CN104211745B - 制备n2-苯乙酰基-d-鸟苷的改进方法 - Google Patents
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Abstract
本发明一种制备N2-苯乙酰基-D-鸟苷的改进方法，向三甲基硅基保护的D-鸟苷中，加入苯乙酰氯、1-羟基苯并三唑、乙腈和吡啶的反应溶液，进行苯乙酰化反应，反应完毕后，将反应体系加入到水中淬灭反应；然后浓缩，蒸干溶剂，加水结晶，得粗品，粗品经后处理得N2-苯乙酰基-D-鸟苷。本发明改进方法淬灭反应时，采用将反应体系加入到水中的方法，减少了副产物的生成，选择性好，大大提高了产物收率和纯度；反应过程中不使用氨水，防止产物在氨水存在下的分解，提高了产物的纯度和产率；缩短了反应时间，简化了淬灭反应后的产物处理，制备过程不产生氨气，后处理过程产生的废水较少并且易于处理，更加有利于环保，适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于核苷化合物领域，涉及N2-苯乙酰基-D-鸟苷的制备方法，具体涉及一种制备N2-苯乙酰基-D-鸟苷的改进方法。
背景技术
一种核苷类化合物，N2-苯乙酰基-D-鸟苷，即式Ⅰ化合物，用结构式表示为：
式Ⅰ
现有技术中，CarbohydrateResearch343(2008)，167–178，公开了一种制备方法，由D-鸟苷和三甲基氯硅烷反应得到三甲基硅基保护的D-鸟苷，然后加入苯乙酰氯、1-羟基苯并三唑、乙腈和吡啶的混合溶液，进行苯乙酰化，然后将水加入物料中淬灭反应，最后在氨水的保护下脱除保护。然后浓缩，蒸干溶剂，加入水，用乙酸乙酯萃取其中的副产物1-羟基苯并三唑。将水层再次浓缩，直至产物析晶出来。按照现有技术得到产品的纯度较低，而且在反应液中含有大量的吡啶和氨水，在蒸发浓缩时会有大量的氨气产生，浓缩的时间很长。浓缩时体系的温度很高，产物在浓缩过程中会发生变质，导致所得到产物的纯度较低。
发明内容
本发明的目的是针对上述现有技术存在的加水淬灭反应的过程中会生成大量杂质，浓缩时有大量氨气产生，浓缩时间长、温度高致使产物发生变质，产品的纯度较低等缺点，提供一种制备N2-苯乙酰基-D-鸟苷的改进方法，本方法通过优化制备过程中的淬灭反应方法，在淬灭反应时改变加料顺序，将物料加入水中，此操作避免了大量副产物的生成，提高了产物的纯度；同时，本发明方法避免了氨水的使用，后处理方法简单，产品收率及纯度高，符合绿色化学发展要求，适合工业化生产。
本发明技术方案为，由D-鸟苷和三甲基氯硅烷反应得到三甲基硅基保护的D-鸟苷，三甲基硅基保护的D-鸟苷中，加入苯乙酰氯、1-羟基苯并三唑、乙腈和吡啶的反应溶液，进行苯乙酰化反应，特征在于，反应完毕后，将反应体系加入到水中淬灭反应；然后浓缩，蒸干溶剂，加水结晶，得粗品，粗品经后处理得N2-苯乙酰基-D-鸟苷。
所述的后处理方法为，粗品加入到甲醇和乙酸乙酯中重结晶，过滤，用乙酸乙酯洗涤，真空干燥；此过程可除去1-羟基苯并三唑等副产物。
本发明提供的一种制备N2-苯乙酰基-D-鸟苷的改进方法，包括以下步骤：
原料加入量以D-鸟苷质量为1作为基准：
1）制备反应中间体Ⅰ：
向烧瓶内加入吡啶，搅拌条件下，加入D-鸟苷，至物料混合均匀，并将体系温度降至10-15℃，滴加三甲基氯硅烷（TMSCI），滴加过程中控制体系温度在10-25℃，滴加完成后室温反应1-4小时，得含有中间体Ⅰ的反应体系；
步骤1）中原料D-鸟苷：吡啶：三甲基氯硅烷的质量比为1：5-20：2-10，优选1：10-15：4-7；
2）制备反应中间体Ⅱ：
搅拌下，向1-羟基苯并三唑和乙腈混合溶液中，滴加苯乙酰氯，控制滴加过程中的反应温度在15-25℃，滴加完成后室温搅拌反应15分钟，然后向反应体系中滴加吡啶，滴加过程控制反应温度15-25℃，滴加完毕后保持室温搅拌反应1-4小时，得含有中间体Ⅱ的反应体系；
步骤2）中原料D-鸟苷：1-羟基苯并三唑：乙腈：苯乙酰氯：吡啶的质量比为1：0.6-3：1.5-6：0.7-3：0.7-3，优选1：1-2：3-4：1-2：1-2；
3）步骤1）和步骤2）制得的前两个中间体合并，制备中间体Ⅲ：
将上述步骤2）制得的中间体Ⅱ的整个反应体系直接加入至上述步骤1）制得的中间体Ⅰ的体系中，搅拌下，控制反应温度20-25℃，反应10-15小时，得含有中间体Ⅲ的反应体系；
4）脱保护得到粗品：
将步骤3）制得的含有中间体Ⅲ的反应体系，搅拌下，缓慢的加入到20-25℃的水中进行淬灭反应，加料过程中保持体系反应温度20-30℃，加入完毕后保持20-30℃搅拌反应0.5-5小时。反应完成后将体系温度升高至70-75℃真空蒸馏出体系中的溶剂，溶剂剩余量不高于总加入量的15%，蒸馏完成后向体系中加入水，将体系温度降至20-25℃搅拌2小时析出晶体，过滤得粗品；
步骤4）中原料D-鸟苷：淬灭反应用水的质量比为1：5-20，优选1：10-15；
原料D-鸟苷：蒸馏完成后加水量的质量比为1：5-20，优选1：10-15；
5）粗品后处理得N2-苯乙酰基-D-鸟苷产品：
将步骤4）粗品与溶剂甲醇和乙酸乙酯混合，室温搅拌2小时，过滤，用乙酸乙酯洗涤，真空干燥，得到N2-苯乙酰基-D-鸟苷产品。
步骤5）中原料D-鸟苷：甲醇：溶剂中乙酸乙酯的质量比为1：0.5-3：4-14，优选1：1-2：7-9；
原料D-鸟苷：洗涤用乙酸乙酯的质量比为1：0.5-2。
本发明一种制备N2-苯乙酰基-D-鸟苷的改进方法有益效果为：
1）淬灭反应时，改变加料顺序，采用将反应体系反向加入到水中的方法，此种淬灭方式减少了副产物的生成，选择性好，大大提高了产物收率和纯度；
2）淬灭反应时不向体系中加入大量氨水，防止了产物在氨水存在下的分解，从而提高了产物的纯度和产率；
3）缩短了反应时间，简化了淬灭反应后的产物处理，制备过程不产生氨气，后处理过程产生的废水较少并且易于处理，更加有利于环保，适合工业化生产。
附图说明
图1为本发明实施例1产物的核磁谱图
图2为本发明实施例1产物的高效液相色谱谱图。
具体实施方式
下面通过实施例和对比例，具体说明本发明制备方法的有益效果。
原料来源：D-鸟苷，新乡拓新生化股份有限公司，液相纯度98%，水分小于3%；其他原料若未作具体说明，均为如无特别说明均为试剂级，普通市售购买得到。
N2-苯乙酰基-D-鸟苷产品标准：
实施例1
向烧瓶中加入500g吡啶，并开启搅拌，加入100gD-鸟苷，搅拌15分钟至物料混合均匀，并将体系温度降至10℃，滴加250g三甲基氯硅烷，滴加过程中控制体系温度在20-25℃，滴加完成后控温25℃反应4小时，得含有中间体Ⅰ的反应体系；
搅拌下，向另一烧瓶中加入170g乙腈，然后加入120g1-羟基苯并三唑，滴加75g苯乙酰氯，控制滴加过程中的反应温度在15-25℃，滴加完成后控温15-25℃搅拌反应15分钟，然后开始向反应体系中滴加100g吡啶，滴加过程控制反应温度15-25℃，滴加完毕后保持15-25℃搅拌反应2小时，得含有中间体Ⅱ的反应体系；
然后将制得的中间体Ⅱ的整个反应体系加入第一个烧瓶中间体Ⅰ的体系中，搅拌下，控制反应温度20-25℃，反应15小时，得含有中间体Ⅲ的反应体系；
另取一烧瓶，加入900g水，水温15-20oC，搅拌下，将中间体Ⅲ的反应体系缓慢的加入到水中，加料过程中控温20-30oC，加入完毕后保持20-30℃反应30分钟。反应完成后将体系温度升高至70-75℃真空浓缩，溶剂剩余量不高于总加入量的15%，浓缩完成后向体系中加入1000g蒸馏水将体系温度降至20-25℃搅拌2小时，析出晶体，过滤得到固体粗品。
将粗品加入烧瓶中，加入100g甲醇、400g乙酸乙酯溶剂，室温搅拌2小时，过滤，用100g乙酸乙酯洗涤，经过30-35℃真空干燥4小时得到132gN2-苯乙酰基-D-鸟苷产品，白色固体粉末，收率93.15%，纯度99.13%。
实施例2
向烧瓶中加入1000g吡啶，并开启搅拌，加入100gD-鸟苷，搅拌15分钟至物料混合均匀，并将体系温度降至15℃，滴加250g三甲基氯硅烷，滴加过程中控制体系温度在20-25℃，滴加完成后室温反应1小时，得含有中间体Ⅰ的反应体系；
搅拌下，向另一烧瓶中加入300g乙腈，然后加入100g1-羟基苯并三唑，滴加90g苯乙酰氯，控制滴加过程中的反应温度在15-25℃，滴加完成后控温15-25℃搅拌反应15分钟，然后开始向反应体系中滴加80g吡啶，滴加过程控制反应温度15-25℃，滴加完毕后保持15-25℃搅拌反应2小时，得含有中间体Ⅱ的反应体系；
然后将制得的中间体Ⅱ的整个反应体系加入第一个烧瓶中间体Ⅰ的体系中，搅拌下，控制反应温度20-25℃，反应12小时，得含有中间体Ⅲ的反应体系；
另取一烧瓶，加入1200g水，水温15-20oC，搅拌下，将中间体Ⅲ的反应体系缓慢的加入到水中，加料过程中控温20-30oC，加入完毕后保持20-30℃反应5小时。反应完成后将体系温度升高至70-75℃真空浓缩，溶剂剩余量不高于总加入量的15%，浓缩完成后向体系中加入1300kg蒸馏水将体系温度降至20-25℃搅拌2小时，析出晶体，过滤得到固体粗品。
将粗品加入烧瓶中，加入80g甲醇、500g乙酸乙酯溶剂，室温搅拌2小时，过滤，用80g乙酸乙酯洗涤，经过30-35℃真空干燥4小时得到139gN2-苯乙酰基-D-鸟苷产品，白色固体粉末，收率98.09%，纯度99.21%。
实施例3
向烧瓶中加入1300g吡啶，并开启搅拌，加入100gD-鸟苷，搅拌15分钟至物料混合均匀，并将体系温度降至15℃，滴加650g三甲基氯硅烷，滴加过程中控制体系温度在20-25℃，滴加完成后室温反应2.5小时，得含有中间体Ⅰ的反应体系；
搅拌下，向另一烧瓶中加入250g乙腈，然后加入120g1-羟基苯并三唑，滴加100g苯乙酰氯，控制滴加过程中的反应温度在15-25℃，滴加完成后控温15-25℃搅拌反应15分钟，然后开始向反应体系中滴加150g吡啶，滴加过程控制反应温度15-25℃，滴加完毕后保持15-25℃搅拌反应4小时，得含有中间体Ⅱ的反应体系；
然后将制得的中间体Ⅱ的整个反应体系加入第一个烧瓶中间体Ⅰ的体系中，搅拌下，控制反应温度20-25℃，反应13小时，得含有中间体Ⅲ的反应体系；
另取一烧瓶，加入1500g水，水温15-20oC，搅拌下，将中间体Ⅲ的反应体系缓慢的加入到水中，加料过程中控温20-30oC，加入完毕后保持20-30℃反应3小时。反应完成后将体系温度升高至70-75℃真空浓缩，溶剂剩余量不高于总加入量的15%，浓缩完成后向体系中加入900g蒸馏水将体系温度降至20-25℃搅拌2小时，析出晶体，过滤得到固体粗品。
将粗品加入烧瓶中，加入120g甲醇、800g乙酸乙酯溶剂，室温搅拌2小时，过滤，用200g乙酸乙酯洗涤，经过30-35℃真空干燥4小时得到129gN2-苯乙酰基-D-鸟苷产品，白色固体粉末，收率91.03%，纯度99.30%。
实施例4
向烧瓶中加入1500g吡啶，并开启搅拌，加入100gD-鸟苷，搅拌15分钟至物料混合均匀，并将体系温度降至15℃，滴加500g三甲基氯硅烷，滴加过程中控制体系温度在20-25℃，滴加完成后室温反应1小时，得含有中间体Ⅰ的反应体系；
搅拌下，向另一烧瓶中加入350g乙腈，然后加入150g1-羟基苯并三唑，滴加100g苯乙酰氯，控制滴加过程中的反应温度在15-25℃，滴加完成后控温15-25℃搅拌反应15分钟，然后开始向反应体系中滴加200g吡啶，滴加过程控制反应温度15-25℃，滴加完毕后保持15-25℃搅拌反应3小时，得含有中间体Ⅱ的反应体系；
然后将制得的中间体Ⅱ的整个反应体系加入第一个烧瓶中间体Ⅰ的体系中，搅拌下，控制反应温度20-25℃，反应15小时，得含有中间体Ⅲ的反应体系；
另取一烧瓶，加入1500g水，水温15-20oC，搅拌下，将中间体Ⅲ的反应体系缓慢的加入到水中，加料过程中控温20-30oC，加入完毕后保持20-30℃反应1小时。反应完成后将体系温度升高至70-75℃真空浓缩，溶剂剩余量不高于总加入量的15%，浓缩完成后向体系中加入1700g蒸馏水将体系温度降至20-25℃搅拌2小时，析出晶体，过滤得到固体粗品。
将粗品加入烧瓶中，加入300g甲醇、900g乙酸乙酯溶剂，室温搅拌2小时，过滤，用150g乙酸乙酯洗涤，经过30-35℃真空干燥4小时得到134gN2-苯乙酰基-D-鸟苷产品，白色固体粉末，收率94.56%，纯度99.27%。
对比例1
现有技术方法制备本产品，淬灭反应时将水加入到反应体系中。
向烧瓶中加入500g吡啶，并开启搅拌，加入100gD-鸟苷，搅拌15分钟至物料混合均匀，并将体系温度降至10℃，滴加250g三甲基氯硅烷，滴加过程中控制体系温度在20-25℃，滴加完成后控温25℃反应4小时，得含有中间体Ⅰ的反应体系；
搅拌下，向另一烧瓶中加入170g乙腈，然后加入120g1-羟基苯并三唑，滴加75g苯乙酰氯，控制滴加过程中的反应温度在15-25℃，滴加完成后控温15-25℃搅拌反应15分钟，然后开始向反应体系中滴加100g吡啶，滴加过程控制反应温度15-25℃，滴加完毕后保持15-25℃搅拌反应2小时，得含有中间体Ⅱ的反应体系；
然后将制得的中间体Ⅱ的整个反应体系加入第一个烧瓶中间体Ⅰ的体系中，搅拌下，控制反应温度20-25℃，反应12小时，得含有中间体Ⅲ的反应体系；
向中间体Ⅲ的反应体系中，加入900g水，搅拌5分钟，然后加入1000g25%氨水，室温搅拌反应30分钟。蒸干溶剂，浓缩完成后向体系中加入1kg蒸馏水溶解，然后加入1kg乙酸乙酯萃取。浓缩水层至有固体结晶出现，停止浓缩，室温搅拌2小时，过滤，100g水洗。湿品经过30-35℃真空干燥10小时得到95gN2-苯乙酰基-D-鸟苷产品，白色固体粉末，收率67.04%，纯度85.0%。
对比例2
以实施例1方法为基准，淬灭反应加氨水，其他条件不变作对比。
向烧瓶中加入500g吡啶，并开启搅拌，加入100gD-鸟苷，搅拌15分钟至物料混合均匀，并将体系温度降至10℃，滴加250g三甲基氯硅烷，滴加过程中控制体系温度在20-25℃，滴加完成后控温25℃反应4小时，得含有中间体Ⅰ的反应体系；
搅拌下，向另一烧瓶中加入170g乙腈，然后加入120g1-羟基苯并三唑，滴加75g苯乙酰氯，控制滴加过程中的反应温度在15-25℃，滴加完成后控温15-25℃搅拌反应15分钟，然后开始向反应体系中滴加100g吡啶，滴加过程控制反应温度15-25℃，滴加完毕后保持15-25℃搅拌反应2小时，得含有中间体Ⅱ的反应体系；
然后将制得的中间体Ⅱ的整个反应体系加入第一个烧瓶中间体Ⅰ的体系中，搅拌下，控制反应温度20-25℃，反应12小时，得含有中间体Ⅲ的反应体系；
另取一烧瓶，加入900g水，水温15-20oC，搅拌下，将中间体Ⅲ的反应体系缓慢的加入到水中，加料过程中控温20-30oC，加入完毕后保持20-30℃反应30分钟。然后加入1000g25%氨水搅拌半小时。反应完成后将体系温度升高至70-75℃真空浓缩，溶剂剩余量不高于总加入量的15%，浓缩完成后向体系中加入1000g蒸馏水将体系温度降至20-25℃搅拌2小时，析出晶体，过滤得到固体粗品。
将粗品加入烧瓶中，加入100g甲醇、400g乙酸乙酯溶剂，室温搅拌2小时，过滤，用100g乙酸乙酯洗涤，经过30-35℃真空干燥4小时得到110gN2-苯乙酰基-D-鸟苷产品，白色固体粉末，收率77.62%，纯度83.5%。
对比例3
以对比例1方法为基准，采用现有技术中淬灭反应时将水加入到反应体系的方法，不加氨水，其他条件不变作对比。
向烧瓶中加入500g吡啶，并开启搅拌，加入100gD-鸟苷，搅拌15分钟至物料混合均匀，并将体系温度降至10℃，滴加250g三甲基氯硅烷，滴加过程中控制体系温度在20-25℃，滴加完成后控温25℃反应4小时，得含有中间体Ⅰ的反应体系；
搅拌下，向另一烧瓶中加入170g乙腈，然后加入120g1-羟基苯并三唑，滴加75g苯乙酰氯，控制滴加过程中的反应温度在15-25℃，滴加完成后控温15-25℃搅拌反应15分钟，然后开始向反应体系中滴加100g吡啶，滴加过程控制反应温度15-25℃，滴加完毕后保持15-25℃搅拌反应2小时，得含有中间体Ⅱ的反应体系；
然后将制得的中间体Ⅱ的整个反应体系加入第一个烧瓶中间体Ⅰ的体系中，搅拌下，控制反应温度20-25℃，反应12小时，得含有中间体Ⅲ的反应体系；
向中间体Ⅲ的反应体系中，加入900g水，室温搅拌反应30分钟。蒸干溶剂，浓缩完成后向体系中加入1kg蒸馏水溶解，然后加入1kg乙酸乙酯萃取。浓缩水层至有固体结晶出现，停止浓缩，室温搅拌2小时，过滤，100g水洗。湿品经过30-35℃真空干燥10小时得到95gN2-苯乙酰基-D-鸟苷产品，收率74.1%，纯度84.7%。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，做出的若干改进视为本发明的保护范围。
Claims (10)
1.一种制备N2-苯乙酰基-D-鸟苷的改进方法，由D-鸟苷和三甲基氯硅烷反应得到三甲基硅基保护的D-鸟苷，三甲基硅基保护的D-鸟苷中，加入苯乙酰氯、1-羟基苯并三唑、乙腈和吡啶的反应溶液，进行苯乙酰化反应，其特征在于，反应完毕后，将反应体系加入到水中淬灭反应；然后浓缩，蒸干溶剂，加水结晶，得粗品，粗品经后处理得N2-苯乙酰基-D-鸟苷。
2.根据权利要求1所述的改进方法，其特征在于，所述的后处理方法为，粗品加入到甲醇和乙酸乙酯中重结晶，过滤，用乙酸乙酯洗涤，真空干燥。
3.根据权利要求1或2所述的改进方法，其特征在于，包括以下步骤：
1）制备反应中间体Ⅰ：
向烧瓶内加入吡啶，搅拌条件下，加入D-鸟苷，至物料混合均匀，并将体系温度降至10-15℃，滴加三甲基氯硅烷，滴加过程中控制体系温度在10-25℃，滴加完成后室温反应1-4小时，得含有中间体Ⅰ的反应体系；
2）制备反应中间体Ⅱ：
搅拌下，向1-羟基苯并三唑和乙腈混合溶液中，滴加苯乙酰氯，控制滴加过程中的反应温度在15-25℃，滴加完成后室温搅拌反应15分钟，然后向反应体系中滴加吡啶，滴加过程控制反应温度15-25℃，滴加完毕后保持室温搅拌反应1-4小时，得含有中间体Ⅱ的反应体系；
3）步骤1）和步骤2）制得的前两个中间体合并，制备中间体Ⅲ：
将上述步骤2）制得的中间体Ⅱ的整个反应体系直接加入至上述步骤1）制得的中间体Ⅰ的体系中，搅拌下，控制反应温度20-25℃，反应10-15小时，得含有中间体Ⅲ的反应体系；
4）脱保护得到粗品：
将步骤3）制得的含有中间体Ⅲ的反应体系，搅拌下，缓慢的加入到20-25℃的水中进行淬灭反应，加料过程中保持体系反应温度20-30℃，加入完毕后保持20-30℃搅拌反应0.5-5小时，反应完成后将体系温度升高至70-75℃真空蒸馏出体系中的溶剂，溶剂剩余量不高于总加入量的15%，蒸馏完成后向体系中加入水，将体系温度降至20-25℃搅拌2小时析出晶体，过滤得粗品；
5）粗品后处理得N2-苯乙酰基-D-鸟苷产品：
将步骤4）粗品与溶剂甲醇和乙酸乙酯混合，室温搅拌2小时，过滤，用乙酸乙酯洗涤，真空干燥，得到N2-苯乙酰基-D-鸟苷产品。
4.根据权利要求3所述的改进方法，其特征在于，步骤1）中原料D-鸟苷：吡啶：三甲基氯硅烷的质量比为1：5-20：2-10。
5.根据权利要求4所述的改进方法，其特征在于，步骤1）中原料D-鸟苷：吡啶：三甲基氯硅烷的质量比为1：10-15：4-7。
6.根据权利要求3所述的改进方法，其特征在于：步骤1）中原料D-鸟苷与步骤2）中1-羟基苯并三唑、乙腈、苯乙酰氯、吡啶的质量比为1：0.6-3：1.5-6：0.7-3：0.7-3。
7.根据权利要求6所述的改进方法，其特征在于：D-鸟苷与1-羟基苯并三唑、乙腈、苯乙酰氯、吡啶的质量比为1：1-2：3-4：1-2：1-2。
8.根据权利要求3所述的改进方法，其特征在于：步骤1）中原料D-鸟苷与步骤4）中淬灭反应用水的质量比为1：5-20，：步骤1）中原料D-鸟苷与步骤4）中蒸馏完成后加水量的质量比为1：5-20。
9.根据权利要求8所述的改进方法，其特征在于：D-鸟苷与淬灭反应用水的质量比为1：10-15，原料D-鸟苷与蒸馏完成后加水量的质量比为1：10-15。
10.根据权利要求3所述的改进方法，其特征在于：步骤1）中原料D-鸟苷与步骤5）中甲醇、溶剂中乙酸乙酯的质量比为1：0.5-3：4-14，步骤1）中原料D-鸟苷与步骤5）中洗涤用乙酸乙酯的质量比为1：0.5-2。
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| CN104211745A (zh) | 2014-12-17 |
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