TW201329106A - 用於減少蛋白質吸附之由疏水性片段與親水性片段組成之共聚物 - Google Patents

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Abstract

本發明關於一種組成物，其包含陰離子多醣、二異氰酸酯、和鏈接劑之聚合產物之組成物，其中該鏈接劑包含i)醚基、酯基、或彼等之組合和，ii)包含羥基、巰基、胺基、或彼等之組合之鏈增長劑。本發明另關於包含上述組成物之醫藥裝置，及使用該組成物和裝置之方法。更特別地，在文中描述的該組成物、裝置和方法可用以防止活體中之蛋白質沾黏，特別是弗羅曼效應(Vroman effect)。

Description

用於減少蛋白質吸附之由疏水性片段與親水性片段組成之共聚物 相關申請案之交互參照
此申請案主張2011年10月6日提出申請之美國臨時專利申請案第61/544,260號之優先權，茲將其內容全文以引用方式納入本文中。
本發明提出包含彼之共聚物和組成物，其可用以減少或防止活體中的蛋白質吸收，特別是弗羅曼效應(Vroman effect)。
弗羅曼效應係蛋白質藉血清蛋白吸附於表面而造成者。移動性最高的蛋白質通常最先到達且之後被對於表面之親和性較高之移動性較低的蛋白質所代替。此典型例子發生於纖維蛋白原替換較早吸附在生物聚合物表面上的蛋白質且之後被高分子量激肽原所替代。在手術應用和創傷治療中，廣義的(generalized)弗羅曼效應可用於所有的細胞/假體(prosthetic)的交互作用，其中異物藉接合至植入物表面之蛋白質的變性辨視，並因此而將植入物標記為異物且信號細胞(signal cell)因為吞噬植入物而被隔離或移除。類似地，細胞藉停靠於蛋白質來發生移位而移動通過組織的細胞外基質。因此，防止蛋白質接合的植入物防止植入物被標記成異物及植入物被纖維蛋白原細胞和 微生物所群聚。
因此，控制蛋白質吸附於可植入的醫藥裝置上對於控制異物反應有其重要性，其負面形式為慢性發炎。慢性發炎導致纖維變性的包圍作用及導致釋放數種造成細胞凋亡和過多活性氧的因子。
生物材料基本上具有各種的蛋白質吸附，導致部分變性的蛋白質混合層。因為蛋白質(如纖維蛋白原)的吸附，這些表面含有不同的細胞結合位置，免疫球蛋白與炎性細胞(如巨噬細胞和嗜中性細胞)接合。活化時，這些細胞暗藏多種發炎前(pro-inflammatory)和增生因素。親水表面控制這些情況，並吸收極少蛋白質或不吸收蛋白質，此主要是因為它們與水的偶極作用。不幸地，親水物質通常體積安定性欠佳且易於水解和酵素分解。
植入物通常可分為兩類，為可吸收和企求具有生物安定性者。就生物可吸收的植入物而言，重要的是吸收速率夠慢以最小化發炎反應和pH的局部改變。若患者有正常的治癒反應(例如製造足夠的膠原蛋白和血液供應)，則咸信外科手術改變的位置之完全康復為約6個月。治癒時，生物可吸收的植入物須多年提供機械整體性，並防止異物反應。
據此，對於可用於防止蛋白質吸附並在活體中於所欲時間期間內具有體積安定性和持久性的醫藥裝置之組成物有需求存在。預期此組成物緩和活體中的異物反應。
本發明提出一種包含陰離子多醣、二異氰酸酯、和鏈接劑(linker)之聚合產物之組成物，其中該鏈接劑包含i)醚基、酯基、或彼等之組合和，ii)包含羥基、巰基、胺基、或彼等之組合之鏈增長劑。某些具體實施例中，該聚合產物包含預聚物和該鏈接劑之共聚物，其中該預聚物包含該陰離子多醣和該二異氰酸酯之共聚物。某些具體實施例中，該預聚物包含至少一個以I〔BABBAB〕nI表示的片段，其中，於每次出現時獨立地，A代表多醣嵌段，B代表胺甲酸酯或脲嵌段，I代表異氰酸酯及n代表1至10,000的整數。某些具體實施例中，該鏈接劑包含至少一個以ECE代表的片段，其中，於每次出現時獨立地，C代表醚嵌段、酯嵌段或彼等之組合，及E代表包含羥基、巰基或胺基的鏈增長劑。因此，該聚合產物包含至少一個以〔BABBAB〕nBCB〔BABBAB〕n代表的片段，其中，於每次出現時獨立地，A代表多醣嵌段，B代表脲或胺甲酸酯嵌段，C代表醚嵌段、酯嵌段或彼等之組合，及n代表1至10,000的整數。
其他具體實施例中，該聚合產物包含預聚物和陰離子多醣之共聚物，其中該預聚物包含該鏈接劑和該二異氰酸酯之共聚物。某些具體實施例中，該預聚物包含至少一個以IBCBI代表的片段，其中C代表醚嵌段、酯嵌段或彼等之組合，其中該預聚物包含至少一個以IBCBI代表的片段，其中C代表醚嵌段、酯嵌段或彼等之組合。因此，當 與ECE代表的鏈接劑合併時，該聚合產物包含至少一個以ABBCBBA代表的片段，其中於每次出現時獨立地，A代表多醣嵌段，B代表脲或胺甲酸酯嵌段，及C代表醚嵌段、酯嵌段或彼等之組合。
因此，在某些具體實施例中，前述聚合反應產物包含一或多種聚陰離子聚醣和一或多種非可吸收的醚在組成物中藉硬片段鍵結而經由脲或胺甲酸酯鏈接合併之聚合物。更特別地，提出的是含有一或更多種聚陰離子聚醣(如玻尿酸、藻酸鹽、纖維素)合併一或多種親水性非可吸收的醚之生物可相容的組成物(如用於塗層或裝置)，此合併是指組成物中包含藉硬片段鍵結之脲或胺甲酸酯鏈接。
某些具體實施例中，文中所述共聚物能夠減少或防止活體中的蛋白質吸附，特別是弗羅曼效應。更特別地，某些具體實施例中，該共聚物包含疏水和親水部分。
本發明亦提出一種包含了包含陰離子多醣、二異氰酸酯、和鏈接劑之聚合產物之組成物之醫藥裝置，其中該鏈接劑包含i)醚基、酯基、或彼等之組合和，ii)包含羥基、巰基、胺基、或彼等之組合之鏈增長劑。本發明另提出一種使用前述醫藥裝置降低活體內之蛋白質吸附之方法。
本發明另提出一種包含了親水部分和疏水部分的共聚物之組成物。某些具體實施例中，該親水部分防止蛋白質吸附，而疏水部分提供構造安定性。本發明之組成物可以防止沾黏的組成物(如塗層、薄膜、泡沫、膜)形式或適 用於壓出的形式提供。例如，該組成物可壓成纖維並針織或縮織成織品。特別的具體實施例中，該組成物包含非水溶性聚醣，且以纖維或織品形式製得。某些具體實施例中，該組成物亦可以預聚物形式提供並於之後進一步聚合形成裝置或用於裝置的塗層(例如，用於網目的塗層，如聚丙烯網目)，或共聚形成膜。
本發明的目的係提出與脲或胺甲酸酯鏈接聚合的聚醣，其之後與醚或酯基反應，其中至少兩個聚醣基藉脲或胺甲酸酯鏈接而連接。
本發明的另一目的係提出物質，其中非醣片段的疏水基和親水基經分級和分佈以減少蛋白質沾黏。
本發明的另一目的係提出減少蛋白質沾黏及促進細胞浸潤的物質，特別是吸引對於新血管新生作用(neovascularization)有反應的細胞之物質。
本發明的另一目的係提出可植入存活的組織以促進創傷治癒的物質，其不促進強烈異物反應、不會導致慢性炎性反應、不會被纖維變性的無血管組織所包封，且在治療過程中及早促進血管形成和新陳代謝組織浸潤。
本發明的另一目的係提出可植入的塗層，其令存活的組織與引發強烈的異物反應的材料分隔。
本發明的另一目的係提出可植入的塗層，其暫時令存活的組織與引發強烈的異物反應的材料分隔，使得在塗層經生物吸收之前，代謝的組織能夠浸潤經塗覆的材料。
本發明的另一目的係提出用於構造的軟組織修復裝置 (如，手術用的網目)之阻隔塗層。
本發明的另一目的係提出手術用阻隔物，其一面阻斷組織沾黏而另一面促進組織沾黏和向內生長。
本發明的另一目的係提出用以形成可吸收纖維之生物可相容的材料，其可被梭織、針織、或建構成適用於軟組織缺陷之修復的網目構造。
本發明的另一目的係提出可吸收的聚胺甲酸酯材料，其不會改變該材料停留處之組織環境的局部pH。
本發明的另一目的係提出可吸收的聚胺甲酸酯材料，其於暴於水溶液時膨潤，並因此而適用於溶於水中的療劑之吸收。
本發明的另一目的係提出優良的玻尿酸構造，其由藉脲或胺甲酸酯鏈接而結合的玻尿酸片段所組成，該鏈接修飾玻尿酸的親水性，並提供在存活的組織環境中之改良的安定性。
本發明的另一目的係提出優良的玻尿酸構造，其由藉脲或胺甲酸酯鏈接而結合的玻尿酸片段所組成，該鏈接修飾玻尿酸的親水性，並提供在存活的組織環境中之改良的安定性；另外，該玻尿酸脲/胺甲酸酯片段以單獨或共聚物形式接合至醚或酯片段。該玻尿酸脲/胺甲酸酯片段和該醚或酯片段隨機或週期性地接合。此外，選擇玻尿酸脲/胺甲酸酯片段和該醚或酯鏈的尺寸和分佈，以減少蛋白質沾黏。
本發明的另一目的係引入廣義弗羅曼效應的概念，其 用以辨視體內的異物，並含括一系列的蛋白質吸附及在異物上的脫附，其於被阻斷或減少時使得植入物對於異物反應呈現生物穿透狀態。且本發明的一個目的係提出一種材料，其藉由賦予植入物生物穿透性而減低異物反應。
本發明的另一目的係提出一種可植入的材料，其沒有膠原蛋白，但在治療期間內促進創傷修復位置的新血管新生作用及促進身體形成自身的膠原蛋白，此補充代謝細胞之形成。
本發明的另一目的係提出生物劑的替代品，或自沒有抗原物質之細胞外的基質之存活的組織衍生的任何材料，使其不會引發異物反應，此因代理膠原蛋白的存在或交聯物的存在改變了活體膠原蛋白和玻尿酸錯合物的構造之故。
本發明的另一目的係提出生物體的替代品，其適用於失效或受到污染的組織修復位置。
本發明的另一目的係提出網目，其經塗覆或由本發明之材料所組成，用於普遍發生組織沾黏的骨盆腔底修復。
本發明的另一目的係提出聚合物，其藉減少廣義弗羅曼效應而抵擋微生物沾黏。
根據本發明的具體實施例可藉製造本發明之組成物的方法描述。例如，一些本發明的方法包含令本發明之預聚物在由纖維所組成的網目上反應，使得預聚物在該網目纖維上聚合並藉此而完全覆蓋該纖維。
此處提出生物可相容之組成物，其包含陰離子多醣、二異氰酸酯、和鏈接劑之聚合產物，其中該鏈接劑包含i)醚基、酯基、或彼等之組合和，ii)包含羥基、巰基、胺基、或彼等之組合之鏈增長劑。某些具體實施例中，當植入活體組織中時，該共聚物能夠減少或防止蛋白質吸附，且更特別是弗羅曼效應。
某些具體實施例中，該聚合產物包含預聚物和鏈接劑之共聚物，其中該預聚物包含該陰離子多醣和該二異氰酸酯之共聚物。例如，該預聚物可包含陰離子多醣嵌段A和脲或胺甲酸酯嵌段B，使得該預聚物包含至少一個以ABBA代表的片段，代表藉二異氰酸酯連接的兩個多醣嵌段A，以製得兩個胺甲酸酯或脲嵌段B。另一具體實施例中，該預聚物包含至少一個以I〔BABBAB〕nI表示的片段，其中，於每次出現時獨立地，A代表多醣嵌段，B代表胺甲酸酯或脲嵌段，I代表異氰酸酯及n代表約1至約10,000的整數。因此，該胺甲酸酯或脲嵌段B衍生自二異氰酸酯的異氰酸酯基與陰離子多醣上的羥基或胺基之反應。一些具體實施例中，多醣嵌段A被多個胺甲酸酯或脲嵌段B所束縛。例如，多醣任何所欲數目的自由羥基可偶合至二異氰酸酯，使得多醣嵌段A共價結合至多個脲或胺甲酸酯嵌段B。此構造另可提供交聯的共聚物。
因此，某些具體實施例可以描述成包含聚合型異氰酸酯的聚合反應產物之組成物，該聚合部分包含陰離子多醣 嵌段A、胺甲酸酯嵌段B和異氰酸酯基I，構造IBABBABI與羥基和含有醚C的胺鏈增長劑E(例如ECE形式)反應。因此，當反應時，IBABBABI與ECE形成如IBABBABBCBBABBABI構造。這些構造的官能性不同於IBCBI與多醣A反應的聚醇多異氰酸酯形式，其中最小形式是ABBCBBA，且沒有ABBA序列。
某些具體實施例中，鏈接劑包含至少一個ECE代表的片段，其中，於每次出現時獨立地，C代表醚嵌段、酯嵌段或彼等之組合，及E代表包含羥基、巰基或胺基的鏈增長劑。因此，藉前述I〔BABBAB〕nI代表的預聚物與ECE代表的鏈接劑反應，所得聚合反應產物包含至少一個以〔BABBAB〕nBCB〔BABBAB〕n代表的片段，其中，於每次出現時獨立地，A代表多醣嵌段，B代表脲或胺甲酸酯嵌段，C代表醚嵌段、酯嵌段或彼等之組合，及n代表1至10,000的整數。某些具體實施例中，相對於〔BCB〕嵌段，〔BABBAB〕嵌段具親水性且可吸收。替代的具體實施例中，聚合產物包含至少一個以〔BABBAB〕n〔BCmB〕p代表的片段，其中〔BABBAB〕片段和〔BCmB〕片段無關聯性。這些嵌段中，數字m、n、p是1-10,000的整數。由陰離子多醣嵌段A、胺甲酸酯嵌段B和異氰酸酯基I所組成之構造為IBABBABI的部分與含有醚或酯C的羥基J和胺K鏈增長劑E(例如E為JCJ或KEK形式)反應。C-部分較佳地由醚基所構成。因此，當反應時，IBABBABI和ECE形成如IBABBABBCBBABBABI 構造。在序列ABBA中，這些為新穎的構造。因此，本發明之組成物具有至少一個以下式代表的片段：ABBA，代表兩個多醣A藉二異氰酸酯連接成兩個胺甲酸酯鏈接。
據此，某些具體實施例中，預聚物和鏈接劑之共聚物包含至少一個以〔BABBAB〕nBCB〔BABBAB〕n代表的片段時，此共聚物可包含直鏈接構、交聯構造、或彼等之混合物。某些具體實施例中，共聚物為預聚物形式時，例如，另包含一或多個異氰酸酯基。此共聚物的非限制例包含至少一個以I〔BABBAB〕nBCB〔BABBAB〕nI代表的片段。此預聚物形式可藉由脲或胺甲酸酯鏈接而進一步聚合。其他具體實施例中，預聚物形式的異氰酸酯基可藉異氰酸酯基與水、醇或胺之反應而封端。
應瞭解前述聚合片段含括多醣嵌段A被共價結合至多個脲或胺甲酸酯嵌段B之構造。例如，多醣之任何所欲數目的自由羥基可偶合至所欲數目的二異氰酸酯基，使得多醣嵌段A共價結合至多重聚胺甲酸酯嵌段B。聚胺甲酸酯嵌段B任意地包含異氰酸酯。在胺甲酸酯鏈接介於C嵌段和A嵌段之間為所欲者的具體實施例中，此鏈增長劑包含羥基或巰基。胺鏈接為所欲者的具體實施例中，鏈增長劑包含胺基。
替代的具體實施例中，聚合反應產物包含預聚物和陰離子多醣的共聚物，其中預聚物包含鏈接劑和二異氰酸酯的共聚物。這些具體實施例中，預聚物衍生自鏈接劑與二異氰酸酯基之反應而製得具有至少一個以IBCBI代表的片 段之共聚物。因此，ECE代表的鏈接劑和以IBCBI代表的預聚物之聚合產物包含以ABBCBBA代表的片段，其中於每次出現時獨立地，A代表多醣嵌段，B代表脲或胺甲酸酯嵌段，和C代表醚嵌段、酯嵌段或彼等之組合。
應瞭解前述聚合片段ABBCBBA含括多醣嵌段A共價結合至多個胺甲酸酯或脲嵌段B的構造。例如，多醣之任何所欲數目的自由羥基可以偶合至所欲數目之ECE形式的鏈接劑，使得多醣嵌段A經由脲或胺甲酸酯共價結合至多個C片段。此聚合產物任意地包含異氰酸酯。這些具體實施例中，共聚物可以另外聚合而製得交聯構造。或者，此可藉異氰酸酯基與水、醇或胺之反應而封端。
胺甲酸酯鏈接介於C嵌段和A嵌段之間為所欲者的具體實施例中，鏈增長劑包含羥基或巰基。脲鏈接為所欲者的具體實施例中，此鏈增長劑包含胺基。
可用於本共聚物中之陰離子多醣的例子包括，但不限於，玻尿酸、醣胺聚多醣(glycosaminoglycan)、藻酸鹽(aligante)、纖維素、羧甲基纖維素、羧甲基直鏈澱粉、軟骨素-6-硫酸鹽、硫酸皮膚素(dermatin sulfate)、彼等之鹽類、和彼等之混合物。據此，一些具體實施例中，多醣嵌段A衍生自玻尿酸、醣胺聚多醣、藻酸鹽、纖維素、羧甲基纖維素、羧甲基直鏈澱粉、軟骨素-6-硫酸鹽、硫酸皮膚素、彼等之鹽類、和彼等之混合物。某些具體實施例中，陰離子多醣易水解，如玻尿酸或彼之鹽。此處所謂的“玻尿酸”是指玻尿酸和其玻尿酸鹽之任何者，包 括，例如，玻尿酸鈉、玻尿酸鉀、玻尿酸鎂、和玻尿酸鈣。
玻尿酸包含D-葡糖酸和D-N-乙醯基葡糖胺的重覆單元，此二者皆含羥基。玻尿酸係天然生成的黏多醣，其出現於，例如滑液、後眼房水(vitreous humor)、血管壁和臍帶、及在其他的結締組織中。此多醣由藉交替的β 1-3葡糖酸和β 1-4葡糖酸鍵連接之交替的N-乙醯基-D-葡糖胺和D-葡糖酸殘基所組成。在水中，玻尿酸溶解形成高黏稠流體。自天然來源分離的玻尿酸之分子量通常在5x104高至1x107道耳吞的範圍內。
玻尿酸係醣胺聚多醣的一個例子。醣胺聚多醣的一些有用的性質為：a)彼等為帶負電的分子，b)彼等具有延長的構形，其在溶液中賦予高黏度，c)彼等主要位於細胞表面或在細胞外的基質中，d)彼等在溶液中的壓縮性低，因此，為理想的生理潤滑液，和e)彼等的剛性提供細胞構造整體性並提供細胞之間的通路，使得細胞得以遷徙。生物重要性最高的醣胺聚多醣係玻尿酸(hyaluronan)、硫酸軟骨素(chondroitin sulfate)、肝素(heparin)、硫酸肝素(heparan sulfate)、硫酸皮膚素(dermatan sulfate)、和硫酸角蛋白(keratan sulfate)。大多數的醣胺聚多醣共價經由指定的寡糖構造結合至蛋白多醣(proteoglycan)核心蛋白質。因此，彼等為促進與細胞外基質之健康界面的理想構造，且彼等與聚胺甲酸酯合併降低了對於異物的破壞性細胞反應。
玻尿酸易溶於水，但難溶於有機溶劑。不幸地，異氰酸酯易於水存在下轉化成胺。因此，欲令玻尿酸與異氰酸酯在製程中反應，可使得玻尿酸溶於非水溶劑。例如，玻尿酸可經修飾，使其溶於有機溶劑，而使得製法更實用。一個修飾的方法係以PEG修飾玻尿酸和/或添加帶正電的三(十二烷基)甲基氯化銨(TDMAC)以中和玻尿酸的負電荷，以使得玻尿酸可溶於有機溶劑。某些具體實施例中，玻尿酸經氨改質以使其可溶於有機溶劑中。
異氰酸酯與陰離子多醣的羥基反應而形成胺甲酸酯鏈接。因此，陰離子多醣可藉由與二異氰酸酯反應而轉化成聚異氰酸酯。一些具體實施例中，多醣的所有或大部分羥基與二異氰酸酯反應。例如，至少75%羥基與二異氰酸酯反應。其他具體實施例中，75%至100%羥基與二異氰酸酯反應，例如約80%、85%、90%、95%、98或99%羥基與二異氰酸酯反應。大部分或所有的羥基經二異氰酸酯封端之多醣(如玻尿酸)與二異氰酸酯的預聚物之儲存安定性較高。例如，藉由二氰酸酯與玻尿酸之反應，玻尿酸轉化成聚異氰酸酯。一些具體實施例中，本發明的玻尿酸聚異氰酸酯可由多重交聯的玻尿酸嵌段所構成。這些預聚物可包含一些未反應的羥基。其他具體實施例中，所有或大部分的羥基與二氰酸酯反應。多醣包含胺基時，可形成包含脲鏈接代替胺甲酸酯鏈接之類似的構造。
某些具體實施例中，該二氰酸酯係脂族、環脂族或芳族。此外，可選擇該二氰酸酯以使得其水解產物為生物可 相容的二胺。不限於任何特別的理論，相對於多醣的水解分解，預期阻礙藉胺形成之分解作用，藉此抑制胺形成。可用以製造本發明之共聚物的B嵌段之二氰酸酯的例子包括但不限於1,4-二氰酸基丁烷、1,2-二氰酸基乙烷、賴胺酸酯二氰酸酯、1,5-二氰酸基戊烷、甲苯二氰酸酯、異佛爾酮二氰酸酯、或這些的任何組合。
一個具體實施例中，陰離子多醣(如玻尿酸)和二氰酸酯之預聚物親水，且其親水性可藉由選擇二氰酸酯而調整。不限於任何特別的理論，咸信胺甲酸酯鏈接在本發明之預聚物中的角色係安定陰離子多醣片段(如玻尿酸)於活體中之分解。
一些具體實施例中，鏈接劑可用以進一步調整反應產物的總親水性。鏈接劑係包含二或更多個包含官能基之鏈增長劑的分子，其藉相對安定的鏈鏈接。某些具體實施例中，官能基是羥基、巰基、胺或彼等之組合。鏈增長劑之未反應的部分包含醚基、酯基、或彼等之組合。某些具體實施例中，此鏈包含醚基，如環氧乙烷和環氧丙烷。
因此，某些具體實施例中，鏈接劑包含至少一個以ECE代表的片段，其中，於每次出現時獨立地，C代表醚嵌段、酯嵌段或彼等之組合，及E代表包含羥基或胺基的鏈增長劑。C可為環氧乙烷和/或環氧丙烷共聚物。此外，C可由羥基酸、羥基酸組成物、羥基酸低聚物、胺基酸、胺基酸組成物、或胺基酸低聚物所構成。
某些具體實施例中，C包含醚嵌段，如聚伸烷化氧。 特別的具體實施例中，C代表聚環氧乙烷和聚環氧丙烷(PEO/PPO)鏈。PEO/PPO的例子包括市售PEO/PPO界面活性劑，如Pluronics。其他具體實施例中，C衍生自聚醇(如Multranol)或其他聚醚(如Tetrathane)。其他具體實施例中，C包含羥基酸，如羥基酸低聚物或聚合物。
環氧乙烷相對上親水而環氧丙烷相對上疏水。環氧乙烷/環氧丙烷共聚物的無規性和嵌段性可用以達到聚合產物的Vroman調節。例如，疏水性可用以將水推向玻尿酸嵌段，使得相對於胺甲酸酯鏈接的分解，玻尿酸片段更易分解。某些具體實施例中，C嵌段包含環氧乙烷和環氧丙烷單體，其數量比由約65：35至約85：15環氧乙烷：環氧丙烷。其他具體實施例中，C嵌段包含環氧乙烷和環氧丙烷單體，其數量比為約35：65至約15：85環氧乙烷：環氧丙烷。某些具體實施例中，聚醚的親水性可由環氧丙烷和環氧乙烷嵌段的相對濃度調整。
此C嵌段亦可包含酯、或與之前討論的醚共聚的酯，例如，醚-酯共聚物。一些具體實施例中，含括酯提供C嵌段中之可分解的嵌段。某些具體實施例中，此酯包含羥基酸，如2-羥基酸(包括乳酸或羥乙酸)，3-羥基酸(如3-羥基丁酸、3-羥基戊酸、3-羥基丙酸、或3-羥基己酸)、4-羥基酸(如4-羥基丁酸、4-羥基戊酸、4-羥基己酸)；或ε-羥基-己酸。
提供可分解的C嵌段的其他酯包括聚己內酯、聚(D,L-乳酸交酯)、聚(L-乳酸交酯)、聚(D,L-乳酸交 酯-共-L-乳酸交酯)、聚(乙交酯)、聚(D,L-乳酸交酯-共-乙交酯)、聚(對二氧環己酮)(poly(dioxanone))、聚(4-羥基丁酯)、聚(3-羥基丁酯)、聚(3-羥基戊酯)、聚(羥基丁酯-共-羥基戊酯)、聚(酪胺酸衍生的碳酸酯)、聚(酪胺酸丙烯酸酯)、聚(亞胺基碳酸酯)、聚(碳酸丙二酯)、聚(酐)、聚(原酸酯)、聚(酯醯胺或彼等之混合物。
某些具體實施例中，C嵌段另包括脲或胺甲酸酯鏈接，且更特別地，胺甲酸酯鏈接。例如，C嵌段可衍生自聚醚和二異氰酸酯、或聚醚、聚酯和二異氰酸酯之產物。
一些聚胺甲酸酯兼具生物安定性和親水性。聚胺甲酸酯通常不被視為生物可吸收的聚合物，此因其含有水解安定性胺甲酸酯鏈接之故。此安定性亦可藉由添加多醣而調節，使為優於胺甲酸酯嵌段分解成胺之較佳的分解路徑。聚胺甲酸酯的安定性可藉交聯、使用芳族異氰酸酯而非脂族異氰酸酯、及含括可分解的親水嵌段而增進。藉由胺甲酸酯鏈接並置，將水解不安定的化合物修飾成能夠在存活的組織中持續存在數個月者，這些可分解的嵌段可以更具生物安定性。水解惰性基團摻入聚合物主鏈中會改變聚胺甲酸酯的生物分解性。因此，某些具體實施例中，可製得在活體中安定性改變之組成物。
某些具體實施例中，預聚物和鏈接劑之間的胺甲酸酯相對於脲鏈接之選擇影響聚合產物的疏水性。例如，當聚氧伸烷基鏈和玻尿酸鏈主要藉脲鏈接連接時，製造疏水片 段。此具體實施例中，至少50%的個別氧伸烷基可為氧伸乙基。聚氧伸烷基鏈和玻尿酸鏈主要藉胺甲酸酯鏈接連接時，製造疏水片段。此具體實施例中，實質上所有的氧伸烷基可為環氧乙烷。
製造脲鏈接中，二胺可作為鏈增長劑。因此，鏈接劑包含片段ECE時，E代表包含胺基的鏈增長劑。這些胺可作為終端聚氧伸烷基鏈或它們可以未經改變地使用。藉由令聚醇與二-、三-或聚胺基化合物反應，聚醇C嵌段可經醯胺化。此具體實施例中可用的二胺基化合物的例子為NH2CH2CH2(OCH2CH2)nNH2，其中n=2至12。其他二胺基或多胺基化合物包括：脂族二/三/多元胺，如：H2N(CH2)nNH2，其中n=0至6，羥基二/三/多元胺，如：H2N(CH2)n(CHOH)mNH2，其中n=0至2和m=0至2。例子包括1,3-二胺基-2-羥基丙烷、1,3-二胺基丙酮、2,5-二胺基苯磺酸、3,5-二胺基苯甲酸、2,6-二胺基吡啶、2,5-二胺基吡啶、2,6-二胺基嘌呤、1,4-丁二胺、1,2-乙二胺、1,5-戊二胺；賴胺酸酯、精胺酸酯和彼等之混合物。
一些具體實施例中，鏈增長劑包含醇-胺、二胺、二醇、二硫醇、或這些的任何組合。此二胺可選自1,4-丁二胺、賴胺酸酯、1,2-乙二胺、精胺酸乙酯、1,5-戊二胺、或這些的任何組合。此二醇可選自1,3-丙二醇、1,2-丙二醇、1,4-丁二醇、1,6-己二醇、1,10-癸二醇、環己二烷二甲醇、和聚(己內酯)二醇、1,5-丙二醇、1,4-環己二 醇、1,7-庚二醇、1,8-辛二醇、1,9-壬二醇、1,12-十二烷二醇、聚(己內酯)二醇、或這些的任何組合。可用以製造胺甲酸酯鏈接的鏈增長劑包括1,3-丙二醇、1,2-丙二醇、1,4-丁二醇、1,6-己二醇、1,10-癸二醇、環己烷二甲醇、和聚(己內酯)二醇、1,5-戊二醇、1,4-環己二醇、1,7-庚二醇、1,8-辛二醇、1,9-壬二醇、1,12-十二烷二醇和己內酯二醇。一些具體實施例特定排除這些二醇的任一者或任何組合。此二醇可用於C嵌段(例如，聚醚嵌段)的封端。
本發明之陰離子多醣上的羥基之異氰酸酯封端可以使用溶劑進行。有用的溶劑係二甲亞碸、二甲基乙醯胺、二甲基甲醯胺、四氫呋喃、1,4-二噁烷、和二氯甲烷。因為水消耗異氰酸酯基，所以須要無水條件。異氰酸酯封端亦可藉錫鹽(如2-乙基己酸錫(II)和二丁基二月桂基錫)催化。
某些具體實施例中，本發明之共聚物係生物可分解的。本發明中的“生物可分解”是指物質不具水解、氧化、或酵素催化安定性，且實質上在活體環境中以約1至約60個月，或約6至約24個月，或約6至約12個月分解。例如，生物可分解的聚合物不具水解、氧化、或酵素催化安定性，且實質上在活體環境中以前述期間的任何者分解。此處所謂“實質上分解”是指生物可分解的物質之機械或生物官能性至少減半。此可藉由使用合宜的活體動物模式(此於一系列的時間點移除植入物並分析)而證實。測試 生物可分解性的一個方式係將物質沒入模擬活體環境的溶液中並長時間偵測其平均分子量損失。若材料在6個月期間內的平均分子量減少超過50%，則其被視為生物可分解。
取決於單體的反應序列和/或相對反應性，本發明之聚合物或組成物可以更似無規則或更似嵌段。若描述C1所須的資訊量比量描述C2所須的資訊量為高，則聚合組成物C1比聚合組成物C2更似無規則。例如，由一種重覆片段類型所構成的聚合組成物之不規則性低於由兩種重覆片段類型所構成的聚合組成物，且最不規則的聚合組成物不含重覆片段。或由C2的基團或單體所構成之片段的平均尺寸大於由C2的相同基團所構成之片段的平均尺寸，則聚合組成物C1比聚合組成物C2更似嵌段。
若聚合物的特別討論未提及聚合物構形，則討論含括選自所有構形、似無規構形、似嵌段構形、無規構形、嵌段構形和介於似無規和似嵌段構形之間的構形之聚合物構形的具體實施例。此外，一些具體實施例中，聚合物之選擇排除選自似無規、似嵌段、無規、嵌段、和介於似無規和似嵌段構形之間的構形、或這些構形之任何組合。
用於此發明之目的，“Vroman調節”是指調整聚合物的無規性、嵌段性、親水性、電荷分佈、與親水/疏水單元之分佈相關的碎形尺寸等，以實質上減少環繞植入物的蛋白質吸附、沾黏的巨噬和炎性細胞數目、炎性細胞活化度、和反應性氧物種濃度。預防廣義的弗羅曼效應含括形 成蛋白質阻斷親水區環繞構造的疏水區。某些具體實施例中，此處所述共聚物包含親水區和疏水區，如圖1所示。更特別地，此共聚物包含蛋白質阻斷親水區和構造的疏水區。圖1說明本發明之共聚物100中的親水區102和疏水區104。有兩個大規模區，親水區102充滿多醣106而疏水區充滿醚、酯、或醚和酯之共聚物108。這些大規模區中為小規模區。一個例子中，小規模區係由脲或胺甲酸酯鍵所構成的疏水片段110。另一例子中，小規模區係由酯或醚所構成的疏水片段。小規模區中的是微小規模區。一個例子中，脲和胺甲酸酯小規模區110中的是脂基112或芳環114。相對於芳族微小區114，脂族微小區112具親水性但相較於親水小規模區，二者皆疏水。在小規模醚區中的是微小規模親水區116和疏水區118。微小規模親水區的例子是環氧乙烷或二醇。微小規模疏水區的例子是環氧丙烷或二醇。小規模酯區通常比微小規模醚區更疏水。酯基團中，親水性的改變可用於此多規模建構。
例如，玻尿酸和聚乙二醇二者皆高度親水，另一方面，聚丙烯和聚胺甲酸酯係疏水。藉由合併這些構份，可合成出生物可相容的組成物，其防止蛋白質附著並在存活的組織環境中具有體積安定性和耐久性。
本發明之聚合物在植入環境中的構造安定性，在一些具體實施例中，取決於交聯，此例如因為多醣包含多重羥基，所以易在多醣中形成。因此，某些具體實施例中，共聚物經交聯。某些具體實施例中，“交聯”是指固體聚合物 不溶於溶劑並在進入液態之前因熱而改變化學組成(分解)。其他具體實施例中，共聚物為直鏈或實質上直鏈。通常，藉較高比例的疏水基增進安定性，但這些具有吸引蛋白質沾黏的缺點，並由於減緩廣義的弗羅曼效應為本發明之聚合中所欲者，因此而必須藉親水基遮蔽。
其他具體實施例中，藉由使用散佈在大規模親水性多醣區中之小規模疏水區可達到較高的構造耐久性。多醣試圖充滿介於其與水分子之間的區域時，疏水區因電荷的交互作用而結合。較佳方式係達到生物聚合物之黏著而非交聯，此因此電荷誘發的鍵非構造之故。
圖2說明因為電荷誘發的鍵結200之聚合構造。誘發的鍵202介於由與硬片段胺甲酸酯或胺鏈接聚合的玻尿酸208所構成之聚合物鏈206的相鄰堅硬片段區204之間。如所示者，由玻尿酸所構成的親水通道210係對準親水性玻尿酸片段208而形成。
緩和廣義的弗羅曼效應含括阻斷蛋白質黏著至聚合物。圖3說明本發明之聚合物300排斥蛋白質。此聚合物由大-302、小-304和微小-規模306親水區和大-308、小-310和微小-規模312疏水區所構成。相對親水性總是相較於類似尺寸的局部區域，因此在一些情況中，微小-規模親水區可以比遠方的微小-規模疏水區更具疏水性。由於許多蛋白質小至足以被這些微小-尺寸區所影響，所以此具重要性。此外，聚合物的總分解機構，無論植入物分解成可見的薄片或分子尺寸的斷片，皆取決於多重規模的層 次。由於鄰接疏水片段之親水片段的遮蔽構造瓦解，廣義弗羅曼效應之緩解失效。因此，重要的是在許多尺寸規模維持此自身類似的構造，此促進均勻性和分子分解，亦防止廣義的Vroman緩和，即使片段因為植入物環境的應力而結合亦然。因此，親水區302、304、306總是與疏水區308、310、312相鄰。但是，應瞭解本發明試圖建構淨大規模疏水區和淨大規模親水區，但試圖藉疏水和親水區的小規模平衡而緩和它們與蛋白質(其尺寸小於細胞)之交互作用。類似的構造見於相對於小-規模層次的微小-規模層次。於每一層的多重規模疏水/親水平衡與在大-規模(細胞)層次處形成之分離的區域合併，保留蛋白質阻斷官能性並促進細胞浸潤官能性。且特別地，展現促進內皮細胞浸潤、新血管形成和承載新陳代謝組織的構造。
回到圖3，大規模302、小規模304、微小規模親水區306與水結合並分別製造水封(water envelope)314、316、318。水封314、316、318遮蔽構造的大規模308、小規模310、和微小規模疏水區312。當微生物330(小至微小規模)或蛋白質332(小至微小規模)試圖附於本發明的聚合物300時，其可如320地附著或如322地以隨機方式遭到排斥。發生附著的情況320中，親水區324內的水與組織環境交換並留下聚合物表面326使得附著片320斷裂並送至聚合物外部328。衍生自組織的水之進入(in-flux)和排放(out-flux)負責本聚合物的清洗效果，並遮蔽以防止蛋白質或微生物沾黏。
本發明亦提出包含此處所述之組成物之醫藥裝置。當置於活體中時，此裝置能夠防止或減少蛋白質吸附，特別是弗羅曼效應。更特定言之，此包含組成物之裝置能夠防止或至少減少蛋白質的變性層累積於其表面上或裝置塗層上。組成物包含玻尿酸的具體實施例中，玻尿酸嵌段於活體中以聚合物分解物的形式釋出，藉此而導致細胞滲率及血管新生，未抑制纖維化，並另導致代謝組織有益的治療且不須釋出醫藥或治療活性劑。此處所述組成物可製成膜或壓成纖維，其可進一步梭織或針織成織品並用以形成可植入的網目。可藉由使得預聚物形式(其包含異氰酸酯基)在水存在下聚合形成脲鏈接，而製得此裝置和塗層。其他具體實施例中，此預聚物形式可以在無水條件下聚合形成胺甲酸酯鏈接。一些具體實施例中，此處所述裝置可在活體中吸收，但無法實質上改變已植入之裝置的組織環境的局部pH。
某些具體實施例中，此裝置為包含前述組成物的網目或組織骨架。一些具體實施例中，此網目包含包含了前述聚合產物中之任何者之組成物的塗層。例如，網目可為包含了本發明之組成物的塗層之聚丙烯網目。另一具體實施例中，此網目包含包含了前述組成物的纖維。此纖維可藉，例如，壓出前述組成物，而製得。某些具體實施例中，此網目為複合網目，另包含防沾黏膜。此處所述網目可用於常發生沾黏情況(如骨盆腔底手術)的軟組織修復。
另一具體實施例中，此裝置為包含此處所述組成物的膜。一些具體實施例中，藉由令預聚物形式(其包含異氰酸酯基)在水存在下聚合形成脲鏈接，而製得膜。其他具體實施例中，預聚物形式可以在無水條件下聚合形成胺甲酸酯鏈接。其他具體實施例中，此裝置為包含此處所述組成物的膜偶合至防沾黏膜之複合膜。
某些具體實施例中，複合裝置或塗層可由多層形成。例如，第一層可包含此處所述組成物，其中C嵌段包含所有或大部分的醚嵌段，而第二層可包含此處所述組成物，其中C嵌段包含所有或大部分的酯嵌段。一個具體實施例中，此裝置或塗層包含包含了醚嵌段的內層和包含了酯嵌段的外層之塗層。這些具體實施例中，外層可吸收而內層不可吸收。另一具體實施例中，內層包含可吸收的酯嵌段而外層包含不可吸收的醚嵌段。因此，內層可吸收而外層不可吸收。
這些或其他具體實施例中，此醫藥裝置另包含療劑。下列類型的療劑見於一些具體實施例中：蛋白質、胜肽、抗增生劑、抗腫瘤劑、抗炎劑、抗血小板藥、抗凝劑、抗纖維蛋白酶、抗凝血酶、抗有絲分裂劑、抗生素、抗氧化劑、或彼等的混合物。
某些具體實施例中，形成可植入的醫藥裝置，提供數種分子量，及彼等之組合、自身類似於多重尺寸規格之親水和疏水區的比。另一具體實施例中，形成可植入的醫藥裝置提供數種分子量，及彼等之組合、自身類似於多重尺 寸規格之親水和疏水區的比並具有介於1.3和1.8之間之變動的尺寸。
本發明另提出減少或防止活體中之蛋白質沾黏的方法，更特別是弗羅曼效應，包含提供前述組成物。此組成物可用於前述醫藥裝置形式的物件。本方法中，異物對植入物的反應被減低或防止。本發明另提出在可植入的共聚物中使用疏水和親水區之組合以減少蛋白質沾黏至植入物的量，使得組織對於該共聚物的異物反應降低之方法。某些具體實施例中，本方法於原處提高可吸收的聚合物植入物的耐久性，此藉由將硬片段脲或胺甲酸酯鏈接置於該聚合物的可吸收片段之間而達成。
膠囊形成(capsule formation)和軟組織修復的重塑取決於創傷位置之減少的血管形成作用。創傷部位的血管形成作用以兩個機構進行：芽生(sprouting)和套疊(intussusception)，後者發生於原料不足的環境。芽生性血管形成始於生物訊息(被稱為血管形成生長因子)，其活化存在於事先存在的血管中之內皮細胞上的受體。經活化的內皮細胞開始釋放酵素(所謂的蛋白酶，其分解基底膜而使得內皮細胞離開原來的(母)血管壁)。此內皮細胞之後增生成環繞基質並形成連接相鄰血管的芽。隨著芽朝著生成血管的刺激源的來源擴展，內皮細胞使用沾黏分子(細胞抓勾的對等物，所謂的整合素)串接遷移。隨著細胞遷移至血管形成位置，這些芽於之後形成迴圈而變成完全成熟的血管。新芽以每日數微米的速率形成，並使 得新血管之生長橫跨血管分佈。細胞的內滋作用含括微血管壁延伸進入腔將單一血管分成兩條血管。此兩條相反的微血管壁建立接觸區。內皮細胞接點重組且血管雙層經鑽孔而使得生長因子和細胞穿透進入腔。在兩個新的血管之間的接點區形成充滿周細胞(pericyte)和肌成纖維細胞(myofibroblast)的核。這些細胞開始將膠原蛋白纖維置入核中以提供細胞外的基質生長血管腔。最後，核被充滿且未改變基本構造。細胞的內滋作用因為重組存在的細胞而具有重要性。其使得微血管的數目大幅提高且內皮細胞的數目未對應地提高。
對於創傷位置的血管形成作用而言，與新血管生成相關之膠原蛋白的沉積具有關鍵性，且此構造化的膠原蛋白形成之進行與細胞架設有關。因此，密集且混亂的膠原蛋白(結締組織)於創傷位置之發展用於組織缺陷的緊急密封、橋連和構造上的支撐。但是此緊急反應阻礙區域的血管形成作用。此外，此類型的膠原蛋白之形成有時被稱為形成疤痕，其為結締組織的會流形式，其特徵在於收縮、體積和質量變小。因此，緊縮物質中將不會有任何新血管生成(其會形成纖維物質且基本不會)，造成血流減少及新血管的萎縮。
圖4說明在使用人造網目構造化地支撐創傷400區域中之創傷位置和少數血管之情況中，異物的長期反應情況。以截面說明，網目402使組織缺陷404和創傷邊緣406橋連。網目402的材料活化強烈的異物反應，此使得 組織缺陷404充滿密集且混亂的膠原蛋白408。新生的血管410之穿透存活的組織/疤痕界面412受到阻撓。巧合地，密集且混亂的膠原蛋白包封414網目402。包封作用414類似於阻斷血管浸潤。此外，如果網目402特別疏水，則包封作用414的厚度416隨著時間提高，進一步防止網目402的新血管生成作用。長期而言，網目402和組織缺陷404的血管形成作用受到所建立之混亂的膠原蛋白的匯合和收縮的阻撓。
圖5說明創傷500區域中之少數血管造成的創傷位置重塑時，使用生物材料構造化地支撐創傷位置之異物的長期反應情況及對於血管分佈之影響。以截面說明，生物工程製品502使組織缺陷504和創傷邊緣506橋連。生物工程製品502參與的優點之一在於彼等保留生物構造的細胞外基質。這些構造的確促進生物工程製品502的血管形成508，細胞外基質512中之事先存在的膠原蛋白510或形成於膠原蛋白510和玻尿酸516之間的人造交聯物514包含生物工程製品502中的細胞外基質512提供蛋白質附著518，此之後標記混亂的膠原蛋白520沉積(此阻段或減少新血管生成522的密度)所造成的異物反應。所得炎性反應用以分解網目且繼而生物工程製品收縮524。介於生物工程製品502和創傷邊緣506之間的界面526被收縮524所中斷，斷除或阻礙528新血管生成作用522。
圖6說明使用本發明之治療情況，其中創傷位置構造上完整且形成血管600。以截面說明，本發明之經塗覆的 網目602使組織缺陷604橋連至創傷邊緣606。此網目由經玻尿酸聚胺甲酸酯610塗覆的聚丙烯纖維608所構成。塗層610一般由疏水構造片段612和親水蛋白質阻斷片段614所組成。蛋白質阻斷的機構示於圖3。親水片段614中的蛋白質促進新血管生成616。無代理的膠原蛋白存在，且更常為蛋白質附著位置，的原因在於減低的異物反應和混亂的膠原蛋白沈積。因此，新血管生成616導致混亂的膠原蛋白沈積618，此用以連接多孔構造620且所得的代謝組織622摻入經塗覆的網目。代謝組織622因為不被視為疤痕組織，所以安定，且因此而不會被重塑。代謝組織622摻入經塗覆的網目602之後，不須要塗層610，並有利地被主體所吸收。留下構造元件608，其有利於維持創傷位置的構造安定性，由於組織缺陷604中形成之混亂的膠原蛋白624再塑，所以其可用以接受脫垂重建(reherniation)。創傷位置的安定性促進組織缺陷604的健康血管再造。
圖7說明手術沾黏隔層700，其由防沾黏面702和組織修復面704所構成。此防沾黏面可為任何已知的防沾黏裝置，如聚乳酸、玻尿酸和纖維素之共聚物、聚四氟乙烷等。較佳地，相較於修復面704，此防沾黏面702花較長時間吸收或不可吸收。以截面說明者係沾黏隔層700，其與組織缺陷706和缺陷邊緣708接觸。防沾黏面702防止在相鄰的組織層710和缺陷邊緣708之間形成結締組織。修復面704促進向內生長和血管形成712，此藉由提供迅 速分解的組份714和耐久的組份716(其形成巨觀的疏水區718和親水區720)而達成。親水區720再吸收先被吸引的細胞浸潤物並提供孔隙用於向內生長及血管形成。植入物再吸收和損失構造整體性之前，存活的細胞的網絡和血管分佈722使缺陷邊緣708橋連。此構造進一步支撐組織缺陷706的血管再造。
圖8以截面800說明，可吸收的手術用網目802由本聚合物、和抗沾黏官能性及向內生展官能性所構成。藉由未引起強烈的異物反應，沾黏所須的膠原蛋白沉積之分佈較少。通常，網目802因其膜構造而將不會阻礙沾黏，相較於未經塗覆的常備網目，其所形成的沾黏將較少且較弱。形成的沾黏可於之後隨著網目802的分解而脫離。所示者為組織缺陷804、組織邊緣806和相鄰的組織層808。若沾黏810附著於網目表面812，則網目分子814無可避免地再吸收，造成沾黏810自網目816脫離。向內生長官能性類似於圖3關於經塗覆的網目構造所述者。
圖9以截面900說明，複合手術用網目902由防沾黏膜904偶合至經本發明之聚合物塗覆的網目906所構成。此塗層可用以使防沾黏膜904結合至網目906。塗層908如位置910所示地分解時，形成空隙，可經由此而生長血管化的組織912。較佳地，網目906與血管化的組織912實質上向內生長，且未損失防沾黏膜904的官能性。
以下列出本發明的額外具體實施例。本發明的另一目的係提出物質，其中非醣片段的疏水基和親水基經過尺寸 分級並經分配以緩和蛋白質沾黏。
某些具體實施例中，此處所述組成物緩和蛋白質沾黏及促進細胞浸潤，特別是導致新血管生成之吸引細胞的物質。某些具體實施例中，所述組成物可植入存活的組織中以促進創傷治療且未促進強烈的異物反應，同時避免慢性炎性反應。此外，此組成物，在某些具體實施例中，不會被纖維化的無血管組織稠厚地密封，且在治療方法中早期促進血管形成和代謝組織浸潤。
其他具體實施例中，本發明提出可植入的塗層，其隔開存活的組織和刺激強烈異物反應的材料。其他具體實施例中，本發明提出可植入的塗層，其暫時隔開存活的組織和和刺激強烈異物反應的材料，使得代謝組織可以在塗層被生物吸收之前，浸潤經塗覆的材料。
其他具體實施例提出構造軟組織修復裝置(如手術用網目)的遮蔽塗層。其他具體實施例提出手術用隔層，其一面阻斷組織沾黏而其另一面促進組織沾黏和向內生長。另一具體實施例中，提出生物可相容的材料以形成可吸收的纖維，其經梭織、針織、或構成適用於軟組織缺陷修復的網目構造。
其他具體實施例中，此處所述組成物包含可吸收的聚胺甲酸酯材料，其不會改變有材料停駐之組織環境的局部pH。在某些具體實施例中，此聚胺甲酸酯材料於暴於含水溶液時膨潤，並因此而適用於吸收溶於水中的療劑。
其他具體實施例中，此處所述組成物包含藉脲或胺甲 酸酯鏈接結合的玻尿酸片段，該鏈接修飾玻尿酸的親水性，並提供在存活的組織環境中之改良的安定性；此外，該玻尿酸脲/胺甲酸酯片段以單獨或共聚物形式結合至醚或酯片段。此玻尿酸脲/胺甲酸酯片段和該醚或酯片段可以無規則地或週期性地結合。此外，選擇該玻尿酸脲/胺甲酸酯片段和該醚或酯片段的尺寸和分佈以緩和蛋白質沾黏。
本發明的另一目的係減少或防止弗羅曼效應。弗羅曼效應被阻斷時，植入物使得異物反應具有生物穿透性。因此，在某些具體實施例中，此處的組成物可製成醫藥裝置，如植入材料、生物穿透物。
其他具體實施例中，前述組成物沒有膠原蛋白。這些具體實施例中，此組成物可促進創傷修復位置的新血管生成並在治療期間內有助於內生膠原蛋白之形成。
其他具體實施例中，本發明提出製造本組成物和裝置之方法。例如，此方法可包含令本發明之預聚物在由纖維所構成的網目上反應，使得預聚物在該網目纖維上反應並藉此而塗覆該纖維。
除非參考資料的本文指明或清楚指出相反者，否則所有關於本發明之單一特徵或限制的參考資料應包括對應的多個特徵或限制，反之亦然。
除非合併的參考資料的本文指明或清楚指出相反者，否則此處使用之方法或方法步驟的所有合併可以任何順序進行。
本發明之方法和組成物，包括彼等之組份，可包含此處所述具體實施例的基礎元件和限制、及此處所描述或可用於營養組成物之任何額外或選用的成份、組份或限制，或由彼等所組成或基本上由彼等所組成。
此處所謂的“約”應是指在任何範圍中指明的數值二者。關於範圍的任何參考資料應被視為支持在此範圍內之任何子集。
實施例
提出實施例以說明本發明之組成物和裝置的一些具體實施例，但不應以其造成任何限制。由此處提出的營養組成物或方法之說明或實施，在此處之申請專利範圍的範圍內的其他具體實施例將為嫻於此技術者顯見者。說明書和實施例僅欲視為例示，本發明之範圍和精神為實施例之後的申請專利範圍所指出者。除非特別指明，否則這些實施例中所用化學品來源為Sigma-Aldrich(Milkwalkee,WI)。
實施例1：聚環氧乙烷/聚環氧丙烷共聚物
聚環氧乙烷(PEO)和聚環氧丙烷(PPO)的水溶性三嵌段共聚物為市售的非離子性巨分子界面活性劑。共聚物組成(PPO/PEO比)和分子量(PEO和PPO嵌段長度)在合成期間內的變化導致製得不同性質的分子。不幸地，市售形式使用基本上大於本發明之某些具體實施例中 所欲的嵌段構造。
由於PEO較PPO更具反應性，所以藉由僅將比例量的PEO和PPO一起置於反應器將無法形成小規模的嵌段構造。藉依序添加第一環氧丙烷(PO)及之後添加環氧乙烷(EO)，可形成PEO和PPO的交替片段。這些氧烷化步驟可以在鹼性觸媒(如氫氧化鈉或鉀)存在下進行。此觸媒之後經中和並自最終產物移出。藉由交替地添加EO及PO，可製得特別的PPO/PEO組成之共聚物並改變PPO嵌段的分子量。因此，可實現共聚物的完全架構，此架構由在縱軸上之固定的PPO/PEO組成物和在橫軸上之固定PPO嵌段分子量所構成。
實施例2：玻尿酸異氰酸酯
玻尿酸由C14H21NO11(各者含有5個羥基(OH))的重覆片段所構成。欲形成玻尿酸的二異氰酸酯，所含NCO量比OH莫耳數高出2莫耳的二異氰酸酯反應。因此，用於每分子含1單位C14H21NO11的玻尿酸，1莫耳玻尿酸分子與7莫耳二異氰酸酯反應。此反應在有機溶劑中進行，玻尿酸於此被氨所改變而可溶於有機溶劑，如四氫呋喃。添加小量的錫觸媒以促進胺甲酸酯鏈接形成於玻尿酸的羥基和二異氰酸酯的異氰酸酯之間。欲阻礙鏈增長，玻尿酸先溶於有機溶劑中並移除。此反應器中引入觸媒和二異氰酸酯並加熱至80℃。此玻尿酸緩慢添加至反應器並偵測到放熱情況。放熱平息之時即反應完全。或者，可於 每一步驟測定%NCO以證實玻尿酸上的所有羥基被異氰酸酯所端封。
當所有的玻尿酸加至反應器，進行反應直到達到所欲的%NCO。%NCO習慣上藉二丁基胺滴定測定。每莫耳產物分子對應2莫耳NCO時，反應完全。理想上，僅1 C14H21NO11單元/產物分子。但是，其他應用中，希望每個產物分子對應於含有C14H21NO11單元的產物分子範圍。藉由調整所用的NCO量，可得到所欲聚分散度，此可由GPC和%NCO測定而檢證。任一反應中，產物分子之分子量的分散度將為約所欲平均的高斯曲線。藉由混合多個反應的產物，可得到多模態分佈。藉由調整反應混合物中之OH基對異氰酸酯基的比，可合成出高異酸酯官能性的玻尿酸異氰酸酯。
實施例3：玻尿酸聚胺甲酸酯
根據實施例1地合成PPO和PEO之聚伸烷共聚物，其中PEO嵌段含有3個環氧丙烯單元，PPO嵌段含有1個環氧乙烷單元，且這些PEO和PPO嵌段交替，其中第一嵌段是PEO而最後嵌段是PPO。每分子的官能性OH基的數目約2。根據實施例2地合成玻尿酸二異氰酸酯，其中玻尿酸二異氰酸酯的分子量約為聚伸烷共聚物之分子量的三倍。
若聚伸烷組份或玻尿酸二異氰酸酯組份於約80℃的反應溫度不是液體形式，則這些組份溶於全無OH基的有機 溶劑中。反應器中引入1莫耳玻尿酸二異氰酸酯並加熱至80℃。緩慢添加聚伸烷共聚物，每次添加後，等待放熱平息。
若所欲者為預聚物形式，如，將在網目上聚合的反應產物，則選擇組份的量而得到2莫耳NCO/產物分子。可藉由選擇異氰酸酯的量而使得2莫耳NCO/所欲產物分子的分子量，而得到玻尿酸和聚伸烷之絕對長度的鏈。一些情況中，所欲者為每個產物分子具3或更高異氰酸酯官能性的預聚物形式，因此，當在醫藥裝置上聚合時，塗層經交聯。聚合物之交聯提供更耐得住溶劑或熱的塗層。並非每一分子皆必須具有較高官能性以得到交聯的聚合產物。
若所欲者為直鏈聚合物，其中反應產物可溶於溶劑且溶液經澆鑄、或熔化或壓出，之後玻尿酸二異氰酸酯的一部分可經單官能性醇(如乙醇)封端。藉反應混合物中之二異氰酸酯對單異氰酸酯玻尿酸的莫耳比選擇反應產物的分子量。或者，得到所欲分子量時，藉由將乙醇加至反應混合物中，鏈增長劑可在反應中封端。此情況中，當已消耗所有的NCO基時，可以使用過量的乙醇，此藉由蒸發而驅動。
二丁胺滴定可用以定出反應完成的時間。特別地，在聚合物的情況中，所有NCO皆已消耗時，反應完全。在預聚物的情況中，每個產物分子的NCO數達到所欲值時，反應完全。在令預聚物交聯的情況中，每個產物分子的NCO數大於2。在未交聯的預聚形式中，每個產物分子 的NCO數等於2。
產物分子和聚合形式之特徵在於每個聚伸烷片段具有約3個玻尿酸片段。聚伸烷片段中，每個環氧丙烷片段相對於約3個環氧乙烷片段。玻尿酸片段的親水度高於聚伸烷片段。環氧乙烷片段的親水度高於環氧丙烷片段。介於玻尿酸單元之間的胺甲酸酯鏈接之胺甲酸酯對玻尿酸的分子量比與胺甲酸酯對聚伸烷片段的分子量比大約相同。胺甲酸酯鏈接比玻尿酸單元或聚伸烷片段更疏水，其密度可經打造而形成介於在聚合物的整體體積中之胺甲酸酯鏈接之間的硬片段。
實施例4：經塗覆的聚丙烯網目
藉由將實施例3的預聚物溶於有機溶劑中，在慣用的聚丙烯網目上形成可吸收的塗層。較佳地，有機溶液無OH基，例如，丙酮。此網目可經工業中已知的任何數目的技術塗層。此網目可經預聚物浸泡、噴灑、刷塗或塗覆。塗覆之後，藉由與水在環境中反應，令網目塗層聚合，藉此而藉脲形成而聚合。替代的二官能性聚醇可加至此預聚物中。此情況中，此預聚物將具有有限的庫存壽命且此預聚物溶液的分子量會隨著時間而改變。網目經塗覆時，可藉添加觸媒而促進聚合反應，此觸媒於之後移除。此情況中，藉形成胺甲酸酯鏈接而發生聚合反應。若僅胺甲酸酯鏈接為所欲者，則聚合反應必須在無水環境中進行。
實施例5：可吸收的網目
藉由令聚合物加熱至熔化及壓成纖維形式，可製得實施例3的聚合物的纖維。此纖維可用於梭織或針織網目構造。
實施例6：防沾黏膜
可自實施例3的聚合物和預聚物製得膜。使用預聚物的情況中，預聚物倒在玻璃表面並使其與水在環境中聚合。或者，預聚物與二胺混合並倒在玻璃表面上以形成脲鏈接。又另一具體實施例中，預聚物與二醇和觸媒混合物以形成胺甲酸酯鏈接。其他具體實施例中，預聚物與三醇或較高官能性聚醇和觸媒混合。使用聚合物的情況中，聚合物溶於溶劑或熔化並倒在玻璃表面上。
實施例7：複合網目
此具體實施例中，網目與膜結合。此網目可為慣用網目或實施例5的可吸收網目。此膜可為慣用的防沾黏膜，或實施例6的膜。藉由將網目浸於實施例3的預聚物中，此網目和膜結合。此膜和經塗覆的網目進行物理接觸，任意地在壓力下，使得此預聚物塗層聚合，此使膜鏈接至網目。可預期網目和膜的多重合併。
實施例8：用於活體研究的玻尿酸/聚胺甲酸酯(HA- PU)片
由環氧乙烷和環氧丙烷之共聚物所構成的三醇(Multranol 9199)得自Bayer Health Care,Tarrytown,NY。在經密封之經加熱的反應器中放置455克(0.1莫耳)Multranol。此Multranol於攪拌時加熱至85℃，真空施於反應槽。此持續直到Multranol的水含量低於300 ppm。此水含量係使用標準Karl-Fischer設備測得。在Multranol中添加52.2克(0.3莫耳)甲苯二異氰酸酯(Sigma-Aldrich)，每次添加10克，小心地偵測任何放熱升溫，並延緩添加直到反應槽的溫度維持固定(在1℃內)5分鐘。於攪拌時，反應槽的溫度以4℃/分鐘提高至溫度為75℃。持續反應直到%NCO為2.5%。在此產物中，添加40克分子量約40,000道耳吞的玻尿酸(0.001莫耳，純產物)於500毫升四氫呋喃中之溶液。此混合物攪拌直到玻尿酸溶解。此玻尿酸溶液以每次10毫升添加至已加熱的預聚物(上述者)中。反應器的頂部空間充滿流動的氮以收集添加玻尿酸溶液時蒸出的四氫呋喃。一旦玻尿酸溶液全數加至預聚物中，此混合物再加熱12小時。之後，真空施於反應產物，同時攪拌和加熱直到反應槽的所有揮發物被移除。前述玻尿酸-聚胺甲酸酯預聚物可與水混合而形成可澆鑄成片的聚合物。水對預聚物的重量比可為50：50至約95：5。
實施例9
此實施例中，手術用隔層(HA-PU片)由水：實施例8的預聚物之75：25比所構成。以這些HA-PU片的組織反應與聚丙烯網目比較。異物反應研究中感興趣的細胞以三色染色法(trichrome staining)或以H & E染色法辨視。以鼠評估異物反應的差異。反應異物的鼠具有放大的反應，使得他們的纖維化反應較人類為高。以鼠操作的一個困難點在於它們再揭創傷的習性，感染創傷位置，及因感染而危及健康的異物反應。因此，重要的是自背部放置試樣。經塗覆的網目構造於水合時會捲曲。此形態變化會引發異物反應，在植入位置形成裂口，此另須以纖維化材料填滿。因此，良好地放置植入物，儘量減小其尺寸，及植入位置儘量深具有其重要性。背部植入於左和右各植入待放置之2公分見方的試樣，四個角落縫合。理想上，植入之前，試樣在食鹽水中水合。重要的是，小心地封閉手術切口以免被再揭開。重要地，左和右袋未交流。重要地，用於無菌處理該位置所用的任何化學品(如丁二烯)未與試樣接觸，此因所用試樣易吸收化學品且這些化學品將改變它們的異物反應情況之故。
總結：10，1x1公分未經塗覆的網目，經個別包裝，經無菌處理
10，1x1公分膜，經個別包裝，經MAST無菌處理
10隻鼠，各者接受1片網目和1片膜
背部植入，左和右
7天後觀察，置於甲醛中
三色染色
結果：標準化的數值，N=10。
網目對HA-PU片
實施例10：玻尿酸和聚胺甲酸酯之可吸收的預聚物
合成直鏈可吸收的二醇。此實施例所用的化學品得自Science Lab.-Synthesis，其包含4克Terathane 2000和4克聚己內酯二醇(Mn=2000)，置於3頸瓶中。添加甲苯且之後一部分的甲苯藉蒸餾移除而得到20%溶液。冷卻至室溫之後，4.05克異佛爾酮二異氰酸酯於氮氣下添加。添加0.37克DBTL(二丁基二月桂酸錫)且混合物加熱至75℃。5小時之後，添加1.28克1,4-丁二醇且反應混合物以甲苯稀釋而使得所有組份的濃度為15%。溫度提高至80℃。10小時之後，使混合物冷卻至室溫。所得聚合物在戊烷中沉澱並在真空中乾燥。機械特性為： 破裂拉長率：990% 抗拉強度：21 MPa
分解性：此材料進行加速水解實驗(2N氫氧化鈉溶液，70℃)。4小時之後，分子量自200 kDa降至19 kDa且樣品形狀改變。此材料脆弱至無法進行機械定性。
在密封、受熱的反應器中放置569克(0.01莫耳)前述直鏈聚合物和500毫升丙酮。混合直到固態聚合物完全溶化。在前述混合物中添加5.2克(0.03莫耳)甲苯(Sigma-Aldrich)，每次添加1克，小心地偵測任何放熱升溫，並延緩添加直到反應槽的溫度維持固定(在1℃內)5分鐘。於攪拌時，反應槽的溫度以4℃/分鐘提高至溫度為75℃。此反應持續8小時。在此產物中，添加4.0克分子量約40,000道耳吞的玻尿酸(0.0001莫耳，純產物)於500毫升四氫呋喃(Sigma-Aldrich)中之溶液。此混合攪拌直到玻尿酸溶解。
此玻尿酸溶液以每次10毫升添加至已加熱的預聚物(上述者)中。反應器的頂部空間充滿流動的氮以收集添加玻尿酸溶液時蒸出的四氫呋喃。一旦玻尿酸溶液全數加至預聚物中，此混合物再加熱12小時。之後，真空施於反應產物，同時攪拌和加熱直到反應槽的所有揮發物被移除。添加丙酮以維持可混合的體積。所得聚合物以溶液澆鑄在玻璃板上，使得丙酮蒸發。
此說明書中所列所有參考資料，包括但不限於，所有論文、出版品、專利案、專利申請案、提案、教科書、報告、原稿、小冊、書、網路告示、期刊論文、期刊等，皆 以引用方式全文納入本說明書中。此處的論文之討論僅用以歸納其作者所作的結論且未獲構成以前技術者授權。申請案保留挑戰所列參考資料的準確性和相關性的權利。
雖已使用特定詞彙、裝置和方法描述本發明之具體實施例，此描述僅用於說明。所用詞彙係無限制之描述。應瞭解嫻於此技術者可在不背離本發明之精神和範圍(此見於以下的申請專利範圍)的情況下，作出改變和變化。此外，應瞭解各種具體實施例的特點可以全數或部分互換。例如，已經舉例說明根據那些方法之用以製造市售無菌液體營養補給品之方法，可預期其他用途。因此，所附申請專利範圍之精神和範圍不應限於此處含括的變體之描述。
100‧‧‧共聚物
102‧‧‧親水區
104‧‧‧疏水區
106‧‧‧多醣
108‧‧‧醚、酯、或醚和酯之共聚物
110‧‧‧疏水片段
112‧‧‧脂基
114‧‧‧芳環
116‧‧‧微小規模親水區
118‧‧‧疏水區
200‧‧‧鍵結
202‧‧‧鍵
204‧‧‧堅硬片段區
206‧‧‧聚合物鏈
208‧‧‧玻尿酸
210‧‧‧親水通道
300‧‧‧聚合物
302‧‧‧大規模親水區
304‧‧‧小規模親水區
306‧‧‧微小規模親水區
308‧‧‧大規模疏水區
310‧‧‧小規模疏水區
312‧‧‧微小規模疏水區
314‧‧‧水封
316‧‧‧水封
318‧‧‧水封
320‧‧‧附著的物種
322‧‧‧排斥的物種
324‧‧‧親水區
326‧‧‧聚合物表面
328‧‧‧聚合物外部
330‧‧‧活體組織/疤痕界面
332‧‧‧蛋白質
400‧‧‧創傷
402‧‧‧網目
404‧‧‧組織缺陷
406‧‧‧創傷邊緣
408‧‧‧膠原蛋白
410‧‧‧新生的血管
412‧‧‧活體組織/疤痕界面
414‧‧‧包封
416‧‧‧厚度
500‧‧‧創傷
502‧‧‧生物工程製品
504‧‧‧組織缺陷
506‧‧‧創傷邊緣
508‧‧‧血管生成
510‧‧‧膠原蛋白
512‧‧‧細胞外基質
514‧‧‧人造交聯物
516‧‧‧玻尿酸
518‧‧‧蛋白質附著
520‧‧‧膠原蛋白
522‧‧‧新血管生成
524‧‧‧收縮
526‧‧‧界面
528‧‧‧斷除或阻礙
600‧‧‧形成血管
602‧‧‧網目
604‧‧‧組織缺陷
606‧‧‧創傷邊緣
608‧‧‧聚丙烯纖維
610‧‧‧塗層
612‧‧‧殊水結構片段
614‧‧‧親水蛋白質阻斷片段
616‧‧‧新血管生成
618‧‧‧膠原蛋白沈積
620‧‧‧多孔結構
622‧‧‧代謝組織
700‧‧‧隔層
702‧‧‧防沾黏面
704‧‧‧組織修復面
706‧‧‧組織缺陷
708‧‧‧創傷邊緣
710‧‧‧組織層
712‧‧‧血管形成作用
714‧‧‧迅速降解的組份
716‧‧‧耐久的組份
718‧‧‧疏水區
720‧‧‧親水區
722‧‧‧血管分佈
800‧‧‧截面
802‧‧‧網目
804‧‧‧組織缺陷
806‧‧‧創傷邊緣
808‧‧‧相鄰的組織層
810‧‧‧沾黏
812‧‧‧網目表面
814‧‧‧網目分子
816‧‧‧網目
900‧‧‧截面
902‧‧‧網目
904‧‧‧防沾黏膜
906‧‧‧網目
908‧‧‧塗層
910‧‧‧位置
912‧‧‧血管化的組織
圖1說明本發明之共聚物之具體實施例中的親水和疏水區的範圍。
圖2說明介於由玻尿酸與胺甲酸酯或脲鏈接所組成的聚合物鏈中之相鄰的硬片段部分之間之電荷誘發的鍵結。
圖3說明本發明之共聚物的具體實施例之蛋白質排斥。
圖4說明在用以構造上支撐創傷位置的人造網目及在治療區域中之少數血管之慢性異物反應情況。
圖5說明在用以構造上支撐創傷位置的生物材料之慢性異物反應情況及對於創傷位置重塑造成治療區域中之少數血管的血管生成之影響。
圖6說明使用本發明的治療狀況，其中創傷位置在構造上保持完整且形成血管。
圖7說明由防沾黏膜面和組織修復面所構成的手術用黏著隔層。
圖8說明由本聚合物所構成的可吸收的手術用網目，和防沾黏官能性，及向內生長性。
圖9說明複合的手術用網目，其由防沾黏膜結合至經本發明之聚合物塗覆的網目所構成。
100‧‧‧共聚物
102‧‧‧親水區
104‧‧‧疏水區
106‧‧‧多醣
108‧‧‧醚、酯、或醚和酯之共聚物
110‧‧‧疏水片段
112‧‧‧脂基
114‧‧‧芳環
116‧‧‧微小規模親水區
118‧‧‧疏水區

Claims (30)

  1. 一種包含陰離子多醣、二異氰酸酯、和鏈接劑(linker)之聚合產物之組成物，其中該鏈接劑包含i)醚基、酯基、或彼等之組合和，ii)包含羥基、巰基、胺基、或彼等之組合之鏈增長劑。
  2. 如申請專利範圍第1項之組成物，其中該聚合產物包含預聚物和該鏈接劑之共聚物，其中：該預聚物包含該陰離子多醣和該二異氰酸酯之共聚物。
  3. 如申請專利範圍第2項之組成物，其中該預聚物包含至少一個以I〔BABBAB〕nI表示的片段，其中，於每次出現時獨立地，A代表多醣嵌段，B代表胺甲酸酯或脲嵌段，I代表異氰酸酯及n代表1至10,000的整數。
  4. 如申請專利範圍第1項之組成物，其中該鏈接劑包含至少一個以ECE代表的片段，其中，於每次出現時獨立地，C代表醚嵌段、酯嵌段或彼等之組合，及E代表包含羥基、巰基或胺基的鏈增長劑。
  5. 如申請專利範圍第1項之組成物，其中該聚合產物包含至少一個以〔BABBAB〕nBCB〔BABBAB〕n代表的片段，其中，於每次出現時獨立地，A代表多醣嵌段，B代表脲或胺甲酸酯嵌段，C代表醚嵌段、酯嵌段或彼等之組合，及n代表1至10,000的整數。
  6. 如申請專利範圍第5項之組成物，其中該聚合產 物另包含至少一個異氰酸酯基。
  7. 如申請專利範圍第1項之組成物，其中該聚合產物包含預聚物和陰離子多醣之共聚物，其中：該預聚物包含該鏈接劑和該二異氰酸酯之共聚物。
  8. 如申請專利範圍第7項之組成物，其中該預聚物包含至少一個以IBCBI代表的片段，其中I代表異氰酸酯基，B代表脲或胺甲酸酯，及C代表醚嵌段、酯嵌段、或彼等之組合。
  9. 如申請專利範圍第1項之組成物，其中該聚合產物包含至少一個以ABBCBBA代表的片段，其中於每次出現時獨立地，A代表多醣嵌段，B代表脲或胺甲酸酯嵌段，及C代表醚嵌段、酯嵌段或彼等之組合。
  10. 如申請專利範圍第1項之組成物，其中該聚合產物包含交聯劑。
  11. 如申請專利範圍第1項之組成物，其中該陰離子多醣選自由玻尿酸、醣胺聚多醣(glycosaminoglycan)、藻酸鹽(aligante)、纖維素、羧甲基纖維素、羧甲基直鏈澱粉、軟骨素-6-硫酸鹽、硫酸皮膚素(dermatin sulfate)、彼等之鹽類，和彼等之混合物所組成的群組。
  12. 如申請專利範圍第1項之組成物，其中該陰離子多醣係玻尿酸或彼之鹽。
  13. 如申請專利範圍第1項之組成物，其中該二異氰酸酯的至少一種水解產物係生物可相容的二胺。
  14. 如申請專利範圍第1項之共聚物，其中該二異氰 酸酯係脂族二異氰酸酯、環脂族二異氰酸酯或芳族解離物。
  15. 如申請專利範圍第1項之共聚物，其中該鏈接劑包含醚基。
  16. 如申請專利範圍第15項之共聚物，其中該醚基包含環氧乙烷和環氧丙烷單體單元。
  17. 如申請專利範圍第16項之共聚物，其中環氧乙烷對環氧丙烷的數量比由約65：35至約85：15環氧乙烷：環氧丙烷。
  18. 如申請專利範圍第16項之共聚物，其中環氧乙烷對環氧丙烷的數量比由約35：65至約15：85環氧乙烷：環氧丙烷。
  19. 如申請專利範圍第17項之共聚物，其中多醣對醚的重量比由約85：15至約65：35多醣：醚。
  20. 如申請專利範圍第18項之共聚物，其中多醣對醚的重量比由約35：65至約15：85多醣：醚。
  21. 如申請專利範圍第1項之共聚物，其中該鏈接劑包含羥基酸。
  22. 一種包含了包含陰離子多醣、二異氰酸酯、和鏈接劑之聚合產物之組成物之醫藥裝置，其中該鏈接劑包含i)醚基、酯基、或彼等之組合和，ii)包含羥基、巰基、胺基、或彼等之組合之鏈增長劑。
  23. 如申請專利範圍第22項之醫藥裝置，其中該裝 置係包含該組成物之網目(mesh)。
  24. 如申請專利範圍第22項之醫藥裝置，其中該裝置係經該組成物塗覆之網目。
  25. 如申請專利範圍第23項之醫藥裝置，其中該網目包含了包含該組成物之纖維。
  26. 如申請專利範圍第23項之醫藥裝置，其中該網目接合至防沾黏(anti-adhesive)膜。
  27. 如申請專利範圍第22項之醫藥裝置，其中該裝置係經該組成物塗覆之可植入的醫藥裝置。
  28. 如申請專利範圍第22項之醫藥裝置，其中該裝置係包含該組成物的膜。
  29. 如申請專利範圍第22項之醫藥裝置，其中該裝置係包含接合至包含該組成物的膜之防沾黏膜之複合膜。
  30. 一種降低活體內對於醫藥裝置之蛋白質吸附之方法，包含提供包含陰離子多醣、二異氰酸酯、和鏈接劑之聚合產物的組成物之醫藥裝置，其中該鏈接劑包含i)醚基、酯基、或彼等之組合和，ii)包含羥基、巰基、胺基、或彼等之組合之鏈增長劑。
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