CN104151384B - 一种制备n6-苯甲酰基-d-腺苷的改进方法 - Google Patents
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Abstract
本发明一种制备N6‑苯甲酰基‑D‑腺苷的改进方法，方法为：向生成三甲基硅基保护的D‑腺苷反应体系中，加入苯甲酰氯进行苯甲酰化反应，然后在氨水的保护下脱除三甲基硅基保护得到粗品，粗品经后处理得N6‑苯甲酰基‑D‑腺苷产品，本发明方法采用六甲基二硅氮烷作为三甲基硅基化保护试剂，相对于现有工艺的三甲基氯硅烷，本发明方法可以降低成本。后处理时，采用先用乙酸中和，后加入大量水析晶的方法，加入乙酸降低了反应的pH值，因此避免了产物在后处理过程中的分解变质，从而提高了产物的纯度和收率，适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于核苷化合物领域，具体涉及一种由D-腺苷制备N6-苯甲酰基-D-腺苷的改进方法。
背景技术
一种核苷类化合物，N6-苯甲酰基-D-腺苷，即式Ⅰ化合物，用结构式表示为：
式Ⅰ
在现有技术中，Cui,Zhiyong; Zhang, Biliang; Helvetica Chimica Acta;vol.90; nb. 2;(2007);p.297–310，公开了一种制备N6-苯甲酰基-D-腺苷的改进方法法，是由D-腺苷和三甲基氯硅烷反应得到三甲基硅基保护的D-腺苷，然后加入苯甲酰氯进行苯甲酰化，最后在氨水的保护下脱除保护，然后浓缩，蒸干溶剂，加入水，产物析晶。按照此方法制得的产品纯度较低，在蒸发浓缩时体系的温度很高，浓缩的时间很长，产物在浓缩过程中会发生变质，导致所得到产物的纯度较低。
发明内容
本发明的目的是针对上述现有技术存在的产品纯度较低，蒸发浓缩时体系的温度高，浓缩的时间长，产物在浓缩过程中会发生变质等不足，提供一种制备N6-苯甲酰基-D-腺苷的改进方法，本方法通过改进硅基化保护试剂和后处理方法，降低了生产成本，提高了产品收率及纯度，符合绿色化学发展要求，适合工业化生产。
本发明技术方案为，向生成三甲基硅基保护的D-腺苷反应体系中，加入苯甲酰氯进行苯甲酰化反应，然后在氨水的保护下脱除三甲基硅基保护得到粗品，粗品经后处理得N6-苯甲酰基-D-腺苷产品，本发明改进方法特征在于，所述的生成三甲基硅基保护的D-腺苷反应体系是由D-腺苷和六甲基二硅氮烷反应得到；所述的后处理方法为先用乙酸中和，然后加入大量水析晶，过滤得粗产品，粗产品用乙酸乙酯和甲醇精制。
所述的生成三甲基硅基保护的D-腺苷反应体系，反应时通氮气。
本发明提供的一种制备N6-苯甲酰基-D-腺苷的改进方法，步骤为：
原料加入量以D-腺苷质量为1作为基准（本发明内容中，若无特别说明，均为质量比，分数为质量百分数）：
1）制备反应中间体Ⅰ：
式中：HMDS为六甲基二硅氮烷；TFA为三氟乙酸；Py为吡啶；
向烧瓶中通入氮气，流速2-5L/h，搅拌条件下，加入吡啶、D-腺苷和六甲基二硅氮烷，降温至0-5℃，加入三氟乙酸-吡啶溶液，反应1小时，得含有中间体Ⅰ的反应体系；
步骤1）中原料D-腺苷：吡啶：六甲基二硅氮烷：三氟乙酸-吡啶溶液的质量比为1：2-10：1-5：0.55-2.2，优选1：4-7：2-3：1.1-1.65；
氮气的作用：防止湿气进入反应体系；另外氮气还可以将反应过程中生成的氨气从体系中带出来，若不用氮气反应收率会降低10-25%；
六甲基二硅氮烷为替代现有工艺中三甲基氯硅烷的三甲基硅基化试剂，本发明方法六甲基二硅氮烷相对于现有工艺的三甲基氯硅烷，可以有效降低成本；
三氟乙酸-吡啶溶液中，三氟乙酸为催化剂，催化D-腺苷和六甲基二硅氮烷的反应；
反应过程中会产生氨气，大部分氨气被氮气从体系中带出来，用水吸收得到氨水溶液，得到的氨水溶液可用于下步的脱保护反应；
三氟乙酸-吡啶溶液中，原料三氟乙酸：吡啶质量比为0.05-0.2：0.5-2，优选0.1-0.15：1-1.5；
2）制备反应中间体Ⅱ：
式中：PhCOCl为苯甲酰氯；
向将上述步骤1）制得的中间体Ⅰ的反应体系内缓慢加入苯甲酰氯，加入过程控制反应体系温度10-25℃，加完后，温度保持在20-25℃，搅拌反应4-10小时，得含有中间体Ⅱ的反应体系；
步骤2）中原料D-腺苷：苯甲酰氯的质量比为1：2-6，优选1：3-4；
3）脱保护得到粗品：
向上述步骤2）制得的中间体Ⅱ的反应体系中加入水，控制体系温度10-25℃，搅拌0.5小时，向反应体系中加入浓度为15-20%的氨水，控制反应温度10-25℃，加入完毕后继续搅拌2-6小时，得含有粗品的反应体系；
步骤3）中原料D-腺苷：水：氨水的质量比为1：1-6：2-7，优选1：2-4：3-5；
加入水的作用：淬灭反应，脱除三甲硅基保护基；
氨水的作用：由于氮原子上可能会上两个苯甲酰基，此处氨水的作用是脱除氮上多余的苯甲酰基，生成单苯甲酰基产物；
4）粗品后处理得N6-苯甲酰基-D-腺苷产品：
用乙酸中和上述步骤3）反应体系至pH为7-8，加入过程控制温度20-25℃，再加入水，保持温度20-25℃，继续搅拌2-6小时，过滤得到粗产品；将粗产品加入乙酸乙酯和甲醇中，室温搅拌2小时，过滤，用乙酸乙酯洗涤滤饼，30-35℃，真空干燥4小时，得到N6-苯甲酰基-D-腺苷产品。
步骤4）中中原料D-腺苷：乙酸：水的质量比为1：1.5-4：15-50，优选1：2-3：30-40；
原料D-腺苷：乙酸乙酯：甲醇的质量比为1：5.5-12：1-4，优选1：8-9.5：2-3；
乙酸乙酯分两次加入，两次分别加入的乙酸乙酯质量比为5-10：0.5-2，优选7-8：1-1.5；
乙酸的作用：用于中和体系中过量的氨水，防止在较强的碱性条件下产物会继续脱除苯甲酰基得到D-腺苷原料；
反应体系加入大量水用于析晶，同时也避免了产物在高温处理时造成的分解，提高了粗产物的纯度。
本发明一种制备N6-苯甲酰基-D-腺苷的改进方法，有益效果为：
1）本发明方法采用六甲基二硅氮烷作为三甲基硅基化保护试剂，相对于现有工艺的三甲基氯硅烷，本发明方法可以降低成本。
2）后处理时，采用先用乙酸中和，后加入大量水析晶的方法，加入乙酸降低了反应的pH值，因此避免了产物在后处理过程中的分解变质，从而提高了产物的纯度和收率，适合工业化生产。
附图说明
图1为本发明实施例1产物的核磁谱图
图2为本发明实施例1产物的高效液相色谱谱图。
具体实施方式
下面通过实施例和对比例，具体说明本发明改进后的制备方法的有益效果。
原料来源：D-腺苷，新乡拓新生化股份有限公司，液相纯度99%，水分小于0.03%；其他原料若未作具体说明，均为如无特别说明均为试剂级，普通市售购买得到。
N6-苯甲酰基-D-腺苷产品标准
实施例1
向烧瓶中通入氮气，流速3L/h，搅拌条件下，依次加入500g吡啶、100gD-腺苷和250g六甲基二硅氮烷，降温至0-5℃，加入110g三氟乙酸-吡啶溶液（三氟乙酸：吡啶质量比为1：10），反应1小时，得含有中间体Ⅰ的反应体系；
向制得的中间体Ⅰ的反应体系内缓慢加入350g苯甲酰氯，加入过程控制反应体系温度10-25℃，加完后，温度保持在20-25℃，搅拌反应7小时，得含有中间体Ⅱ的反应体系；
向制得的中间体Ⅱ的反应体系中加入500g水，控制体系温度10-25℃，搅拌0.5小时，向反应体系中加入400g浓度为15-20%的氨水，反应温度10-25℃，加入完毕后继续搅拌5小时，得含有粗品的反应体系；
用250g乙酸中和上述含有粗品的反应体系至pH为7-8，加入过程控制温度20-25℃，再加入1000g水，保持温度20-25℃，继续搅拌4小时，过滤得到粗产品；将粗产品加入750g乙酸乙酯和200g甲醇中，室温搅拌2小时，过滤，用100g乙酸乙酯洗涤滤饼，30-35℃，真空干燥4小时，得到N6-苯甲酰基-D-腺苷产品133g，白色固体，收率95.6%，纯度99.5%。
实施例2
向烧瓶中通入氮气，流速2L/h，搅拌条件下，依次加入400g吡啶、100gD-腺苷和300g六甲基二硅氮烷，降温至0-5℃，加入55g三氟乙酸-吡啶溶液（三氟乙酸：吡啶质量比为1：10），反应1小时，得含有中间体Ⅰ的反应体系；
向制得的中间体Ⅰ的反应体系内缓慢加入400g苯甲酰氯，加入过程控制反应体系温度10-25℃。加完后，温度保持在20-25℃，搅拌反应5小时，得含有中间体Ⅱ的反应体系；
向制得的中间体Ⅱ的反应体系中加入200g水，控制体系温度10-25℃，搅拌0.5小时，向反应体系中加入300g浓度为15-20%的氨水，反应温度10-25℃，加入完毕后继续搅拌2小时，得含有粗品的反应体系；
用200g乙酸中和上述含有粗品的反应体系至pH为7-8，加入过程控制温度20-25℃，再加入800g水，保持温度20-25℃，继续搅拌4小时，过滤得到粗产品；将粗产品加入500g乙酸乙酯和100g甲醇中，室温搅拌2小时，过滤，用80g乙酸乙酯洗涤滤饼，30-35℃，真空干燥4小时，得到N6-苯甲酰基-D-腺苷产品130g，白色固体，收率93.5%，纯度99.3%。
实施例3
向烧瓶中通入氮气，流速3L/h，搅拌条件下，依次加入500g吡啶、100gD-腺苷和250g六甲基二硅氮烷，降温至0-5℃，加入110g三氟乙酸-吡啶溶液（三氟乙酸：吡啶质量比为1：10），反应1小时，得含有中间体Ⅰ的反应体系；
向制得的中间体Ⅰ的反应体系内缓慢加入350g苯甲酰氯，加入过程控制反应体系温度10-25℃。加完后，温度保持在20-25℃，搅拌反应7小时，得含有中间体Ⅱ的反应体系；
向制得的中间体Ⅱ的反应体系中加入300g水，控制体系温度10-25℃，搅拌0.5小时，向反应体系中加入300g浓度为15-20%的氨水，反应温度10-25℃，加入完毕后继续搅拌5小时，得含有粗品的反应体系；
用250g乙酸中和上述含有粗品的反应体系至pH为7-8，加入过程控制温度20-25℃，再加入1500g水，保持温度20-25℃，继续搅拌4小时，过滤得到粗产品；将粗产品加入750g乙酸乙酯和200g甲醇中，室温搅拌2小时，过滤，用100g乙酸乙酯洗涤滤饼，30-35℃，真空干燥4小时，得到N6-苯甲酰基-D-腺苷产品132g，白色固体，收率94.9%，纯度99.2%。
实施例4
向烧瓶中通入氮气，流速5L/h，搅拌条件下，依次加入500g吡啶、100gD-腺苷和250g六甲基二硅氮烷，降温至0-5℃，加入170g三氟乙酸-吡啶溶液（三氟乙酸：吡啶质量比为2：15），反应1小时，得含有中间体Ⅰ的反应体系；
向制得的中间体Ⅰ的反应体系内缓慢加入250g苯甲酰氯，加入过程控制反应体系温度10-25℃，加完后，温度保持在20-25℃，搅拌反应10小时，得含有中间体Ⅱ的反应体系；
向制得的中间体Ⅱ的反应体系中加入100g水，控制体系温度10-25℃，搅拌0.5小时，向反应体系中加入400g浓度为15-20%的氨水，反应温度10-25℃，加入完毕后继续搅拌5小时，得含有粗品的反应体系；
用300g乙酸中和上述含有粗品的反应体系至pH为7-8，加入过程控制温度20-25℃，再加入1500g水，室温，继续搅拌2小时，过滤得到粗产品；将粗产品加入500g乙酸乙酯和100g甲醇中，室温搅拌2小时，过滤，用80g乙酸乙酯洗涤滤饼，30-35℃，真空干燥4小时，得到N6-苯甲酰基-D-腺苷产品128g，白色固体，收率92.1%，纯度99.4%。
对比例1
采用现有技术制备本产品。
搅拌下，将100gD-腺苷加入2000g吡啶中，降温至0℃，缓慢加入335g三甲基氯硅烷，反应半小时后，缓慢加入280g苯甲酰氯，加完后升至室温，反应2小时。
降温至0℃，加入800g 0-5℃水，搅拌15分钟，加入720g 15-20%浓氨水，搅拌反应半小时，减压蒸干溶剂，加入2000g冷水，搅拌2小时，过滤，200g水和200mL乙醚各洗涤一次，干燥得到N6-苯甲酰基-D-腺苷产品110g，收率79.1%，纯度87%。 此方法得到产品的收率较低，而且产物中杂质很多，纯度很低。
对比例2
以对比例1方法为基准，使用本发明六甲基二硅氮烷作为保护试剂，其他条件不变作对比。
向烧瓶中通入氮气，氮气流速3L/h，搅拌下，将100gD-腺苷加入2000g吡啶中，降温至0℃，缓慢加入250g六甲基二硅氮烷，反应半小时后，降温至0-5℃，加入110g三氟乙酸-吡啶溶液（三氟乙酸：吡啶质量比为1：10），反应1小时，缓慢加入280g苯甲酰氯，加完后升至室温，反应2小时。
降温至0℃，加入800g冷水，搅拌15分钟。加入720g 浓氨水，搅拌反应半小时，减压蒸除溶剂，加入2000g冷水，搅拌2小时，过滤，水和乙醚各洗涤一次，干燥得到N6-苯甲酰基-D-腺苷产品120g，白色固体，收率86.3%，纯度91.5%。
对比例3
以对比例1方法为基准，使用本发明后处理方法，其他条件不变作对比。
搅拌下，将100gD-腺苷加入2000g吡啶中，降温至0℃，缓慢加入335g三甲基氯硅烷，反应半小时后，缓慢加入280g苯甲酰氯，加完后升至室温，反应2小时。
降温至0℃，加入800g冷水，搅拌15分钟，加入720g 浓氨水，搅拌反应半小时，用300g乙酸中和反应体系的pH至7-8，加入过程控制温度20-25℃。再加入1500g水，保持温度20-25℃，继续搅拌4小时，过滤得到粗产品。将粗产品加入500g乙酸乙酯和100g甲醇中，室温搅拌2小时，过滤，用80g乙酸乙酯洗涤滤饼，30-35℃，真空干燥4小时，得到N6-苯甲酰基-D-腺苷产品125g，收率89.9%，纯度99.2%。
Claims (8)
1.一种制备N6-苯甲酰基-D-腺苷的改进方法，其特征在于，步骤为：
1）制备反应中间体Ⅰ：
向烧瓶中通入氮气，流速2-5L/h，搅拌条件下，加入吡啶、D-腺苷和六甲基二硅氮烷，降温至0-5℃，加入三氟乙酸-吡啶溶液，反应1小时，得含有中间体Ⅰ的反应体系；
2）制备反应中间体Ⅱ：
向上述步骤1）制得的中间体Ⅰ的反应体系内缓慢加入苯甲酰氯，加入过程控制反应体系温度10-25℃，加完后，温度保持在20-25℃，搅拌反应4-10小时，得含有中间体Ⅱ的反应体系；
3）脱保护得到粗品：
向上述步骤2）制得的中间体Ⅱ的反应体系中加入水，控制体系温度10-25℃，搅拌0.5小时，向反应体系中加入浓度为15-20%的氨水，反应温度10-25℃，加入完毕后继续搅拌2-6小时，得含有粗品的反应体系；
4）粗品后处理得N6-苯甲酰基-D-腺苷产品：
用乙酸中和上述步骤3）反应体系至pH为7-8，加入过程控制温度20-25℃，再加入水，保持温度20-25℃，继续搅拌2-6小时，过滤得到粗产品；将粗产品加入乙酸乙酯和甲醇中，室温搅拌2小时，过滤，用乙酸乙酯洗涤滤饼，30-35℃，真空干燥4小时，得到N6-苯甲酰基-D-腺苷产品。
2.根据权利要求1所述的改进方法，其特征在于，步骤1）中原料D-腺苷：吡啶：六甲基二硅氮烷：三氟乙酸-吡啶溶液的质量比为1：2-10：1-5：0.55-2.2；三氟乙酸-吡啶溶液中，原料三氟乙酸：吡啶质量比为0.05-0.2：0.5-2。
3.根据权利要求2所述的改进方法，其特征在于，步骤1）中原料D-腺苷：吡啶：六甲基二硅氮烷：三氟乙酸-吡啶溶液的质量比为1：4-7：2-3：1.1-1.65；三氟乙酸-吡啶溶液中，原料三氟乙酸：吡啶质量比为0.1-0.15：1-1.5。
4.根据权利要求1所述的改进方法，其特征在于，步骤1）中产生氨气，大部分氨气被氮气从体系中带出来，用水吸收得到氨水溶液，得到的氨水溶液可用于步骤3）的脱保护反应。
5.根据权利要求1所述的改进方法，其特征在于，步骤1）中原料D-腺苷与步骤2）中苯甲酰氯的质量比为1：2-6；步骤1）中原料D-腺苷与步骤3）中水、氨水的质量比为1：1-6：2-7。
6.根据权利要求5所述的改进方法，其特征在于，步骤1）中原料D-腺苷与步骤2）中苯甲酰氯的质量比为1：3-4；步骤1）中原料D-腺苷与步骤3）中水、氨水的质量比为1：2-4：3-5。
7.根据权利要求1所述的改进方法，其特征在于，步骤1）中原料D-腺苷与步骤4）中乙酸、水的质量比为1：1.5-4：15-50；步骤1）中原料D-腺苷与步骤4）中乙酸乙酯、甲醇的质量比为1：5.5-12：1-4；所述的乙酸乙酯分两次加入，两次分别加入的乙酸乙酯质量比为5-10：0.5-2。
8.根据权利要求7所述的改进方法，其特征在于，步骤1）中原料D-腺苷与步骤4）中乙酸、水的质量比为1：2-3：30-40；步骤1）中原料D-腺苷与步骤4）中乙酸乙酯、甲醇的质量比为1：8-9.5：2-3；两次分别加入的乙酸乙酯质量比为7-8：1-1.5。
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| CB02 | Change of applicant information |
Address after: Shengquan Industrial Park 250204 Shandong city of Ji'nan province Zhangqiu City Diao Town Industrial Development Zone 24 Building 2 floor Applicant after: CARBOTANG BIOTECH CO.,LTD. Address before: Shengquan Industrial Park 250204 Shandong city of Ji'nan province Zhangqiu City Diao Town Industrial Development Zone Applicant before: CARBOTANG LTD. |
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| COR | Change of bibliographic data | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| CP03 | Change of name, title or address | ||
| CP03 | Change of name, title or address |
Address after: 250204 Diaozhen Street Chemical Industrial Park, Zhangqiu District, Jinan City, Shandong Province Patentee after: Jinan Carbotang Biotech Co.,Ltd. Address before: 250204 Shengquan Industrial Park, Diaozhen Industrial Development Zone, Zhangqiu City, Jinan City, Shandong Province Patentee before: CARBOTANG BIOTECH CO.,LTD. |