS1和BACE过表达，尽管比SAM的抑制程度低。但是，有趣的是注意到，当一起施用SOD和SAM时，它们呈现协同效应(图2)，其进一步使两种基因的表达减至比单独用SAM观察到的水平更低的水平(低15-20％)。
实施例2–SAM摄取
在细胞和小鼠上进行实验以证明SAM跨过血脑屏障。
对于细胞培养物，将100μM SAM加至F14细胞培养基(根据试验设计，完全培养基或剥夺维生素B的培养基)中，在96小时后终止培养。
对于小鼠，通过饲喂探测针(probe needle)而口服施用400μg/天的SAM，并在2个月后处死动物；根据试验设计，用完全饮食或剥夺了维生素B的饮食喂养动物。通过具有Varian HPLC系统的HPLC来分析SAM水平。将细胞和匀浆的脑在蒸馏水中裂解，并用1.5M PCA沉淀大分子。在实验样品之前和之后计算了标准SAM曲线。对于氚标记的SAM的分析，如上所述处理细胞，但是处理小鼠4天以使放射性药物暴露最小化。将细胞和匀浆的脑在蒸馏水中裂解。对裂解的脑的一部分进行超声处理，并进行离心以分离膜和细胞器；另一部分在超声处理后用高氯酸(PCA)处理，从而分离大分子。用β计数器通过闪烁法来测量放射性SAM的摄取。
发现SAM的胞内水平由1μM(对照)增至2.5-3μM。为了确定这种增长是否是由于外源性SAM的摄取引起的而不是在该分子的升高胞外浓度存在下内源储备物的增加，用放射性SAM进行了试验。将100μM氚标记的SAM(SAM[3H])加至SK-N-BE细胞培养物中，通过细胞裂解物和放射性计数来评价摄取。在细胞裂解物中得到1.5μM的SAM放射性计数；此值相当于使用非氚标记的SAM得到的值的1至2.5倍增加，清楚地表明该胞内增长是由于外源性SAM的摄取引起的。
在用400μg/天SAM口服处理的小鼠的脑裂解物中发现了SAM水平的类似增长；再次，用400和800μg/天浓度的SAM[3H]进行了另外的试验。在用400μg SAM处理的小鼠中，总脑裂解物中增长的放射性相当于0.5ngSAM/脑，而在用800μg SAM处理的小鼠中为1ng SAM/脑(图3)。
也对总脑裂解物的一部分进行超声处理，并离心获得澄清裂解物(细胞质)，该澄清裂解物的再一部分用高氯酸(PCA)沉淀以除去蛋白质(可溶性裂解物)。有趣的是注意到，得自用800μg SAM处理的小鼠的可溶裂解物显示相当于0.5ng SAM的放射性水平(而总裂解物和澄清裂解物呈现更高的水平)，说明键合外源性SAM的过量甲基官能团与其它细胞分子缀合。
实施例3–成神经细胞瘤细胞系中的淀粉样蛋白产生
方法：培养基和细胞培养物
将成神经细胞瘤SK-N-BE人细胞系维持在具有10％FCS的F14培养基中，并转移至完全分化培养基(对照培养基，具有1％FCS+10μM视黄酸)或转移至缺少叶酸、维生素B12和维生素B6的分化培养基(B缺乏)。每隔一天对培养物进行再喂养，并96天后终止。
动物和饮食
在约3周龄时，将小鼠有系统地分配至对照饮食组或不足饮食组，随意获取食物和水。对照(AIN-93M；饮食A：叶酸mg 1.98；维生素B12 mg0.025；维生素B6 mg 7)和实验饮食(AIN-93M B；饮食B，缺少叶酸、维生素B12和维生素B6)购自Mucedola(意大利)。两种饮食均含有1％磺胺噻唑以便借助于肠细菌抑制叶酸生成，并确保唯一的叶酸来源是饮食。而且，其它三个动物组接受SAM(800μg/天)或SOD(10U/天)或两种药物(SAM400μg/天和SOD 5U/天)的组合。处理一周后，将小鼠麻醉并处死，得到脑和血液。通过心穿刺将血液收集于含有EDTA 2g/dl的试管中，并立即离心，分离出血浆和红细胞，然后贮存于-80℃下。用PBS灌注脑，然后移出。
淀粉样蛋白分析
用50mM TRIS-HCl pH 7.4、150mM NaCl、0.2％Nonidet P-40、1％CHAPS、2mM EDTA、PMSF(200μM)、亮抑酶肽(1μM)、抑胃酶肽A(1μM)和钙蛋白酶抑制剂I(5μM)对匀浆的脑进行裂解。蛋白质提取物使用Aβ1-42免疫测定试剂盒(BioSource International，Belgium)用于ELISA试验；ELISA试剂盒保证在10pg/mL(1-42)之前的良好线性灵敏性。所有测量均进行一式三次。
统计分析
计算单向ANOVA，并使用Bonferroni事后检验来评价所报告的任何显著性差异(p<0.05)。
结果
从图4中所报告的数据，SAM与SOD之间的协同作用是显而易见的，并被下文报告的统计分析所确证(总是参考图4)。
B def.相对于Ctrl：p<0.001
B def.+SAM和B def.+SOD相对于B def.：p<0.001
B def.+SAM+SOD相对于B def.：p<0.001
B def.+SAM+SOD相对于B def.+SAM和B def.+SOD：p<0.001
Claims (6)
1.S-腺苷甲硫氨酸(SAM)和超氧化物歧化酶(SOD)组合在制备用于治疗阿尔茨海默病的药物中的用途。
2.如权利要求1所要求的用途，其中所述药物抑制PS1和BACE的过表达。
3.如权利要求1或2所要求的用途，其中所述药物是口服施用的。
4.如权利要求1的用途，其中所述药物为产品，其以用于在阿尔茨海默病治疗中同时、分开或相继施用的组合制剂的形式包含(i)S-腺苷甲硫氨酸和(ii)超氧化物歧化酶作为唯一的活性成分。
5.如权利要求4所要求的用途，其中S-腺苷甲硫氨酸为甲苯磺酸盐、丁烷二磺酸盐、甲苯磺酸二硫酸盐、二甲苯磺酸二硫酸盐或单甲苯磺酸二硫酸盐的形式，或包含于富含SAM的酿酒酵母细胞中。
6.权利要求1的用途，其中SAM以200至2000mg/天的剂量施用，SOD以50至1000mg/天的剂量施用。
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