CN115554309B - 一种药物组合物及其在制备防治精神性疾病和/或亚健康精神状态产品中的应用 - Google Patents
一种药物组合物及其在制备防治精神性疾病和/或亚健康精神状态产品中的应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种药物组合物及其在制备防治精神性疾病和/或亚健康精神状态产品中的应用，所述药物组合物包括虫草素、尿苷酸、N‑乙酰神经氨酸和磷酯酰丝氨酸。本发明所提供的药物组合物能够有效稳定的防治精神性疾病和/或亚健康精神状态，尤其能有效稳定的防治抑郁症。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种药物组合物及其在制备防治精神性疾病和/或亚健康精神状态产品中的应用。
背景技术
现今社会快速发展，人们每天面对的信息量呈爆炸式增长，同时工作方面带来的压力造成了神经性疾病或亚健康的精神状态大量存在。其中传统的精神类疾病如抑郁症、阿尔兹海默症等等，亚健康的精神状态包括精力分散、容易疲惫、焦虑、失眠等等。这些严重影响着人们的生理及心理健康。其中抑郁症是最常见的一种心理疾病，以连续且长期的心情低落为主要的临床特征，是现代人心理疾病最重要的类型。
早期临床抗抑郁类药物主要通过提升抑郁症患者脑中5-羟色胺(5-HT)和去甲肾上腺素的表达水平实现情绪及感觉的提升，主要为三环类和单胺氧化酶抑制剂，包括氟西汀、帕罗西汀、西酞普兰等。现有抗抑郁药物存在的给药周期长、起效慢、患者应答率低、不同程度躯体及精神方面副作用、停药期间症状易复发等弊端，未从本质上得到改善。目前抑郁症临床西药治疗上存在着毒副作用大、停药后容易反复等问题，急切需要其他的治疗手段参与。
虫草素(3’-脱氧腺苷)又名虫草菌素，是第一个从真菌总分离出来的核苷类抗生素。虫草素在体内代谢大部分遵循嘌呤核苷酸代谢途径，在腺苷脱氨酶(ADA)作用下快速脱氨基而成为无生物活性的代谢产物3’-脱氧次黄嘌呤核苷，小部分代谢为磷酸化为三磷酸虫草素。虫草素具有多种生物活性，如在分子水平上对DNA及RNA合成、mRNA转录后修饰、腺苷酸环化酶活化以及特异性蛋白质合成等过程具有抑制作用；在细胞水平上能促进细胞分化、增强某些细胞株的抗肿瘤活性及增强巨噬细胞系的趋化性，在整体水平上具有扩张支气管、显著增强肾上腺素的作用以及抗真菌、抗疟疾，抗衰老等药理作用。
其中在神经保护及调节方面，虫草素对神经退行性疾病表现出保护作用。有研究确证了虫草素可经腺苷A1受体，抑制活性氧的产生，并下调β淀粉样蛋白25-35片段(Aβ25-35)诱导的Ca2+含量升高，同时也能抑制p-Tau蛋白的生成，起到抑制阿尔兹海默症发生发展的作用。也有研究证明虫草素能通过抑制TLR/NF-κB通路，减少MPTP诱导的黑质多巴胺能神经元的损失，并缓解了运动障碍的症状，显示出其对帕金森症具有一定的治疗意义。同时研究发现虫草素可能通过调节AMPA受体介导的神经突触可塑性起到在小鼠行为学实验中具有抗抑郁效果。
发明内容
发明目的：本发明所要解决的技术问题是针对现有技术的不足，提供一种药物组合物。
本发明还要解决的技术问题是提供一种含有上述药物组合物的制剂。
本发明进一步要解决的技术问题是提供上述药物组合物和上述制剂的应用。
为了解决上述第一个技术问题，本发明公开了一种药物组合物，包括虫草素、尿苷酸(UMP)、N-乙酰神经氨酸(NANA)和磷酯酰丝氨酸(PS)，虫草素、尿苷酸、N-乙酰神经氨酸与磷酯酰丝氨酸之间相互协同作用，能够进一步提高其预防和/或治疗相关疾病的疗效，尤其能协同作用使其能有效稳定的预防和/或治疗抑郁症。
在一些实施例中，所述药物组合物包括如下质量百分比的组分：
在一些实施例中，所述药物组合物包括如下质量百分比的组分：
在一些实施例中，所述药物组合物包括如下质量百分比的组分：
在一些实施例中，所述药物组合物包括如下质量百分比的组分：
在一些实施例中，所述药物组合物包括如下质量百分比的组分：
在一些实施例中，所述药物组合物按照上述质量百分比直接混合配置，也可以采用常规的方法进行粉碎、提取等制备相应的组合物。
在一些实施例中，所述药物组合物的剂型为注射剂、片剂、胶囊、悬浮剂、膏剂、微球、气雾剂、吸入剂和丸剂中的任意一种。
为了解决上述第二个技术问题，本发明公开了一种药物制剂，包括i)药物组合物；ii)药学上可接受的辅料、载体和基质中的任意一种或几种组合。
在一些实施例中，所述药物组合物包括如下质量百分比的组分：
在一些实施例中，所述药物组合物包括如下质量百分比的组分：
在一些实施例中，所述药物组合物包括如下质量百分比的组分：
在一些实施例中，所述药物组合物包括如下质量百分比的组分：
在一些实施例中，所述药物组合物包括如下质量百分比的组分：
在一些实施例中，所述制剂通过上述组分i)药物组合物以及组分ii)药学上可接受的辅料、载体和基质中的任意一种或几种组合按照现有技术制备而成的，所述制剂可以是固态、半固态、液态或气态制剂，所述制剂的剂型包括但不限于注射剂、片剂、胶囊、悬浮剂、膏剂、微球、气雾剂、吸入剂和丸剂等。
在一些实施例中，组分i)占所述药物制剂总质量的0.1％～99.5％；在一些实施例中，组分i)占所述药物制剂总质量的1％～99％；在一些实施例中，组分i)占所述药物制剂总质量的1％～90％；在一些实施例中，组分i)占所述药物制剂总质量的1％～80％；在一些实施例中，组分i)占所述药物制剂总质量的1％～70％；在一些实施例中，组分i)占所述药物制剂总质量的5％～70％；在一些实施例中，组分i)占所述药物制剂总质量的5％～60％。
为了解决上述第三个技术问题，本发明提供了上述药物组合物和上述药物制剂的应用。
在一些实施例中，所述应用为在制备预防和/或治疗精神性疾病产品中的应用。
在一些实施例中，所述精神性疾病包括抑郁症、阿尔茨海默症；在一些实施例中，所述精神性疾病为抑郁症。
在一些实施例中，所述应用为在制备预防和/或治疗亚健康精神状态产品中的应用。
在一些实施例中，所述亚健康精神状态包括精力分散、疲惫、焦虑、失眠；通过治疗从而可以提高睡眠质量和/或记忆力。
在一些实施例中，所述药物组合物或制剂的治疗有效量为500～5000mg药物组合物/60kg体重/天；在一些实施例中，所述药物组合物或制剂的治疗有效量为500～2000mg药物组合物/60kg体重/天；在一些实施例中，所述药物组合物或制剂的治疗有效量为500～1000mg药物组合物/60kg体重/天；在一些实施例中，所述药物组合物或制剂的治疗有效量为865～885mg药物组合物/60kg体重/天；在一些实施例中，所述药物组合物或制剂的治疗有效量为870～880mg药物组合物/60kg体重/天；在一些实施例中，所述药物组合物或制剂的治疗有效量为875mg药物组合物/60kg体重/天。
在一些实施例中，所述应用中的给药方式包括但不限于口服、舌下含化、吸入、注射、直肠给药等；在一些实施例中，在采用注射给药的时候，需要将组合物溶于可溶解的溶剂中，或采用其他方法制备成注射液。
在一些实施例中，所述应用中的给药对象为包括人的哺乳动物。
有益效果：与现有技术相比，本发明具有如下优势：
本发明所提供的药物组合物能够有效稳定的防治精神性疾病和/或亚健康精神状态，尤其能有效稳定的防治抑郁症。
附图说明
下面结合附图和具体实施方式对本发明做更进一步的具体说明，本发明的上述和/或其他方面的优点将会变得更加清楚。
图1为给药6周和8周后自发活动行为学检测结果；*表示和正常对照组比较，*P<0.05，**P<0.01；#表示和模型对照组比较，#P<0.05，##P<0.01。
图2为给药6周和8周后各组大鼠糖水偏好值；*表示和正常对照组比较，*P<0.05，**P<0.01；#表示和模型对照组比较，#P<0.05，##P<0.01。
图3为给药6周和8周后各组大鼠游泳不动时间；*表示和正常对照组比较，*P<0.05，**P<0.01；#表示和模型对照组比较，#P<0.05，##P<0.01。
具体实施方式
下述实施例中所述实验方法，如无特殊说明，均为常规方法；所述试剂和材料，如无特殊说明，均可从商业途径获得。
实施例1：药物组合物在改善大鼠抑郁症的研究
1、实验方法
1.1动物分组
大鼠实验前适应性饲养1周，以适应环境。用旷野实验进行自发活动行为学评分，选择得分相近的大鼠110只，随机分为11组，每组10只，分别为正常对照组、模型对照组、阳性对照组(氟西汀组10mg/kg和文拉法辛组10mg/kg)、虫草素低剂量组(20mg/kg[相当于人3.2mg/kg，如按照体重60kg计算，192mg/天])、虫草素中剂量组(40mg/kg[相当于人6.4mg/kg，如按照体重60kg计算，384mg/天])、虫草素高剂量组(60mg/kg[相当于人9.6mg/kg，如按照体重60kg计算，576mg/天])和药物配方组(配方A，B，C，D一共4个配方，各配方组成和剂量如表1所示)。
表1各药物组的复方组分及剂量
注：CDPC为胞磷胆碱。
1.2抑郁症造模
结合国内外文献报道，模仿人类患抑郁症的主要原因，改变大鼠喜欢群居聚集的生活特性，对其进行单笼喂养，改变生存环境，造成孤独的无法交流的生活状态，同时接受七种不同的慢性应激刺激，包括：禁食，禁水，通宵照明剥夺睡眠环境，冰水游泳，电击，夹尾，悬尾。每天随机安排1种，同种刺激不连续出现，在实验的8周里平均每种刺激被采用8次，使大鼠不能预料将发生的刺激。
各种刺激方法具体如下：
(1)禁食：24小时内不提供饲料。
(2)禁水：24小时断水。
(3)通宵照明：天黑时将日光灯打开，使大鼠在夜间处于光照状态。
(4)冰水游泳：将动物放入盛有4℃水的水桶中(水深15厘米)，大鼠的后足尖刚能触及桶底，5分钟后将动物取出放回笼中。
(5)电击：运用电针仪，用铁丝延长正负极探针长度，两探针置于大鼠身体不同部位，打开开关，电压36V，电流强度1mA，每次持续15s，关闭开关0.5min，重复20次，将大鼠放回饲养笼。
(6)夹尾：将大鼠放入固定笼中，露出尾巴，用止血钳夹住距尾根1cm处，用力不要过大，使大鼠发出哀叫声即可，持续1分钟，将大鼠放回饲养笼。
(7)悬尾：手持大鼠尾巴，使大鼠头部朝下，旋转大鼠，持续3min，将大鼠放回饲养笼。
1.3各组给药安排
正常对照组：分两笼群居饲养，每笼5只，与其他组别大鼠在相互隔离的环境下饲养，按照需要正常给予饲料及饮水，不接受任何刺激。
模型对照组：实验的8周内，该组大鼠均分别单笼喂养，并接受各种不同的慢性应激刺激，每天安排1种，平均每种刺激被采用8次，同种刺激不连续出现，使大鼠不能预料将发生的刺激，造模开始后，每日口服同剂量生理盐水。
氟西汀组：饲养环境及刺激方式同模型对照组，每日刺激前30min按照剂量10mg/kg腹腔注射给药。
文拉法辛组：饲养环境及刺激方式同模型对照组，每日刺激前30min按照剂量10mg/kg腹腔注射给药。
虫草素组：饲养环境及刺激方式同模型对照组，每日刺激前30min按照剂量20mg/kg(低剂量组)、40mg/kg(中剂量组)、60mg/kg(高剂量组)口服给药。
药物配方组(配方A，B，C，D一共4个配方)：饲养环境及刺激方式同模型对照组，每日刺激前30min按照剂量口服给药，各组组分及给药用量如表1所示。
2、检测指标
2.1体重
测量各组大鼠在实验开始时及过程中每周的体重。
2.2自发活动行为学检测(旷野实验)
该指标可以反映大鼠活动度及对新鲜环境的好奇度，是判断造模成功的指标，于给药第6和8周将各组大鼠置于动物行为全自动分析仪进行检测，最终比较各组大鼠在3min内移动总路程，通过比较评价造模是否成功以及给药的改善作用。
2.3糖水偏好实验
该项指标模拟人类幸福感快感所设，为反映大鼠的快感的有效指标，于给药第6和8周测量。实验第1天所有将大鼠饮用水替换为两瓶1％蔗糖水；第2天将其中一瓶蔗糖水替换为正常饮用水；第3天所有大鼠禁食禁水；第4天给予一瓶蔗糖水和一瓶正常饮用水；24h后分别记录蔗糖水和正常饮用水的消耗体积，计算糖水偏好值。糖水偏好值＝糖水消耗体积/(糖水消耗体积+正常饮用水消耗体积)*100％。
2.4游泳不动时间测定
水桶长、宽各25厘米、高40厘米，将大鼠放入水桶内，大鼠首先挣扎试图逃跑，随后处于一种不动状态，不动状态是指大鼠在水中停止挣扎，处于一种漂浮不动的状态，偶尔以肢体活动以保证头部浮在水面，这种状态被称为“行为绝望”，记录大鼠在5min内的游泳不动时间，于给药第6和8周测量。
3、实验结果
3.1对实验动物体重的影响
造模开始前，将所有大鼠随机分组，各组大鼠体重相比无显著性差异。如表2所示，给药1周后模型对照组大鼠和正常对照组相比显著降低；各给药组与模型对照组相比无显著性差异。给药2周后模型对照组与正常对照组相比体重显著降低；虫草素中剂量、虫草素高剂量组与模型对照组相比，体重显著增加。给药3周后模型对照组与正常对照组相比体重显著降低；各给药组与模型组相比无显著性差异。给药4周后模型组体重与正常对照组相比显著降低；氟西汀、文拉法辛、虫草素低剂量、虫草素中剂量、虫草素高剂量、复方A、复方B、复方C、复方D组与模型对照组相比显著增加。给药5周后模型对照组体重与正常对照组相比显著降低；文拉法辛、虫草素低剂量、虫草素中剂量、虫草素高剂量、复方A、复方B、复方C、复方D组与模型对照组相比显著增加。给药6周后模型对照组体重与正常对照组相比显著降低；虫草素低剂量、虫草素中剂量、虫草素高剂量、复方A、复方B、复方C、复方D组与模型对照组相比显著增加。给药7周后模型组体重与正常组相比具有显著降低；虫草素中剂量、虫草素高剂量、复方B组与模型对照组相比显著增加。给药8周后，模型对照组与正常对照组相比体重显著降低；虫草素低剂量、虫草素中剂量、虫草素高剂量、复方B、复方C、复方D组与模型对照组相比显著增加。
表2给药8周内各组大鼠体重
注：*表示和正常对照组比较，*P<0.05，**P<0.01；#表示和模型对照组比较，#P<0.05，##P<0.01。
3.2对实验动物自发活动的影响
如图1所示，在给药6周后，模型对照组大鼠总移动距离相较于正常对照组显著减少；与模型对照组相比，氟西汀、虫草素中剂量、虫草素高剂量和复方B组大鼠的总移动距离显著增加。在给药8周后，模型组大鼠总移动距离相较于正常对照组均显著减少；与模型对照组相比，氟西汀和复方B组大鼠的总移动距离显著增加，其他给药组大鼠的总移动距离与模型对照组相比无显著性差异。
3.3对实验动物糖水偏好的影响
如图2所示，给药6周后，模型对照组大鼠糖水偏好值与正常对照组相比显著下降；与模型对照组相比，文拉法辛、虫草素低剂量、虫草素中剂量、虫草素高剂量、复方A、复方B、复方C和复方D组糖水偏好值均显著上升。给药8周后，模型对照组与正常对照组相比糖水偏好值显著下降；与模型对照组相比，文拉法辛、虫草素低剂量、虫草素中剂量、虫草素高剂量、复方A、复方B、复方C和复方D组糖水偏好值均显著上升。
3.4对实验动物游泳不动时间的影响
如图3所示，给药6周后，模型对照组游泳不动时间与正常对照组相比具有显著增加。与模型对照组相比，氟西汀、文拉法辛、虫草素低剂量、虫草素中剂量、虫草素高剂量、复方A、复方B、复方C、复方D组游泳不动时间均显著下降。给药8周后，模型对照组游泳不动时间与正常对照组相比均显著增加。与模型对照组相比，各给药组游泳不动时间均显著减少。
4、实验结论
给药8周后，除氟西汀、文拉法辛和复方A外，其他给药组可缓解大鼠因抑郁厌食引起的体重减轻，其中复方B组大鼠体重最接近于空白组，缓解厌食症状效果最好。
给药8周后，大鼠自发活动分析结果表明，氟西汀和复方B组能够有效提高抑郁症大鼠的活动度及对新鲜环境的好奇度，其它各组无明显效应。
给药8周后，糖水偏好实验结果表明，除氟西汀外，其他给药组能够显著增加抑郁症大鼠饮用蔗糖水的欣快感，其中复方B组效果最好，效果最明显。
给药8周后，游泳不动时间结果表明，各给药组均能够有效减少抑郁症大鼠的游泳不动时间，增加其求生欲望，其中复方B组效果最好，效果最明显。
体重的结果表明，氟西汀、文拉法辛、虫草素组，以及复方A、复方C和复方D能够治疗抑郁，但其疗效均不太理想，如以虫草素中剂量组为例，虫草素虽然起效快，在第6周达到最高值298.6g，但随着时间推移，在第8周时其体重反而降低至290.2g；而复方B能够保持稳定的增长，在第6周时为305.0g，且在第8周时其体重高达316.6g，与正常对照组最为接近。此外，综合体重、自发活动分析、糖水偏好值及游泳不动时间这4个指标的结果表明，复方B的抗抑郁效果最好。
本发明提供了一种药物组合物及其在制备防治精神性疾病和/或亚健康精神状态产品中的应用的思路及方法，具体实现该技术方案的方法和途径很多，以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。本实施例中未明确的各组成部分均可用现有技术加以实现。
Claims (25)
1.一种预防和/或治疗抑郁症和/或亚健康精神状态的药物组合物，其特征在于，包括虫草素、尿苷酸、N-乙酰神经氨酸和磷酯酰丝氨酸；
所述虫草素、尿苷酸、N-乙酰神经氨酸和磷酯酰丝氨酸的质量百分比如下：
虫草素 11.1~32.3%
尿苷酸 28.5~49.7%
N-乙酰神经氨酸 9.0~30.2%
磷酯酰丝氨酸 9.0~30.2%；
所述亚健康精神状态包括精力分散、疲惫、焦虑、失眠。
2.根据权利要求1所述药物组合物，其特征在于，包括如下质量百分比的组分：
虫草素 16.1~27.3%
尿苷酸 33.5~44.7%
N-乙酰神经氨酸 14.0~25.2%
磷酯酰丝氨酸 14.0~25.2%。
3.根据权利要求1所述药物组合物，其特征在于，包括如下质量百分比的组分：
虫草素 19.1~24.3%
尿苷酸 36.5~41.7%
N-乙酰神经氨酸 17.0~22.2%
磷酯酰丝氨酸 17.0~22.2%。
4.根据权利要求1所述药物组合物，其特征在于，包括如下质量百分比的组分：
虫草素 21.1~22.3%
尿苷酸 38.5~39.7%
N-乙酰神经氨酸 19.0~20.2%
磷酯酰丝氨酸 19.0~20.2%。
5.根据权利要求1所述药物组合物，其特征在于，包括如下质量百分比的组分：
虫草素 21.6~21.7%
尿苷酸 39.1~39.2%
N-乙酰神经氨酸 19.5~19.6%
磷酯酰丝氨酸 19.5~19.6%。
6.根据权利要求1所述药物组合物，其特征在于，所述药物组合物的剂型为注射剂、片剂、胶囊、悬浮剂、膏剂、微球、气雾剂、吸入剂或丸剂中的任意一种。
7.权利要求1~6中任意一项所述药物组合物在制备预防和/或治疗精神性疾病产品中的应用；所述精神性疾病包括抑郁症。
8.权利要求1~6中任意一项所述药物组合物在制备预防和/或治疗亚健康精神状态产品中的应用；所述亚健康精神状态包括精力分散、疲惫、焦虑、失眠。
9.一种预防和/或治疗抑郁症和/或亚健康精神状态的药物制剂，其特征在于，包括i）权利要求1~5任意一项所述药物组合物；ii）药学上可接受的辅料、载体或基质中的任意一种或几种组合。
10.根据权利要求9所述药物制剂，其特征在于，组分i）占所述药物制剂总质量的0.1%~99.5%。
11.根据权利要求9所述药物制剂，其特征在于，组分i）占所述药物制剂总质量的1%~99%。
12.根据权利要求9所述药物制剂，其特征在于，组分i）占所述药物制剂总质量的1%~90%。
13.根据权利要求9所述药物制剂，其特征在于，组分i）占所述药物制剂总质量的1%~80%。
14.根据权利要求9所述药物制剂，其特征在于，组分i）占所述药物制剂总质量的1%~70%。
15.根据权利要求9所述药物制剂，其特征在于，组分i）占所述药物制剂总质量的5%~70%。
16.根据权利要求9所述药物制剂，其特征在于，组分i）占所述药物制剂总质量的5%~60%。
17.根据权利要求9所述药物制剂，其特征在于，所述药物制剂的剂型为注射剂、片剂、胶囊、悬浮剂、膏剂、微球、气雾剂、吸入剂或丸剂中的任意一种。
18.权利要求9~17中任意一项所述药物制剂在制备预防和/或治疗精神性疾病产品中的应用；所述精神性疾病包括抑郁症。
19.权利要求9~17中任意一项所述药物制剂在制备预防和/或治疗亚健康精神状态产品中的应用；所述亚健康精神状态包括精力分散、疲惫、焦虑、失眠。
20.根据权利要求7、权利要求8、权利要求18或权利要求19所述应用，其特征在于，所述药物组合物或制剂的治疗有效量为500~5000mg药物组合物/60kg体重/天。
21.根据权利要求7、权利要求8、权利要求18或权利要求19所述应用，其特征在于，所述药物组合物或制剂的治疗有效量为500~2000mg药物组合物/60kg体重/天。
22.根据权利要求7、权利要求8、权利要求18或权利要求19所述应用，其特征在于，所述药物组合物或制剂的治疗有效量为500~1000mg药物组合物/60kg体重/天。
23.根据权利要求7、权利要求8、权利要求18或权利要求19所述应用，其特征在于，所述药物组合物或制剂的治疗有效量为865~885mg药物组合物/60kg体重/天。
24.根据权利要求7、权利要求8、权利要求18或权利要求19所述应用，其特征在于，所述药物组合物或制剂的治疗有效量为870~880mg药物组合物/60kg体重/天。
25.根据权利要求7、权利要求8、权利要求18或权利要求19所述应用，其特征在于，所述药物组合物或制剂的治疗有效量为875mg药物组合物/60kg体重/天。
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Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| 3’-Deoxyadenosine (Cordycepin) Produces a Rapid and Robust Antidepressant Effect via Enhancing Prefrontal AMPA Receptor Signaling Pathway;Bai Li等;《International Journal of Neuropsychopharmacology》;第19卷(第4期);第1-11页 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN115554309A (zh) | 2023-01-03 |
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