CN104151544A - 鱼腥草酸-聚乙二醇酯及其合成方法 - Google Patents

鱼腥草酸-聚乙二醇酯及其合成方法 Download PDF

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CN104151544A CN201410347583.5A CN201410347583A CN104151544A CN 104151544 A CN104151544 A CN 104151544A CN 201410347583 A CN201410347583 A CN 201410347583A CN 104151544 A CN104151544 A CN 104151544A
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解素花
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路红艳
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Abstract

本发明公开了一种如式(I)所示结构的鱼腥草酸-聚乙二醇酯及其合成方法，所述鱼腥草酸-聚乙二醇酯是以鱼腥草素II为原料，经氧化、聚乙二醇酯化后制备得到，反应条件温和、后处理简便快捷，适宜于工业化生产。本发明所述的鱼腥草酸-聚乙二醇酯具有良好的水溶性、安全性能高，且抗炎效果显著，可作为潜在的抗炎剂用于进一步临床研究。

Description

鱼腥草酸-聚乙二醇酯及其合成方法
技术领域
本发明涉及一种中草药有效成分的衍生物及其合成方法，具体涉及一种鱼腥草酸-聚乙二醇酯及其合成方法，属于化学制药技术领域。
技术背景
鱼腥草又名折耳根、紫蕺、猪鼻孔、九莲草等，是三白草科的一种多年生草本植物，鱼腥草具有清热解毒、消肿排脓、利尿涌淋等功效，从上世纪70年代起，由鱼腥草提取物开发的鱼腥草注射剂在临床上得到了广泛应用，对肺脓肿、尿路感染等疗效显著。鱼腥草注射剂中的主要活性成分是鱼腥草素，化学名称为癸酰乙醛，然而游离的鱼腥草素易于聚合而失效，且不溶于水，严重阻碍了鱼腥草注射剂在临床上的应用。
为了克服上述缺陷，现有技术通常是将鱼腥草素制成性质稳定且生物活性不变的鱼腥草素的亚硫酸氢钠加成物，商品名为鱼腥草素钠(或合成鱼腥草素)。由于从鱼腥草中提取鱼腥草素的收率极低，再将鱼腥草素转化成鱼腥草素钠，这样既不能满足医药工业的需求，又使得产品的成本过高，并且鱼腥草素钠在水中的溶解度也不甚理想，因此，研究者们利用化学合成方法又相继开发了鱼腥草素钠的类似物-十二酰乙醛的亚硫酸氢钠加成物，商品名为新鱼腥草素，然而新鱼腥草素在水中的溶解度(0.14mg/ml)依然很差，导致新鱼腥草素注射液在低温下会析出乳白色的小结晶，影响药品的正常使用，所以现有技术在制备新鱼腥草素注射剂时，需要添加吐温-80来增强其水溶性，但却使得新鱼腥草素注射液在临床使用过程中出现过敏反应，严重时会引起过敏性休克，调查发现吐温-80是新鱼腥草素注射剂致敏的主要原因。
因此，如何对鱼腥草素进行结构修饰，以有效改善鱼腥草素的稳定性和水溶性，从而避免因添加辅料而引入的副毒作用，增强鱼腥草素的临床疗效，是本领域技术人员尚未解决的技术难题。
发明内容
本发明解决的是现有技术中鱼腥草素类药物水溶性差的问题，进而提供一种水溶性好、安全性能高、抗炎效果显著的鱼腥草酸-聚乙二醇酯及其合成方法。
本发明解决上述技术问题的技术方案为：
如式(I)所示结构的鱼腥草酸-聚乙二醇酯：
其中，所述聚乙二醇为聚乙二醇2000、聚乙二醇4000或聚乙二醇6000，n代表所述聚乙二醇结构中氧乙烯基的平均数。
一种鱼腥草酸-聚乙二醇酯的合成方法，包括如下步骤：
(1)将2重量份的鱼腥草素II溶解在有机溶剂中，得到鱼腥草素溶液；向所述鱼腥草素溶液中逐滴加入10～30％过氧化氢水溶液，其中所述水溶液中过氧化氢与所述鱼腥草素II的摩尔比为20～30∶1；在20～40℃条件下反应0.5～2.5h，反应完成后，对反应液进行后处理得到鱼腥草酸III；
(2)将所述鱼腥草酸III和聚乙二醇溶解在有机溶剂中得到混合溶液，其中所述鱼腥草酸III与聚乙二醇的质量比为1∶8～12；向所述混合溶液中依次加入阻聚剂、催化剂和脱水剂，在80～120℃条件下进行反应，反应完成后，反应液经后处理得到所述鱼腥草酸-聚乙二醇酯I；
其中，n代表所述聚乙二醇结构中氧乙烯基的平均数。
步骤(1)中所述有机溶剂与过氧化氢水溶液的体积比为40～60∶30～66。
步骤(1)和步骤(2)中所述有机溶剂分别为氯仿、二氯甲烷或甲苯中的一种或多种。
步骤(1)中对所述反应液进行后处理的方法为：用二氯甲烷萃取所述反应液，收集有机相，将所述有机相蒸干得粗品，所述粗品静置后析出固体，抽滤收集固体，用石油醚∶乙酸乙酯＝1∶3～5的混合溶剂对所述固体进行重结晶，即得所述鱼腥草酸III。
所述聚乙二醇为聚乙二醇2000、聚乙二醇4000或聚乙二醇6000。
所述阻聚剂为氯化亚铜、对苯二酚或对苯醌中的一种或多种。
所述催化剂为4-二甲氨基吡啶、对甲基苯磺酸或二氯亚砜中的一种或多种。
所述脱水剂为五氧化二磷、氧化铝或氧化钙中的一种或多种。
步骤(2)中，所述阻聚剂、催化剂、脱水剂与鱼腥草酸III的质量比为1∶1∶1∶20。
步骤(2)中的反应时间为4～14h。
步骤(2)中对所述反应液进行后处理的方法为：向反应液中加入无水乙醚，静置后析出固体，抽滤收集固体，用无水甲醇对所述固体进行重结晶，得到所述鱼腥草酸-聚乙二醇酯I。
本发明所述的鱼腥草酸-聚乙二醇酯的合成方法，在步骤(1)中选择使用二氯甲烷萃取所述反应液的原因在于二氯甲烷能将反应生成的产物鱼腥草酸从反应体系中充分提取出来；步骤(2)中向反应液中加入无水乙醚的原因是产物鱼腥草酸-聚乙二醇酯在无水乙醚中的溶解性较差，从而有利于将该产物从反应体系中分离出来。
与现有技术中的鱼腥草素类药物相比，本发明所述的强鱼腥草酸-聚乙二醇酯及其合成方法的优点在于：
(1)本发明所述的鱼腥草酸-聚乙二醇酯是以鱼腥草素为原料，经氧化、聚乙二醇酯化后制备得到，反应条件温和可控、后处理步骤简便快捷，适宜于工业化生产。
(2)本发明所述的鱼腥草酸-聚乙二醇酯可溶于水，与现有技术中新鱼腥草素在水中的溶解度(0.14mg/ml)相比，由于本发明所述鱼腥草酸-聚乙二醇酯在其分子结构中引入聚乙二醇基团，大幅提高了产物的水溶性，并且随着聚乙二醇分子量的增大，本发明所述鱼腥草酸-聚乙二醇酯在水中的溶解度也相应增大。本发明所述的鱼腥草酸-聚乙二醇酯具有良好的水溶性，不仅保证了药品质量，还可避免新鱼腥草素注射液中辅料如吐温-80的加入，提高了本发明所述鱼腥草酸-聚乙二醇酯的临床安全性。
(3)本发明所述的鱼腥草酸-聚乙二醇酯可抑制二甲苯所致小鼠耳壳急性炎症反应的耳肿胀度，也可降低二甲苯所致小鼠耳壳急性炎症反应的耳肿胀率，其中鱼腥草酸-聚乙二醇4000酯的抗炎效果优于鱼腥草素钠，且与现有药物阿司匹林疗效相当；并且本发明所述的鱼腥草酸-聚乙二醇4000酯对Beagle犬的行为学及血清组胺含量均无影响，因此本发明所述鱼腥草酸-聚乙二醇酯无致敏性，是生物安全的，可作为潜在的抗炎剂用于进一步临床研究。
附图说明
图1为本发明所述鱼腥草酸-聚乙二醇2000酯的IR图谱；
图2为本发明所述鱼腥草酸-聚乙二醇4000酯的IR图谱；
图3为本发明所述鱼腥草酸-聚乙二醇6000酯的IR图谱；
图4为本发明所述鱼腥草酸-聚乙二醇2000酯的1H NMR图谱；
图5为本发明所述鱼腥草酸-聚乙二醇4000酯的1H NMR图谱；
图6为本发明所述鱼腥草酸-聚乙二醇6000酯的1H NMR图谱。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明提供的鱼腥草酸-聚乙二醇酯及其合成方法进行详细说明。其中1重量份为1g，1体积份为1mL。
实施例1
本实施例所述鱼腥草酸-聚乙二醇2000酯的结构如式(I)所示：
其中，n代表所述聚乙二醇2000结构中氧乙烯基的平均数。
所述鱼腥草酸-聚乙二醇2000酯的合成方法包括如下步骤：
(1)在三颈圆底烧瓶中，用40体积份的甲苯溶解2重量份的鱼腥草素II，得到酒红色的鱼腥草素溶液；向所述鱼腥草素溶液中逐滴加入30％过氧化氢水溶液30体积份，在20℃下搅拌反应2.5h，待应完成后，黄色的反应液经二氯甲烷萃取后，收集有机相，将有机相蒸干得黄色液体，室温下静置12h后析出固体，抽滤收集黄色固体，用石油醚洗涤得白色粉末，将白色粉末置于石油醚∶乙酸乙酯＝1∶3的混合溶剂中进行重结晶，即得白色片状的鱼腥草酸III晶体；
(2)将0.2重量份的所述鱼腥草酸III和1.6重量份的聚乙二醇2000溶解在25体积份的二氯甲烷中得到混合溶液；向所述混合溶液中依次加入氯化亚铜0.01重量份、4-二甲氨基吡啶0.01重量份和五氧化二磷0.01重量份，在80℃下搅拌反应14h，反应完成后，将棕黄色的反应液倒入梨形烧瓶中，并加入20mL无水乙醚，静置后析出固体，抽滤收集固体，用无水乙醇对所述固体进行重结晶，得到所述鱼腥草酸-聚乙二醇2000酯I；
其中，n代表所述聚乙二醇2000结构中氧乙烯基的平均数。
利用熔点仪、红外分光光度计、核磁氢谱等分析手段对本实施例所述鱼腥草酸-聚乙二醇2000酯的结构进行验证和表征，结果如下所示：
Mp45～47℃；IR(KBr)：1113，1343，1467，1741，2888，3450cm-1；1HNMR(300MHz，CDCl3-d3)δppm：0.872(3H，t，CH3)，1.248(12H，s，CH2)，2.358(2H，s，CH2CO)，3.459(2H，s，COCH2CO)；本实施例所述鱼腥草酸-聚乙二醇2000酯的IR图谱、1H-NMR图谱分别如图1、4所示。
实施例2
本实施例所述鱼腥草酸-聚乙二醇4000酯的结构如式(I)所示：
其中，n代表所述聚乙二醇4000结构中氧乙烯基的平均数。
所述鱼腥草酸-聚乙二醇4000酯的合成方法包括如下步骤：
(1)在三颈圆底烧瓶中，用60体积份的氯仿溶解2重量份的鱼腥草素II，得到酒红色的鱼腥草素溶液；向所述鱼腥草素溶液中逐滴加入10％过氧化氢水溶液66体积份，在30℃下搅拌反应1.5h，待反应完成后，黄色的反应液经二氯甲烷萃取后，收集有机相，将有机相蒸干得黄色液体，室温下静置12h后析出固体，抽滤收集黄色固体，用石油醚洗涤得白色粉末，将白色粉末置于石油醚∶乙酸乙酯＝1∶4的混合溶剂中进行重结晶，即得白色片状的鱼腥草酸III晶体；
(2)将所述0.2重量份的鱼腥草酸III和2重量份的聚乙二醇4000溶解在40体积份的甲苯中得到混合溶液；向所述混合溶液中依次加入对苯二酚0.01重量份、对甲基苯磺酸0.01重量份和氧化铝0.01重量份，在100℃下搅拌反应8h，反应完成后，将棕黄色的反应液倒入梨形烧瓶中，并加入20mL无水乙醚，静置后析出固体，抽滤收集固体，用无水乙醇对所述固体进行重结晶，得到所述鱼腥草酸-聚乙二醇4000酯I；
其中，n代表所述聚乙二醇4000结构中氧乙烯基的平均数。
利用熔点仪、红外分光光度计、核磁氢谱等分析手段对本实施例所述鱼腥草酸-聚乙二醇4000酯的结构进行验证和表征，结果如下所示：
Mp55～56℃；IR(KBr)：1113，1343，1467，1736，2888，3443cm-1；1HNMR(300MHz，CDCl3-d3)δppm：0.879(3H，t，CH3)，1.264(12H，s，CH2)，2.388(2H，s，CH2CO)，3.472(2H，s，COCH2CO)；本实施例所述鱼腥草酸-聚乙二醇4000酯的IR图谱、1H-NMR图谱分别如图2、5所示。
实施例3
本实施例所述鱼腥草酸-聚乙二醇6000酯的结构如式(I)所示：
其中，n代表所述聚乙二醇6000结构中氧乙烯基的平均数。
所述鱼腥草酸-聚乙二醇6000酯的合成方法包括如下步骤：
(1)在三颈圆底烧瓶中，用50体积份的二氯甲烷溶解2重量份的鱼腥草素II，得到酒红色的鱼腥草素溶液；向所述鱼腥草素溶液中逐滴加入20％过氧化氢水溶液40体积份，在40℃下搅拌反应0.5h，待应完成后，黄色的反应液经二氯甲烷萃取后，收集有机相，将有机相蒸干得黄色液体，室温下静置12h后析出固体，抽滤收集黄色固体，用石油醚洗涤得白色粉末，将白色粉末置于石油醚∶乙酸乙酯＝1∶5的混合溶剂中进行重结晶，即得白色片状的鱼腥草酸III晶体；
(2)将所述0.2重量份的鱼腥草酸III和2.4重量份的聚乙二醇6000溶解在50体积份的氯仿中得到混合溶液；向所述混合溶液中依次加入对苯醌、二氯亚砜和氧化钙各0.01重量份，在120℃下搅拌反应4h，反应完成后，将棕黄色的反应液倒入梨形烧瓶中，并加入20L无水乙醚，静置后析出固体，抽滤收集固体，用无水乙醇对所述固体进行重结晶，得到所述鱼腥草酸-聚乙二醇6000酯I；
其中，n代表所述聚乙二醇6000结构中氧乙烯基的平均数。
利用熔点仪、红外分光光度计、核磁氢谱等分析手段对本实施例所述鱼腥草酸-聚乙二醇6000酯的结构进行验证和表征，结果如下所示：
Mp56～58℃；IR(KBr)：1113，1343，1467，1736，2888cm-1；1HNMR(300MHz，CDCl3-d3)δppm：0.874(3H，t，CH3)，1.261(12H，s，CH2)，2.381(2H，s，CH2CO)，3.462(2H，s，COCH2CO)；本实施例所述鱼腥草酸-聚乙二醇6000酯的IR图谱、1H-NMR图谱分别如图3、6所示。
实验例
为了更清楚地说明本发明所述鱼腥草酸-聚乙二醇酯的水溶性、安全性及抗炎性能，本发明还设置了如下实验例。
实验例1：本发明所述鱼腥草酸-聚乙二醇酯在水中的溶解度测定
本实验例利用紫外分光光度计，通过全波长扫描确定实施例1-3中所述的鱼腥草酸-聚乙二醇酯的最大吸收波长，而后在各自的最大吸收波长处测定实施例1-3中所述的鱼腥草酸-聚乙二醇酯在水中的溶解度，结果见表1。
表1实施例1-3中的鱼腥草酸-聚乙二醇酯在水中的溶解度(mg/mL)
最大吸收波长(λmax) 溶解度(mg/mL)
实施例1 227 6.40
实施例2 226 9.45
实施例3 224 10.20
从表1可以看出，本发明所述的鱼腥草酸-聚乙二醇酯均可溶于水，与现有技术中新鱼腥草素在水中的溶解度(0.14mg/mL)相比，由于本发明所述鱼腥草酸-聚乙二醇酯在其分子结构中引入聚乙二醇基团，大幅提高了产物的水溶性，并随着聚乙二醇分子量的增大，本发明所述鱼腥草酸-聚乙二醇酯在水中的溶解度也相应增大。本发明所述的鱼腥草酸-聚乙二醇酯在水中能够快速溶解，所得到的溶液澄清、无颗粒物存在，适合于制备成注射剂供临床应用。
实验例2：本发明所述鱼腥草酸-聚乙二醇酯的药效学研究
2.1实验目的
采用小鼠耳肿胀模型，观察实施例1-3所述的鱼腥草酸-聚乙二醇酯的抗炎作用。
2.2受试动物及分组
健康雄性昆明小鼠60只，体重20～22g，由北京中研同仁堂医药研发有限公司动物实验中心提供；
按体重随机分为6组，每组10只，分别为模型组、阿司匹林组、鱼腥草素钠组、鱼腥草酸-聚乙二醇2000酯组、鱼腥草酸-聚乙二醇4000酯组和鱼腥草酸-聚乙二醇6000酯组。
2.3实验方法
阿司匹林组按20mL/kg灌胃给药，模型组按20mL/kg灌胃给生理盐水，其余四组按10mL/kg静脉注射给药，所有组均每日给药一次，连续给药三天，于末次给药后30min，将0.04mL二甲苯涂于各小鼠左耳两侧致炎，致炎后30min处死小鼠，以8mm打孔器在小鼠左右耳廓相同部位打下耳片，电子分析天平称重，左右耳片重量之差即为肿胀度。将给药组与模型组作比较，并计算各给药组的耳廓肿胀率，结果见表2。
表2鱼腥草酸-聚乙二醇酯对小鼠二甲苯性耳肿胀的影响()
与模型组比较：*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001。
2.4结论
从表2可以看出，与模型组相比，阿司匹林组、鱼腥草素钠组、鱼腥草酸-聚乙二醇2000酯组、鱼腥草酸-聚乙二醇4000酯组和鱼腥草酸-聚乙二醇6000酯组均可抑制二甲苯所致小鼠耳壳急性炎症反应的耳肿胀度，也均可降低二甲苯所致小鼠耳壳急性炎症反应的耳肿胀率，其中鱼腥草酸-聚乙二醇4000酯的抗炎效果优于鱼腥草素钠，且与现有药物阿司匹林疗效相当；这表明本发明所述的鱼腥草酸-聚乙二醇酯可作为潜在的抗炎剂用于进一步临床研究。
实验例3：本发明所述鱼腥草酸-聚乙二醇酯的安全性能研究
3.1实验目的
通过观察鱼腥草酸-聚乙二醇4000酯对Beagle犬行为学及血清组胺含量的影响，判断该化合物是否有致敏作用，从而考察本发明所述鱼腥草酸-聚乙二醇酯的安全性能。
3.2实验材料
受试动物：健康雄性Beagle犬6只，体重8～10kg，按体重随机分为2组，每组3只，分别为鱼腥草素钠组和鱼腥草酸-聚乙二醇4000酯组。
注射液的配制：根据临床有效剂量折算，取鱼腥草酸-聚乙二醇4000酯晶体，精密称量后，在无菌室的洁净台上用生理盐水配置成浓度为0.652mg/mL的溶液，该溶液经0.2μm微孔滤膜过滤，即得鱼腥草酸-聚乙二醇4000酯注射液，注射液为现配现用。
取鱼腥草素钠晶体，精密称量后，添加吐温-80并用生理盐水配置成浓度为0.047mg/mL的溶液，该溶液经0.2μm微孔滤膜过滤，即得鱼腥草素钠注射液，注射液为现配现用。
3.3实验方法与结果
一次性给药，给药量为10mL/kg，采用电脑微量注射泵前肢静脉恒速注射(注射速度5mL/min)。
观察给药前15min至给药后24h每只犬的变化，记录反应症状出现、消失时间，结果如下：鱼腥草酸-聚乙二醇4000酯组各犬在给药中及给药后均未出现类过敏症状，根据犬反应症状分级标准，判定为无症状；鱼腥草素钠组各犬在给药后1～5min内均出现甩耳、摇头、瘙痒，5min后出现呼吸急促、狂躁不安，皮肤出现皱褶、球结膜水肿、发热，耳内膜发红，体温升高，精神萎靡，出现嗜睡，双下肢无力等类过敏症状，根据犬反应症状分级标准，判定为典型症状。因此，鱼腥草酸-聚乙二醇4000酯对Beagle犬的行为学无影响，鱼腥草素钠对Beagle犬有明显的过敏反应。
另外，分别在给药前及停药后10min取血，制备血清，采用双抗夹心法ELISA试剂盒检测每只犬血清中的组胺含量，结果见表3。
表3鱼腥草酸-聚乙二醇酯对Beagle犬组胺含量的影响()
注：与自身组药前比较，P＞0.05；与鱼腥草酸-PEG4000比较，P＞0.05。
由表3可知，与自身组给药前的组胺含量相比，鱼腥草酸-聚乙二醇4000酯组和鱼腥草素钠组在停药后各犬血清中的组胺含量均略有提高，但无统计学差异(P＞0.05)；各组停药后与给药前的组胺含量差值相比，鱼腥草素钠组的组胺含量差值比鱼腥草酸-聚乙二醇4000酯组略高，但无统计学差异(P＞0.05)。因此，鱼腥草酸-聚乙二醇4000酯对Beagle犬的组胺含量无影响，但鱼腥草素钠对Beagle犬组胺含量的影响是可疑的。
3.4结论
结合鱼腥草酸-聚乙二醇4000酯对Beagle犬的行为学及血清组胺含量的影响进行综合判定可知，本发明所述鱼腥草酸-聚乙二醇酯无致敏性，是生物安全的。
显然，上述实施例仅仅是为清楚地说明所作的举例，而并非对实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动。这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。而由此所引伸出的显而易见的变化或变动仍处于本发明创造的保护范围之中。

Claims (12)

1.如式(I)所示结构的鱼腥草酸-聚乙二醇酯：
其中，所述聚乙二醇为聚乙二醇2000、聚乙二醇4000或聚乙二醇6000，n代表所述聚乙二醇结构中氧乙烯基的平均数。
2.一种鱼腥草酸-聚乙二醇酯的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)将鱼腥草素II溶解在有机溶剂中，得到鱼腥草素溶液；向所述鱼腥草素溶液中逐滴加入10～30％过氧化氢水溶液，其中所述水溶液中过氧化氢与所述鱼腥草素II的摩尔比为20～30∶1；在20～40℃条件下反应0.5～2.5h，反应完成后，对反应液进行后处理得到鱼腥草酸III；
(2)将所述鱼腥草酸III和聚乙二醇溶解在有机溶剂中得到混合溶液，其中所述鱼腥草酸III与所述聚乙二醇的质量比为1∶8～12；向所述混合溶液中依次加入阻聚剂、催化剂和脱水剂，在80～120℃条件下进行反应，反应完成后，反应液经后处理得到所述鱼腥草酸-聚乙二醇酯I；
其中，n代表所述聚乙二醇结构中氧乙烯基的平均数。
3.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，步骤(1)中所述有机溶剂与过氧化氢水溶液的体积比为40～60∶30～66。
4.根据权利要求3所述的合成方法，其特征在于，步骤(1)和步骤(2)中所述有机溶剂分别为氯仿、二氯甲烷或甲苯中的一种或多种。
5.根据权利要求2-4任一所述的合成方法，其特征在于，步骤(1)中对所述反应液进行后处理的方法为：用二氯甲烷萃取所述反应液，收集有机相，将所述有机相蒸干得粗品，所述粗品静置后析出固体，抽滤收集固体，用石油醚∶乙酸乙酯＝1∶3～5的混合溶剂对所述固体进行重结晶，即得所述鱼腥草酸III。
6.根据权利要求2-5任一所述的合成方法，其特征在于，所述聚乙二醇为聚乙二醇2000、聚乙二醇4000或聚乙二醇6000。
7.根据权利要求2-6任一所述的合成方法，其特征在于，所述阻聚剂为氯化亚铜、对苯二酚或对苯醌中的一种或多种。
8.根据权利要求2-7任一所述的合成方法，其特征在于，所述催化剂为4-二甲氨基吡啶、对甲基苯磺酸或二氯亚砜中的一种或多种。
9.根据权利要求2-8任一所述的合成方法，其特征在于，所述脱水剂为五氧化二磷、氧化铝或氧化钙中的一种或多种。
10.根据权利要求2-9任一所述的合成方法，其特征在于，步骤(2)中，所述阻聚剂、催化剂、脱水剂与鱼腥草酸III的质量比为1∶1∶1∶20。
11.根据权利要求2-10任一所述的合成方法，其特征在于，步骤(2)中的反应时间为4～14h。
12.根据权利要求2-11任一所述的合成方法，其特征在于，步骤(2)中对所述反应液进行后处理的方法为：向反应液中加入无水乙醚，静置后析出固体，抽滤收集固体，用无水甲醇对所述固体进行重结晶，得到所述鱼腥草酸-聚乙二醇酯I。
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