KR102100517B1 - 단백질 흡착을 감소시키는 소수성 세그먼트 및 친수성 세그먼트의 공중합체 - Google Patents

단백질 흡착을 감소시키는 소수성 세그먼트 및 친수성 세그먼트의 공중합체 Download PDF

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Abstract

본 개시내용은 음이온성 폴리사카라이드, 디이소시아네이트 및 링커의 중합 생성물을 포함하는 조성물이며, 상기 링커는 i) 에테르기, 에스테르기, 또는 그의 조합 및, ii) 히드록실기, 티올기, 아민기, 또는 그의 조합을 포함하는 사슬 연장제를 포함하는 조성물에 관한 것이다. 또한 본 개시내용은 상기 언급된 조성물을 포함하는 의료 장치 및 이들 조성물을 사용하는 방법 및 장치에 관한 것이다. 보다 특히, 본원에 기재된 조성물, 장치 및 방법은 생체내 단백질 접착, 특히 브로만 효과 방지에 유용하다.

Description

단백질 흡착을 감소시키는 소수성 세그먼트 및 친수성 세그먼트의 공중합체{COPOLYMERS OF HYDROPHOBIC AND HYDROPHILIC SEGMENTS THAT REDUCE PROTEIN ADSORPTION}
본 개시내용은 생체내 단백질 흡착, 및 보다 특히 브로만 효과(Vroman effect)를 감소 또는 방지하는데 유용한 공중합체 및 그를 포함하는 조성물을 제공한다.
브로만 효과는 혈청 단백질에 의한 표면에 대한 단백질 흡착에 의해 발현된다. 이동성이 가장 높은 단백질이 일반적으로 첫 번째로 도달하며 이후에 표면에 대해 더 높은 친화성을 갖고 이동성이 더 낮은 단백질로 치환된다. 이러한 전형적인 예가, 피브리노겐이 생중합체 표면 상에 더 일찍 흡착된 단백질을 대체하고 이후에 고분자량의 키니노겐으로 치환되는 경우에 발생한다. 외과수술 분야 및 상처 치유에서, 일반화된 브로만 효과가 모든 세포/인공보철물의 상호작용에 적용될 수 있으며, 임플란트 표면에 부착된 단백질의 변성에 의해 이물이 인식되고, 따라서 임플란트를 이물로 라벨링하여 임플란트를 차단(walling off)하거나 또는 식균작용으로 제거하도록 세포에 신호를 전달한다. 유사하게, 조직의 세포외 매트릭스를 관통한 세포가 이동운동력을 유도하는 단백질을 버리도록 진행된다. 따라서, 단백질 부착을 방지하는 임플란트는 임플란트를 이물로 라벨링하는 것과, 섬유형성(fibrogenic) 세포 및 미생물에 의한 임플란트의 정착 둘 모두를 방지한다.
따라서, 이식가능 의료 장치 상에 단백질 흡착의 제어는 이물 반응의 제어에 중요하며, 이물 반응의 부정적인 형태가 만성 염증이다. 만성 염증은 섬유형성(fibrotic) 캡슐화 및 반응성 산소 종의 과다 및 세포자멸사를 초래하는 몇몇 인자의 방출을 야기한다.
생체재료는 통상 부분 변성된 단백질들의 혼합층으로 이어지는 다양한 단백질 흡착을 발현한다. 이들 표면은 대식세포 및 호중성 백혈구와 같은 염증 세포의 부착을 야기하는 피브리노겐, 면역글로빈 등의 단백질의 흡착으로 인하여 여러 세포 결합 부위를 포함한다. 이들 세포는 활성화되는 경우, 매우 다양한 전염증성 및 증식성 인자를 분비한다. 친수성 표면은 이러한 이벤트를 억제하고, 주로 물과의 쌍극자 상호작용에 의해 단백질을 거의 또는 전혀 흡수하지 않는다. 불행하게도, 친수성 물질은 일반적으로 불량한 체적 안정성을 가지며 가수분해 및 효소 분해되기 쉽다.
임플란트는 일반적으로 2개의 카테고리, 즉 흡수성인 것과 생체안정성인 것으로 나눌 수 있다. 생체흡수성인 임플란트인 경우, 흡수 속도가 염증 반응 및 pH의 국지적 변화를 최소화하도록 충분히 낮은 것이 중요하다. 외과수술로 변경된 부위의 완전한 치유는 환자가 정상적인 치료 반응, 예를 들어 적합한 콜라겐 생성 및 혈액 공급을 갖는 경우라면, 약 6개월인 것으로 통상 생각된다. 치유가 제대로 발휘되지 못하는 경우에, 수년간 기계적 완전성을 제공하고 동시에 이물 반응을 방지하는 생체흡수성 임플란트가 필요할 수 있다.
따라서, 단백질 흡착을 방지하고 동시에 목적하는 시간 동안 생체내 체적 안정성 및 내구성을 갖는 의료 장치에 유용한 조성물이 필요하다. 이러한 조성물은 생체내 이물 반응을 완화시킬 것으로 기대된다.
본 개시내용은 음이온성 폴리사카라이드, 디이소시아네이트, 및 링커의 중합 생성물을 포함하는 조성물이며, 상기 링커는 i) 에테르기, 에스테르기, 또는 그의 조합 및, ii) 히드록실기, 티올기, 아민기, 또는 그의 조합을 포함하는 사슬 연장제를 포함하는 조성물을 제공한다. 특정 실시양태에서, 중합 생성물은 예비중합체와 링커의 공중합체를 포함하며, 상기 예비중합체는 음이온성 폴리사카라이드와 디이소시아네이트의 공중합체를 포함한다. 특정 실시양태에서, 예비 중합체는 I[BABBAB]nI (식 중, 각각의 경우 독립적으로, A는 폴리사카라이드 블록을 나타내고, B는 우레탄 또는 우레아 블록을 나타내고, I는 이소시아네이트를 나타내고, n은 1 내지 10,000 범위의 정수를 나타냄)로 표시되는 적어도 1개의 세그먼트를 포함한다. 특정 실시양태에서, 링커는 ECE (식 중, 각각의 경우 독립적으로, C는 에테르 블록, 에스테르 블록 또는 그의 조합을 나타내고, E는 히드록실, 티올 또는 아민기를 포함하는 사슬 연장제를 나타냄)로 표시되는 적어도 1개의 세그먼트를 포함한다. 따라서, 중합 생성물은 [BABBAB]nBCB[BABBAB]n (식 중, 각각의 경우 독립적으로, A는 폴리사카라이드 블록을 나타내고, B는 우레아 또는 우레탄 블록을 나타내고, C는 에테르 블록, 및 에스테르 블록 또는 그의 조합을 나타내고, n은 1 내지 10,000 범위의 정수를 나타냄)로 표시되는 적어도 1개의 세그먼트를 포함할 수 있다.
다른 실시양태에서, 중합 생성물은 예비중합체 및 음이온성 폴리사카라이드의 공중합체를 포함하며, 상기 예비중합체는 링커와 디이소시아네이트의 공중합체를 포함한다. 특정 실시양태에서, 예비중합체는 IBCBI (식 중, C는 에테르 블록, 에스테르 블록, 또는 그의 조합을 나타냄)로 표시되는 적어도 1개의 세그먼트를 포함한다. 따라서, ECE로 표시되는 링커와 조합되는 경우, 중합 생성물은 ABBCBBA (식 중, 각각의 경우 독립적으로, A는 폴리사카라이드 블록을 나타내고, B는 우레아 또는 우레탄 블록을 나타내고, C는 에테르 블록, 에스테르 블록, 또는 그의 조합을 나타냄)로 표시되는 적어도 1개의 세그먼트를 포함한다.
특정 실시양태에서, 상기 언급된 중합 생성물은 이와 같이 경질 세그먼트 결합에 의해 조성물 내에서 회합하는, 우레아 또는 우레탄 결합을 통해 조합된 1개 이상의 다가음이온성 폴리사카라이드 및 1개 이상의 비흡수성 에테르의 중합체를 포함한다. 보다 특히, 1개 이상의 친수성 비흡수성 에테르와 조합된 1개 이상의 다가음이온성 폴리사카라이드 (예를 들어, 히알루론산, 알기네이트, 셀룰로오스)를 포함하는 생체적합성 조성물 (예를 들어, 코팅 또는 장치용)이 개시되며, 상기 조합이란 경질 세그먼트 결합에 의해 조성물 내에서 회합하는 우레아 또는 우레탄 결합을 포함하는 것을 의미한다.
특정 실시양태에서, 본원에 기재된 공중합체는 단백질 흡착 및 보다 특히, 생체내 브로만 효과를 감소 또는 방지할 수 있다. 보다 특히, 특정 실시양태에서, 공중합체는 소수성 도메인 및 친수성 도메인을 포함한다.
또한, 본 개시내용은 음이온성 폴리사카라이드, 디이소시아네이트, 및 링커의 중합 생성물을 포함하는 조성물을 포함하는 의료 장치이며, 상기 링커는 i) 에테르기, 에스테르기, 또는 그의 조합 및, ii) 히드록실기, 티올기, 아민기, 또는 그의 조합을 포함하는 사슬 연장제를 포함하는 의료 장치를 제공한다. 또한, 본 개시내용은 생체내에서 상기 언급된 의료 장치를 사용하여 단백질 흡착을 감소시키는 방법을 제공한다.
본 개시내용은 추가로 친수성 도메인 및 소수성 도메인의 공중합체를 포함하는 조성물을 제공한다. 특정 실시양태에서, 친수성 도메인은 단백질 흡착을 방지하고, 한편 소수성 도메인은 구조적 안정성을 제공한다. 본 개시내용의 조성물은 예를 들어, 코팅, 멤브레인, 발포체, 필름, 또는 압출에 적합한 조성물로, 접착 방지 조성물의 형태로 제공될 수 있다. 예를 들어, 조성물을 섬유로 압출하여 직물로 편직 또는 직조할 수 있다. 특정 실시양태에서, 조성물은 수불용성 폴리사카라이드를 포함하며, 섬유 또는 직물 형태로 제조된다. 특정 실시양태에서, 조성물은 또한 예비중합체 형태로 제공되고, 그 후 추가로 공중합되어 장치 또는 장치용 코팅, 예를 들어 폴리프로필렌 메쉬(mesh) 등의 메쉬용 코팅을 형성하거나, 또는 공중합되어 필름을 형성할 수 있다.
본 개시내용의 대상은 적어도 2개의 폴리사카라이드기가 우레아 또는 우레탄 결합에 의해 연결되어 있는, 순차적으로 에테르기 또는 에스테르기와 반응되는 우레아 또는 우레탄 결합에 의해 중합되는 폴리사카라이드를 제공한다.
본 개시내용의 다른 대상은 비-사카라이드 세그먼트의 소수성 기 및 친수성 기가 단백질 접착을 완화하도록 사이징되고 분포되어 있는 물질을 제공한다.
본 개시내용의 다른 대상은 단백질 접착을 완화하고 세포 침윤을 촉진하는 물질을 제공하며, 특히 이 물질은 신혈관형성의 원인이 되는 세포를 끌어당긴다.
본 개시내용의 다른 대상은 강한 이물 반응을 촉진하지 않고, 만성 염증 반응을 일으키지 않고, 섬유형성 무혈관 조직과 함께 두껍게 캡슐화되지 않으며, 치유 프로세스 동안 초기에 혈관 형성 및 대사 조직의 침윤을 돕는, 상처의 치유를 촉진하기 위해 생체 조직 내에 이식될 수 있는 물질을 제공한다.
본 개시내용의 다른 대상은 강한 이물 반응을 일으키는 물질을 살아있는 조직으로부터 차폐하는 이식가능한 코팅을 제공한다.
본 개시내용의 다른 대상은 강한 이물 반응을 일으키는 물질을 살아있는 조직으로부터 일시적으로 차폐시켜, 코팅이 생체흡수되기 전에 대사 조직이 코팅된 물질을 침투할 수 있게 하는 이식가능한 코팅을 제공한다.
본 개시내용의 다른 대상은 구조적 연성 조직 복구 장치, 예를 들어 외과용 메쉬에 대한 차폐 코팅을 제공한다.
본 개시내용의 다른 대상은 한 측이 조직 접착을 차단하고 다른 측이 조직 접착 및 내성장을 촉진하는 외과용 배리어를 제공한다.
본 개시내용의 다른 대상은 연성 조직 결함의 복구에 적합한 메쉬 구조물로 직조, 편직되거나, 또는 달리 구성될 수 있는 흡수성 섬유를 형성하기 위한 생체적합성 물질을 제공한다.
본 개시내용의 다른 대상은 물질이 존재하는 조직 환경의 국소적 pH를 변경시키지 않는 흡수성 폴리우레탄 물질을 제공한다.
본 개시내용의 다른 대상은 수용액에 노출되었을 때 팽윤하여, 수 중에 용해된 치료제의 흡수에 적합한 흡수성 폴리우레탄 물질을 제공한다.
본 개시내용의 다른 대상은 우레아 또는 우레탄 결합에 의해 결합된 히알루론산의 세그먼트로 구성되는 우수한 히알루론산 구조물이며, 상기 결합은 히알루론산의 친수성을 개질하고, 생체 조직 환경에서 개선된 안정성을 제공하는 구조물을 제공한다.
본 개시내용의 대상은 우레아 또는 우레탄 결합에 의해 결합된 히알루론산의 세그먼트로 구성되는 우수한 히알루론산 구조물이며, 상기 결합은 히알루론산의 친수성을 개질하고, 생체 조직 환경에서 개선된 안정성을 제공하며, 추가로 상기 히알루론산 우레아/우레탄 세그먼트가 에테르 또는 에스테르 세그먼트에 단독으로 또는 공중합체 형태로 결합되어 있는 구조물을 제공한다. 상기 히알루론산 우레아/우레탄 세그먼트 및 상기 에테르 또는 에스테르 세그먼트는 무작위로 또는 주기적으로 결합되어 있다. 또한, 상기 히알루론산 우레아/우레탄 세그먼트 및 상기 에테르 또는 에스테르 세그먼트의 크기 및 분포는 단백질 접착을 완화하도록 선택된다.
본 개시내용의 다른 대상은 신체 중 이물의 인식을 담당하는 일반화된 브로만 효과의 개념을 도입하고, 차단되거나 또는 감소되었을 때 임플란트에 이물 반응에 대한 생체투명성(bio-transparent)을 부여하는, 이물에 대한 일련의 단백질 흡착 및 탈착과 관련된다. 그리고 본 개시내용의 대상은 임플란트에 생체투명성을 부여함으로써 이물 반응을 완화시키는 물질을 제공한다.
본 개시내용의 다른 대상은 콜라겐이 전혀 없지만, 상처 복구 부위의 신혈관형성을 촉진하고, 대사 조직의 형성을 보완하는 치유 과정 동안 신체 자체의 콜라겐 형성을 돕는 이식가능 물질을 제공한다.
본 개시내용의 다른 대상은 알로그래프(allograph) 콜라겐의 존재 또는 살아 있는 콜라겐 및 히알루론산 복합체의 구조를 변경하는 가교의 존재로 인한 이물 반응을 유도하지 않도록, 항원 물질이 없는 생체 조직 세포외 매트릭스로부터 유래되는 임의의 물질 또는 생물학적 물질에 대한 치환물을 제공한다.
본 개시내용의 다른 대상은 못쓰게 되거나 또는 오염된 조직 복구 부위에 사용하기에 적합한 생물학적 물질에 대한 합성 치환물을 제공한다.
본 개시내용의 다른 대상은 조직 접착이 일반적인 골반저 복구에 사용하기 위한, 본 개시내용의 물질로 코팅되거나 또는 이들로 구성되는 메쉬를 제공한다.
본 개시내용의 다른 대상은 일반화된 브로만 효과를 완화시킴으로써 미생물 접착에 저항성인 중합체를 제공한다.
본 개시내용에 따른 실시양태는 개시 조성물의 제조 방법으로서 기재될 수 있다. 예를 들어, 일부 개시 방법은 예비중합체가 메쉬 섬유 상에서 중합하여 상기 섬유를 완전히 피복하도록, 섬유로 구성되는 메쉬 상에서 본 개시내용의 예비중합체를 반응시키는 단계를 포함한다.
도 1은 본 개시내용의 공중합체의 한 실시양태에서 친수성 구역 및 소수성 구역의 도메인을 도시한다.
도 2는 우레탄 또는 우레아 결합에 의해 중합된 히알루론산으로 구성된 중합체 사슬 중 인접한 경질 세그먼트 도메인 사이에 전하 유도 결합을 도시한다.
도 3은 본 개시내용의 공중합체의 한 실시양태로부터 단백질의 반발(repulsion)을 도시한다.
도 4는 상처 부위를 구조적으로 지지하는 데 사용된 합성 메쉬의 위치에서의 만성 이물 반응 및 치료 영역에서 혈관 결핍의 상태를 도시한다.
도 5는 상처 부위를 구조적으로 지지하는 데 사용된 생물학상 재료의 위치에서의 만성 이물 반응 및 상처 부위가 리모델링되어 치유 영역에서의 혈관 결핍을 초래하는 경우의 혈관질 상의 효과의 상태를 도시한다.
도 6은 상처 부위가 구조적으로 온전하고 혈관이 발달된 본 개시내용을 사용하는 치유 상태를 도시한다.
도 7은 접착 방지 면과 조직 회복 면으로 구성된 외과용 접착 배리어를 도시한다.
도 8은 본 발명의 중합체로 구성된 흡수가능한 외과용 메쉬, 및 접착 방지 기능성, 및 내성장 기능성을 도시한다.
도 9는 본 개시내용의 중합체로 코팅된 메쉬에 결합된 접착 방지 필름으로 구성된 복합 외과용 메쉬를 도시한다.
본원에 음이온성 폴리사카라이드, 디이소시아네이트 및 링커의 중합 생성물을 포함하는 생적합성 조성물이 제공되고, 상기 링커는 i) 에테르기, 에스테르기, 또는 그의 조합, 및 ii) 히드록실기, 티올기, 아민기 또는 그의 조합을 포함하는 사슬 연장제를 포함한다. 특정 실시양태에서, 공중합체는 생체 조직에 이식되는 경우 단백질 흡착, 및 보다 특히 브로만 효과를 감소시키거나 또는 방지할 수 있다.
특정 실시양태에서, 중합 생성물은 예비중합체와 링커의 공중합체를 포함하고, 예비중합체는 음이온성 폴리사카라이드와 디이소시아네이트의 공중합체를 포함한다. 예를 들어, 예비중합체는 음이온성 폴리사카라이드 블록 A 및 우레아 또는 우레탄 블록 B를 포함할 수 있어서, 예비중합체는 ABBA로 표시되는 적어도 1개의 세그먼트를 포함하고, 2개의 우레탄 또는 우레아 블록 B가 생성되도록 디이소시아네이트에 의해 결합된 2개의 폴리사카라이드 블록 A을 나타낸다. 추가 실시양태에서, 예비중합체는 각각의 경우 독립적으로 I[BABBAB]nI로 표시되는 적어도 1개의 세그먼트를 포함하고, A는 폴리사카라이드 블록을 나타내고, B는 우레탄 또는 우레아 블록을 나타내고, I는 이소시아네이트를 나타내고 n은 약 1 내지 약 10,000 범위의 정수를 나타낸다. 따라서, 우레탄 또는 우레아 블록 B는 디이소시아네이트의 이소시아네이트기와 음이온성 폴리사카라이드 상의 히드록실기 또는 아민기의 반응으로부터 유도된다. 일부 실시양태에서, 폴리사카라이드 블록 A는 복수의 우레탄 또는 우레아 블록 B에 결합된다. 예를 들어, 임의의 원하는 개수의 폴리사카라이드의 자유 히드록실기가 디이소시아네이트에 커플링될 수 있어서, 폴리사카라이드 블록 A는 다중 우레아 또는 우레탄 블록 B에 공유 결합된다. 이러한 구조체는 추가로 가교된 공중합체를 제공할 수 있다.
따라서, 특정 실시양태는 중합체성 이소시아네이트의 중합 생성물을 포함하는 조성물로서 기재될 수 있고, 구조 IBABBABI를 갖는 상기 중합체성 부분은 음이온성 폴리사카라이드 블록 A, 우레탄 블록 B 및 이소시아네이트기 I를 포함하고, 예를 들어 ECE 형태의 에테르 C를 함유하는 히드록실 및 아민 사슬 연장제 E와 반응한다. 따라서, 반응시 IBABBABI 및 ECE는 IBABBABBCBBABBABI와 같은 구조체를 형성한다. 이들 구조체는 폴리사카라이드 A와 반응한 IBCBI 형태의 폴리올 다중-이소시아네이트로부터 기능적으로 구별되며, 여기서 최소 형태는 ABBCBBA이고, 서열 ABBA는 발생하지 않는다.
특정 실시양태에서, 링커는 ECE로 표시되는 적어도 1개의 세그먼트를 포함하고, 각각의 경우 독립적으로 C는 에테르 블록, 에스테르 블록 또는 그의 조합을 나타내고, E는 히드록실기, 티올기 또는 아민기를 포함하는 사슬 연장제를 나타낸다. 따라서, 상기한 바와 같이 I[BABBAB]nI로 표시되는 예비중합체와 ECE로 표시되는 링커의 반응시, 생성된 중합 생성물은 [BABBAB]nBCB[BABBAB]n으로 표시되는 적어도 1개의 세그먼트를 포함하고, 각각의 경우 독립적으로 A는 폴리사카라이드 블록을 나타내고, B는 우레아 또는 우레탄 블록을 나타내고, C는 에테르 블록, 및 에스테르 블록 또는 그의 조합을 나타내고, n은 1 내지 10,000 범위의 정수를 나타낸다. 특정 실시양태에서, [BABBAB] 블록은 [BCB] 블록에 비해 친수성이고 흡수성이다. 별법의 실시양태에서, 중합 생성물은 [BABBAB]n[BCmB]p로 표시되는 적어도 1개의 세그먼트를 포함하고, [BABBAB] 세그먼트 및 [BCmB] 세그먼트는 무작위로 회합된다. 이들 블록에서, 수치 m, n, p는 1 내지 10,000의 정수이다. 잔기는 음이온성 폴리사카라이드 블록 A, 우레탄 블록 B 및 이소시아네이트기 I로 이루어지고, 구조 IBABBABI는 에테르 또는 에스테르 C를 함유하는, 히드록실 J 및 아민 K 사슬 연장제 E(예를 들어, E는 JCJ 또는 KEK 형태를 가짐)와 반응한다. C-잔기는 바람직하게는 에테르기로 구성된다. 따라서, 반응시, IBABBABI와 ECE는 IBABBABBCBBABBABI와 같은 구조체를 형성한다. 이들 구조체는 서열 ABBA의 존재시 신규하다. 결론적으로, 본 발명의 조성물은 하기 화학식으로 표시되는 바와 같은 적어도 1개의 세그먼트를 갖는다: ABBA (2개의 우레탄 결합으로 전환되는 디이소시아네이트에 의해 연결된 2개의 폴리사카라이드 A를 나타냄).
따라서, 특정 실시양태에서 예비중합체와 링커의 공중합체가 [BABBAB]nBCB[BABBAB]n으로 표시되는 적어도 1개의 세그먼트를 포함하는 경우, 공중합체는 선형 구조체, 가교 구조체 또는 이들의 혼합물을 포함할 수 있다. 특정 실시양태에서, 공중합체는 예를 들어 하나 이상의 이소시아네이트기를 더 포함하는 예비중합체 형태이다. 이러한 공중합체의 비제한적인 예는 I[BABBAB]nBCB[BABBAB]nI로 표시되는 적어도 1개의 세그먼트를 포함한다. 이러한 예비중합체 형태는 우레아 또는 우레탄 결합을 통해 추가로 중합될 수 있다. 다른 실시양태에서, 예비중합체 형태의 이소시아네이트기는 이소시아네이트기와 물, 알코올 또는 아민의 반응에 의해 말단 캡핑될 수 있다.
상술한 중합체성 세그먼트는 폴리사카라이드 블록 A가 복수의 우레아 또는 우레탄 블록 B에 공유결합된 구조체를 포함하는 것으로 이해될 것이다. 예를 들어, 임의의 원하는 개수의 폴리사카라이드의 자유 히드록실기는 원하는 개수의 디이소시아네이트에 커플링될 수 있어, 폴리사카라이드 블록 A가 다중 폴리우레탄 블록 B에 공유결합된다. 폴리우레탄 블록 B는 선택적으로 이소시아네이트를 포함한다. 이어서, C 블록과 A 블록 사이의 우레탄 결합이 요구되는 실시양태에서, 사슬 연장제는 히드록실기 또는 티올기를 포함한다. 우레아 결합이 요구되는 실시양태에서, 사슬 연장제는 아미노기를 포함한다.
별법의 실시양태에서, 중합 생성물은 예비중합체와 음이온성 폴리사카라이드의 공중합체를 포함하고, 예비중합체는 링커와 디이소시아네이트의 공중합체를 포함한다. 이들 실시양태에서, 예비중합체는 링커와 디이소시아네이트의 반응으로부터 유래되며, IBCBI로 표시되는 적어도 1개의 세그먼트를 갖는 공중합체를 생성한다. 따라서, ECE로 표시되는 링커와 IBCBI로 표시되는 예비중합체의 중합 생성물은 ABBCBBA로 표시되는 적어도 1개의 세그먼트를 포함하고, 각각의 경우 독립적으로 A는 폴리사카라이드 블록을 나타내고, B는 우레아 또는 우레탄 블록을 나타내고, C는 에테르 블록, 에스테르 블록 또는 그의 조합을 나타낸다.
상술한 중합체성 세그먼트 ABBCBBA는 폴리사카라이드 블록 A가 복수의 우레탄 또는 우레아 블록 B에 공유결합된 구조체를 포함하는 것으로 이해될 것이다. 예를 들어, 임의의 원하는 개수의 폴리사카라이드의 자유 히드록실기는 원하는 개수의 ECE 형태의 링커에 커플링될 수 있어, 폴리사카라이드 블록 A가 우레아 또는 우레탄을 통해 다중 C 블록에 공유결합된다. 중합 생성물은 선택적으로 이소시아네이트를 포함한다. 이들 실시양태에서, 공중합체는 추가로 중합되어 가교 구조체를 생성할 수 있다. 별법으로, 이들은 이소시아네이트기와 물, 알코올 또는 아민의 반응에 의해 말단 캡핑될 수 있다.
이어서, C 블록과 A 블록 사이의 우레탄 결합이 요구되는 실시양태에서, 사슬 연장제는 히드록실기 또는 티올기를 포함한다. 우레아 결합이 요구되는 실시양태에서, 사슬 연장제는 아미노기를 포함한다.
본 발명의 공중합체에 유용한 음이온성 폴리사카라이드의 예는 비제한적으로 히알루론산, 글리코사미노글리칸, 알기네이트, 셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스, 카르복시메틸아밀로오스, 콘드로이틴-6-술페이트, 더마틴 술페이트, 그들의 염 및 그들의 혼합물을 포함한다. 따라서, 일부 실시양태에서, 폴리사카라이드 블록 A는 히알루론산, 글리코사미노글리칸, 알기네이트, 셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스, 카르복시메틸아밀로오스, 콘드로이틴-6-술페이트, 더마틴 술페이트, 그들의 염 및 그들의 혼합물로부터 유도된다. 특정 실시양태에서, 음이온성 폴리사카라이드는 가수분해 되기 쉬운, 예컨대 히알루론산 또는 그의 염이다. 본원에서 사용된 용어 "히알루론산"은 히알루론산 및 예를 들어 나트륨 히알루로네이트, 칼륨 히알루로네이트, 마그네슘 히알루로네이트, 및 칼슘 히알루로네이트를 포함하는 임의의 그의 히알루로네이트 염을 지칭한다.
히알루론산은 D-글루코론산 및 D- N-아세틸글루코사민(둘다 히드록실기를 함유함)의 반복 단위를 포함한다. 히알루론산은 예를 들어 활액, 유리액, 혈관벽 및 탯줄에서 및 다른 결합 조직에서 발견된 자연발생 무코폴리사카라이드이다. 폴리사카라이드는 β 1-3 글루쿠로니드 결합 및 β 1-4 글루쿠로니드 결합을 교대함으로써 연결된 D-글루쿠론산 잔류물 및 N-아세틸-D-글루코사민을 교대하는 것으로 이루어진다. 물에서, 히알루로산은 용해되어 고 점성질 유체를 형성한다. 천연 공급원으로부터 단리된 히알루론산의 분자량은 일반적으로 5x104 내지 1x107 달톤 이하의 범위 내에 있다.
히알루론산은 글리코사미노글리칸의 예이다. 글리코사미노글리칸의 유용한 특성 중 일부는 다음과 같다: a) 이들은 음으로 하전된 분자이고, b) 이들은 용액일 경우 높은 점성을 부여하는 연장된 입체구조를 갖고, c) 이들은 주로 세포의 표면 상에 또는 세포외 기재 내에 위치되고, d) 이들은 용액에서 낮은 압축성을 가져서, 그 결과 생리학적 윤활유로서 이상적이고, e) 이들의 강성도는 세포에 구조적 완전성을 제공하고, 세포 사이의 통로를 제공하고, 세포의 이동을 허용한다. 생리학적으로 가장 중요한 글리코사미노글리칸은 히알루로난, 콘드로이틴 술페이트, 헤파린, 헤파란 술페이트, 더마탄 술페이트 및 케라탄 술페이트이다. 대부분의 글리코사미노글리칸은 특정 올리고사카라이드 구조를 통해 프로테오글리칸 코어 단백질에 공유적으로 결합한다. 따라서, 이들은 세포외 기질과의 건강한 계면을 촉진하는 데 이상적인 구조체이고, 폴리우레탄과 이들의 조합은 이물에 대한 파괴적 세포 반응을 감소시킨다.
히알루론산은 물에 쉽게 용해되지만, 유기 용매에는 단지 난용성이다. 불운하게도, 이소시아네이트는 물의 존재 하에서 아민으로 쉽게 전환된다. 따라서, 제조 공정에서 히알루론산과 이소시아네이트를 반응시키기 위해서, 히알루론산은 비수성 용매에 가용성이게 될 수 있다. 예를 들어, 히알루론산은 실제 대부분의 제조 공정을 수행하기 위해 유기 용매에 가용성이도록 개질될 수 있다. 개질 방법 중 하나는 히알루론산을 PEG로 개질하고/하거나 양 전하 트리도데실 메틸 암모늄 클로라이드(TDMAC)를 첨가함으로써 히알루론산의 음전하를 중화시켜 히알루론산이 유기 용매에서 가용성이게 되는 것이다. 특정 실시양태에서, 히알루론산은 암모니아로 개질되어 유기 용매 중에서 가용성이게 된다.
이소시아네이트는 음이온성 폴리사카라이드의 히드록실기와 반응하여 우레탄 결합을 형성한다. 따라서, 음이온성 폴리사카라이드는 디이소시아네이트와 반응시 폴리이소시아네이트로 전환될 수 있다. 일부 실시양태에서, 모든 또는 대부분의 폴리사카라이드의 히드록실기는 디이소시아네이트와 반응한다. 예를 들어, 75％ 이상의 히드록실기가 디이소시아네이트와 반응할 수 있다. 다른 실시양태에서, 75％ 내지 100％의 히드록실기는 디이소시아네이트와 반응하고, 예를 들어 약 80％, 85％, 90％, 95％, 98％ 또는 99％의 히드록실기는 디이소시아네이트와 반응한다. 폴리사카라이드, 예컨대 히알루론산과 디이소시아네이트의 예비중합체 (대부분 또는 모든 히드록실기는 디이소시아네이트로 캡핑됨)는 저장시 더 안정하다. 예로써, 디이소시아네이트와 히알루론산의 반응시, 히알루론산은 폴리이소시아네이트로 전환된다. 본 개시내용의 히알루론산 폴리이소시아네이트는 일부 실시양태에서 다중 가교 히알루론산 블록으로 구성될 수 있다. 이들 예비중합체는 일부 미반응 히드록실기를 포함할 수 있다. 다른 실시양태에서, 모든 또는 대부분의 히드록실기는 디이소시아네이트와 반응한다. 우레탄 결합 대신 우레아 결합을 포함하는 유사한 구조체는 폴리사카라이드가 아민기를 포함하는 경우 형성될 수 있다.
특정 실시양태에서, 디이소시아네이트는 지방족, 지환족 또는 방향족이다. 또한, 디이소시아네이트는 그의 가수분해 생성물이 생적합성 디아민이되도록 선택될 수 있다. 임의의 특정 이론에 제한되는 것은 아니지만, 아민 형성에 의한 분해는 폴리사카라이드의 가수분해성 분해에 비해 방해됨으로써 아민 형성을 억제하는 것으로 여겨진다. 본 개시내용의 공중합체의 B 블록을 생성하는 데 유용한 디이소시아네이트의 예는 비제한적으로 1,4-디이소시아네이토부탄, 1,2-디이소시아네이토에탄, 리신 에스테르 디이소시아네이트, 1,5-디이소시아네이토펜탄, 톨루엔 디이소시아네이트, 이소포론 디이소시아네이트 또는 그들의 임의의 조합을 포함한다.
한 실시양태에서, 음이온성 폴리사카라이드(예컨대, 히알루론산)와 디이소시아네이트의 예비중합체는 친수성이고, 그의 소수성은 디이소시아네이트의 선택에 의해 조정될 수 있다. 임의의 특정 이론에 제한되는 것은 아니지만, 본 개시내용의 예비중합체에서의 우레탄 결합의 역할은 생체 내 분해에 대해 음이온성 폴리사카라이드 세그먼트(예를 들어, 히알루론산)를 안정화시키는 것으로 생각된다.
링커는 일부 실시양태에서 반응 생성물의 전체 소수성을 추가로 조정하는 데 사용될 수 있다. 링커는 비교적 안정한 사슬에 의해 연결된, 관능기를 포함하는 2개 이상의 사슬 연장제를 포함하는 분자이다. 특정 실시양태에서, 관능기는 히드록실, 티올, 아민 또는 그들의 조합이다. 사슬 연장제의 미반응 부분은 에테르기, 에스테르기 또는 그들의 조합을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 사슬은 에테르기, 예컨대 에틸렌 옥시드 및 프로필렌 옥시드를 포함한다.
따라서, 특정 실시양태에서, 링커는 ECE로 표시되는 적어도 1개의 세그먼트를 포함하고, C는 에테르 블록, 및 에스테르 블록 또는 그의 혼합물을 나타내고, E는 히드록실기 또는 아민기를 포함하는 사슬 연장제를 나타낸다. C는 에틸렌 옥시드 및/또는 프로필렌 옥시드 공중합체일 수 있다. 또한, C는 히드록시산, 히드록시산 조성물, 히드록시산 올리고머, 아미노산, 아미노산 조성물 또는 아미노산 올리고머로 구성될 수 있다.
특정 실시양태에서, C는 에테르 블록, 예컨대 폴리알킬렌 옥시드를 포함한다. 구체적인 실시양태에서, C는 폴리에틸렌 옥시드 및 폴리프로필렌 옥시드(PEO/PPO) 사슬을 나타낸다. PEO/PPO의 예는 상업적으로 입수가능한 PEO/PPO 계면활성제, 예컨대 플루로닉스(Pluronics)를 포함한다. 다른 실시양태에서, C는 폴리올, 예컨대 물트라놀(Multranol), 또는 다른 폴리에테르, 예컨대 테트라탄(Tetrathane)으로부터 유도된다. 다른 실시양태에서, C는 히드록시산, 예컨대 히드록시산 올리고머 또는 중합체를 포함한다.
에틸렌 옥시드는 비교적 친수성이고 프로필렌 옥시드는 비교적 소수성이다. 에틸렌 옥시드/프로필렌 옥시드 공중합체의 랜덤성 및 블록성은 중합된 생성물의 전체 브로만 개질을 달성하는 데 사용될 수 있다. 예를 들어, 소수성은 히알루론산 블록 쪽으로 물을 밀도록 사용되어, 히알루론산 세그먼트의 분해가 우레탄 결합의 분해에 비해 보다 쉽게 진행될 수 있게 한다. 특정 실시양태에서, C 블록은 에틸렌 옥시드 및 프로필렌 옥시드 단량체를 약 65:35 내지 약 85:15 에틸렌 옥시드:프로필렌 옥시드 범위의 개수 비율로 포함한다. 다른 실시양태에서, C 블록은 에틸렌 옥시드 및 프로필렌 옥시드 단량체를 약 35:65 내지 약 15:85 에틸렌 옥시드:프로필렌 옥시드 범위의 개수 비율로 포함한다. 폴리사카라이드 대 에테르의 중량 비율은 약 85:15 내지 약 65:35 폴리사카라이드:에테르 범위일 수 있다. 다른 실시양태에서, 폴리사카라이드 대 에테르의 중량 비율은 약 35:65 내지 약 15:85 폴리사카라이드:에테르 범위일 수 있다. 폴리에테르의 안정성 및 친수성은 특정 실시양태에서 프로필렌 옥시드와 에틸렌 옥시드 블록의 상대 농도에 의해 조절될 수 있다.
C 블록은 또한 에스테르, 또는 상기 논의된 에테르와 공중합된 에스테르, 예를 들어 에테르-에스테르 공중합체를 포함할 수 있다. 에스테르의 포함은 일부 실시양태에서 C 블록 내에 분해가능한 블록을 제공한다. 특정 실시양태에서, 에스테르는 히드록시산, 예컨대 락트산 또는 글리콜산을 포함하는 2-히드록시산, 3-히드록시산, 예컨대 3-히드록시부티르산, 3-히드록시발레르산, 3-히드록시프로판산 또는 3-히드록시헥산산, 4-히드록시산, 예컨대 4-히드록시부티르산, 4-히드록시발레르산, 4-히드록시헥산산; 또는 ε-히드록시카프로산을 포함한다.
분해가능한 C 블록을 제공하는 다른 에스테르는 폴리카프로락톤, 폴리(D,L-락티드), 폴리(L-락티드), 폴리(D,L-락티드-코-L-락티드), 폴리(글리콜리드), 폴리(D,L-락티드-코-글리콜리드), 폴리(디옥사논), 폴리(4-히드록시부티레이트), 폴리(3-히드록시부티레이트), 폴리(3-히드록시발레레이트), 폴리(히드록시부티레이트-코-히드록시발레레이트), 폴리(티로신 유도 카르보네이트), 폴리(티로신 아릴레이트), 폴리(이미노 카르보네이트), 폴리(트리메틸렌 카르보네이트), 폴리(무수물), 폴리(오르토에스테르), 폴리(에스테르 아미드) 또는 그들의 혼합물을 포함한다.
특정 실시양태에서, C 블록은 우레아 또는 우레탄 결합, 및 보다 특히 우레탄 결합을 추가로 포함한다. 예를 들어, C 블록은 폴리에테르와 디이소시아네이트의 생성물, 또는 폴리에테르, 폴리에스테르 및 디이소시아네이트의 생성물로부터 유도될 수 있다.
일부 폴리우레탄은 생체 안정성 및 친수성 둘다이다. 폴리우레탄은 이들이 가수분해적으로 안정한 우레탄 결합을 함유하기 때문에 통상은 생흡수가능한 중합체로 간주되지 않는다. 안정성은 또한 우레탄 블록의 아민으로의 분해에 비해 바람직한 분해 경로인, 폴리사카라이드의 첨가에 의해 조절될 수 있다. 폴리우레탄의 안정성은 가교, 지방족 이소시아네이트보다는 방향족 이소시아네이트의 사용 및 분해성 친수성 블록의 포함에 의해 향상될 수 있다. 이들 분해성 블록은 우레탄 결합의 병렬성에 의해, 가수분해적으로 불안정한 화합물을 수개월 동안 생체 조직에서 견딜 수 있는 것으로 개질함으로써 보다 생체 안정하게 될 수 있다. 가수분해되기 쉬운 기를 중합체 주쇄에 혼입하는 것은 폴리우레탄 생분해성을 변경한다. 따라서, 특정 실시양태에서, 생체 내에서 안정성이 변하는 조성물을 생성할 수 있다.
특정 실시양태에서, 예비중합체와 링커 사이에서 우레탄 대 우레아 결합의 선택은 중합된 생성물의 소수성에 영향을 미친다. 친수성 세그먼트는 예를 들어 폴리알킬렌 사슬 및 히알루론산 사슬이 주로 우레아 결합에 의해 상호연결되는 경우(본 실시양태에서 개별 옥시알킬렌기의 50％ 이상은 옥시에틸렌기일 수 있음), 생성된다. 소수성 세그먼트는 폴리옥시알킬렌 사슬 및 히알루로산 사슬이 주로 우레탄 결합에 의해 상호연결되는 경우 생성된다. 본 실시양태에서, 실질적으로 모든 옥시알킬렌기가 에틸렌 옥시드일 수 있다.
우레아 결합의 생성에는, 디아민이 사슬 연장제로서 사용될 수 있다. 따라서, 세그먼트 ECE를 포함하는 링커에서, E는 아미노기를 포함하는 사슬 연장제를 나타낸다. 이들 아민은 폴리옥시알킬렌 사슬을 말단 캡핑하는 데에 사용되거나, 또는 이들은 변형 없이 사용될 수 있다. 폴리올 C 블록은 폴리올을 디-, 트리- 또는 폴리아미노 화합물과 반응시킴으로써 아미드화할 수 있다. 이 실시양태에 유용한 디아미노 화합물의 예는 NH2CH2CH2(OCH2CH2)nNH2 (식 중, n = 2 내지 12)이다. 다른 디아미노 또는 폴리아미노 화합물은 지방족 디/트리/폴리아민, 예를 들어 H2N(CH2)nNH2 (식 중, n = 0 내지 6), 히드록시-디/트리/폴리아민, 예를 들어 H2N(CH2)n(CHOH)mNH2 (식 중, n = 0 내지 2, m = 0 내지 2)을 포함한다. 예로는, 1,3-디아미노-2-히드록시프로판, 1,3-디아미노아세톤, 2,5-디아미노벤젠술폰산, 3,5-디아미노벤조산, 2,6-디아미노피리딘, 2,5-디아미노피리딘, 2,6-디아미노푸린, 1,4-부탄디아민, 1,2-에탄디아민, 1,5-펜탄디아민; 리신 에스테르, 아르기닌 에스테르, 및 그의 혼합물이 포함된다.
일부 실시양태에서, 사슬 연장제는 알코올-아민, 디아민, 디올, 디티올, 또는 그의 임의의 조합을 포함한다. 디아민은 1,4-부탄디아민, 리신 에스테르, 1,2-에탄디아민, 아르기닌 에틸 에스테르, 1,5-펜탄디아민, 또는 그의 임의의 조합으로부터 선택될 수 있다. 디올은 1,3-프로판디올, 1,2-프로판디올, 1,4-부탄디올, 1,6-헥산디올, 1,10-데칸디올, 시클로헥산디메탄올, 및 폴리(카프로락톤)디올, 1,5-펜탄디올, 1,4-시클로헥산디올, 1,7-헵탄디올, 1,8-옥탄디올, 1,9-노난디올, 1,12-도데칸디올, 폴리(카프로락톤) 디올, 또는 그의 임의의 조합으로부터 선택될 수 있다. 우레탄 결합의 생성에 유용한 사슬 연장제는 1,3-프로판디올, 1,2-프로판디올, 1,4-부탄디올, 1,6-헥산디올, 1,10-데칸디올, 시클로헥산디메탄올, 및 폴리(카프로락톤)디올, 1,5-펜탄디올, 1,4-시클로헥산디올, 1,7-헵탄디올, 1,8-옥탄디올, 1,9-노난디올, 1,12-도데칸디올, 및 카프로락톤 디올을 포함한다. 일부 실시양태는 특별히 이들 디올 중 임의의 하나 또는 임의의 조합을 배제한다. 디올은 C 블록, 예를 들어 폴리에테르 블록을 말단 캡핑하기 위해 사용될 수 있다.
본 개시내용의 음이온성 폴리사카라이드상의 히드록실기의 이소시아네이트 말단 캡핑은 용매를 사용하여 수행될 수 있다. 유용한 용매는 디메틸술폭시드, 디메틸아세트아미드, 디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산 및 메틸렌 클로리드이다. 물은 이소시아네이트기를 소모시키므로 무수 조건이 필요하다. 이소시아네이트 말단 캡핑은 또한 주석염, 예를 들어 주석(II) 2-에틸헥사노에이트 및 디부틸주석 디라우레이트로 촉매화될 수 있다.
특정 실시양태에서, 본 개시내용의 공중합체는 생분해성이다. 본 개시내용에서 "생분해성"이란 어떤 물질이 가수분해적, 산화적 또는 효소적으로 안정하지 않고, 약 1 내지 약 60개월, 또는 약 6 내지 약 24개월, 또는 약 6 내지 약 12개월의 기간에 걸쳐 생체 내 환경에서 실질적으로 분해됨을 의미한다. 예를 들어, 생분해성 중합체는 가수분해적, 산화적 또는 효소적으로 안정하지 않고, 상기 언급한 어느 하나의 시간 후 생체 내에서 실질적으로 분해된다. 본원에 사용되는 "실질적으로 분해"란 생분해성 물질의 기계적 또는 생물학적 가능성이 적어도 절반으로 저하됨을 의미한다. 이는 이식물을 순차적 시점에서 제거 및 분석할 수 있게 하는 적당한 생체 내 동물 모델의 사용에 의해 확인될 수 있다. 생분해성을 시험하는 한 방법은 생체 내 환경을 모사하는 용액에 물질을 담그고 시간에 따른 그의 평균 분자량 손실을 모니터링하는 것이다. 물질이 6개월 기간에 걸쳐 그의 평균 분자량을 50% 초과로 상실하였다면, 그것은 생분해성인 것으로 기술될 수 있다.
단량체의 반응 순서 및/또는 상대적 반응성에 따라, 본 발명의 중합체 또는 조성물은 보다 랜덤-유사형(random-like)이거나 또는 보다 블록-유사형(block-like)일 수 있다. 중합체 조성물 C1을 기술하기 위해 필요한 정보의 양이 중합체 조성물 C2를 기술하기 위해 필요한 정보의 양보다 많을 경우 C1은 C2보다 랜덤-유사형이다. 예를 들어, 1종의 반복 세그먼트를 포함하는 중합체 조성물은 2종의 반복 세그먼트를 포함하는 중합체 조성물보다 덜 랜덤하며, 최대로 랜덤한 중합체 조성물은 반복 세그먼트를 함유하지 않는다. 중합체 조성물 C1의 동일 잔기 또는 단량체를 포함하는 세그먼트의 평균 크기가 중합체 조성물 C2의 동일 잔기를 포함하는 세그먼트의 평균 크기보다 클 경우 C1은 C2보다 블록-유사형이다.
어떤 중합체에 관한 특정 논의가 중합체 토폴로지(topology)에 대해 언급하지 않는 경우, 그 논의는 모든 토폴로지, 랜덤-유사형 토폴로지, 블록-유사형 토폴로지, 랜덤형 토폴로지, 블록형 토폴로지 및 랜덤-유사형과 블록-유사형 토폴로지 사이의 중간형 토폴로지로부터 선택된 중합체 토폴로지를 갖는 실시양태를 포괄한다. 또한, 일부 실시양태에서, 중합체는 랜덤-유사형, 블록-유사형, 랜덤, 블록, 랜덤-유사형과 블록-유사형 사이의 중간형 토폴로지, 또는 이들 토폴로지의 임의의 조합으로부터 선택된 토폴로지를 갖는 중합체를 배제하도록 선택된다.
본 개시내용의 목적상 "브로만 모듈화"란, 단백질 흡착, 접착성 대식세포 및 염증성 세포의 수, 염증성 세포 활성화의 정도, 및 이식물 주위의 반응성 산소 종의 농도를 실질적으로 감소시키기 위한, 중합체의 랜덤성, 블록성, 친수성, 전하 분포, 친수성/소수성 단위의 분포에 대한 프랙탈 차원(fractal dimension) 등의 조정을 의미한다. 일반 브로만 효과의 방지는 구조적 소수성 도메인 주위의 친수성 도메인을 블로킹하는 단백질의 형성을 수반한다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 공중합체는 도 1에 도시된 바와 같이 친수성 도메인 및 소수성 도메인을 포함한다. 보다 구체적으로, 공중합체는 친수성 도메인 및 구조적 소수성 도메인을 단백질로 블로킹하는 것을 포함한다. 도 1은 본 개시내용의 공중합체(100)의 친수성 구역(102) 및 소수성 구역(104)을 도시한다. 2개의 대규모 영역, 즉, 폴리사카라이드(106)에 의해 점유된 친수성 영역(102), 및 에테르, 에스테르, 또는 에테르와 에스테르의 공중합체(108)에 의해 점유된 소수성 영역이 있다. 이들 대규모 영역 내에 소규모 영역들이 있다. 한 예에서, 소규모 영역은 우레아 또는 우레탄 결합을 포함하는 소수성 세그먼트(110)이다. 다른 예에서, 소규모 영역은 에스테르 또는 에테르를 포함하는 소수성 세그먼트이다. 소규모 영역 내에는 미세규모 영역이 있다. 한 예에서, 우레아 또는 우레탄 소 영역(110) 내에 지방족 기(112) 또는 방향족 고리(114)가 있다. 지방족 미세 영역(112)은 방향족 미세 영역(114)에 비해 친수성이지만, 친수성 소규모 영역에 비해서는 둘 다 소수성이다. 소규모 에테르 영역 내에는 미세규모 친수성 영역(116) 및 소수성 영역(118)이 있다. 미세규모 친수성 영역의 예는 에틸렌 옥시드 또는 글리콜이다. 미세규모 소수성 영역의 예는 프로필렌 옥시드 또는 글리콜이다. 소규모 에스테르 영역은 일반적으로 미세규모 에테르 영역보다 소수성이다. 에스테르 잔기 중에서도, 본 다중 규모 구조에 사용될 수 있는 친수성의 편차가 있다.
예를 들어, 히알루론산 및 폴리에틸렌 글리콜은 둘 다 고도로 친수성인 반면, 폴리프로필렌 및 폴리우레탄은 소수성이다. 이들 구성 성분을 조합함으로써, 단백질 부착을 방지하고 살아있는 조직 환경에서 부피 안정성 및 내구성을 보유하는 생체적합성 조성물을 합성할 수 있다.
이식물 환경에서 본 개시내용의 중합체의 구조적 안정성은 일부 실시양태에서 가교결합에 의해 지배되며, 가교결합은 많은 폴리사카라이드의 경우 다수의 히드록실기를 포함하므로 쉽게 형성된다. 따라서, 특정 실시양태에서, 공중합체는 가교결합된다. 특정 실시양태에서, "가교결합된"이란 고체 중합체가 용매에 불용성이고, 용액 상태가 되기 전에 열에 의해 화학 조성이 변화(분해)하는 것을 의미한다. 다른 실시양태에서, 공중합체는 선형이거나, 또는 실질적으로 선형이다. 일반적으로, 안정성은 보다 많은 비율의 소수성 기에 의해 향상되지만, 이 소수성 기는 단백질 접착을 유인하는 단점이 있고, 결국 본 개시내용의 중합체에서는 일반 브로만 효과의 완화가 요망되기 때문에 소수성 기는 친수성 기에 의해 차폐되어야만 한다.
다른 실시양태에서, 대규모 친수성 폴리사카라이드 영역들 사이에 배치된 소규모 소수성 영역들의 사용에 의해 보다 큰 구조적 내구성이 획득될 수 있다. 폴리사카라이드는 그들 사이의 영역을 물 분자로 채우려는 경향이 있지만, 소수성 영역들은 전하 상호작용에 의해 회합되려는 경향이 있다. 그러한 전하 유도 결합은 구조적이지 않기 때문에, 이것은 가교결합에 비해 생체중합체의 응집성을 획득하는 바람직한 접근법이다.
도 2는 전하 유도 결합(200)에 기인하는 중합체 형태를 도시한다. 전하 유도 결합(202)은, 경질 세그먼트 우레탄 또는 우레아 결합으로 중합된 히알루론산(208)을 포함하는 중합체 사슬(206)들의 인접 경질 세그먼트 도메인(204)들 사이에 유도된다. 도시된 바와 같이, 히알루론산을 포함하는 친수성 채널(210)이 친수성 히알루론산 세그먼트(208)들의 정렬에 의해 형성된다.
일반 브로만 효과의 완화는 중합체에 대한 단백질의 접착을 블로킹하는 것을 수반한다. 도 3은 본 발명의 중합체(300)로부터 단백질의 반발을 도시한다. 중합체는 친수성의 대규모(302), 소규모(304) 및 미세규모(306) 영역 및 소수성의 대규모(308), 소규모(310) 및 미세규모(312) 영역을 포함한다. 상대적 친수성은 항상 유사한 크기의 국소 도메인에 비교되므로, 일부 경우 미세규모 친수성 영역은 멀리 떨어진 미세규모 소수성 영역보다 더 소수성일 수도 있다. 이것은 많은 단백질이 이들 미세규모 도메인에 의해 영향을 받을 정도로 작기 때문에 중요하다. 또한, 중합체의 전체적인 분해 메커니즘은, 이식물이 눈에 보이는 박편으로 분해되든 아니면 분자 크기의 단편으로 분해되든, 그의 다중규모 계층에 좌우된다. 소수성 세그먼트와 병치된 친수성 세그먼트의 차폐 구조가 분해되면, 일반 브로만 효과의 완화는 실패한다. 따라서, 많은 크기 규모에서 이 자기-유사성(self-similar) 구조를 유지하는 것은, 균일한 분자 수준의 분해를 촉진하기 위해서뿐 아니라 단편이 이식물 환경에서의 응력으로 인해 회합되는 경우에도 일반 브로만 완화를 보존하기 위해서 중요하다. 결국, 친수성 영역(302, 304, 306)은 항상 소수성 영역(308, 310, 312)에 병치된다. 그러나 본 발명이 최종적(net) 대규모 소수성 영역 및 최종적 대규모 친수성 영역의 구성을 의도하기는 하지만, 세포보다 작은 크기 규모인 그것들과 단백질의 상호작용은 소수성 및 친수성 도메인의 소규모 평형(balancing)에 의해 완화되는 것을 의도함이 이해될 것이다. 유사한 구조가 소규모 수준에 대해 미세규모 수준에 존재한다. 대규모(세포) 수준에서의 개별 도메인 형성과 조합된 각 수준에서의 다중 규모 소수성/친수성 평형은 단백질 블로킹 기능성을 보존하면서 세포 칩입 기능성을 촉진한다. 또한 특히, 내피 세포 침입, 신규 혈관의 형성, 및 대사 조직의 지지를 촉진하는 구조를 제공한다.
도 3으로 돌아가면, 대규모(302), 소규모(304), 미세규모(306) 친수성 영역은 물과 회합되고 수막(water envelop)(314, 316, 318)을 각각 생성한다. 수막(314, 316, 318)은 대규모(308), 소규모(310) 및 미세규모(312)의 구조적 소수성 영역을 차폐한다. 미생물(330)(소규모 내지 미세규모) 또는 단백질(332)(소규모 내지 미세규모)가 본 발명의 중합체(300)에 부착되려고 시도할 경우, 그것은 320과 같이 부착되거나, 또는 322와 같이 확률적 공정(stochastic process)에 의해 퇴치될 수 있다. 부착이 발생할 경우(320), 친수성 도메인(324) 내의 물이 조직 환경과 교환되어 중합체 표면을 떠나(326) 부착된 종(320)을 교란시키고 그것을 중합체 외부로 보낸다(328). 조직으로부터 유도된 물의 유입 및 유출은 본 중합체의 세척 효과의 원인이 되며, 중합체를 단백질이나 미생물 접착으로부터 차폐한다.
본 개시내용은 또한 본원에 기재된 조성물을 포함하는 의료 장치를 제공한다. 장치는 생체 내에 위치하였을 때 단백질 흡착, 특히 브로만 효과를 방지 또는 감소시킬 수 있다. 보다 구체적으로, 장치는 단백질의 변성 층이 그의 표면 또는 장치 코팅 상에 축적(build-up)되는 것을 방지하거나 적어도 감소시킬 수 있는 조성물을 포함한다. 조성물이 히알루론산을 포함하는 실시양태에서, 공중합체가 생체 내 분해됨에 따라 히알루론산 블록이 방출됨으로써, 억제성 섬유증의 형성의 부재하에 세포 침입 및 신혈관 생성을 지시하고, 또한 약학적 또는 치료학적 활성제를 방출할 필요 없이 대사 조직에 의한 유익한 치유를 지시한다. 본원에 기재된 조성물은 필름으로 주조되거나 또는 섬유로 압출될 수 있고, 이것은 추가로 직물로 직조 또는 편직되어 이식가능한 메쉬를 형성하는 데에 사용될 수 있다. 장치 및 코팅은 이소시아네이트기를 포함하는 예비중합체 형태를 물의 존재하에 중합시켜 우레아 결합을 형성함으로써 제조할 수 있다. 다른 실시양태에서, 예비중합체 형태를 무수 조건하에 중합시켜 우레탄 결합을 형성할 수 있다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 장치는 생체 내 흡수가능하고, 장치가 이식되는 조직 환경의 국소 pH를 실질적으로 변경시키지 않는다.
특정 실시양태에서, 장치는 상기 언급한 조성물을 포함하는 메쉬 또는 조직 스캐폴드이다. 일부 실시양태에서, 메쉬는 상기 언급한 중합 생성물 중 어느 하나를 포함하는 조성물의 코팅을 포함한다. 예를 들어, 메쉬는 본 개시내용의 조성물의 코팅을 포함하는 폴리프로필렌 메쉬일 수 있다. 다른 실시양태에서, 메쉬는 상기 언급한 조성물을 포함하는 섬유를 포함한다. 그러한 섬유는 예를 들어 상기 기재된 조성물을 압출함으로써 제조할 수 있다. 특정 실시양태에서, 메쉬는 접착 방지 필름을 추가로 포함하는 복합 메쉬이다. 본원에 기재된 메쉬는 조직 접착이 편만한 연성 조직 복구, 예를 들어 골반저 수술에 유용하다.
다른 실시양태에서, 장치는 본원에 기재된 조성물을 포함하는 필름이다. 필름은 일정 실시양태에서 이소시아네이트기를 포함하는 예비중합체 형태를 물의 존재하에 중합시켜 우레아 결합을 형성함으로써 제조한다. 다른 실시양태에서, 예비중합체 형태를 무수 조건하에 중합시켜 우레탄 결합을 형성할 수 있다. 다른 실시양태에서, 장치는 접착 방지 필름에 결합된 본원에 기재된 조성물의 필름을 포함하는 복합 필름이다.
특정 실시양태에서, 복합 장치 또는 코팅은 다수의 층으로 형성될 수 있다. 예를 들어, 제1 층은 C 블록이 전부 또는 대부분 에테르 블록을 포함하는 본원에 기재된 조성물을 포함할 수 있고, 제2 층은 C 블록이 전부 또는 대부분 에스테르 블록을 포함하는 본원에 기재된 조성물을 포함할 수 있다. 한 실시양태에서, 장치 또는 코팅은 에테르 블록을 포함하는 내부 층 및 에스테르 블록을 포함하는 외부 층을 포함한다. 이들 실시양태에서, 외부 층은 흡수가능하지만 내부 층은 흡수가능하지 않다. 다른 실시양태에서, 내부 층은 흡수가능한 에스테르 블록을 포함하고, 외부 층은 흡수가능하지 않은 에테르 블록을 포함한다. 따라서, 내부 층은 흡수가능하지만, 외부 층은 흡수가능하지 않다.
상기 및 기타 실시양태에서, 의료 장치는 치료제를 추가로 포함한다. 하기 종류의 치료제가 일부 실시양태에서 발견된다: 단백질, 펩티드, 항증식제, 항종양제, 소염제, 항혈소판제, 항응고제, 항피브린제, 항트롬빈제, 세포분열저지제, 항생제, 항산화제, 또는 그의 혼합물.
특정 실시양태에서, 이식가능한 의료 장치는 다중 크기 규모에서 자기-유사성인 친수성 및 소수성 도메인의 비율, 수, 분자량, 및 그 조합을 제공함으로써 형성된다. 다른 실시양태에서, 이식가능한 의료 장치는 다중 크기 규모에서 자기-유사성이고 1.3 내지 1.8의 프랙탈 차원을 보유하는 친수성 및 소수성 도메인의 비율, 수, 분자량, 및 그 조합을 제공함으로써 형성된다.
본 개시내용은 본원에 기재된 조성물을 제공하는 것을 포함하는, 생체 내 단백질 접착, 및 보다 구체적으로 브로만 효과를 감소 또는 방지하는 방법을 또한 제공한다. 조성물은 상기 기재된 의료 장치의 형태로 환자에게 투여될 수 있다. 본 방법에서, 이식물에 대한 이물 반응은 감소 또는 방지된다. 본 개시내용은 이식가능한 공중합체 내에 소수성 및 친수성 도메인의 조합을 사용하여 이식물에 대한 단백질 접착의 양을 줄여서, 상기 공중합체에 대한 조직의 이물 반응을 감소시키는 방법을 또한 제공한다. 특정 실시양태에서, 본 방법은 상기 중합체 내의 흡수가능한 세그먼트들 사이에 경질 세그먼트 우레아 또는 우레탄 결합을 배치함으로써, 흡수가능한 중합체 이식물의 현장(in-situ) 내구성을 증가시킨다.
연성 조직 복구 보철의 피막 형성 및 리모델링이 상처 부위의 감소된 혈관 신생의 원인이다. 상처 부위의 혈관 신생은 두 가지 메커니즘, 즉, 발아(sprouting) 및 전충(intussusception)에 의해 전개되며, 후자는 자원 부족 환경(resourse starved environment)에서 발생한다. 발아 혈관형성은, 기존 혈관에 존재하는 내피 세포상에 존재하는 수용체를 활성화하는 혈관형성 성장 인자로 공지된 생물학적 신호로 개시된다. 활성화된 내피 세포는 기저막을 분해하여 내피 세포가 원래의(부모) 혈관 벽으로부터 탈출하도록 하는, 프로테아제라고 불리우는 효소를 방출하기 시작한다. 이어서, 내피 세포는 주위 매트릭스 내로 침입하고 이웃하는 혈관들을 연결하는 고체 스프라우트(sprout)를 형성한다. 스프라우트가 혈관신생 자극원 쪽으로 확장됨에 따라, 내피 세포들은 인테그린(integrin)이라고 불리우는 세포 갈고리(cellular grappling hook)에 대응하는 접착 분자를 이용하여 나란히 이동한다. 이어서, 세포들이 혈관신생 부위로 이동함에 따라, 이들 스프라우트는 고리를 형성하여 완전히 성장한 혈관강이 된다. 발아는 매일 수 밀리미터의 속도로 발생하고, 맥관 구조의 틈을 가로질러 새로운 혈관이 성장하게 한다. 전충은 강 내로 연장되는 모세관 벽이 하나의 혈관을 둘로 분할하는 것을 수반한다. 2개의 대향하는 모세관 벽이 접촉 구역을 확립한다. 내피 세포 접합부가 재조직되고, 혈관 중층이 천공되어 성장 인자 및 세포가 강 내로 침투하게 된다. 혈관주위세포 및 근섬유모세포로 채워진 접촉 구역에서 2개의 새로운 혈관 사이에 코어가 형성된다. 이들 세포는 코어 내에 콜라겐을 주입하기 시작하여 혈관강의 성장을 위한 세포외 매트릭스를 제공한다. 마지막으로, 기본 구조에 변경 없이 코어에 살이 붙는다. 전충은 기존 세포의 재조직화이므로 중요하다. 그것은 내피 세포 수의 대응하는 증가 없이 모세관 수의 대규모 증가를 가능하게 한다.
새로운 혈관의 형성에 관련하여 콜라겐의 침착은 상처 부위의 혈관신생에 중요하며, 이러한 구조화된 콜라겐 형성은 세포 비계와 함께 수행된다. 따라서, 상처 부위에서 조밀하고 무질서한 콜라겐 (결합 조직)의 발달은 조직 결함을 밀봉하고, 브릿지하고, 구조적으로 지지하는 급성의 목적에 도움을 준다. 그러나, 이러한 급성 반응은 상기 영역의 혈관신생을 차단한다. 또한, 이러한 유형의 콜라겐 형성은 때때로 수축, 부피 및 질량 손실로 나타내지는 결합 조직의 융합 형태인 흉터로 칭해진다. 따라서, 섬유질 덩어리로 형성될 수 있지만, 전형적으로 그렇지는 않은 임의의 신생혈관이 수축된 덩어리에서 잘라내어져 혈류량의 손실 및 신혈관의 위축을 초래할 것이다.
도 4는 치유 영역(400)에서 상처 부위를 구조적으로 지지하기 위하여 사용된 합성 메쉬의 환경에서 만성적인 이물 반응의 상태 및 혈관의 결핍을 도시한다. 메쉬(402)가 조직 결함(404)을 브릿지하여 상처 연부(406)를 연결하는 것이 단면도로 나타나있다. 메쉬(402)의 물질은 강한 이물 반응을 활성화하여 조직 결함(404)을 조밀하고 무질서한 콜라겐(408)으로 충전시킨다. 혈관(410)의 생성은 살아있는 조직/흉터 계면(412)을 침투하려는 그의 노력이 저해된다. 동시에, 조밀하고 무질서한 콜라겐은 메쉬(402)를 캡슐화한다(414). 캡슐화(414)는 혈관 침투를 유사하게 차단한다. 또한, 메쉬(402)가 특히 소수성일 경우 캡슐화(414)의 두께(416)가 시간이 지남에 따라 증가하여, 메쉬(402)의 신혈관생성을 방지한다. 만성적으로, 메쉬(402) 및 조직 결함(404)의 혈관신생은 확립된 무질서한 콜라겐의 융합 또는 수축에 의해 저해된다.
도 5는 상처 부위를 구조적으로 지지하기 위하여 사용되는 생물학적 물질의 환경에서 만성적인 이물 반응의 상태, 및 상처 부위가 개조되어 치유 영역(500)에서 혈관이 결핍되는 것에 따른 혈관분포에 대한 효과를 도시한다. 생물제제(502)가 조직 결함(504)을 브릿지하여 상처 연부(506)를 연결하는 것이 단면도로 나타나있다. 생물제제(502)의 예상되는 이점 중 하나는, 그것이 채취되는 생물학적 구조물의 세포외 매트릭스를 유지한다는 것이다. 이러한 구조물은 생물학적 물질(502)로의 혈관형성(508)을 촉진하지만, 세포외 매트릭스(512) 중 기존의 콜라겐(510) 또는 생물제제(502)에서 세포외 매트릭스(512)를 구성하는 콜라겐(510)과 히알루론산(516) 사이에 형성된 인공 가교(514)에 단백질 부착(518)이 제공되고, 이것은 이후에 이물 반응을 신호전달하여 신혈관생성(522)의 밀도를 차단하거나 감소시키는 무질서한 콜라겐(520)의 침착을 초래한다. 생성된 염증 반응은 메쉬의 분해 및 후속적인 생물제제 수축(524)의 원인이 된다. 생물제제(502)와 상처 연부(506) 사이의 계면(526)은 수축(524)에 의해 분열되어 신혈관생성(522)을 잘라내거나 폐쇄(528)시킨다.
도 6은 상처 부위가 구조적으로 온전하고, 혈관 생성된(600) 본 개시내용을 사용한 치유 상태를 도시한다. 본 개시내용의 코팅된 메쉬(602)가 조직 결함(604)을 브릿지하여 상처 연부(606)를 연결하는 것이 단면도로 나타나있다. 메쉬는 히알루론산 폴리우레탄(610)으로 코팅된 폴리프로필렌 섬유(608)로 구성된다. 코팅(610)은 일반적으로 소수성 구조 세그먼트(612) 및 친수성 단백질 차단 세그먼트(614)으로 구성된다. 단백질 차단에 대한 메카니즘은 도 3에 도시되어 있다. 친수성 세그먼트(614)에 존재하는 히알루론산은 신혈관생성(616)을 촉진한다. 알로그래프 콜라겐 및 보다 일반적으로는 단백질 부착 부위의 부재는 감소된 이물 반응 및 무질서 콜라겐의 침착의 원인이다. 따라서, 신혈관생성(616)은, 다공성 구조물(620)을 브릿지하여 코팅된 메쉬(602)를 혼입한 대사 조직(622)을 생성하는 질서있는 콜라겐 침착(618)을 초래한다. 대사 조직(622)은, 흉터 조직으로 인지되지 않고, 따라서 리모델링되지 않기 때문에 안정하다. 대사 조직(622)은 코팅된 메쉬(602)를 혼입한 후, 코팅(610)에 대한 필요성이 제거되어, 유리하게는 체내로 재흡수된다. 상처 부위의 구조적 안정성을 유지하는데 이로운 구조 요소(608)는 잔존하며, 이것은 조직 결함(604)에 형성된 무질서한 콜라겐(624)이 리모델링됨에 따라 재이탈될 수 있다. 상처 부위의 이러한 안정성은 조직 결함(604)의 건강한 재혈관신생을 촉진한다.
도 7은 접착 방지 측(702) 및 조직 회복 측(704)으로 구성된 외과용 접착 배리어(700)를 도시한다. 접착 방지 측은 임의의 공지된 접착 방지 장치, 예를 들어 폴리락트산, 히알루론산 및 셀룰로오스의 공중합체, 폴리테트라플루오로에탄 등일 수 있다. 접착 방지 측(702)은 바람직하게는 회복 측(704)보다 더 오랫동안 흡수하거나 흡수가능하지 않다. 조직 결함(706)과 접촉된 접착 배리어(700) 및 결함 연부(708)가 단면도로 도시되어 있다. 접착 방지 측(702)은 인접한 조직층(710)과 결함 연부(708) 사이에 결합 조직의 확립을 방지한다. 회복 측(704)은 거시적인 소수성 도메인(718) 및 친수성 도메인(720)을 형성하는 지속 성분(716) 및 신속하게 분해하는 성분(714)을 제공함으로써 내성장 및 혈관신생(712)을 촉진한다. 친수성 도메인(720)은 재흡수되어 먼저 세포 침윤을 불러일으키고, 내성장 및 혈관신생을 위한 다공성을 제공한다. 이식물 재흡수 및 구조적 온전함의 상실 전에, 살아있는 세포 및 맥관구조(722)의 네트워크는 결함 연부(708)를 브릿지한다. 이러한 구조는 추가로 조직 결함(706)의 재혈관신생을 지지한다.
도 8은 본 발명의 중합체로 구성된 흡수성 외과용 메쉬(802) 및 접착 방지 관능기 및 내성장 관능기를 단면도(800)로 도시한다. 강한 이물 반응을 유발시키지 않음으로써, 접착 형성에 필수적인 콜라겐 침착은 덜 우세하다. 일반적으로, 메쉬(802)는 필름이 제조하는 것만큼 확실하게 접착을 차단하지 않을 것이지만, 비코팅된 영구적인 메쉬와 비교하여 더 적고 더 약한 접착을 형성할 것이다. 형성된 접착은 이후에 메쉬(802)가 분해됨에 따라 완화될 수 있다. 조직 결함(804), 결함 연부(806) 및 인접한 조직층(808)이 나타나있다. 접착(810)이 메쉬 표면(812)에 부착될 경우, 메쉬 분자(814)는 결국 재흡수되어 접착(810)이 메쉬(816)로부터 분리되게 한다. 내성장 관능기는 코팅된 메쉬 구조물에 대해 도 3에 기재된 것과 유사하다.
도 9는 본 개시내용의 중합체로 코팅된 메쉬(906)와 커플링된 접착 방지 필름(904)으로 구성된 복합 외과용 메쉬(902)를 단면도(900)로 도시한다. 코팅은 접착 방지 필름(904)을 메쉬(906)에 연결하는 기능을 할 수 있다. 코팅(908)이 위치(910)에 도시된 바와 같이 분해됨에 따라, 갭이 형성되고, 그를 통해 혈관 생성된 조직(912)이 성장할 수 있다. 바람직하게는, 메쉬(906)는 접착 방지 필름(904)의 관능기를 상실하기 전에 혈관 생성된 조직(912)과 함께 실질적으로 내성장한다.
본 개시내용의 추가의 실시양태가 하기에 기재된다. 본 개시내용의 또 다른 목적은 비-사카라이드 세그먼트의 소수성 기 및 친수성 기가 단백질 접착에 대해 완화되도록 사이징되고, 분배된 물질을 제공하는 것이다.
특정 실시양태에서, 본원에 기재된 조성물은 단백질 접착을 완화시키고, 세포 침윤을 촉진하며, 특히 상기 물질은 신혈관생성의 원인인 세포를 끌어당긴다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 조성물은 살아있는 조직에 이식되어, 만성적인 염증 반응을 방지하면서, 강한 이물 반응을 촉진하지 않는 상처 치유를 촉진할 수 있다. 또한, 조성물은, 특정 실시양태에서, 섬유증의 무혈관 조직으로 두껍게 캡슐화되지 않으며, 치유 프로세스에서 초기에 혈관 형성 및 대사 조직의 침윤을 촉진한다.
다른 실시양태에서, 본 개시내용은 강한 이물 반응을 조장하는 물질을 살아있는 조직으로부터 차폐시키는 이식가능한 코팅을 제공한다. 본 개시내용의 추가의 실시양태는 강한 이물 반응을 조장하는 물질을 살아있는 조직으로부터 일시적으로 차폐시켜서, 코팅이 생체흡수되기 전에 대사 조직이 코팅된 물질을 침투할 수 있게 하는 이식가능한 코팅을 제공한다.
또다른 실시양태는 구조적 연성 조직 복구 장치, 예를 들어 외과용 메쉬에 차폐 코팅을 제공한다. 다른 실시양태는, 한 측이 조직 접착을 차단하고, 다른 측이 조직 접착 및 내성장을 촉진하는 외과용 배리어를 제공한다. 또 다른 실시양태에서, 연성 조직 결함의 복구에 적합한 메쉬 구조물로 직조, 편직 또는 달리 제조될 수 있는 흡수성 섬유를 형성하기 위한 생체적합성 물질이 제공된다.
다른 실시양태에서, 본원에 기재된 조성물은 흡수성 폴리우레탄 물질을 포함하며, 이것은 물질이 존재하는 조직 환경의 국소적 pH를 변경시키지 않는다. 폴리우레탄 물질은, 특정 실시양태에서, 수용액으로 노출될 때 팽윤되므로, 수 중에 용해된 치료제의 흡수에 적합하다.
또 다른 실시양태에서, 본원에 기재된 조성물은 우레아 또는 우레탄 결합에 의해 연결된 히알루론산의 세그먼트를 포함하며, 상기 결합은 히알루론산의 친수성을 개질시키고, 살아있는 조직 환경에서 개선된 안정성을 제공하고; 추가로 상기 히알루론산 우레아/우레탄 세그먼트는 에테르 또는 에스테르 세그먼트와 단독으로 또는 공중합체 형태로 연결된다. 히알루론산 우레아/우레탄 세그먼트 및 상기 에테르 또는 에스테르 세그먼트는 랜덤하게 또는 주기적으로 연결될 수 있다. 또한, 상기 히알루론산 우레아/우레탄 세그먼트 및 상기 에테르 또는 에스테르 세그먼트의 크기 및 분포는 단백질 접착을 완화시키도록 선택된다.
본 개시내용의 또 다른 목적은 브로만 효과를 감소 또는 방지하는 것이다. 브로만 효과가 차단될 경우, 이식물은 이물 반응에 대해 생체투명성(biotransparent)이 된다. 따라서, 본원의 조성물은, 특정 실시양태에서, 의료 장치, 예컨대 이식물에 생체투명성을 부여한다.
다른 실시양태에서, 상기한 조성물은 콜라겐을 갖지 않는다. 조성물은, 이러한 실시양태에서, 상처 복구 부위의 신혈관생성을 촉진할 수 있고, 치유 프로세스 동안 내생 콜라겐의 형성을 원조한다.
다른 실시양태에서, 개시내용은 본 발명의 조성물 및 장치의 제조 방법을 제공한다. 예를 들어, 상기 방법은 섬유로 구성된 메쉬 상에서 본 개시내용의 예비중합체를 반응시켜, 예비중합체가 상기 메쉬 섬유 상에서 중합하여 상기 섬유를 코팅하도록 하는 것을 포함할 수 있다.
본 개시내용의 단수형 특성 또는 제한에 관한 모든 언급은 언급이 된 문맥에 의해 달리 명시되거나 반대로 명백하게 암시되지 않는다면, 상응하는 복수형 특성 또는 제한을 포함하며, 그 반대도 그러하다.
본원에서 사용된 방법 또는 공정 단계의 모든 조합은 언급된 조합이 있는 문맥에 의해 달리 명시되거나 반대로 명백하게 암시되지 않는다면, 임의의 순서로 수행될 수 있다.
그의 성분을 비롯하여 본 개시내용의 방법 및 조성물은 본원에 기재된 실시양태의 필수 요소 및 제한, 뿐만 아니라 본원에 기재된 또는 달리 보조적 조성물에 유용한 임의의 추가의 또는 임의의 구성성분, 성분 또는 제한을 포함하거나, 그것으로 이루어지거나, 본질적으로 그것으로 이루어질 수 있다.
본원에서 사용된 용어 "약"은 임의의 범위로 명시된 수 양쪽 모두를 언급하는 것으로 해석되어야 한다. 범위에 대한 임의의 언급은 범위내의 임의의 서브세트에 대한 지지를 제공하는 것으로 고려되어야 한다.
실시예
실시예는 본 개시내용의 조성물 및 장치의 몇가지 실시양태를 예시하기 위하여 제공되지만, 본 개시내용에 대한 어떠한 제한으로도 해석되어서는 안된다. 본원의 특허청구범위의 범위내의 다른 실시양태는, 본원에 개시된 보조적 조성물 또는 방법의 명시 또는 실시의 고려로부터 당업자에게 명백할 것이다. 본 명세서는, 실시예와 함께, 실시예 이후의 특허청구범위에 의해 지시된 본 개시내용의 범위 및 취지와 함께 단지 예시적인 것으로 고려되도록 의도된다. 이러한 실시예에서 사용된 화학물질의 공급원은 달리 언급되지 않는다면 시그마-알드리치(Sigma-Aldrich) (미국 위스콘신주 밀워키 소재)이다.
실시예 1: 폴리에틸렌 옥시드 /폴리프로필렌 옥시드 공중합체
폴리에틸렌 옥시드 (PEO) 및 폴리프로필렌 옥시드 (PPO)의 수용성 삼-블록 공중합체는 상업적으로 입수가능한 비이온성 매크로분자 표면 활성제이다. 합성 동안 공중합체 조성 (PPO/PEO 비) 및 분자량 (PEO 및 PPO 블록 길이)의 변화는 상이한 특성을 갖는 분자의 생성을 초래하였다. 불행하게도, 상업적으로 입수가능한 형태는 전형적으로 본 개시내용의 특정 실시양태에서 목적하는 것보다 더 큰 블록 구조물을 사용하였다.
PEO는 PPO보다 더 반응성이기 때문에, 미세한 스케일의 블록 구조물은 단지반응기에 소정 비율 양의 PEO 및 PPO를 함께 넣는 것에 의해서는 형성될 수 없었다. PEO 및 PPO의 교대 세그먼트는 먼저 프로필렌 옥시드 (PO) 및 그 후 에틸렌 옥시드 (EO)의 순차적 첨가에 의해 합성될 수 있었다. 이러한 옥시알킬화 단계는 알칼리성 촉매, 예를 들어 나트륨 또는 칼륨 히드록시드의 존재하에 수행되었다. 그 후, 촉매를 중화시키고, 최종 생성물로부터 제거하였다. EO 및 PO의 교대 첨가에 의해, PPO 블록의 분자량을 변화시키면서, 특정 PPO/PEO 조성의 공중합체를 제조할 수 있었다. 따라서, 공중합체의 완전한 그리드가 실현될 수 있었으며, 상기 그리드는 수직축 상 일정한 PPO/PEO 조성 및 수평축 상 일정한 PPO 블록 분자량으로 구성되었다.
실시예 2: 히알루로난 이소시아네이트
히알루로난은 각각 5개의 히드록실기 (OH)를 함유하는 C14H21NO11의 반복 세그먼트로 구성되었다. 히알루로난의 디이소시아네이트를 형성하기 위하여, OH의 몰수보다 큰 2 몰의 NCO를 함유하는 소정량의 디이소시아네이트를 반응시켰다. 따라서, 분자 당 1 단위의 C14H21NO11을 함유하는 히알루로난의 경우, 1 몰의 히알루로난 분자가 7 몰의 디이소시아네이트와 반응되어야 한다. 반응은 유기 용매에서 수행되었으며, 여기서 히알루로난은 암모니아에 의해 변경되어 유기 용매, 예컨대 테트라히드로푸란에 용해가능하게 되었다. 소량의 주석 촉매를 첨가하여 히알루로난의 히드록실과 디이소시아네이트의 이소시아네이트기 사이에 우레탄 결합 형성을 촉진하였다. 사슬 연장을 막기 위하여, 히알루로난을 먼저 유기 용매에 용해시키고, 한쪽에 두었다. 반응기를 촉매 및 디이소시아네이트로 충전시키고, 80℃로 가열하였다. 히알루로난 용액을 반응기에 천천히 첨가하여 발열을 모니터링하였다. 발열이 진정되었을 때 반응 완결이 지시되었다. 별법으로, 각각의 단계에서 ％NCO를 측정하여 히알루로난 상의 모든 히드록실기가 이소시아네이트로 말단캡핑되었는 지를 확인할 수 있다.
모든 히알루로난을 반응기에 첨가하였을 때, 목적하는 ％NCO에 이를 때까지 반응을 진행시켰다. ％NCO는 통상적으로 디부틸아민 적정에 의해 측정되었다. 생성물 분자 1 몰에 대해 2 몰의 NCO가 측정될 경우, 반응이 완결된 것이었다. 이상적으로, 생성물 분자 당 단지 1개의 C14H21NO11 단위가 존재하였다. 그러나, 다른 적용에서, 생성물 분자 당 일정 범위의 C14H21NO11 단위를 함유하는 생성물 분자의 범위가 바람직하였다. 사용된 NCO의 양을 조정하고, GPC 및 ％NCO 측정으로 확인함으로써 목적하는 다분산성이 얻어질 수 있었다. 임의의 한 반응에서, 생성물 분자의 분자량의 분산도는 목적하는 평균 근처에서 가우스(Gaussian)일 것이다. 다수의 반응의 반응 생성물을 혼합함으로서 다중-모드 분포가 얻어질 수 있었다. 고급 이소시아네이트 관능기의 히알루로난 이소시아네이트는, 반응 혼합물에서 이소시아네이트기에 대한 OH기의 비율을 조정함으로써 합성될 수 있었다.
실시예 3: 히알루로난 폴리우레탄
실시예 1에 따라 PPO 및 PEO의 폴리알킬렌 공중합체를 합성하였으며, 여기서 PEO 블록은 3개의 프로필렌 옥시드 단위를 함유하고, PPO 블록은 1개의 에틸렌 옥시드 단위를 함유하고, 이러한 PEO 및 PPO 블록은 교대로 존재하였으며, 제1 블록은 PEO이고, 마지막 블록은 PPO였다. 분자 당 관능성 OH기의 수는 약 2였다. 히알루로난 디이소시아네이트는 실시예 2에 따라 합성되었으며, 여기서 히알루로난 디이소시아네이트의 분자량은 폴리알킬렌 공중합체의 분자량의 약 3배였다.
폴리알킬렌 성분 또는 히알루로난 디이소시아네이트 성분이 약 80℃의 반응 온도에서 액체 형태로 존재하지 않을 경우, 이들 성분을 OH기가 없는 유기 용매에 용해시켰다. 반응기를 1 몰의 히알루로난 디이소시아네이트로 충전시키고, 80℃로 가열하였다. 폴리알킬렌 공중합체를 천천히 첨가하고, 각 첨가 후에 발열을 기다리기 위하여 한쪽에 두었다.
예비중합체 형태, 예를 들어 메쉬 상에서 중합할 반응 생성물이 바람직할 경우, 생성물 분자 당 2 몰의 NCO를 생성하는 성분 양을 선택하였다. 생성물 분자의 목적하는 분자량에 대하여 2 몰의 NCO가 유지되도록 이소시아네이트의 양을 선택함으로써, 임의의 길이의 히알루로난 및 폴리알킬렌의 사슬을 합성할 수 있었다. 일부 경우에, 생성물 분자 당 3개 이상의 이소시아네이트 관능기를 갖는 예비중합체 형태가 바람직하므로, 의료 장치 상에서 중합될 때, 코팅을 가교시켰다. 중합체의 가교는 용매 또는 열에 대해 더 내성을 갖는 코팅을 제공하였다. 가교된 중합 생성물을 얻기 위하여 모든 분자가 고급 관능기를 가져야 하는 것은 아니었다.
반응 생성물이 용매에 용해되고, 용액 주조되거나, 용융 및 압출될 수 있는 선형 중합체가 바람직할 경우, 히알루로난 디이소시아네이트의 일부를 일관능성 알코올, 예컨대 에탄올로 말단캡핑시킬 수 있었다. 반응 생성물의 분자량은 반응 혼합물 중 모노-이소시아네이트 히알루로난에 대한 디이소시아네이트의 비에 의해 선택되었다. 별법으로, 사슬 연장은 목적하는 분자량이 얻어졌을 때 에탄올을 반응 혼합물에 첨가함으로써 반응에서 종결될 수 있었다. 이 경우, 과량의 에탄올이 사용될 수 있고, 이것은 모든 NCO기가 소비되었을 때 증발에 의해 제거되었다.
디부틸아민 적정을 사용하여 반응이 수행되었을 때를 측정할 수 있었다. 특히, 중합체의 경우, 반응은 모든 NCO기가 소비되었을 때 완료되었다. 예비중합체의 경우, 반응은 생성물 분자 당 NCO 수가 목적하는 값에 이르렀을 때 완료되었다. 예비중합체를 가교시킬 경우, NCO 수는 생성물 분자 당 2 초과였다. 예비중합체 형태를 비-가교시킬 경우, NCO 수는 생성물 분자 당 2였다.
생성물 분자 및 중합된 형태는 폴리알킬렌의 세그먼트 당 약 3개의 히알루로난 세그먼트를 수 비율로 갖는 것을 특징으로 하였다. 폴리알킬렌 세그먼트는 프로필렌 옥시드의 세그먼트 당 약 3개의 에틸렌 옥시드 세그먼트를 수 비율로 포함하였다. 히알루로난 세그먼트는 폴리알킬렌 세그먼트보다 더 친수성이었다. 에틸렌 옥시드 세그먼트는 프로필렌 옥시드 세그먼트보다 더 친수성이었다. 우레탄은 폴리알킬렌 세그먼트에 대한 우레탄의 분자량 비와 대략 동일한 히알루로난에 대한 우레탄의 분자량 비를 갖도록 히알루로난 단위들을 연결하였다. 우레탄 결합은 히알루로난 단위 또는 폴리알킬렌 세그먼트보다 더 소수성이며, 그의 밀도는 중합체의 벌크 부피내의 우레탄 결합들 사이에 경성 세그먼트 회합을 형성하도록 조정될 수 있었다.
실시예 4: 코팅된 폴리프로필렌 메쉬
실시예 3의 예비중합체를 유기 용매에 용해시켜 통상적인 폴리프로필렌 메쉬 상에 흡수성 코팅을 형성하였다. 바람직하게는 유기 용매는 OH기, 예를 들어 아세톤을 갖지 않았다. 메쉬는 산업계에 공지된 임의의 다수의 기술에 의해 코팅될 수 있었다. 메쉬는 예비중합체로 침지되거나, 분무되거나, 브러싱되거나, 달리 코팅될 수 있었다. 코팅 후, 메쉬 코팅을 대기 중에서 물과의 반응에 의해 중합되도록 하여, 우레아 형성에 의해 중합시켰다. 대안적인 이관능성 폴리올을 예비중합체에 첨가할 수 있었다. 이 경우, 예비중합체는 한정된 저장 수명을 가질 것이며, 예비중합체 용액의 분자량은 시간의 함수로서 변할 것이다. 메쉬가 코팅될 경우, 중합은 촉매의 첨가에 의해 강요될 수 있고, 상기 촉매는 이후에 세척 제거될 수 있었다. 이 경우, 중합은 우레탄 결합의 형성에 의해 일어났다. 우레탄 결합이 단독으로 바람직할 경우, 중합 단계는 무수 분위기에서 수행되어야 한다.
실시예 5: 흡수가능 메쉬
중합체를 가열하여 용융시키고 섬유 형태로 압출함으로써 실시예 3의 중합체의 섬유를 제조할 수 있다. 이 섬유를 사용하여 메쉬 구조를 직조 또는 편직할 수 있다.
실시예 6: 접착 방지 필름
필름은 실시예 3의 중합체 및 예비중합체로 제조될 수 있다. 예비중합체를 사용하는 경우, 예비중합체를 유리 표면 상에 부어서 대기 중의 수분과 함께 중합시킬 수 있다. 다르게는, 중합체를 디아민과 혼합하고, 유리 표면 상에 부어서 우레아 결합을 형성한다. 또 다른 실시양태에서, 예비중합체를 디올 및 촉매와 혼합하여 우레탄 결합을 형성한다. 다른 실시양태에서, 예비중합체를 트리올 또는 고차 관능성 폴리올 및 촉매와 혼합한다. 중합체를 사용하는 경우, 중합체를 용매 중에 용해시키거나, 용융시키고, 유리 표면 상에 붓는다.
실시예 7: 복합 메쉬
이 실시양태에서는 메쉬를 필름과 결합시킨다. 메쉬는 통상적인 메쉬이거나, 실시예 5의 흡수가능 메쉬일 수 있다. 필름은 통상적인 접착 방지 필름이거나, 실시예 6의 필름일 수 있다. 실시예 3의 예비중합체 중에 메쉬를 침지시킴으로써 메쉬와 필름을 결합시킬 수 있다. 임의로 압력 하에서 필름 및 코팅된 메쉬를 물리적으로 접촉시켜, 예비중합체 코팅물을 중합시킬 때, 필름과 메쉬를 결합시킨다. 메쉬와 필름의 다양한 조합이 예상된다.
실시예 8: 생체내 연구를 위한 히알루론산/폴리우레탄 ( HA - PU )의 시트
에틸렌 옥시드와 프로필렌 옥시드의 공중합체로 구성된 트리올 (물트라놀 9199)을 뉴욕주 테리타운 소재의 바이엘 헬스케어(Bayer HealthCare) 사로부터 입수하였다. 밀봉되고 가열된 반응기에 455 g (0.1 mole)의 물트라놀을 배치하였다. 교반하면서 물트라놀을 85℃로 가열하고, 반응 부피에 진공을 가하였다. 물트라놀의 수분 함량이 300 ppm 미만이 될 때까지 이를 지속하였다. 표준 칼-피셔(Karl-Fischer) 셋업을 이용하여 수분 함량을 측정하였다. 온도에 있어서 임의 발열 상승을 주의깊게 모니터링하면서 또한 잔류하는 반응 부피의 온도가 5분 동안 일정 (1℃ 이내)할 때까지 추가의 첨가를 지연시키면서, 물트라놀에 52.2 g (0.3 mole)의 톨루엔 디이소시아네이트 (시그마-알드리치)가 10 g씩 증가되도록 첨가하였다. 온도가 75℃가 될 때까지, 교반하면서 반응 부피의 온도를 1분 당 4℃씩 상승시켰다. %NCO가 2.5%가 될 때까지 반응을 지속하였다. 이 생성물에 대략 40,000 달톤 분자량의 40 g의 히알루로난 (0.001 mole, 순수 생성물)을 500 ml의 테트라히드로푸란 (시그마-알드리치)의 용액 중에서 첨가하였다. 히알루로난이 용해될 때까지 혼합물을 교반하였다. 히알루로난 용액이 10 ml씩 증가되도록 가열된 예비중합체 부피 (상기)에 첨가하였다. 반응기의 헤드 스페이스를 유동 질소로 충전하여 히알루로난 용액이 첨가될 때 플래쉬 오프(flash off)되는 테트라히드로푸란을 용해시킨다. 일단 히알루로난 용액의 전체 부피를 예비중합체에 첨가하면, 혼합물을 추가의 12시간 동안 가열시킨다. 이어서, 반응 부피 중의 모든 휘발성 물질이 제거될 때까지 교반 및 가열하면서 반응 생성물에 진공을 적용하였다. 상기 히알루로난-폴리우레탄 예비중합체를 물과 혼합하여 시트로 주조될 수 있는 중합 부피를 형성할 수 있다. 물 대 예비중합체의 질량비는 50:50 내지 약 95:5일 수 있다.
실시예 9
이 실시예에서는, 75:25 비의 물 대 실시예 8의 예비중합체로 구성되는 외과용 배리어 층 (HA-PU 시트들)의 생체내 기능을 시험하였다. 이러한 HA-PU 시트들에 대한 조직 반응을 폴리프로필렌 메쉬와 비교하였다. 이물 반응 연구에서 관심의 대상인 세포를 트리크롬(Trichrome) 염색법으로, 또한 에이치 앤 이(H & E) 염색법으로 식별하였다. 이물 반응에서의 차이의 평가에 있어서 쥐(rat)를 사용하였다. 쥐는 과장된 차단 반응으로 이물에 대해 반응하고, 따라서 그들의 섬유형성 반응은 인간과 비교하여 상승한다. 쥐로 작업하는 것에 있어서 한 가지 어려운 점은, 상처 부위를 감염시키고 감염에 의해 건강한 이물 반응을 손상시키면서, 상처를 재개방하는 경향이 있다는 것이다. 이러한 이유로, 배측(dorsally) 부분에 시험 물품을 배치시키는 것이 중요하다. 코팅된 메쉬 구조물은 수화시에 컬링되는 경향이 있다. 이러한 형태학적 변화는 이물 반응을 유도하고, 섬유형성 물질로 추가적으로 충전되는 경향이 있는 이식 부위에서 갭을 형성할 수 있다. 따라서, 이식물을 잘 국소화시키고, 그의 크기를 최소화시키고, 실질적으로 깊게 이식하는 것이 중요하다. 배측 이식물을 좌측 및 우측의 2개의 1 cm 정사각형 시험 제품에 적용하여 모서리에 배치된 4개의 봉합부로 국소화시켰다. 이상적으로는, 이식하기 전에 시험 제품을 염수 중에 수화시킨다. 재개방을 방지하기 위해 외과적 절개부를 주의깊게 밀폐시키는 것이 중요하다. 좌측 및 우측 포켓은 연통하지 않는 것이 중요하다. 제시된 시험 제품은 화학물질을 용이하게 용해시키고 이들 화학물질이 그의 이물 반응 프로파일을 변화시킬 것이기 때문에, 부위를 멸균시키기 위해 사용되는 임의 화학물질, 예를 들어 부타디엔이 시험 제품과 접촉되지 않도록 하는 것이 중요하다.
요약하면:
10, 1X1 cm 코팅되지 않은 메쉬, 개별적으로 패키징되고, 멸균됨
10, 1X1 cm 필름, 개별적으로 패키징되고, MAST에서 멸균됨
10 쥐, 각각 1 메쉬 및 1 필름을 수용함
배측 이식됨, 좌측 및 우측
7일에 거두어 들이고, 포르말린 중에 배치시킴
트리크롬 염색함
결과:
정규화된 계수들의 수치, N=10.
메쉬 대 HA-PU 시트
Figure 112014042353736-pct00001
실시예 10: 히알루로난 및 폴리우레탄의 흡수가능 예비중합체
선형의 흡수가능 디올을 합성하였다. 이 실시예에서 사용된 화학물질은 사이언스 랩(Science Lab) 사로부터 입수하였다. 4　g의 테라세인 2000 및 4 g의 폴리카프로락톤 디올 (Mn=2000)로 구성되는 합성물을 3구 플라스크 내에 배치하였다. 톨루엔을 첨가하고, 이어서 톨루엔의 일부를 증류에 의해 제거하여 20% 용액을 수득하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 4.05 g의 이소포론 디이소시아네이트를 질소 하에 첨가하였다. 0.37　g의 DBTL (디부틸주석 디라우레이트)를 첨가하고, 혼합물을 75℃로 가열하였다. 5시간 후, 1.28 g의 1,4-부탄 디올을 첨가하고, 반응 혼합물을 톨루엔으로 희석하여 15% 모든 성분들의 농도를 수득하였다. 온도를 80℃로 상승시켰다. 10시간 후, 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 생성된 중합체를 펜탄 중에 침전시키고, 진공에서 건조시켰다. 기계적 특성은 다음과 같다:
파단 신장율: 990% 인장 강도: 21 MPa
열화: 물질에 촉진된 가수분해 열화 실험 (70℃에서 2N 가성 소다 용액)을 적용하였다. 4일 후, 분자량은 200 kDa에서 19 kDa로 감소하였고, 샘플의 형상이 변화되었다. 물질이 매우 약해서 기계적 특성화가 불가능하였다.
밀봉되고 가열된 반응기에 500 ml의 아세톤과 함께 569 g (0.01 mole)의 상기 선형 중합체를 배치하였다. 고체 중합체가 완전히 용해될 때까지 부피를 혼합하였다. 온도에 있어서 임의 발열 상승을 주의깊게 모니터링하면서 또한 잔류하는 반응 부피의 온도가 5분 동안 일정 (1℃ 이내)할 때까지 추가의 첨가를 지연시키면서, 상기 혼합물에 5.2 g (0.03 mole)의 톨루엔 디이소시아네이트 (시그마-알드리치)가 1 g씩 증가되도록 첨가하였다. 온도가 75℃가 될 때까지 교반하면서 반응 부피의 온도를 1분 당 4℃씩 상승시켰다. 반응을 8시간 동안 지속하였다. 이 생성물에 대략 40,000 달톤 분자량의 4.0 g의 히알루로난 (0.001 mole, 순수 생성물)을 500 ml의 테트라히드로푸란 (시그마-알드리치)의 용액 중에서 첨가하였다. 히알루로난이 용해될 때까지 혼합물을 교반하였다.
히알루로난 용액이 10 ml씩 증가되도록 가열된 예비중합체 부피 (상기)에 첨가하였다. 반응기의 헤드 스페이스를 유동 질소로 충전하여 히알루로난 용액이 첨가될 때 플래쉬 오프되는 테트라히드로푸란을 용해시킨다. 일단 히알루로난 용액의 전체 부피를 예비중합체에 첨가하면, 혼합물을 추가의 12시간 동안 가열시킨다. 이어서, 반응 부피 중의 모든 휘발성 물질이 제거될 때까지 교반 및 가열하면서 반응 생성물에 진공을 적용하였다. 아세톤을 첨가하여 혼합가능한 부피를 유지하였다. 생성된 중합체는 유리 플레이트 상에서 용액 주조될 수 있고, 아세톤은 증발되도록 한다.
모든 논문, 문헌, 특허, 특허 출원, 프레젠테이션, 문서, 보고서, 원고, 브로셔, 책, 인터넷 게시물, 잡지 기사, 정기간행물 등을 포함하나 이에 제한되지 않는, 본 명세서에서 인용된 모든 참고문헌들은 그 전문이 본 명세서에 참조로 포함된다. 본원에서 참고문헌에 대한 논의는 이들의 저자들에 의해 이루어진 주장을 단지 요약하고자 하는 것이며, 어느 참고문헌이 선행기술이 된다는 것에 대해서는 인정되지 않는다. 출원인은 인용된 참고문헌의 정확도 및 적절성에 대해 이의를 제기할 권리를 보유한다.
본 개시내용의 실시양태는 특정 용어, 장치, 및 방법을 이용하여 설명되었지만, 그러한 설명은 단지 예시를 목적으로 한 것이다. 사용된 어휘는 제한보다는 설명을 위한 어휘이다. 당업자라면 하기 특허청구범위에 기재되어 있는 본 개시내용의 취지 또는 범주를 벗어나지 않으면서 변화 및 다양화가 이루어질 수 있다는 것을 이해해야 한다. 또한, 다양한 실시양태의 측면이 전체적으로 또는 부분적으로 상호교환될 수 있다는 것을 이해해야 한다. 실시예의 경우, 시판되는 멸균 액체 영양 보충제의 제조 방법에 따라 제조되는 시판되는 멸균 액체 영양 보충제의 제조 방법이 예시되어 있지만, 다른 용도가 고려될 수도 있다. 따라서, 첨부된 특허청구범위의 취지 및 범주는 본원에 포함된 버전에 대한 설명으로 제한되어서는 아니된다.

Claims (30)

  1. 예비중합체와 링커의 중합 생성물을 포함하는 조성물로서,
    상기 예비중합체는 I[BABBAB]nI (식 중, 각각의 경우 독립적으로, A는 히알루론산 블록 또는 그의 염을 나타내고, B는 각각의 경우, 단일 우레탄 또는 히알루론산 블록의 히알루론산 분자 또는 그의 염의 자유 히드록실기와 지방족 디이소시아네이트의 이소시아네이트기의 반응으로부터 유도된 우레아 연결을 나타내는 것으로서, BB는 단일 지방족 디이소시아네이트 분자 상의 두 이소시아네이트기들의 반응으로부터 형성되는 것이고, I는 지방족 디이소시아네이트로부터의 미반응 이소시아네이트를 나타내고, n은 1 내지 10,000 범위의 정수를 나타냄)로 표시되는 것이고,
    상기 링커는 ECE(식 중, 각각의 경우 독립적으로, C는 에테르-에스테르 공중합체 블록을 나타내고, 상기 에테르-에스테르 공중합체 블록은 우레탄 연결을 포함하고, 상기 에테르-에스테르 공중합체 블록은 디이소시아네이트를 통해 폴리에스테르에 연결된 폴리에테르의 생성물로부터 유도된 것이고, E는 말단 히드록실, 티올 또는 아미노기를 포함하는 사슬 연장제를 나타내는 것으로서, 상기 말단 히드록실, 티올 또는 아미노기는 상기 예비중합체의 미반응 이소시아네이트와 반응하여 중합 생성물을 생성함) 구조인,
    조성물.
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 삭제
  5. 제1항에 있어서, 중합 생성물이 [BABBAB]nBCB[BABBAB]n로 표시되는 적어도 1개의 세그먼트를 포함하는, 조성물.
  6. 제5항에 있어서, 중합 생성물이 적어도 1개의 이소시아네이트기를 추가로 포함하는, 조성물.
  7. 삭제
  8. 삭제
  9. 제1항에 있어서, 중합 생성물이 ABBCBBA로 표시되는 적어도 1개의 세그먼트를 포함하는, 조성물.
  10. 제1항에 있어서, 중합 생성물이 가교결합을 포함하는, 조성물.
  11. 삭제
  12. 삭제
  13. 삭제
  14. 삭제
  15. 삭제
  16. 제1항에 있어서, 폴리에테르기가 에틸렌 옥시드 및 프로필렌 옥시드 단량체 단위를 포함하는, 조성물.
  17. 제16항에 있어서, 에틸렌 옥시드 대 프로필렌 옥시드의 개수 비율이 65:35 내지 85:15의 에틸렌 옥시드:프로필렌 옥시드인, 조성물.
  18. 제16항에 있어서, 에틸렌 옥시드 대 프로필렌 옥시드의 개수 비율이 35:65 내지 15:85의 에틸렌 옥시드:프로필렌 옥시드인, 조성물.
  19. 제17항에 있어서, 히알루론산 블록 대 에테르의 중량 비율이 85:15 내지 65:35의 히알루론산:에테르인, 조성물.
  20. 제18항에 있어서, 히알루론산 블록 대 에테르의 중량 비율이 35:65 내지 15:85의 히알루론산:에테르인, 조성물.
  21. 제1항에 있어서, 폴리에스테르가 히드록시산을 포함하는, 조성물.
  22. 예비중합체와 링커의 중합 생성물을 포함하는 조성물을 포함하는 의료 장치로서,
    상기 예비중합체는 I[BABBAB]nI (식 중, 각각의 경우 독립적으로, A는 히알루론산 블록 또는 그의 염을 나타내고, B는 각각의 경우, 단일 우레탄 또는 히알루론산 블록의 히알루론산 분자 또는 그의 염의 자유 히드록실기와 지방족 디이소시아네이트의 이소시아네이트기의 반응으로부터 유도된 우레아 연결을 나타내는 것으로서, BB는 단일 지방족 디이소시아네이트 분자 상의 두 이소시아네이트기들의 반응으로부터 형성되는 것이고, I는 지방족 디이소시아네이트로부터의 미반응 이소시아네이트를 나타내고, n은 1 내지 10,000 범위의 정수를 나타냄)로 표시되는 것이고,
    상기 링커는 ECE(식 중, 각각의 경우 독립적으로, C는 에테르-에스테르 공중합체 블록을 나타내고, 상기 에테르-에스테르 공중합체 블록은 우레탄 연결을 포함하고, 상기 에테르-에스테르 공중합체 블록은 디이소시아네이트를 통해 폴리에스테르에 연결된 폴리에테르의 생성물로부터 유도된 것이고, E는 말단 히드록실, 티올 또는 아미노기를 포함하는 사슬 연장제를 나타내는 것으로서, 상기 말단 히드록실, 티올 또는 아미노기는 상기 예비중합체의 미반응 이소시아네이트와 반응하여 중합 생성물을 생성함) 구조인,
    의료 장치.
  23. 제22항에 있어서, 조성물을 포함하는 메쉬(mesh)인, 의료 장치.
  24. 제22항에 있어서, 조성물로 코팅된 메쉬인, 의료 장치.
  25. 제23항에 있어서, 메쉬가 조성물을 포함하는 섬유를 포함하는, 의료 장치.
  26. 제23항에 있어서, 메쉬가 접착 방지 필름에 결합되어 있는, 의료 장치.
  27. 제22항에 있어서, 조성물로 코팅된 이식용 의료 장치인, 의료 장치.
  28. 제22항에 있어서, 조성물을 포함하는 필름인, 의료 장치.
  29. 제22항에 있어서, 조성물을 포함하는 필름에 결합된 접착 방지 필름을 포함하는 복합 필름인, 의료 장치.
  30. 삭제
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