CN104144962B - 减少蛋白吸附的疏水性和亲水性链段的共聚物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及包含阴离子多糖、二异氰酸酯和连接基的聚合产物的组合物，其中所述连接基包含i)醚基、酯基、或它们的组合和ii)增链剂，所述增链剂包含羟基、硫醇基、胺基、或它们的组合。本发明还涉及包含上述组合物的医疗装置，和使用该组合物和装置的方法。更具体地讲，本文所述的组合物、装置和方法可用于阻止体内蛋白附着、特别是Vroman效应。

Description

减少蛋白吸附的疏水性和亲水性链段的共聚物
技术领域
本发明提供共聚物和包含其的组合物，其可用于减少或阻止体内蛋白吸附且更具体地讲是Vroman效应。
背景技术
Vroman效应表现为蛋白被血清蛋白吸附至表面。最高移动性蛋白一般首先到达并且稍后被具有对表面的更高亲和力的移动性较低蛋白替代。此状况的典型例子发生于当纤维蛋白原取代生物聚合物表面上较早吸附的蛋白并且稍后被高分子量激肽原替代时。在外科应用和伤口愈合中，可将一般性Vroman效应应用于所有细胞/假体相互作用，其中外来体通过附着到植入物表面的蛋白的变性被识别，并因此将植入物标记为外来体并给细胞发信号以将植入物隔绝(wall off)或通过吞噬作用将其移除。相似地，通过敷设(laying down)使细胞取得运动力的蛋白，进行穿过组织的细胞外基质的细胞移动。因此，阻止蛋白附着的植入物阻止植入物标记为外来体以及由纤维生成细胞和微生物对植入物定植。
因此，控制可植入医疗装置上的蛋白吸附在控制外来体响应中十分重要，其不利形式为慢性炎症。慢性炎症引起纤维化包裹和并且释放导致细胞凋亡和大量反应性氧物质的若干因子。
生物材料通常表现各种各样的蛋白吸附，产生部分变性的蛋白的混合层。由于吸附诸如纤维蛋白原、免疫球蛋白之类蛋白，这些表面含有不同细胞结合位点，其导致附着炎性细胞例如巨噬细胞和嗜中性粒细胞。当被激活时，这些细胞分泌各种各样的前炎性和增生性因子。主要由于其与水的偶极相互作用，亲水性表面控制这些事件，并且吸收极少或不吸收蛋白。遗憾地，亲水性物质一般具有较差体积稳定性并且易受水解和酶降解影响。
植入物一般可分为两个类别：可吸收的和旨在生物稳定的。用于那些生物可吸收的植入物，重要的是吸收速率足够慢以最小化炎症应答和局部pH改变。普遍相信如果患者具有正常愈合响应，例如充足的胶原产生和血液供应，则外科修改部位的完全愈合为约6个月。在愈合受损的情况下，生物可吸收植入物可能需要持续多年提供机械完整性，同时避免外来体响应。
因此，需要一种可用于医疗装置的组合物，其阻止体内蛋白吸附同时在所需时间内具有体积稳定性和耐久性。这种组合物预期将减轻体内的外来体响应。
本发明的公开内容
本发明提供一种包含阴离子多糖、二异氰酸酯和连接基的聚合产物的组合物，其中连接基包含i)醚基、酯基、或它们的组合和ii)增链剂，所述增链剂包含羟基、硫醇基、胺基或它们的组合。在某些实施方案中，该聚合产物包含预聚物和连接基的共聚物，其中预聚物包含阴离子多糖和二异氰酸酯的共聚物。在某些实施方案中，预聚物包含由I[BABBAB]nI代表的至少一个链段，其中，每次出现时独立地，A代表多糖嵌段，B代表氨基甲酸乙酯或脲嵌段，I代表异氰酸酯并且n代表1至10,000的整数。在某些实施方案中，连接基包含由ECE代表的至少一个链段，其中，每次出现时独立地，C代表醚嵌段、酯嵌段或它们的组合，并且E代表包含羟基、硫醇或胺基的增链剂。因此，聚合产物可包含由[BABBAB]nBCB[BABBAB]n代表的至少一个链段，其中，每次出现时独立地，A代表多糖嵌段、B代表脲或氨基甲酸乙酯嵌段，C代表醚嵌段和酯嵌段或它们的组合，并且n代表1至10,000的整数。
在其它实施方案中，该聚合产物包含预聚物和阴离子多糖的共聚物，其中预聚物包含连接基和二异氰酸酯的共聚物。在某些实施方案中，预聚物包含由IBCBI代表的至少一个链段，其中C代表醚嵌段、酯嵌段、或它们的组合，其中预聚物包含由IBCBI代表的至少一个链段，并且其中C代表醚嵌段、酯嵌段、或它们的组合。因此，当与由ECE代表的连接基组合时，聚合产物包含由ABBCBBA代表的至少一个链段，其中每次出现时独立地，A代表多糖嵌段，B代表脲或氨基甲酸乙酯嵌段，和C代表醚嵌段、酯嵌段、或它们的组合。
在某些实施方案中，上述聚合产物因此包含经由脲或氨基甲酸乙酯联接物组合的一种或多种多阴离子多糖和一种或多种不可吸收醚的聚合物，其通过硬链段结合在组合物内缔合。更具体地讲，公开了一种生物相容性组合物(如用于涂层或装置)，其含有与一种或多种亲水性不可吸收醚结合的一种或多种多阴离子多糖(如透明质酸、海藻酸盐、纤维素)，所述组合意思是包含通过硬链段结合在组合物内缔合的脲或氨基甲酸乙酯联接物。
在某些实施方案中，本文所述共聚物能够减少或阻止蛋白吸附且更具体地讲是体内Vroman效应。更具体地讲，在某些实施方案中，共聚物包含疏水性和亲水性结构域。
本公开内容还提供医疗装置，其包含一种包含阴离子多糖、二异氰酸酯和连接基的聚合产物的组合物，其中连接基包含i)醚基、酯基、或它们的组合和ii)增链剂，所述增链剂包含羟基、硫醇基、胺基或它们的组合。本公开内容还提供使用上述医疗装置减少体内蛋白吸附的方法。
本公开内容还提供包含亲水性结构域和疏水性结构域的共聚物的组合物。在某些实施方案中，亲水性结构域阻止蛋白吸附，同时疏水性结构域提供结构稳定性。本公开内容的组合物可以按附着阻止组合物的形式提供，例如涂层、薄膜、泡沫、膜、或适于挤出的组合物。例如，该组合物可挤出成纤维并且针织或编制成织物。在具体实施方案中，该组合物包含水不溶性多糖，并且以纤维或织物的形式产生。在某些实施方案中，该组合物还可以预聚合形式提供并且随后进一步共聚以形成装置或用于装置的涂层，例如，用于诸如聚丙烯网片之类网片的涂层，或共聚以形成膜。
本公开内容的目的为提供一种多糖，所述多糖经脲或氨基甲酸乙酯联接物聚合并随后与醚基或酯基反应，其中至少两个多糖基团由脲或氨基甲酸乙酯联接物连接。
本公开内容的另一个目的为提供一种物质，其中非糖类链段的疏水性基团和亲水性基团按大小分级(size)并且分布以减轻蛋白附着。
本公开内容的另一个目的为提供一种减轻蛋白附着并且促进细胞渗透的物质，特别是吸引负责新血管化的细胞的物质。
本公开内容的另一个目的为提供一种可植入活组织以促进伤口愈合的物质，其不促进强烈外来体响应，不导致慢性炎性响应，未变得由纤维化无血管组织厚厚包裹，并且在愈合过程早期激励血管形成和代谢组织的渗透。
本公开内容的另一个目的为提供一种可植入涂层，其将引起强烈外来体响应的材料与活组织屏蔽开。
本公开内容的另一个目的为提供一种可植入涂层，其将引起强烈外来体响应的材料与活组织暂时屏蔽开，使得在涂层被生物吸收之前代谢组织可渗透涂布材料。
本公开内容的另一个目的为向结构软组织修复装置如外科网片提供屏蔽涂层。
本公开内容的另一个目的为提供一种外科屏障，其一侧阻断组织附着并且另一侧促进组织附着和向内生长。
本公开内容的另一个目的为提供一种用于形成可吸收纤维的生物相容性材料，其可编织、针织、或者构造成适用于修复软组织缺陷的网片结构。
本公开内容的另一个目的为提供一种可吸收的聚氨酯材料，其不改变该材料所存在的组织环境的局部pH。
本公开内容的另一个目的为提供一种可吸收聚氨酯材料，其在暴露于水溶液时溶胀，并因此适用于溶于水的治疗剂的摄取。
本公开内容的另一个目的为提供一种优良透明质酸结构，其包含由脲或氨基甲酸乙酯联接物接合的透明质酸的链段，所述联接物改性透明质酸的亲水性，并且提供活组织环境中改进的稳定性。
本公开内容的另一个目的为提供一种优良透明质酸结构，其包含由脲或氨基甲酸乙酯联接物接合的透明质酸的链段，所述联接物改性透明质酸的亲水性，并且提供活组织环境中改进的稳定性；并且另外，所述透明质酸脲/氨基甲酸乙酯链段单独地或以共聚物形式接合至醚或酯链段。所述透明质酸脲/氨基甲酸乙酯链段和所述醚或酯链段随机或周期性接合。此外，选择所述透明质酸脲/氨基甲酸乙酯链段和所述醚或酯链段的大小和分布，以减轻蛋白附着。
本公开内容的另一个目的为提出一般化Vroman效应的概念,该一般化Vroman效应负责识别身体中的外来物体，并且涉及外来体上的一系列蛋白吸附和解吸，其在被阻断或减少时使植入物对外来体响应呈生物透明的（bio-transparent）。并且本发明的目的为提供一种材料，其通过使植入物呈生物透明的，减轻外来体响应。
本公开内容的另一个目的为提供一种可植入材料，其缺少胶原，但促进伤口修复部位的新血管化并且在愈合过程期间激励身体形成其自身胶原，所述胶原补充代谢组织的形成。
本公开内容的另一个目的为提供一种生物制品的替代物、或来源于缺少抗原材料的活组织细胞外基质的任何材料，使得其由于存在allograph胶原或存在改变活胶原和透明质酸络合物的结构的交联而不诱发外来体响应。
本公开内容的另一个目的为提供一种适用于失效或污染的组织修复部位的合成替代物到生物制品。
本公开内容的另一个目的为提供一种涂布有或包含本公开内容的材料的网片，用于其中普遍存在组织附着的骨盆底修复。
本公开内容的另一个目的为提供一种聚合物，其通过减轻一般化Vroman效应抵抗微生物附着。
根据本公开内容的实施方案可描述为制作公开组合物的方法。例如，一些公开方法包含使在包含纤维的网片上的本发明的预聚物反应，以使得预聚物在所述网片纤维上聚合并因此完全覆盖所述纤维。
附图说明
图1示出本公开内容的共聚物的实施方案中的亲水性和疏水性区域的结构域。
图2示出在由氨基甲酸乙酯或脲联接物聚合的包含透明质酸的聚合物链中相邻硬链段结构域之间的电荷诱导结合。
图3示出来自本公开内容的共聚物的实施方案的蛋白的排斥。
图4示出在用于结构支撑伤口部位的合成网片的情况下慢性外来体响应的状况以及愈合的区域中血管的缺乏。
图5示出在用于结构支撑伤口部位的生物材料的情况下慢性外来体响应的状况以及当伤口部位重建时导致愈合的区域中血管的缺乏的对血管供应的影响。
图6示出使用本公开内容的愈合的状况，其中伤口部位结构完整并且血管化。
图7示出包含抗附着性侧和组织修复侧的外科附着屏障。
图8示出包含本聚合物的可吸收外科网片，和抗附着性功能，和向内生长功能。
图9示出包含连接到由本公开内容聚合物涂布的网片的抗附着膜的复合物外科网片。
实施本发明的最佳方式
本文提供一种包含阴离子多糖、二异氰酸酯和连接基的聚合产物的生物相容性组合物，其中连接基包含i)醚基、酯基、或它们的组合和ii)增链剂，所述增链剂包含羟基、硫醇基、胺基或它们的组合。在某些实施方案中，当植入活组织时，该共聚物能够减少或阻止蛋白吸附，并且更具体地讲是Vroman效应。
在某些实施方案中，该聚合产物包含预聚物和连接基的共聚物，其中预聚物包含阴离子多糖和二异氰酸酯的共聚物。例如，该预聚物可以包含阴离子多糖嵌段A和脲或氨基甲酸乙酯嵌段B，使得该预聚物包含由ABBA代表的至少一个链段，该ABBA代表由二异氰酸酯接合的两个多糖嵌段A使得产生两个氨基甲酸乙酯或脲嵌段B。在其他实施方案中，预聚物包括由I[BABBAB]nI代表的至少一个链段，每次出现时独立地，A代表多糖嵌段，B代表氨基甲酸乙酯或脲嵌段，I代表异氰酸酯并且n代表约1至约10,000的整数。因此，氨基甲酸乙酯或脲嵌段B来源于二异氰酸酯的异氰酸酯基团与阴离子多糖上的羟基或胺基的反应。在一些实施方案中，多糖嵌段A结合至多个氨基甲酸乙酯或脲嵌段B。例如，多糖的任何所需数目的游离羟基可以连接到二异氰酸酯，使得多糖嵌段A共价结合至多个脲或氨基甲酸乙酯嵌段B。这种结构还能够提供交联共聚物。
因此，某些实施方案可描述为包含聚合性异氰酸酯的聚合产物的组合物，所述包含阴离子多糖嵌段A、氨基甲酸乙酯嵌段B和异氰酸酯基团I的具有结构IBABBABI的聚合性部分与含有醚C的羟基和胺增链剂E（例如ECE形式）反应。因此，当反应时，IBABBABI和ECE形成如IBABBABBCBBABBABI的结构。这些结构在官能上不同于与多糖A反应的IBCBI形式的多元醇多异氰酸酯，其中最简形式为ABBCBBA，并且未出现序列ABBA。
在某些实施方案中，连接基包含由ECE代表的至少一个链段，其中，每次出现时独立地，C代表醚嵌段、酯嵌段或它们的组合，并且E代表包含羟基、硫醇、或胺基的增链剂。因此，在由I[BABBAB]nI代表的预聚物（如上述）与由ECE代表的连接基反应之后，所得聚合产物包含由[BABBAB]nBCB[BABBAB]n代表的至少一个链段，其中，每次出现时独立地，A代表多糖嵌段，B代表脲或氨基甲酸乙酯嵌段，C代表醚嵌段、和酯嵌段或它们的组合，并且n代表1至10,000的整数。在某些实施方案中，相对于[BCB]嵌段，[BABBAB]嵌段为亲水性并且可被吸收。在替代性实施方案中，聚合产物包含由[BABBAB]n[BCmB]p代表的至少一个链段，其中[BABBAB]链段和[BCmB]链段随机缔合。在这些嵌段中，数字m、n、p为1至10,000的整数。由阴离子多糖嵌段A、氨基甲酸乙酯嵌段B和异氰酸酯基团I组成并具有结构IBABBABI的该部分与含有醚或酯C的羟基J和胺K增链剂E（例如，E为JCJ或KEK形式）反应。C-部分优选包含醚基。因此，当反应时，IBABBABI和ECE形成如IBABBABBCBBABBABI的结构。这些结构序列在ABBA的出现方面是新颖的。因此，本发明的组合物具有由下式代表的至少一个链段: ABBA，代表由转变为两个氨基甲酸乙酯连接物的二异氰酸酯接合的两个多糖A。
因此，在某些实施方案中，当预聚物和连接基的共聚物包含由[BABBAB]nBCB[BABBAB]n代表的至少一个链段时，该共聚物可以包含直链结构、交联结构、或它们的混合物。在某些实施方案中，该共聚物呈预聚合形式，例如，还包含一个或多个异氰酸酯基团。这种共聚物的非限制性实例包含由I[BABBAB]nBCB[BABBAB]nI代表的至少一个链段。这种预聚合形式可以进一步经由脲或氨基甲酸乙酯连接聚合。在其他实施方案中，预聚合形式的异氰酸酯基团可以通过异氰酸酯基团与水、醇或胺的反应封端。
应当理解上述聚合性链段涵盖其中多糖嵌段A共价结合到多个脲或氨基甲酸乙酯嵌段B的结构。例如，多糖的任何所需数目的游离羟基可以连接到所需数量的二异氰酸酯，使得多糖嵌段A共价结合至多个聚氨酯嵌段B。聚氨酯嵌段B任选地包含异氰酸酯。在其中需要C嵌段和A嵌段之间的氨基甲酸乙酯连接的实施方案中，增链剂包含羟基或硫醇。在其中需要脲连接的实施方案中，增链剂包含氨基。
在替代性实施方案中，该聚合产物包含预聚物和阴离子多糖的共聚物，其中预聚物包含连接基和二异氰酸酯的共聚物。在这些实施方案中，预聚物来源于连接基与二异氰酸酯的反应以产生具有由IBCBI代表的至少一个链段的共聚物。因此，由ECE代表的连接基和由IBCBI代表预聚物的聚合产物包含由ABBCBBA代表的至少一个链段，其中每次出现时独立地，A代表多糖嵌段，B代表脲或氨基甲酸乙酯嵌段，并且C代表醚嵌段、酯嵌段、或它们的组合。
应当理解上述聚合性链段ABBCBBA涵盖其中多糖嵌段A共价结合到多个脲或氨基甲酸乙酯嵌段B的结构。例如，多糖的任何所需数量的游离羟基可以连接到ECE形式的所需数量的连接基，使得多糖嵌段A经由脲或氨基甲酸乙酯而共价结合到多个C嵌段。聚合产物任选地包含异氰酸酯。在这些实施方案中，共聚物可以进一步聚合以产生交联结构。或者，可以通过异氰酸酯基团与水、醇或胺的反应封端。
在其中需要C嵌段和A嵌段之间的氨基甲酸乙酯连接的实施方案中，增链剂包含羟基或硫醇基。在其中需要脲连接的实施方案中，增链剂包含氨基。
可用于本共聚物的阴离子多糖的例子包括但不限于透明质酸、糖胺聚糖、海藻酸盐（aligantes）、纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基直链淀粉、软骨素-6-硫酸盐、硫酸皮肤素、其盐以及它们的混合物。因此，在一些实施方案中，多糖嵌段A来源于透明质酸、糖胺聚糖、海藻酸盐、纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基直链淀粉、软骨素-6-硫酸盐、硫酸皮肤素、其盐以及它们的混合物。在某些实施方案中，阴离子多糖是水解不稳定的，例如透明质酸或其盐。如本文所用的术语"透明质酸"是指透明质酸和任何其透明质酸盐，包括例如透明质酸钠、透明质酸钾、透明质酸镁和透明质酸钙。
透明质酸包含D-葡萄糖醛酸和D-N-乙酰基葡糖胺的重复单元，两者均含有羟基。透明质酸为发现于例如滑液流体、玻璃体液、血管壁和脐带和其他结缔组织的天然存在的粘多糖。多糖由交替的β1-3 葡糖苷酸(glucuronidic)键和β1-4 氨基葡糖甘酸(glucosaminidic)键接合的交替的N-乙酰基-D-葡糖胺和D-葡糖醛酸残基组成。在水中，透明质酸溶解形成高粘稠流体。分离自天然源的透明质酸的分子量一般处于5x104至1 x107道尔顿的范围内。
透明质酸为糖胺聚糖的例子。糖胺聚糖的一些可用性质为：a)它们为带负电的分子，b)它们具有当在溶液中时赋予高粘度的伸展的结构，c)它们主要位于细胞的表面上或细胞外基质中，d)它们在溶液中具有低压缩性，并因此为理想的生理润滑流体，和e)它们的刚度向细胞提供结构完整性并且提供细胞间的通道，允许细胞迁移。最高生理重要性的糖胺聚糖为透明质酸、硫酸软骨素、肝素、硫酸乙酰肝素、硫酸皮肤素和硫酸角质素。大多数糖胺聚糖通过特异性低聚糖结构来共价结合到蛋白聚糖核心蛋白。因此，它们为促进与细胞外基质的健康接合的理想结构，并且它们与聚氨酯的组合减少对外来体的破坏性细胞响应。
透明质酸容易于溶于水，但仅微溶于有机溶剂。遗憾地，异氰酸酯在存在水的存在下容易被转化为胺。因此，为了在制造方法中使透明质酸与异氰酸酯反应，可以使透明质酸可溶于非水性溶剂。例如，可以改性透明质酸使得其可溶于有机溶剂以使其实用于大多数制造方法。改性方法之一为用PEG改性透明质酸和/或添加正电荷三月桂基甲基氯化铵(TDMAC)以中和透明质酸的负电荷以使透明质酸可溶于有机溶剂。在某些实施方案中，用氨改性透明质酸以使其可溶于有机溶剂。
异氰酸酯与阴离子多糖的羟基反应以形成氨基甲酸乙酯连接物。因此，阴离子多糖可以在与二异氰酸酯反应之后转变为聚异氰酸酯。在一些实施方案中，多糖的所有或大多数羟基与二异氰酸酯反应。例如，至少75%的羟基可以与二异氰酸酯反应。在其他实施方案中，75%至100%的羟基与二异氰酸酯反应，例如，约80%、85%、90%、95%、98%或99%的羟基与二异氰酸酯反应。多糖（例如透明质酸）和二异氰酸酯的预聚物在储存中更稳定，其中大多数或所有羟基由二异氰酸酯封端。举例说明，在二异氰酸酯与透明质酸反应之后，透明质酸转变为聚异氰酸酯。在一些实施方案中，本发明的透明质酸聚异氰酸酯可以包含多个交联透明质酸嵌段。这些预聚物可以包含一些未反应羟基。在其他实施方案中，所有或大多数羟基与二异氰酸酯反应。当多糖包含胺基时，可以形成包含脲联接物而非氨基甲酸乙酯连接物的类似结构。
在某些实施方案中，二异氰酸酯为脂族、脂环族或芳族。另外，可以选择二异氰酸酯以使其水解产物为生物相容性二胺。虽然不受任何具体理论束缚，但预期相对于多糖的水解降解通过胺形成的降解受阻，从而抑制胺形成。可用于产生本发明的共聚物的B嵌段的二异氰酸酯的例子包括但不限于1,4-二异氰酸丁酯、1,2-二异氰酸基乙酯、赖氨酸酯二异氰酸酯、1,5-二异氰酸戊酯、甲苯二异氰酸酯、异佛乐酮二异氰酸酯、或这些的任何组合。
在实施方案中，阴离子多糖(例如透明质酸)和二异氰酸酯的预聚物为亲水性，并且其亲水性可通过选择二异氰酸酯来调整。虽然不受任何具体理论束缚，但据信本发明的预聚物中的氨基甲酸乙酯连接的作用为稳定阴离子多糖链段(如透明质酸)以免体内降解。
在一些实施方案中，可使用连接基进一步调整反应产物的总体亲水性。连接基为包含两个或更多个包含官能团的增链剂的分子，所述分子通过相对稳定的链联接。在某些实施方案中，所述官能团为羟基、硫醇、胺、或它们的组合。增链剂的非反应性部分可以包含醚基、酯基、或它们的组合。在一些实施方案中，链包含醚基，例如氧化乙烯和环氧丙烷。
因此，在某些实施方案中，该连接基包含由ECE代表的至少一个链段，其中C代表醚嵌段、和酯嵌段或它们的混合物，并且E代表包含羟基或胺基的增链剂。C可以为氧化乙烯和/或环氧丙烷共聚物。另外，C可以包含羟基酸、羟基酸组合物、羟基酸低聚物、氨基酸、氨基酸组合物、或氨基酸低聚物。
在某些实施方案中，C包含醚嵌段，例如聚环氧烷。在具体实施方案中，C代表聚环氧乙烷和聚环氧丙烷(PEO/PPO)链。PEO/PPO的实例包括市售的PEO/PPO表面活性剂，例如Pluronics。在其他实施方案中，C来源于多元醇，例如Multranol，或其他聚醚，例如聚四亚甲基醚二醇（Tetrathane）。在其他实施方案中，C包含羟基酸，例如羟基酸低聚物或聚合物。
氧化乙烯是相对亲水性的并且环氧丙烷是相对疏水性的。氧化乙烯/环氧丙烷共聚物的无规性和嵌段性可以用于实现聚合产物的总体Vroman调节。例如，疏水性可以用于将水朝透明质酸嵌段推动，使得与氨基甲酸乙酯连接物的降解相比，透明质酸链段的降解更加可能发生。在某些实施方案中，C嵌段包含氧化乙烯 : 环氧丙烷的数量比范围约65:35至约85:15的氧化乙烯和环氧丙烷单体。在其他实施方案中，C嵌段包含氧化乙烯 : 环氧丙烷数量比范围约35:65至约15:85的氧化乙烯和环氧丙烷单体。在某些实施方案中，聚醚的稳定性和亲水性可通过环氧丙烷和氧化乙烯嵌段的相对浓度来调节。
C嵌段还可以包含酯、或与上述醚共聚的酯，例如，醚-酯共聚物。在一些实施方案中，酯的包含提供C嵌段内的可降解嵌段。在某些实施方案中，该酯包含羟基酸，例如2-羟基酸，包括乳酸或乙醇酸，3-羟基酸例如3-羟基丁酸、3-羟基戊酸、3-羟基丙酸、或3-羟基己酸，4-羟基酸，例如4-羟基丁酸、4-羟基戊酸、4-羟基己酸；或ε-羟基-已酸。
提供可降解C嵌段的其他酯包括聚已内酯、聚(D,L-丙交酯)、聚(L-丙交酯)、聚(D,L-丙交酯-共-L-丙交酯)、聚(乙交酯)、聚(D,L-丙交酯-共-乙交酯)、聚(对二氧环己酮)、聚(4-羟基丁酸酯)、聚(3-羟基丁酸酯)、聚(3-羟基戊酸酯)、聚(羟基丁酸酯-共-羟基戊酸酯)、聚(酪氨酸衍生碳酸酯)、聚(酪氨酸芳基化物)、聚(碳酸亚氨基酯)、聚(三亚甲基碳酸酯)、聚(酸酐)、聚(原酸酯)、聚(酯酰胺)或它们的混合物。
在某些实施方案中，C嵌段还包括脲或氨基甲酸乙酯连接，并且更具体地讲是氨基甲酸乙酯连接。例如，C嵌段可来源于聚醚和二异氰酸酯、或者聚醚、聚酯和二异氰酸酯的产物。
一些聚氨酯为生物稳定和亲水性的。通常不认为聚氨酯是生物可吸收聚合物，因为它们含有水解稳定氨基甲酸乙酯连接。稳定性也可通过加入多糖来调节，其为比氨基甲酸乙酯嵌段降解为胺更优选的降解途径。聚氨酯的稳定性可通过交联、使用芳族而非脂族异氰酸酯和包含可降解亲水性嵌段来增强。通过并置氨基甲酸乙酯连接物、将水解不稳定化合物改性为能够在活组织中存留若干个月的化合物，可使这些可降解嵌段是更生物稳定的。将水解上不稳定的基团掺入聚合物主链改变聚氨酯生物可降解性。因此，在某些实施方案中，可产生改变体内稳定性的组合物。
在某些实施方案中，预聚物和连接基之间对氨基甲酸乙酯还是脲联接物的选择影响聚合产物的疏水性。例如，当聚氧化烯链和透明质酸链主要通过脲联接物互连时，生成亲水性链段。在该实施方案中，至少50%的个别氧化烯可以为氧乙烯基团。当聚氧化烯链和透明质酸链主要通过氨基甲酸乙酯连接物互连时，产生疏水性链段。在该实施方案中，基本上所有氧化烯可以是氧化乙烯。
在脲联接物的产生中，可将二胺用作增链剂。因此，在包含链段ECE的连接基中，E代表包含氨基的增链剂。这些胺可用于将聚氧化烯链封端或它们可以未改变形式使用。通过使多元醇与二氨基、三氨基、或多氨基化合物反应，可将多元醇C嵌段酰胺化。可用于该实施方案的二氨基化合物的例子为NH2CH2CH2(OCH2CH2)nNH2，其中n=2至12。其他二氨基或多氨基化合物包括：脂族二/三/多胺，例如：H2N(CH2)nNH2 ，其中n=0至6，羟基-二/三/多胺，例如H2N(CH2)n(CHOH)mNH2，其中n=0至2并且m=0至2。实例包括1,3-二氨基-2-羟基丙烷、1,3-二氨基丙酮、2,5-二氨基苯磺酸、3,5-二氨基苯甲酸、2,6-二氨基吡啶、2,5-二氨基吡啶、2,6-二氨基嘌呤、1,4-丁烷二胺、1,2-乙二胺、1,5-戊烷二胺；赖氨酸酯、精氨酸酯以及它们的混合物。
在一些实施方案中，增链剂包含醇-胺、二胺、二醇、双硫醇、或这些的任何组合。该二胺可选自1,4-丁烷二胺、赖氨酸酯、1,2-乙二胺、精氨酸乙酯、1,5-戊烷二胺、或这些的任何组合。该二醇可选自1,3-丙二醇、1,2-丙二醇、1,4-丁二醇、1,6-己二醇、1,10-癸二醇、环己烷二甲醇和聚(己内酯)二醇、1,5-戊二醇、1,4-环己二醇、1,7-庚二醇、1,8-辛二醇、1,9-壬二醇、1,12-十二烷二醇、聚(己内酯)二醇、或这些的任何组合。可用于氨基甲酸乙酯连接物的产生中的增链剂包括1,3-丙二醇、1,2-丙二醇、1,4-丁二醇、1,6-己二醇、1,10-癸二醇、环己烷二甲醇和聚(己内酯)二醇、1,5-戊二醇、1,4-环己二醇、1,7-庚二醇、1,8-辛二醇、1,9-壬二醇、1,12-十二烷二醇和己内酯二醇。一些实施方案特别排除这些二醇的任一或任何组合。该二醇可用于将C嵌段如聚醚嵌段封端。
可使用溶剂在本发明的阴离子多糖上进行羟基的异氰酸酯封端。可用的溶剂为二甲基亚砜、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺、四氢呋喃、1,4-二噁烷和二氯甲烷。要求无水条件，因为水消耗异氰酸酯基团。也可用锡盐如2-乙基己酸锡(II)和二月桂酸二丁基锡催化该异氰酸酯封端。
在某些实施方案中，本发明的共聚物为可生物降解的。“可生物降解的”在本发明中意思指物质不是水解、氧化、或酶稳定的，并且在约1至约60个月、或约6至约24个月、或约6至约12个月的时间段内在体内环境中基本上分解。例如，可生物降解的聚合物不是水解、氧化、或酶稳定的，并且在任何上述时间段内在体内基本上分解。如本文所用，“基本上分解”意思指该可生物降解的物质的机械或生物功能降低至少一半。这可通过使用合适的活体内动物模型确认，所述动物模型允许在连续时间点处移除并分析植入物。测试生物可降解性的方式为使该物质浸没于模拟体内环境的溶液中并且监控其随时间推移的平均分子量损失。如果该材料在6个月时间段内具有大于其平均分子量50%的损失，则其特征可以是可生物降解的。
取决于单体的反应顺序和/或相对反应性，发明聚合物或组合物可以更无规状或更嵌段状。如果描述C1所需的信息量大于描述C2所需的信息量，则聚合性组合物C1比聚合性组合物C2更为无规状。例如，包含一类重复链段的聚合性组合物比包含两类重复链段的聚合性组合物无规性更低，并且最大无规聚合性组合物不含有重复链段。如果包含C2的相同部分或单体的链段平均大小大于包含C2的相同部分的链段的平均大小，则聚合性组合物C1比聚合性组合物C2更为嵌段状。
如果聚合物的具体论述关于聚合物拓扑结构无记载，则该论述涵盖具有选自所有拓扑结构、无规状拓扑结构、嵌段状拓扑结构、无规拓扑结构、嵌段拓扑结构和无规状和嵌段状拓扑结构之间的中间体拓扑结构的聚合物拓扑结构的实施方案。此外，在一些实施方案中，选择聚合物以排除具有选自无规状、嵌段状、无规、嵌段、无规状和嵌段状之间的中间体拓扑结构、或这些拓扑结构的任何组合的拓扑结构的聚合物。
用于本发明的目的，"Vroman调节"意思指关于亲水性/疏水性单元等的分布来调整聚合物的无规性、嵌段性、亲水性、电荷分布、分形维数，以便显著减少蛋白吸附，附着巨噬细胞和炎性细胞的数量，炎性细胞激活的程度，和围绕植入物的反应性氧物质的浓度。阻止一般化Vroman效应涉及结构性疏水性结构域周围的蛋白阻断亲水性结构域的形成。在某些实施方案中，本文所述共聚物包含亲水性结构域和疏水性结构域，如图1中所示。更具体地讲，该共聚物包含蛋白-阻断亲水性结构域和结构性疏水性结构域。图1示出本发明的共聚物100中的亲水区102和疏水区104的结构域。存在两个大型区域，多糖106占据的亲水性区域102和醚、酯、或醚和酯的共聚物占据的疏水性区域108。在这些大型区域中存在小型区域。在一个情况下，小型区域为包含脲或氨基甲酸乙酯结合的疏水性链段110。在另一个情况下，小型区域为包含酯或醚的疏水性链段。在小型区域中存在微型区域。在一个情况下，在脲或氨基甲酸乙酯小型区域110内存在脂族基团112或芳族环114。脂族微型区域112相对于芳族微型区域114为亲水性的，但与亲水性小型区域相比，这两个微型区域均为疏水性的。在小型醚区域内存在微型亲水性区域116和疏水性区域118。微型亲水性区域的实例为氧化乙烯或乙二醇。微型疏水性区域的实例为环氧丙烷或乙二醇。小型酯区域一般比微型醚区域更具疏水性。在酯部分当中，该多尺度建构中可采用的亲水性存在变化。
例如，透明质酸和聚乙二醇均为高亲水性，而另一方面聚丙烯和聚氨酯为疏水性。通过组合这些组分，可合成生物相容性组合物，该组合物阻止蛋白附着并且在活组织环境中具有体积稳定性和耐久性。
在一些实施方案中，植入物环境中本发明的聚合物的结构稳定性受交联控制，该交联容易在多种多糖的情况下形成，因为多糖包含多个羟基。因此，在某些实施方案中，共聚物被交联。在某些实施方案中，“交联"意思指固体聚合物不溶于溶剂并且以热方式改变化学组成(降解)然后进入液体状态。在其他实施方案中，共聚物为直链、或基本上直链。一般来讲，稳定性通过疏水基团的较大比例来增强，但这些疏水基团的缺点是吸引蛋白附着，并因此必须通过亲水性基团将其屏蔽，因为在本发明的聚合物中需要减轻一般化Vroman效应。
在其他实施方案中，可以通过使用散布在大型亲水性多糖区域中的小型疏水性区域来实现更大结构耐久性。虽然多糖往往用水分子填充它们之间的区域，但疏水性区域趋向于通过电荷相互作用而缔合。相比交联，这是实现生物聚合物的内聚性的优选方法，因为这种电荷诱导结合并非结构性的。
图2示出由于电荷诱导结合200的聚合性构造。在包含由硬链段氨基甲酸乙酯或脲联接物聚合的透明质酸208的聚合物链206中，在相邻硬链段结构域204之间诱导电荷诱导结合202。如所示，通过对准亲水性透明质酸链段208形成包含透明质酸的亲水通道210。
一般化Vroman效应的减轻涉及阻断蛋白对聚合物的附着。图3示出本发明的聚合物300对蛋白的排斥。该聚合物包含大型- 302、小型- 304和微型- 306的亲水性区域和大型- 308、小型- 310和微型- 312的疏水性区域。相对亲水性始终是与类似大小的局部结构域相比，所以在一些情况下，微型亲水性区域比远端微型疏水性区域可能更具疏水性。这十分重要，因为许多蛋白足够小而被这些微型结构域影响。另外，无论植入物降解为可见薄片或分子大小片段，聚合物的总体降解机制取决于该多尺度分级体系。一旦与疏水性链段并置的亲水性链段的屏蔽结构被分解，则一般化Vroman效应减轻失败。因此，即使片段由于植入物环境中的应力而应被缔合，在多个大小尺度上保持其自相似结构对促进均匀和分子水平的降解以及维持一般化Vroman减轻都是十分重要的。因此，亲水性区域302、304、306始终与疏水性区域308、310、312并置。然而，应当理解本发明旨在构造网状大型疏水性区域和网状大型亲水性区域，但旨在通过疏水性和亲水性结构域的小型平衡减轻它们与大小级别小于细胞的蛋白的相互作用。相对于小型水平，类似建构处于微型水平。各水平上多尺度的疏水性/亲水性平衡与大型(细胞)水平上不同结构域形成相结合，维持蛋白阻断功能并同时促进细胞渗透功能。特别地，提供一种促进内皮细胞渗透、新血管的形成和代谢组织的支撑的建构。
回到图3，大型亲水性区域302、小型亲水性区域304、微型亲水性区域306与水缔合并且分别生成水包层314、316、318。水包层314、316、318屏蔽大型结构性疏水性区域308、小型结构性疏水性区域310和微型结构性疏水性区域312。当微生物330 (小型至微型)或蛋白332 (小型至微型)试图附着到本发明的聚合物300时，其可以如在320处附着或如在322处被随机过程排斥。在附着发生320的情况下，亲水性结构域324内的水与组织环境进行交换并且留下干扰被附着物种320的聚合物表面326并且将其送到聚合物328外部。来源于组织的水的入通量和出通量负责对该聚合物的洗涤效应，并且使其屏蔽蛋白或微生物附着。
本公开内容还提供包含本文所述组合物的医疗装置。当置于体内时，该装置能够阻止或减少蛋白吸附，特别是Vroman效应。更具体地讲，装置包含可阻止或至少减少在其表面上或在装置涂层上的蛋白的变性层的积累的组合物。在其中组合物包含透明质酸的实施方案中，透明质酸嵌段在共聚物体内降解时被释放，从而在不存在抑制纤维化的形成物的情况下指导细胞渗透和新血管化，并另外指导用代谢组织有益愈合而不需要释放药学或治疗活性剂。本文所述组合物浇注成膜或挤出成纤维，其可进一步编织或针织成织物并用于形成可植入网片。通过允许预聚合形式（包含异氰酸酯基团）在存在水的情况下聚合以形成脲联接物，可制备该装置和涂层。在其他实施方案中，预聚合形式可在无水条件下被聚合以形成氨基甲酸乙酯连接物。在一些实施方案中，本文所述装置是体内可吸收的，但不显著改变其中植入了装置的组织环境的局部pH。
在某些实施方案中，该装置为包含上述组合物的网片或组织支架。在一些实施方案中，网片包括包含任何上述聚合产物的组合物的涂层。例如，该网片可为包含本发明的组合物的涂层的聚丙烯网片。在其他实施方案中，网片包含含有上述组合物的纤维。例如可通过挤出上述组合物制备这种纤维。在某些实施方案中，网片为复合物网片还包含抗附着性膜。本文所述网片可用于其中普遍存在组织附着的软组织修复，例如骨盆底手术。
在另一个实施方案中，装置为包含本文所述组合物的膜。在一些实施方案中，通过允许预聚合形式（包含异氰酸酯基团）在存在水的情况下聚合以形成脲联接物，制备膜。在其他实施方案中，预聚合形式可在无水条件下被聚合以形成氨基甲酸乙酯连接物。在其他实施方案中，该装置为包含连接到抗附着性膜的本文所述组合物的膜的复合膜。
在某些实施方案中，复合物装置或涂层可以由多个层形成。例如，第一层可以包含本文所述组合物，其中C嵌段包含所有或大多数醚嵌段，并且第二层可以包含本文所述组合物，其中C 嵌段包含所有或大多数酯嵌段。在实施方案中，装置或涂层包含内层，所述内层包含醚嵌段，以及外层，所述外层包含酯嵌段。在这些实施方案中，外层为可吸收的，而内层为不可吸收的。在另一个实施方案中，内层包含可吸收酯嵌段并且外层包含不可吸收醚嵌段。因此，该内层为可吸收的，而外层为不可吸收的。
在这些或其他实施方案中，医疗装置还包含治疗剂。在一些实施方案中存在以下类型的治疗剂：蛋白、肽、抗增生剂、抗肿瘤剂、消炎药、抗血小板药、抗凝剂、抗纤维蛋白、抗凝血酶剂、抗有丝分裂药、抗生素、抗氧化剂、或其混合物。
在某些实施方案中，形成可植入医疗装置，其提供在多个大小尺度上自相似的亲水性结构域和疏水性结构域的数量比、分子量比和这些的组合。在其他实施方案中，形成可植入医疗装置，其提供在多个大小尺度上自相似的亲水性结构域和疏水性结构域的数量比、分子量比和这些的组合并且具有1.3至1.8的分形维数。
本发明还提供减少或阻止体内蛋白附着并更具体地讲是Vroman效应的方法，其包含提供本文所述组合物。该组合物可以以上述医疗装置的形式施用给受试者。在本方法中，减少或阻止对植入物的外来体响应。本公开内容还提供一种在可植入共聚物内使用疏水性和亲水性结构域的组合以降低对植入物附着的蛋白数量以使得组织对所述共聚物的外来体响应减少的方法。在某些实施方案中，本方法通过将硬链段脲或氨基甲酸乙酯联接物置于所述聚合物内的可吸收链段之间而增加可吸收聚合物植入物的原位耐久性。
软组织修复假体的荚膜形成和重建是伤口部位的血管化减少的原因。伤口部位的血管化通过两个机制进行：萌芽(sprouting)和内折(intussusception)，后者发生于资源匮乏环境中。萌芽血管生成由称为血管生成生长因子的生物信号开始，该因子激活预存血管中存在的内皮细胞上存在的受体。激活内皮细胞开始释放称为蛋白酶的酶，该酶降解基底膜以允许内皮细胞逃逸出初始(母体)血管壁。内皮细胞随后增生为周围基质并且形成连接相邻血管的固体萌芽。当萌芽朝血管生成刺激的源延伸时，使用称为整联蛋白的附着分子（细胞锚定钩的等同形式），内皮细胞一前一后迁移。当细胞迁移到血管生成的部位时，这些萌芽随后形成套环而变成完全成熟的血管内腔。萌芽以每天几厘米的速率发生，并且使新血管能跨过脉管中的间隙生长。内折涉及延伸入内腔中而将单个血管一分为二的毛细管壁。两个对立毛细管壁建立接触区。内皮细胞接合处被重新组织并且血管双层被穿孔以允许生长因子和细胞渗透到内腔中。在由周皮细胞和肌成纤维细胞填充的接触区，在两个新血管之间形成核心。这些细胞开始向所述核心内敷设胶原纤维以提供用于血管内腔的生长的细胞外基质。最终，该核心被充实并且未改变基础结构。内折十分重要，因为其为现有细胞的重新组织。其允许毛细管的数量大幅增加，而内皮细胞数量并无对应增加。
与新血管的形成相关的胶原的沉积对伤口部位的血管化是关键性的，并且该结构化的胶原形成结合细胞支架来进行。因此，在伤口部位处致密、无序胶原(结缔组织)的发展起到密封、跨接和结构性支持组织缺陷的关键用途(acute purpose)。然而，该急性反应阻断该区域的血管化。此外，该类型的胶原形成有时称为疤痕化，其为特征为体积和质量的收缩、损失的结缔组织的融合形式。因此，可以形成为纤维块但通常不会形成的任何新生血管将在收缩块中被折断，导致血液流动的损失和新血管的萎缩。
图4示出在用于结构性支撑伤口部位的合成网片和愈合区域400中缺乏血管的情况下慢性外来体响应的状况。横截面中所示，网片402将连接伤口边缘406的组织缺陷404跨接。网片402的材料激活强烈外来体响应，该响应导致由致密、紊乱的胶原408填充的组织缺陷404。努力渗透活组织/疤痕接合412的萌芽血管410受阻。同时，致密、紊乱的胶原包裹414网片402。包裹414相似地阻断血管渗透。此外，如果网片402特别疏水性，则包裹414的厚度416随时间增加，进一步阻止网片402的新血管化。长期地，网片402和组织缺陷404的血管化通过所确立的无序胶原的融合或收缩来阻碍。
图5示出在用于结构支撑伤口部位的生物材料的情况下慢性外来体响应的状况以及当伤口部位重建时导致愈合的区域500中血管的缺乏对血管供应的影响。横截面中所示，生物制品502将连接伤口边缘506的组织缺陷504跨接。生物制品502的预期有益效果之一在于，它们保留收获它们的生物结构的细胞外基质。虽然这些结构确实促进血管生成508成为生物材料502，但细胞外基质512中的预存胶原510或在胶原510和包含生物制品502中的细胞外基质512的透明质酸516之间形成的人工交联514提供蛋白附着518，这随后用信号通知产生外来体响应，导致阻断或减少新血管化522的密度的无序胶原520的沉积。所得炎症应答有助于网片的降解和后续生物收缩524。通过收缩524剪除掉或锢囚528新血管化522，破坏生物制品502和伤口边缘506之间的界面526。
图6示出使用本发明的愈合的状况，其中伤口部位结构完整并且血管化600。横截面中所示，本发明的涂布网片602将连接伤口边缘606的组织缺陷604跨接。网片包含由透明质酸聚氨酯610涂布的聚丙烯纤维608。涂层610一般包含疏水性结构链段612和亲水性蛋白阻断链段614。蛋白阻断的机制示于图3中。处于亲水性链段614中的透明质酸促进新血管化616。变体（allograph）胶原且更一般地说是蛋白附着位点的缺乏是减少的外来体响应和无序胶原的沉积的原因。因此，新血管化616产生用于跨接多孔结构620的有序的胶原沉积618并且产生掺入涂布网片602的代谢组织622。代谢组织622是稳定的，因为未将其感知为疤痕组织，并因此不重建。代谢组织622掺入涂布网片602之后，对涂层610的需要消除，并且有利地重吸收入身体。结构元件608保留，其有益于维持伤口部位的结构稳定性，所述伤口部位在组织缺陷604中形成的无序胶原624重建时可能经受再疝出。伤口部位的这种稳定性促进组织缺陷604的健康的再血管化。
图7示出包含抗附着性侧702和组织修复侧704的外科附着屏障700。抗附着侧面可以为任何已知抗附着装置，例如聚乳酸，透明质酸和纤维素的共聚物，聚四氟乙烷等。抗附着性侧702优选比修复侧704花费更长时间吸收或不可吸收。横截面中描绘的是与组织缺陷706和缺陷边缘708接触的附着屏障700。抗附着性侧702阻止相邻组织层710和缺陷边缘708之间的结缔组织的建立。通过提供形成宏观疏水性结构域718和亲水性结构域720的迅速降解组件714和持久组件716，修复侧704促进向内生长和血管化712。亲水性结构域720再吸收首先吸引细胞渗透并且提供用于向内生长和血管化的孔隙度。在植入物再吸收以及结构完整性损失之前，活细胞和脉管的网络722跨接缺陷边缘708。该建构还支撑组织缺陷706的再血管化。
图8在横截面800中示出包含该聚合物的可吸收外科网片802，和抗附着性功能，和向内生长功能。通过不唤起强烈外来体响应，附着形成必需的胶原沉积不太普遍。一般来说，网片802将不像膜构造一样阻断附着，与未涂布持久网片相比，其将形成更少和更弱的附着。形成的附着可能随后在网片802降解时被释放。示出组织缺陷804、缺陷边缘806和相邻组织层808。如果附着810附着在网片表面812处，网片分子814最终再吸收，导致附着810从网片816上分离。向内生长功能类似于图3中对涂布网片构造的描述。
图9在横截面900中示出复合物外科网片902，其包含连接到涂布有本发明的聚合物的网片906的抗附着膜904。该涂层可以用于将抗附着膜904接合到网片906。当涂层908如位置910处所示降解时，形成间隙，血管化组织912可以通过其生长。优选地，在抗附着膜904的功能损失之前，网片906与血管化组织912一起显著向内生长。
本公开内容的另外实施方案下文列出。本发明的另一个目的为提供一种物质，其中非糖类链段的疏水性基团和亲水性基团按大小分级(size)并且分布以减轻蛋白附着。
在某些实施方案中，本文所述组合物减轻蛋白附着并且促进细胞渗透，特别地，该物质吸引负责新血管化的细胞。在某些实施方案中，本文所述组合物可被植入活组织以促进伤口的愈合，该愈合未促进强烈外来体响应并同时阻止慢性炎性响应。此外，在某些实施方案中，该组合物未变得厚厚地包裹有纤维化的无血管组织，并且在愈合过程早期激励血管形成和代谢组织的渗透。
在其他实施方案中，本公开内容提供一种可植入涂层，其将引起强烈外来体响应的材料与活组织屏蔽开。本公开内容的另外的实施方案提供一种可植入涂层，其将引起强烈外来体响应的材料与活组织暂时屏蔽开，使得在涂层被生物吸收之前代谢组织可渗透涂布材料。
其他实施方案向结构性软组织修复装置（如外科网片）提供屏蔽涂层。其他实施方案提供一种外科屏障，其一侧阻断组织附着并且另一侧促进组织附着和向内生长。在另一实施方案中，提供一种用于形成可吸收纤维的生物相容性材料，其可编织、针织、或者构造成适用于修复软组织缺陷的网片结构。
在其他实施方案中，本文所述组合物包含可吸收的聚氨酯材料，其不改变材料所处的组织环境的局部pH。在某些实施方案中，当暴露于水溶液时，聚氨酯材料溶胀，并因此适用于溶于水的治疗剂的摄取。
在另一个实施方案中，本文所述组合物包含由脲或氨基甲酸乙酯联接物接合的透明质酸的链段，所述联接物改性透明质酸的亲水性，并且在活组织环境中提供改进的稳定性；并且另外，所述透明质酸脲/氨基甲酸乙酯链段单独地或以共聚物形式接合至醚或酯链段。该透明质酸脲/氨基甲酸乙酯链段和所述醚或酯链段可以随机或周期性接合。此外，选择所述透明质酸脲/氨基甲酸乙酯链段和所述醚或酯链段的大小和分布，以减轻蛋白附着。
本公开内容的另一个目的是减少或阻止Vroman效应。当Vroman效应被阻断时，使植入物对外来体响应呈生物透明的。因此，在某些实施方案中，此处的组合物使得医疗装置如植入物材料呈生物透明的。
在其他实施方案中，上述组合物不含有胶原。在这些实施方案中，该组合物可以促进伤口修复部位的新血管化并且在愈合过程中激励内源性胶原的形成。
在其他实施方案中，本公开内容提供制作本组合物和装置的方法。例如，该方法可以包含使在包含纤维的网片上的本发明的预聚物反应，以使得预聚物在所述网片纤维上聚合并因此涂布所述纤维。
本公开内容的对单数特征或限制的所有提及将包括对应复数特征或限制，反之亦然，除非另外指明或通过其中做出该提及的上下文明确相反暗示。
如本文所用方法或方法步骤的所有组合可以按任何次序进行，除非另外指明或通过其中提及组合的上下文明确相反暗示。
本公开内容的方法和组合物（包括其组分）可包含、由以下组成、或基本上由以下组成：本文所述的实施方案必需要素和限制，以及本文所述或者可用于营养组合物的任何另外或任选的成分、组分或限制。
如本文所用，术语“约”应解释为是指任何范围中指定的两个数字。对范围的任何提及应视为对该范围内任何亚集合提供支持。
实施例
提供实例来说明本公开内容的组合物和装置的一些实施方案，但不应解释为对其的任何限制。通过考虑本文所公开的营养组合物或方法的详述或实践，在本文权利要求书范围内的其他实施方案对于本领域技术人员将是显然的。预期该详述与实施例一起被认为仅是示例性的，并且本公开内容的范围和精神由实例之后的权利要求书显示。除非另外指明，否则这些实施例中采用的化学物质的来源为Sigma-Aldrich (Milkwalkee, WI)。
实施例1：聚环氧乙烷/聚环氧丙烷共聚物
聚环氧乙烷(PEO)和聚环氧丙烷(PPO)的水溶性三嵌段共聚物为市售的非离子大分子表面活性试剂。合成期间共聚物组合物(PPO/PEO比率) 和分子量(PEO和PPO嵌段长度)的变化引起具有不同特性的分子的产生。遗憾地，市售形式采用通常大于本发明的某些实施方案所需的嵌段结构。
因为PEO比PPO更具反应性，细粒级嵌段结构不可能仅通过在反应器中放入比率量的PEO和PPO而形成。PEO和PPO的交替链段可以通过顺序添加第一环氧丙烷(PO)和随后的氧化乙烯(EO)来合成。在存在碱性催化剂如氢氧化钠或氢氧化钾的情况下进行这些烷氧基化步骤。催化剂随后被中和并从最终产物中移除。通过交替添加EO和PO，可以制作特殊PPO/PEO组合物的共聚物并同时改变PPO嵌段的分子量。因此，共聚物的完整网格是可实现的，该网格包含纵轴上的恒定PPO/PEO组合物和横轴上的恒定PPO嵌段分子量。
实施例2：透明质素（hyaluronan）异氰酸酯
透明质素包含C14H21NO11的重复链段，各链段含有5个羟基(OH)。为形成透明质素的二异氰酸酯，使一定量的二异氰酸酯反应，所述二异氰酸酯含有比OH的摩尔数量大2摩尔的NCO。因此，对于每个分子含有1个C14H21NO11单元的透明质素，使1摩尔的透明质素分子与7摩尔的二异氰酸酯反应。该反应在有机溶剂中进行，其中通过氨改变透明质素以使其可溶于有机溶剂如四氢呋喃。添加小量锡催化剂以促进在透明质素的羟基和二异氰酸酯的异氰酸酯基团之间形成氨基甲酸乙酯联接。为激励扩链，透明质素首先溶于有机溶剂并搁置。用催化剂和二异氰酸酯装填反应器并且加热到80℃。将透明质素溶液缓慢加入到反应器并且监控放热。当放热平息时指示完全反应。或者，可在各步骤处测量%NCO以验证透明质素上的所有羟基由异氰酸酯封端。
当将所有透明质素加入反应器时，进行反应直至达到所需%NCO。常规通过二丁胺滴定来测量%NCO。当对于每摩尔产物分子测量到2摩尔NCO时，反应完成。理想的是，每个产物分子仅存在1个C14H21NO11单元。然而，在其他应用中，每个产物分子含有某范围的C14H21NO11单元的产物分子光谱是所需的。可以通过调整所用NCO的量获得所需的多分散性，并且用GPC和%NCO测量验证。在任何一个反应中，产物分子的分子量的分散性将在所需平均值附近为高斯模式。可通过混合多个反应的反应产物获得多模式分布。可以通过调整反应混合物中OH基团与异氰酸酯基团的比率，合成较高异氰酸酯官能度的透明质素异氰酸酯。
实施例3：透明质素聚氨酯
PPO和PEO的聚亚烷基共聚物根据实施例1合成，其中PEO嵌段含有3个环氧丙烷单元，PPO嵌段含有1个氧化乙烯单元，并且这些PEO和PPO嵌段交替，其中第一嵌段为PEO并且最后的嵌段为PPO。每个分子的官能化OH基团的数量大约为2。透明质素二异氰酸酯根据实施例2合成，其中透明质素二异氰酸酯的分子量为聚亚烷基共聚物的分子量的大约3倍。
如果聚亚烷基组分或透明质素二异氰酸酯组分在大约80℃的反应温度下不是液体形式，则这些组分溶于缺乏OH基团的有机溶剂。反应器装填1摩尔的透明质素二异氰酸酯并且加热到80℃。缓慢添加聚亚烷基共聚物，每次添加后等待放热平息。
如果所需的是预聚合形式，例如将在网片上聚合的反应产物，则选择组分量以导致每个产物分子2摩尔的NCO。可以通过选择异氰酸酯的量合成透明质素和聚亚烷基的任意长度的链，使得每个产物分子的所需分子量保留2摩尔的NCO。在一些情况下，所需的是每个产物分子3个或更高异氰酸酯官能度的预聚合形式，使得当在医疗装置上聚合时，涂层被交联。聚合物的交联提供更耐溶剂或更耐热的涂层。并非每个分子均必须具有较高官能度来获得被交联的聚合产物。
如果所需的是直链聚合物，其中反应产物可以被溶于溶剂和溶液浇注、或熔化和挤出，则透明质素二异氰酸酯中的一些可以由单官能醇如乙醇封端。通过反应混合物中二异氰酸酯与单异氰酸酯透明质素的比率，选择反应产物的分子量。或者，通过在获得所需分子量时将乙醇加入反应混合物，可以终止反应中的扩链。在此情况下，可以使用过量的乙醇，其在所有NCO基团被消耗时通过蒸发来馏出。
二丁胺滴定可用于确定反应何时完成。特别，在聚合物情况下，当所有NCO基团被消耗时，反应完成。在预聚合情况下，当每个产物分子的NCO数量达到所需值时，反应完成。在交联预聚物的情况下，每个产物分子的NCO数量大于2。在非交联预聚合形式的情况下，每个产物分子的NCO数量等于2。
产物分子和聚合形式的特征在于具有在数量比上为每个聚亚烷基链段大约3个透明质素链段。聚亚烷基链段在数量比上包含每个环氧丙烷链段大约3个氧化乙烯链段。透明质素链段比聚亚烷基链段更具亲水性。氧化乙烯链段比环氧丙烷链段更具亲水性。透明质素单元之间的氨基甲酸乙酯连接物具有的氨基甲酸乙酯与透明质素的分子量比大约与氨基甲酸乙酯与聚亚烷基链段的分子量比相同。氨基甲酸乙酯连接物比透明质素单元或聚亚烷基链段更具疏水性，其密度可被定制以在聚合物的总体积内形成氨基甲酸乙酯连接物之间的硬链段缔合。
实施例4：涂布聚丙烯网片
通过将实施例3预聚物溶于有机溶剂中，在常规聚丙烯网片上形成可吸收涂层。优选地，有机溶剂缺乏OH基团，例如为丙酮。该网片可通过工业上已知的任何数量的技术来涂布。该网片可用预聚物浸渍、喷雾、涂刷或者涂布。涂布之后，允许网片涂层在大气环境中通过与水反应而被聚合，从而通过脲形成来聚合。替代性双官能多元醇可被加入预聚物。在这种情况下，该预聚物将具有有限储存寿命并且预聚物溶液的分子量将作为时间的函数变化。当网片被涂布时，可通过添加催化剂促使该聚合，该催化剂可随后被洗涤掉。在这种情况下，聚合通过氨基甲酸乙酯连接物的形成而发生。如果单独地需要氨基甲酸乙酯连接物，聚合相必须在无水气氛中进行。
实施例5：可吸收网片
可通过加热以熔化聚合物并以纤维形式挤出来制作实施例3的聚合物的纤维。该纤维可用于编织或针织网片结构。
实施例6：抗附着膜
膜可以由实施例3的聚合物和预聚物制成。在使用预聚物的情况下，将预聚物倾倒在玻璃表面上并且使其在大气环境下与水聚合。或者，该预聚物与二胺混合并且倾倒在玻璃表面上以形成脲联接物。在另一个实施方案中，预聚物与二醇和催化剂混合以形成氨基甲酸乙酯连接物。在其他实施方案中，预聚物与三元醇或更高官能化多元醇和催化剂混合。在使用聚合物的情况下，该聚合物溶于溶剂或熔化并且倾倒在玻璃表面上。
实施例7：复合网片
在该实施方案中，网片与膜结合。网片可以为常规网片或实施例5的可吸收网片。该膜可以为常规抗附着膜、或实施例6的膜。通过将网片浸渍于实施例3的预聚物中，使该网片和膜结合。任选地在压力下使该膜和涂层网片物理接触，使得当预聚物涂层聚合时，其将膜联接到网片。预料到网片和膜的多重组合。
实施例8：用于体内研究的透明质酸/聚氨酯(HA-PU)的片材
包含氧化乙烯和环氧丙烷的共聚物的三元醇(Multranol 9199)可得自BayerHealthCare (Tarrytown, NY)。向密封的、加热的反应器中放置455 g (0.1摩尔)Multranol。将Multranol加热到85℃并同时搅拌，并且向该反应体积施加真空。继续此举，直至Multranol的水含量小于300 ppm。使用标准Karl-Fischer设定测量水含量。以10 g增量向Multranol添加52.2 g (0.3摩尔)的甲苯二异氰酸酯(Sigma-Aldrich)，注意监控温度的任何放热上升，并且延缓另外的添加，直至反应体积的温度维持恒定(1℃内)5分钟。在搅动时，反应体积的温度每分钟增加4℃直至温度为75℃。反应继续，直至%NCO为2.5 %。在500ml四氢呋喃(Sigma-Aldrich)的溶液中向该产物添加大约40,000道尔顿分子量(0.001 摩尔，纯产物)的40 g 透明质素。搅拌该混合物直至透明质素溶解。以10 ml增量将该透明质素溶液加入加热的预聚物体积(上述)。反应器的顶部空间由流动氮气填充以吸收当添加透明质素溶液时闪蒸出的四氢呋喃。一旦将透明质素溶液的整个体积加入该预聚物，则将混合物加热额外12小时。随后，将真空施加到反应产物，同时搅动并加热直至反应体积内所有挥发物被移除。上述透明质素-聚氨酯预聚物可以与水混合以形成可被浇注呈片材的聚合体积。水与预聚物的重量比可为50:50至约95:5。
实施例9
在该实施例中，测试包含75:25比率的水与实施例8的预聚物的外科屏障层(HA-PU片)的体内性能。将对这些HA-PU片的组织响应与聚丙烯网片相比。用Trichrome染色和H &E染色识别外来体响应的研究所关注的细胞。使用大鼠评估外来体响应的差异。大鼠以夸大的隔绝响应（walling off response）来响应于外来体，所以它们的纤维生成响应相比于人类有所升高。用大鼠来操作的一个困难在于其伤口重揭的倾向，感染伤口部位，并且由感染折损健康外来体响应。为此，重要的是背脊地放置测试制品。当水合时，涂布网片构造往往卷曲。该形态变化可诱发外来体响应，在植入部位中形成间隙，该间隙又往往由纤维化材料填充。因此，重要的是良好定位该植入物，最小化其大小，并且根据实际尽量深深地植入。在角落处由四个缝线定位的2个1平方厘米测试制品的左侧和右侧进行背脊植入。理想的是，在植入之前将测试制品在盐水中水合。重要的是，谨慎缝合外科切口以避免重揭。重要的是，左侧和右侧缝合袋不连通。重要的是，用于灭菌该部位的任何化学物质如丁二烯不接触测试制品，因为所推荐的测试制品将容易吸收化学物质并且这些化学物质将改变其外来体响应曲线。
概括地说：
10个1×1 cm未涂布网片，单独地包装，灭菌
10个1×1 cm膜，单独地包装，在MAST上灭菌
10只大鼠，各自接受1个网片和1个膜。
背脊植入，左侧和右侧
7天收获，放入福尔马林
三色法染色
结果：
归一化计算数值，N=10
网片Vs.HA-PU片
未涂布网片 HA-PU片 显著性
纤维化物[mm] 0.21 ± .07 0.015±0.009 P < 0.001
巨细胞 1.53 ± 0.39 0.01 ± 0.005 P < 0.005
嗜酸性粒细胞 1.99±0.51 0.09±0.02 P< 0.0001
PMNs 0.81±0.24 0.19±0.05 P < 0.01
组织细胞 2.53±0.81 0.55±0.17 P< 0.0005
淋巴细胞 1.63±0.41 0.10±0.001 P < 0.01
实施例10：透明质素和聚氨酯的可吸收预聚合物
合成直链、可吸收二醇。该实施例所用化学物质可得自Science Lab.-Synthesis，该化学物质包含置于3颈烧瓶中的4 g 聚四亚甲基醚二醇（Terathane） 2000和4 g聚己内酯二醇(Mn=2000)。添加甲苯并随后通过蒸馏移除一部甲苯以得到20%溶液。冷却到室温之后，在氮气下添加4.05 g异佛乐酮二异氰酸酯。添加0.37 g DBTL (二月桂酸二丁基锡) 并且将该混合物加热到75℃。5小时之后，添加1.28 g 1,4-丁二醇并且用甲苯稀释反应混合物以得到15%的所有组分的浓度。温度升高至80℃。10小时之后，使混合物冷却到室温。所得聚合物沉淀于戊烷中并且真空干燥。机械特性为：
断裂伸长率：990% 抗张强度：21 MPa
降解：该材料经受加速水解降解实验(2N苛性钠溶液，70℃)。4天之后，分子量从200 kDa降低到19 kDa并且样品的形状已改变。材料太弱使得机械表征不可能。
向密封的、加热的反应器中放入569 g (0.01摩尔)的上述直链聚合物与500 ml丙酮。混合所述体积直至固体聚合物完全溶解。以1 g增量向上述混合物添加5.2 g (0.03摩尔)的甲苯二异氰酸酯(Sigma-Aldrich)，注意监控温度的任何放热上升，并且延缓另外的添加，直至反应体积的温度维持恒定(1℃内)5分钟。在搅动时，反应体积的温度每分钟增加4℃直至温度为75℃。反应继续8小时。在500 ml四氢呋喃(Sigma-Aldrich)的溶液中向该产物添加大约40,000道尔顿分子量的4.0 g 透明质素(0.0001摩尔，纯产物)。将该混合物搅拌直至透明质素溶解。
以10 ml增量将该透明质素溶液加入加热的预聚物体积(上述)。反应器的顶部空间由流动氮气填充以吸收当添加透明质素溶液时闪蒸出的四氢呋喃。在将透明质素溶液的整个体积加入该预聚物后，将混合物加热额外12小时。随后，将真空施加到反应产物，同时搅拌并加热直至反应体积内所有挥发物被移除。添加丙酮以保持可混合体积。所得聚合物可被溶液浇注在玻璃板上，使丙酮蒸发。
本说明书引用的所有参考文献，包括但不限于所有论文、出版物、专利、专利申请、演讲、文本、记录、手稿、简介材料、书籍、互联网帖子、期刊文章、期刊等等，藉此以引用方式全文并入本说明书。对本文参考文献的论述仅旨在归纳其作者的主张而绝不是承认任何参考文献都构成现有技术。申请人保留质疑引用参考文献准确性和相关性的权利。
虽然已使用特定术语、装置和方法描述了本公开内容的实施方案，但这种描述仅用于说明性目的。所用词语为描述性词语而非限制性。应当理解本领域的普通技术人员在不脱离本随后权利要求书中所述的发明精神或范围的情况下可以做出改变和变型。另外，应当理解各种实施方案的方面可以整体或部分互换。例如，虽然已举例说明根据那些方法制作的商用无菌液体营养补充物的生产方法，但构想出其他用途。因此，所附权利要求书的精神和范围不应限于本文所含形式的描述。

Claims (25)

1.一种组合物，其包含阴离子多糖、二异氰酸酯和连接基的聚合产物，所述聚合产物包含预聚物和所述连接基的共聚物，
其中所述预聚物包含由I[BABBAB]nI代表的至少一个链段，其中，每次出现时独立地，A代表多糖嵌段，B代表氨基甲酸酯或脲嵌段，I代表异氰酸酯并且n代表1至10,000的整数；
其中所述连接基包含由ECE代表的至少一个链段，其中，每次出现时独立地，C代表醚嵌段、酯嵌段或它们的组合，并且E代表包含羟基、硫醇或胺基的增链剂。
2.根据权利要求1所述的组合物，其中所述聚合产物包含由[BABBAB]nBCB[BABBAB]n代表的至少一个链段，其中，每次出现时独立地，A代表多糖嵌段、B代表脲或氨基甲酸酯嵌段，C代表醚嵌段和酯嵌段或它们的组合，并且n代表1至10,000范围内的整数。
3.根据权利要求2所述的组合物，其中所述聚合产物还包含至少一个异氰酸酯基团。
4.根据权利要求1所述的组合物，其中所述聚合产物包含由ABBCBBA代表的至少一个链段，其中每次出现时独立地，A代表多糖嵌段，B代表脲或氨基甲酸酯嵌段，和C代表醚嵌段、酯嵌段、或它们的组合。
5.根据权利要求1所述的组合物，其中所述聚合产物包含交联结构。
6.根据权利要求1所述的组合物，其中所述阴离子多糖选自透明质酸、透明质酸盐、糖胺聚糖、糖胺聚糖盐、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素盐、羧甲基直链淀粉、羧甲基直链淀粉盐、6-硫酸软骨素、6-硫酸软骨素盐、硫酸皮肤素、硫酸皮肤素盐、海藻酸盐以及它们的混合物。
7.根据权利要求1所述的组合物，其中所述阴离子多糖为透明质酸或其盐。
8.根据权利要求1所述的组合物，其中所述二异氰酸酯的至少一种水解产物为生物相容性二胺。
9.根据权利要求1所述的组合物，其中所述二异氰酸酯为脂族二异氰酸酯、环脂族二异氰酸酯或芳族二异氰酸酯。
10.根据权利要求1所述的组合物，其中所述连接基包含醚基。
11.根据权利要求10所述的组合物，其中所述醚基包含氧化乙烯和环氧丙烷的单体单元。
12.根据权利要求11所述的组合物，其中氧化乙烯与环氧丙烷的数量比在氧化乙烯 :环氧丙烷为65:35至85:15的范围。
13.根据权利要求11所述的组合物，其中氧化乙烯与环氧丙烷的数量比在氧化乙烯 :环氧丙烷为35:65至15:85的范围。
14.根据权利要求12所述的组合物，其中多糖与醚的重量比在多糖 : 醚为85:15至65:35的范围。
15.根据权利要求13所述的组合物，其中所述多糖与醚的重量比在多糖 : 醚为35:65至15:85的范围。
16.根据权利要求1所述的组合物，其中所述连接基包含羟基酸。
17.一种医疗装置，其包含权利要求1的组合物。
18.根据权利要求17所述的医疗装置，其中所述装置为包含所述组合物的网片。
19.根据权利要求17所述的医疗装置，其中所述装置为由所述组合物涂布的网片。
20.根据权利要求18所述的医疗装置，其中所述网片包含纤维，所述纤维包含所述组合物。
21.根据权利要求18所述的医疗装置，其中所述网片连接到抗附着性膜。
22.根据权利要求17所述的医疗装置，其中所述装置为用所述组合物涂布的可植入医疗装置。
23.根据权利要求17所述的医疗装置，其中所述装置为包含所述组合物的膜。
24.根据权利要求17所述的医疗装置，其中所述装置为包含抗附着膜的复合膜，所述抗附着膜连接到包含所述组合物的膜上。
25.一种用于在体内减少蛋白吸附到医疗装置的方法，其包括提供包含权利要求1的组合物的医疗装置。
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