JP2011513257A - アルツハイマー病の治療用医薬品の調製のためのｓ−アデノシルメチオニン（ｓａｍ）およびスーパーオキシドジスムターゼ（ｓｏｄ）の使用 - Google Patents
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Abstract
アルツハイマー病の治療用医薬品の調製のための、スーパーオキシドジスムターゼ（ＳＯＤ）と組み合わせたＳ−アデノシルメチオニン（ＳＡＭ）の使用。
Description
本発明は、アルツハイマー病の治療用医薬品の調製のための、スーパーオキシドジスムターゼ（ＳＯＤ）と組み合わせたＳ−アデノシルメチオニン（ＳＡＭ）の使用に関する。
発明の背景
アルツハイマー病（ＡＤ）は、男性と女性との比が１：２で７０歳を超える世界の人口の高い割合を冒す、非常に広範な神経変性形態の認知症である。より一般的な非遺伝性の形態が７０〜７５歳あたりで始まり、より高い生活水準と医学および薬学の進歩があいまって期待寿命が増加しているので、ＡＤの発生率は常に増加している。この疾患は、第１４、１９および２１染色体のいくつかの遺伝子座における突然変異を伴う、遺伝により伝達される形態としても存在する（ダウン症候群に罹患している者に特有）。ＡＤの家族性の形態の早期の発症は５０歳あたりで起こり、脳の変性を引き起こし、その後２〜３年で死亡する。この疾患の晩発形態も、１０年以上の期間であるが脳の変性および死亡をもたらす。
アルツハイマー病（ＡＤ）は、男性と女性との比が１：２で７０歳を超える世界の人口の高い割合を冒す、非常に広範な神経変性形態の認知症である。より一般的な非遺伝性の形態が７０〜７５歳あたりで始まり、より高い生活水準と医学および薬学の進歩があいまって期待寿命が増加しているので、ＡＤの発生率は常に増加している。この疾患は、第１４、１９および２１染色体のいくつかの遺伝子座における突然変異を伴う、遺伝により伝達される形態としても存在する（ダウン症候群に罹患している者に特有）。ＡＤの家族性の形態の早期の発症は５０歳あたりで起こり、脳の変性を引き起こし、その後２〜３年で死亡する。この疾患の晩発形態も、１０年以上の期間であるが脳の変性および死亡をもたらす。
脳は、介在ニューロン空間での多数の斑と、ニューロン、特に大脳皮質、海馬および扁桃体のニューロン、ならびに認知機能を有する脳のその他の部分での典型的な神経原性変化とを示す。老人斑としても知られるアミロイド斑は、より大きいタンパク質であるベータ−アミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）に由来するペプチドベータ−アミロイド（Ａβ）のポリマーである。ＡＰＰは、膜貫通糖タンパク質の高度に保存されたスーパーファミリーのメンバーである。
過去１０年間に、ＡＤの研究に携わる科学者により、特に分子機構に関するその病因を理解する観点で多くの研究が行われている。分子成分およびその調節についての研究は、その治療および診断の展望を明らかにできる。ＡＰＰのプロセシング、よってＡβの産生におけるその役割が非常に重要であるとみられるプレセニリンが注目されている。これらのタンパク質、プレセニリン１（ＰＳ１）およびプレセニリン（ＰＳ２）が酵素活性を示すか、または他の酵素、すなわちＡＰＰを通常分解可能なカタボライト（アルファ−セクレターゼ）またはペプチドＡβ（ベータ−およびガンマ−セクレターゼ）へと切断するセクレターゼの活性を調節することが示されている。家族性ＡＤにおいて、ＰＳ１およびＰＳ２をコードする遺伝子の突然変異により、Ａβが過剰産生し、特に、高度にアミロイド形成性であるアイソフォームＡβ−４２が蓄積する。最近、ＰＳ１ノックアウトマウスでの実験により、ガンマ−セクレターゼ活性の大きな低減が示され、このことは、同様にガンマ−セクレターゼ複合体に属するＰＳ１も主にＡβの産生および蓄積に関与することを実証している。ベータ−セクレターゼについて、ＢＡＣＥ遺伝子の産物は、ベータ−セクレターゼの切断を単独で行うことができると考えられる。
臨床的に有用なガンマ−およびベータ−セクレターゼ阻害剤の開発は、アルツハイマー病に対する重要な武器になり得、現在のところ、神経科学において最も活気に満ちた競争の１つである。ＰＳ１タンパク質は、赤血球生成に関与するものなど、多くの幹細胞の成熟に重要な因子である伝達因子（ｔｒａｎｓｄｕｃｔｉｏｎ ｆａｃｔｏｒ）Ｎｏｔｃｈ−１のプロセシングに必要であるので、ＰＳ１の活性は完全に抑制できないことが明確に実証されている。
ＤＮＡメチル化による遺伝子発現の調節の研究は、ＡＤに関与する遺伝子を発現できる細胞培養系において成功している。本発明者らの研究の結果として、加齢に関与する調節機構において非常に興味深い徴候が見出されており、これは老齢者におけるＤＮＡ低メチル化のゆるやかな全体的な増加、および老人性認知症に罹患した患者において観察されるホモシステインの蓄積からなる。メチオニンに変換されるホモシステインの欠乏は、強いＤＮＡ−メチルトランスフェラーゼ阻害剤として知られ、よってＤＮＡ低メチル化を誘導するＳ−アデノシルホモシステインの合成に向けて代謝を逆向きにさせるので、ホモシステインの蓄積とＤＮＡの低メチル化は、代謝的に相関する。特定の配列のシトシンが脱メチル化される場合に多くの遺伝子が発現されるというよく確立された理論に従って、この生化学的パターンは、発現されていない遺伝子の発現、および通常発現される遺伝子の過剰発現を導き得る。これはＡＤにも当てはまる。なぜなら、ＰＳ１、すなわちガンマ−セクレターゼの過剰発現は、アルファ−セクレターゼ活性を断続的に超過し、それによって、蓄積し長い年月の後に疾患を引き起こし得るペプチドＡβを産生し得るからである。ＡＤにおけるＤＮＡメチル化の可能性のある役割についてのさらなる徴候は、ＡＤ患者が、脳においてかなり低いレベルのメチル供与体を死後に示すという知見である。Ｓ−アデノシルメチオニン（ＳＡＭ）のより低い利用性は、ＡＰＰ代謝に関与する遺伝子の発現を容易に変化または増加させることができ、最終的には、老人斑におけるペプチドＡβの蓄積を生じる。
ＡＰＰ、ＰＳ１、ＰＳ２、ＢＡＣＥ、アルファ−セクレターゼ、ガンマ−セクレターゼのその他の成分およびＮｏｔｃｈ１を発現する神経芽腫系統（ＳＫ−Ｎ−ＳＨ）に対する予備的な実験が行われている。培養物を、葉酸、ビタミンＢ１２およびビタミンＢ６を含まず（ホモシステインの代謝を変化させるため）、種々の濃度でＳＡＭを加えた（ビタミン欠乏の影響のバランスをとるため）培養培地で処置した。本発明者らは、ビタミンＢ欠乏培地におけるＰＳ１およびＢＡＣＥの発現の増加、およびＳＡＭの投与の後のＰＳ１およびＢＡＣＥの発現の著しい低減を見出した。ＡＰＰおよびＰＳ１プロモーターに対するＨｐａＩＩ／ＰＣＲを用いて行った実験において、本発明者らは、ＰＳ１プロモーターのＣｐＧ部位の１つのメチル化における大きな相違点を見出した。本発明者らは、ＰＳ１遺伝子を、外因性ＳＡＭの投与により部分的に発現停止させ得ると結論付けた。ＳＡＭの投与は、ＰＳ１発現を低減させることができ、アルファ−セクレターゼに好ましい代謝バランスを回復できる。ＴｇＣＲＮＤ８株のトランスジェニックマウスおよび対応する対照を用いる実験も行われている。これらのマウスは、ヒト突然変異ＡＰＰ遺伝子の存在を特徴とし、よって、短期間でアミロイド斑を発生できる。これらの動物に、完全食餌またはＢ群のビタミンを欠く食餌を与えた。ここでもまた、細胞の場合と同様に、ＰＳ１およびＢＡＣＥ発現の増加が観察された。
両方の実験モデルにおいて、遺伝子発現の変化は、ガンマ−およびベータ−セクレターゼの活性を増加させる効果を有し、結果的にＡβが過剰産生され、これが蓄積されて、対照食餌で処置された動物におけるよりも迅速に老人斑を形成した。
上記で概要を述べたデータは、以下の文献に報告されている：
Fuso A.、Nicolia V.、Cavallaro R.A.、Ricceri L.、D'Anselmi F.、Coluccia P.、Calamandrei G.およびScarpa S. 2008. B-Vitamin Deprivation Induces Hyperhomocysteinemia and Brain S-adenosylhomocsyteine, Depletes Brain S-adenosylmethionine, and Enhances PS1 and BACE Expression and Amyloid-β Deposition in Mice. Mol. Cell. Neurosci. 37: 731〜746。
Fuso A.、Cavallaro R.A.、Zampelli A.、D'Anselmi F.、Piscopo P.、Confaloni A.およびScarpa S. 2007. γ-secretase is differentially modulated by alterations of Homocysteine cycle in neuroblastoma and glioblastoma cells. J. Alz. Dis. 11: 275〜290。
Cavallaro R.A.、Fuso A.、D'Anselmi F.およびScarpa S. 2006. The effect of S-adenosylmethyonine on CNS gene expression studied by cDNA mycroarrays analysis. J. Alz. Disease. 9: 415〜419。
Scarpa S.、Cavallaro R.A.、D'Anselmi F.およびFuso A. 2006. Gene silencing through methylation: an epigenetic intervention on Alzheimer Disease. J. Alz. Disease. 9: 407〜414。
Fuso A.、Seminara L.、Cavallaro R.A.、D'Anselmi F.およびScarpa S. 2004. Homocysteine/S-adenosylmethionine Cycle Alterations Unbalance DNA Methylation Status with Consequent Up-regulation of Beta-amyloid Production. Mol. Cell. Neurosci. 28(1):195〜204。
Scarpa S.、Fuso A.、D'Anselmi F.、Cavallaro R.A. 2003. Presenilin 1 gene silencing by S-adenosylmethionine: a treatment for Alzheimer disease? FEBS Letters 541 (1〜3):145〜148。
Fuso A.、Cavallaro R. A.、Orru L.、Buttarelli F.R.およびScarpa S. 2001. Gene silencing by S-adenosylmethionine in muscle differentiation. FEBS Letters 508 (3): 337〜340。
Fuso A.、Nicolia V.、Cavallaro R.A.、Ricceri L.、D'Anselmi F.、Coluccia P.、Calamandrei G.およびScarpa S. 2008. B-Vitamin Deprivation Induces Hyperhomocysteinemia and Brain S-adenosylhomocsyteine, Depletes Brain S-adenosylmethionine, and Enhances PS1 and BACE Expression and Amyloid-β Deposition in Mice. Mol. Cell. Neurosci. 37: 731〜746。
Fuso A.、Cavallaro R.A.、Zampelli A.、D'Anselmi F.、Piscopo P.、Confaloni A.およびScarpa S. 2007. γ-secretase is differentially modulated by alterations of Homocysteine cycle in neuroblastoma and glioblastoma cells. J. Alz. Dis. 11: 275〜290。
Cavallaro R.A.、Fuso A.、D'Anselmi F.およびScarpa S. 2006. The effect of S-adenosylmethyonine on CNS gene expression studied by cDNA mycroarrays analysis. J. Alz. Disease. 9: 415〜419。
Scarpa S.、Cavallaro R.A.、D'Anselmi F.およびFuso A. 2006. Gene silencing through methylation: an epigenetic intervention on Alzheimer Disease. J. Alz. Disease. 9: 407〜414。
Fuso A.、Seminara L.、Cavallaro R.A.、D'Anselmi F.およびScarpa S. 2004. Homocysteine/S-adenosylmethionine Cycle Alterations Unbalance DNA Methylation Status with Consequent Up-regulation of Beta-amyloid Production. Mol. Cell. Neurosci. 28(1):195〜204。
Scarpa S.、Fuso A.、D'Anselmi F.、Cavallaro R.A. 2003. Presenilin 1 gene silencing by S-adenosylmethionine: a treatment for Alzheimer disease? FEBS Letters 541 (1〜3):145〜148。
Fuso A.、Cavallaro R. A.、Orru L.、Buttarelli F.R.およびScarpa S. 2001. Gene silencing by S-adenosylmethionine in muscle differentiation. FEBS Letters 508 (3): 337〜340。
ＡＤを治療するためのＳＡＭの使用は、US2002/025926およびUS2004/0048827でも提案されている。後者の文献は、ベータ−セクレターゼ、プレセニリン１および２ならびにベータ−アミロイドタンパク質前駆体遺伝子発現に干渉するＳＡＭの能力を示した。上記の特許出願の後の標識（トリチウム化）ＳＡＭｅを用いて行われた研究は、以下に報告するように、経口投与の後に中枢神経系まで到達するこの分子の能力を示した。
ＡＤの治療におけるＳＯＤの有利な効果は、US5519058およびCN1099224において示唆される。
ＡＤ以外の状態において用いるための、ＳＡＭおよびＳＯＤをいくつかの有効成分とともに含む医薬組成物が、US2003/129261およびWO2005/041996に開示されている。
Fuso A.、Nicolia V.、Cavallaro R.A.、Ricceri L.、D'Anselmi F.、Coluccia P.、Calamandrei G.およびScarpa S. 2008. B-Vitamin Deprivation Induces Hyperhomocysteinemia and Brain S-adenosylhomocsyteine, Depletes Brain S-adenosylmethionine, and Enhances PS1 and BACE Expression and Amyloid-β Deposition in Mice. Mol. Cell. Neurosci. 37: 731〜746
Fuso A.、Cavallaro R.A.、Zampelli A.、D'Anselmi F.、Piscopo P.、Confaloni A.およびScarpa S. 2007. γ-secretase is differentially modulated by alterations ofHomocysteine cycle in neuroblastoma and glioblastoma cells. J. Alz. Dis. 11: 275〜290
Cavallaro R.A.、Fuso A.、D'Anselmi F.およびScarpa S. 2006. The effect of S-adenosylmethyonine on CNS gene expression studied by cDNA mycroarrays analysis. J. Alz. Disease. 9: 415〜419
Scarpa S.、Cavallaro R.A.、D'Anselmi F.およびFuso A. 2006. Gene silencingthrough methylation: an epigenetic intervention on Alzheimer Disease. J. Alz. Disease. 9: 407〜414
Fuso A.、Seminara L.、Cavallaro R.A.、D'Anselmi F.およびScarpa S. 2004. Homocysteine/S-adenosylmethionine Cycle Alterations Unbalance DNA Methylation Statuswith Consequent Up-regulation of Beta-amyloid Production. Mol. Cell. Neurosci. 28(1):195〜204
Scarpa S.、Fuso A.、D'Anselmi F.、Cavallaro R.A. 2003. Presenilin 1 genesilencing by S-adenosylmethionine: a treatment for Alzheimer disease? FEBS Letters 541 (1〜3):145〜148
Fuso A.、Cavallaro R. A.、Orru L.、Buttarelli F.R.およびScarpa S. 2001. Gene silencing by S-adenosylmethionine in muscle differentiation. FEBS Letters 508 (3): 337〜340
発明の説明
Ｓ−アデノシルメチオニンの活性が、これをスーパーオキシドジスムターゼ（ＳＯＤ）と組み合わせて投与した場合に、驚くべきことに改善できることが、今回、見出された。この酵素は、血液脳関門を通るＳ−アデノシルメチオニンの通過を促進できることが示されているだけでなく、ビタミンＢ不足の結果として過剰発現されたＰＳ１およびＢＡＣＥ遺伝子の発現の低減においてＳＡＭと相乗的に相互作用する。
Ｓ−アデノシルメチオニンの活性が、これをスーパーオキシドジスムターゼ（ＳＯＤ）と組み合わせて投与した場合に、驚くべきことに改善できることが、今回、見出された。この酵素は、血液脳関門を通るＳ−アデノシルメチオニンの通過を促進できることが示されているだけでなく、ビタミンＢ不足の結果として過剰発現されたＰＳ１およびＢＡＣＥ遺伝子の発現の低減においてＳＡＭと相乗的に相互作用する。
よって、本発明の一態様は、アルツハイマー病の治療で同時に、別々にまたは順次投与するための組み合わせ調製物の形態でＳ−アデノシルメチオニンまたはその誘導体、およびスーパーオキシドジスムターゼを含有する製品に関する。
用量は、ＳＡＭおよびＳＯＤの非常に低い毒性の観点において広い範囲内で変動でき、患者の体重、性別および年齢のようないくつかの因子に依存する。しかし、概して、用量は、ＳＡＭについて２００〜２０００ｍｇ／日、ＳＯＤについて５０〜１０００ｍｇ／日である。
ＳＡＭは、そのままで、またはトシレート、ブタンジスルホネート、ジサルフェートトシレート、ジサルフェートジトシレートまたはジサルフェートモノトシレートなどのその安定な塩の形態で、好ましくは経口投与できる。投与の有利な形態は、WO2006/131382に記載されている、ＳＡＭに富むサッカロミセス・セレビシエ細胞である。
本出願人により出願されたWO2006/131382に記載されているサッカロミセス・セレビシエの株からの発酵により得られるＳＯＤも、グリアジンフィルム上に支持させた状態で、またはその他の胃保護技術を用いて、経口投与できる。経口経路の代替として、ＳＡＭおよびＳＯＤはともに、非経口、例えば筋肉内注射により投与できる。
これらの製剤の例には、アクリルポリマーまたはメタクリルポリマーでフィルム被覆された錠剤、胃耐性カプセル、マイクロカプセルなどが含まれる。
ＳＡＭおよびＳＯＤは、同じ投与単位に存在することもでき、または別々に製剤および投与することもできる：この場合、別々の剤形の２つの薬物を、これら順次、同時にまたは別々に使用するための使用説明書を伴って含むキットを提供することができる。
図面の説明
図１ａおよび１ｂは、ビタミンＢ欠乏食餌により誘導されるＰＳ１およびＢＡＣＥの過剰発現に対するマウスにおけるＳＡＭおよびＳＯＤの影響を示す。
図面の説明
図１ａおよび１ｂは、ビタミンＢ欠乏食餌により誘導されるＰＳ１およびＢＡＣＥの過剰発現に対するマウスにおけるＳＡＭおよびＳＯＤの影響を示す。
図２は、ＳＫ−Ｎ−ＢＥ系統の神経芽腫細胞におけるＰＳ１およびＢＡＣＥの過剰発現に対する、単独またはＳＡＭと組み合わせた、ＳＯＤおよびグルタチオン（ＧＳＨ）の影響を示す。
図３は、４００μｇ／日のＳＡＭの経口投与後のマウスの脳におけるトリチウム化ＳＡＭのレベルを示す。
図４は、１週間の処置後のヒト神経芽腫細胞におけるアミロイド−ベータ産生の測定を示す。
図５は、Ｂ欠乏食餌で処置したマウスの赤血球（ｅｙｔｈｒｏｃｙｔｅｓ）および脳における酸化状態に対するＳＡＭおよびＳＯＤの影響を示す。
ここで、本発明を、一例として以下に記載される薬理学的試験により、より詳細に説明する。
例１−遺伝子発現
特に、ＳＡＭの影響を、薬理学的濃度（４００μｇ／日）にて、ＴｇＣＲＮＤ８マウスおよび対応する野生型の対照に対して試験した。
遺伝子発現チャネル
ＲＮＡを、細胞培養物およびホモジナイズした脳から抽出し、ｃＤＮＡを合成した。０．５μｇのトータルｃＤＮＡを、ＳＹＢＲ−Ｇｒｅｅｎ試薬を用いるＯｐｔｉｃｏｎ２ ＤＮＡ Ｅｎｇｉｎｅ（ＭＪ Ｒｅｓｅａｒｃｈ）でのそれぞれのリアルタイム反応のために用いた。それぞれのプライマー対についての増幅効率は、線形標準曲線の増幅により予め決定した。実験試料を、特定の遺伝子の標準曲線と比較して、標準反応に存在する特定のｃＤＮＡの量を決定した。標準物質は、陽性対照により増幅した高度に精製されたＰＣＲ産物から得た。トータルｃＤＮＡレベルを、β−アクチン対照（ハウスキーピング遺伝子）に対して標準化した。
例１−遺伝子発現
特に、ＳＡＭの影響を、薬理学的濃度（４００μｇ／日）にて、ＴｇＣＲＮＤ８マウスおよび対応する野生型の対照に対して試験した。
遺伝子発現チャネル
ＲＮＡを、細胞培養物およびホモジナイズした脳から抽出し、ｃＤＮＡを合成した。０．５μｇのトータルｃＤＮＡを、ＳＹＢＲ−Ｇｒｅｅｎ試薬を用いるＯｐｔｉｃｏｎ２ ＤＮＡ Ｅｎｇｉｎｅ（ＭＪ Ｒｅｓｅａｒｃｈ）でのそれぞれのリアルタイム反応のために用いた。それぞれのプライマー対についての増幅効率は、線形標準曲線の増幅により予め決定した。実験試料を、特定の遺伝子の標準曲線と比較して、標準反応に存在する特定のｃＤＮＡの量を決定した。標準物質は、陽性対照により増幅した高度に精製されたＰＣＲ産物から得た。トータルｃＤＮＡレベルを、β−アクチン対照（ハウスキーピング遺伝子）に対して標準化した。
結果は、ＳＡＭも、ｉｎ ｖｉｖｏにおける欠乏食餌により誘導されるＰＳ１およびＢＡＣＥの過剰発現を逆向させ（図１）、さらにこれを対照食餌のものよりも低いレベルに低減させることを示す。
ホモシステイン代謝はメチル化および酸化還元反応の両方に関与するので、本発明者らは、２つの遺伝子の発現に対する種々の抗酸化剤の影響を試験した。ＳＫ−Ｎ−ＢＥ系統の神経芽腫細胞を用いて得られる最初のデータは、ＳＯＤおよびグルタチオン（ＧＳＨ）がともに、ビタミン欠乏により誘導されるＰＳ１およびＢＡＣＥの過剰発現を、ＳＡＭよりも低い程度ではあるが阻害することを示した。しかし、ＳＯＤおよびＳＡＭを一緒に投与する場合に、これらは、ＳＡＭ単独で観察されるものよりも低いレベル（１５〜２０％低い）まで２つの遺伝子の発現をさらに低減させる相乗効果（図２）を示すことに注目することが興味深い。
例２−ＳＡＭ取り込み
細胞およびマウスで実験を行って、ＳＡＭが脳血液関門を通過することを示した。
例２−ＳＡＭ取り込み
細胞およびマウスで実験を行って、ＳＡＭが脳血液関門を通過することを示した。
細胞培養物について、１００μＭのＳＡＭをＦ１４細胞培養培地（試行設計に従って完全またはビタミンＢの欠乏）に加え、培養を９６時間後に停止した。
マウスについて、４００μｇ／日のＳＡＭを、栄養プローブ針（ｆｅｅｄｉｎｇ ｐｒｏｂｅ ｎｅｅｄｌｅ）により経口投与し、動物を２ヶ月後に屠殺した：動物に、試行設計に従って、完全食餌またはビタミンＢ欠乏食餌を与えた。ＳＡＭのレベルを、Ｖａｒｉａｎ ＨＰＬＣシステムを用いるＨＰＬＣにより分析した。細胞およびホモジナイズした脳を蒸留水に溶解し、巨大分子を１．５Ｍ ＰＣＡを用いて沈殿させた。標準ＳＡＭ曲線は、実験試料の前後に算出した。トリチウム化ＳＡＭの分析について、細胞を上記のように処置し、その一方、マウスは４日間処置して、放射活性薬物への曝露を最小限にした。細胞およびホモジナイズした脳を蒸留水に溶解した。溶解した脳の一部を超音波破砕し、遠心分離して膜および細胞小器官を分離した；別の一部は、超音波破砕の後に過塩素酸（ＰＣＡ）で処置して、巨大分子を分離した。放射活性ＳＡＭの取り込みを、ベータカウンタを用いるシンチレーションにより測定した。
ＳＡＭの細胞内レベルが１（対照）から２．５〜３μＭに増加したことが見出された。この増加が、分子の細胞外濃度が上昇した状態での内因性の蓄えの増加とは反対に、外因性ＳＡＭの取り込みによるのかどうかを明らかにするために、放射活性ＳＡＭを用いて試験を行った。１００μＭのトリチウム化ＳＡＭ（ＳＡＭ［３Ｈ］）を、ＳＫ−Ｎ−ＢＥ細胞培養物に加え、取り込みを細胞溶解および放射活性カウントにより評価した。細胞溶解物において１．５μＭのＳＡＭの放射活性カウントが見出された。この値は、非トリチウム化ＳＡＭを用いて見出された１から２．５倍への増加に匹敵し、細胞内の増加が外因性ＳＡＭの取り込みによることを明確に示す。
ＳＡＭレベルの同様の増加が、４００μｇ／日のＳＡＭで経口処置されたマウスの脳溶解物において見出された；ここでもまた、さらなる試験を、４００および８００μｇ／日の濃度でＳＡＭ［３Ｈ］を用いて行った。全体の脳溶解物における放射活性の増加は、４００μｇのＳＡＭで処置したマウスにおける脳あたりの０．５ｎｇのＳＡＭと、８００μｇのＳＡＭで処置したマウスの脳あたりの１ｎｇに匹敵する（図３）。
全体の脳溶解物の一部も超音波破砕し、遠心分離して清澄な溶解物（細胞質）を得て、この清澄な溶解物のさらなる一部を過塩素酸（ＰＣＡ）を用いて沈殿させて、タンパク質を排除した（可溶性溶解物）。８００μｇのＳＡＭで処置したマウスからの可溶性溶解物が、０．５ｎｇのＳＡＭに匹敵する放射活性レベルを示し（一方、全体の溶解物および清澄な溶解物はより高いレベルを示した）、このことが、外因性ＳＡＭと結合した過剰のメチル官能基が他の細胞分子と結合したことを示すことに注目すると興味深い。
例３−神経芽腫細胞系統におけるアミロイド産生
方法：培地および細胞培養
神経芽腫ＳＫ−Ｎ−ＢＥヒト細胞系統を、１０％ ＦＣＳを含むＦ１４培地で維持し、完全分化培地（対照培地、１％ ＦＣＳと１０μＭレチノイン酸を含む）または葉酸、ビタミンＢ１２およびビタミンＢ６を欠く分化培地（Ｂ不足）に移行した。培養物に、２日ごとに再供給し、９６の後に停止した。
動物および食餌
およそ３週齢でマウスを対照食餌群または不足食餌群のいずれかに系統的に割り当て、食物および水を自由に与えた。対照（ＡＩＮ−９３Ｍ；食餌Ａ：葉酸ｍｇ １．９８；ビタミンＢ１２ ｍｇ ０．０２５；ビタミンＢ６ ｍｇ ７）および実験食餌（ＡＩＮ−９３Ｍ Ｂ；食餌Ｂ、葉酸、ビタミンＢ１２およびビタミンＢ６不足）を、Ｍｕｃｅｄｏｌａ（Ｉｔａｌｙ）から購入した。これらの食餌はともに、腸細菌による葉酸形成を阻害し、葉酸の唯一の供給源が食餌であることを確実にするために、１％スルファチアゾールを含有した。さらに、動物のその他の３群には、ＳＡＭ（８００μｇ／日）またはＳＯＤ（１０Ｕ／日）または両方の薬物の組み合わせ（ＳＡＭ ４００μｇ／日およびＳＯＤ ５Ｕ／日）を与えた。処置１週間後に、マウスに麻酔をかけ、屠殺して脳および血液を得た。血液を心臓穿刺により、ＥＤＴＡ ２ｇ／ｄｌを含有する試験管に回収し、直ちに遠心分離して血漿と赤血球を分離し、−８０℃にて貯蔵した。脳はＰＢＳで潅流して取り出した。
アミロイド分析
ホモジナイズした脳を５０ｍＭ ＴＲＩＳ−ＨＣｌ ｐＨ７．４、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、０．２％ Ｎｏｎｉｄｅｔ Ｐ−４０、１％ ＣＨＡＰＳ、２ｍＭ ＥＤＴＡ、ＰＭＳＦ（２００μＭ）、ロイペプチン（１μＭ）、ペプスタチンＡ（１μＭ）およびカルパイン阻害剤Ｉ（５μＭ）を用いて溶解した。タンパク質抽出物を、Ａβ１−４２イムノアッセイキット（ＢｉｏＳｏｕｒｃｅ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ、Ｂｅｌｇｉｕｍ）を用いるＥＬＩＳＡ試験のために用いた；ＥＬＩＳＡキットは、１０ｐｇ／ｍＬ（１−４２）までの良好な線形感度を保証する。全ての実験は、３重で行った。
統計解析
一元配置ＡＮＯＶＡを算定し、ボンフェローニポスト検定を用いて、報告される任意の有意な（ｐ＜０．０５）差を評価した。
結果
図４に報告するデータから、ＳＡＭとＳＯＤとの相乗効果が明らかに示され、図４を常に参照しつつ以下に報告する統計解析により確認された。
Ｂ ｄｅｆ．対Ｃｔｒｌ：ｐ＜０．００１
Ｂ ｄｅｆ．＋ＳＡＭおよびＢ ｄｅｆ．＋ＳＯＤ対Ｂ ｄｅｆ．：ｐ＜０．００１
Ｂ ｄｅｆ．＋ＳＡＭ＋ＳＯＤ対Ｂ ｄｅｆ．：ｐ＜０．００１
Ｂ ｄｅｆ．＋ＳＡＭ＋ＳＯＤ対Ｂ ｄｅｆ．＋ＳＡＭおよびＢ ｄｅｆ．＋ＳＯＤ：ｐ＜０．００１
例３−神経芽腫細胞系統におけるアミロイド産生
方法：培地および細胞培養
神経芽腫ＳＫ−Ｎ−ＢＥヒト細胞系統を、１０％ ＦＣＳを含むＦ１４培地で維持し、完全分化培地（対照培地、１％ ＦＣＳと１０μＭレチノイン酸を含む）または葉酸、ビタミンＢ１２およびビタミンＢ６を欠く分化培地（Ｂ不足）に移行した。培養物に、２日ごとに再供給し、９６の後に停止した。
動物および食餌
およそ３週齢でマウスを対照食餌群または不足食餌群のいずれかに系統的に割り当て、食物および水を自由に与えた。対照（ＡＩＮ−９３Ｍ；食餌Ａ：葉酸ｍｇ １．９８；ビタミンＢ１２ ｍｇ ０．０２５；ビタミンＢ６ ｍｇ ７）および実験食餌（ＡＩＮ−９３Ｍ Ｂ；食餌Ｂ、葉酸、ビタミンＢ１２およびビタミンＢ６不足）を、Ｍｕｃｅｄｏｌａ（Ｉｔａｌｙ）から購入した。これらの食餌はともに、腸細菌による葉酸形成を阻害し、葉酸の唯一の供給源が食餌であることを確実にするために、１％スルファチアゾールを含有した。さらに、動物のその他の３群には、ＳＡＭ（８００μｇ／日）またはＳＯＤ（１０Ｕ／日）または両方の薬物の組み合わせ（ＳＡＭ ４００μｇ／日およびＳＯＤ ５Ｕ／日）を与えた。処置１週間後に、マウスに麻酔をかけ、屠殺して脳および血液を得た。血液を心臓穿刺により、ＥＤＴＡ ２ｇ／ｄｌを含有する試験管に回収し、直ちに遠心分離して血漿と赤血球を分離し、−８０℃にて貯蔵した。脳はＰＢＳで潅流して取り出した。
アミロイド分析
ホモジナイズした脳を５０ｍＭ ＴＲＩＳ−ＨＣｌ ｐＨ７．４、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、０．２％ Ｎｏｎｉｄｅｔ Ｐ−４０、１％ ＣＨＡＰＳ、２ｍＭ ＥＤＴＡ、ＰＭＳＦ（２００μＭ）、ロイペプチン（１μＭ）、ペプスタチンＡ（１μＭ）およびカルパイン阻害剤Ｉ（５μＭ）を用いて溶解した。タンパク質抽出物を、Ａβ１−４２イムノアッセイキット（ＢｉｏＳｏｕｒｃｅ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ、Ｂｅｌｇｉｕｍ）を用いるＥＬＩＳＡ試験のために用いた；ＥＬＩＳＡキットは、１０ｐｇ／ｍＬ（１−４２）までの良好な線形感度を保証する。全ての実験は、３重で行った。
統計解析
一元配置ＡＮＯＶＡを算定し、ボンフェローニポスト検定を用いて、報告される任意の有意な（ｐ＜０．０５）差を評価した。
結果
図４に報告するデータから、ＳＡＭとＳＯＤとの相乗効果が明らかに示され、図４を常に参照しつつ以下に報告する統計解析により確認された。
Ｂ ｄｅｆ．対Ｃｔｒｌ：ｐ＜０．００１
Ｂ ｄｅｆ．＋ＳＡＭおよびＢ ｄｅｆ．＋ＳＯＤ対Ｂ ｄｅｆ．：ｐ＜０．００１
Ｂ ｄｅｆ．＋ＳＡＭ＋ＳＯＤ対Ｂ ｄｅｆ．：ｐ＜０．００１
Ｂ ｄｅｆ．＋ＳＡＭ＋ＳＯＤ対Ｂ ｄｅｆ．＋ＳＡＭおよびＢ ｄｅｆ．＋ＳＯＤ：ｐ＜０．００１
Claims (5)
- アルツハイマー病の治療用医薬品の調製のための、スーパーオキシドジスムターゼ（ＳＯＤ）と組み合わせたＳ−アデノシルメチオニン（ＳＡＭ）の使用。
- 前記医薬品がＰＳ１およびＢＡＣＥの過剰発現を阻害する、請求項１に記載の使用。
- 前記医薬品が経口投与される、請求項１または２に記載の使用。
- アルツハイマー病の治療で同時に、別々にまたは順次投与するための組み合わせ調製物の形態で、単独の有効成分として（ｉ）Ｓ−アデノシルメチオニンまたはその誘導体、および（ｉｉ）スーパーオキシドジスムターゼを含有する製品。
- ＳＡＭが、トシレート、ブタンジスルホネート、ジサルフェートトシレート、ジサルフェートジトシレートまたはジサルフェートモノトシレートの形態をとるか、またはＳＡＭに富むサッカロミセス・セレビシエ細胞中に含有されている、請求項４に記載の製品。
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| JPN5011007672; ＦＵＳＯ Ａ: 'Ｓ-ＡＤＥＮＯＳＹＬＭＥＴＨＩＯＮＩＮＥ／ＨＯＭＯＣＹＳＴＥＩＮＥ ＣＹＣＬＥ ＡＬＴＥＲＡＴＩＯＮＳ ＭＯＤＩＦＹ ＤＮＡ ＭＥＴＨＹＬＡＴＩＯＮ ＳＴＡＴＵＳ 以下備考' ＭＯＬＥＣＵＬＡＲ ＡＮＤ ＣＥＬＬＵＬＡＲ ＮＥＵＲＯＳＣＩＥＮＣＥＳ Ｖ２８ Ｎ１, 20050101, Ｐ１９５-２０４ * |
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