CN104136911A - 血液信息的测定方法及装置 - Google Patents

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迫田大辅
高谷节雄
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Tokyo Medical and Dental University NUC
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Abstract

在由折射率与血液(10)中的血浆(层)(12)不同的透明材料形成的流通池(40)中流动的血液(10)与该流通池(40)的边界面，以小于90度的角度从倾斜的方向入射第一测定光(30)，将在上述流通池(40)与血液(10)的边界面正反射的光(32)分光，从其吸收光谱获得血浆成分的信息(血浆的折射率Np)。由此，能够仅提取血浆层的反射光，不将血液成分通过机械或化学的处理分离，非侵袭性且连续地获得不依赖于血细胞比容的仅血浆成分的信息，从而获得溶血(血浆游离血红蛋白浓度)、血液凝固度(血栓)等血液信息。

Description

血液信息的测定方法及装置
技术领域
本发明涉及血液信息的测定方法和测定装置，特别是涉及能够不依赖于血细胞比容而非侵袭性且连续地获得仅血浆成分的信息、用于测定溶血(血浆游离血红蛋白浓度)、血液凝固度(血栓)等血液信息的方法和装置。
背景技术
期望非侵袭性且连续地测定通过人工的循环通路导出体外的血液的溶血和血液凝固度。特别是透析中的血红蛋白监控作为观察除水效率的指标较为重要，但是现在的连续血红蛋白监控仪还不够可靠。
另外，在所有的血液循环系统设备中有血液凝固的风险，通过利用光提取血浆成分信息，连续地监控抗凝固药剂效果、血浆游离血红蛋白等，由于是不需要频繁采血的低侵袭性治疗，而且对患者和医疗从业人员双方而言是劳动负担少的治疗，所以是不可或缺的技术。
作为现有的测定血液信息的技术，在专利文献1中，记载了从透过流通池(flow cell)的光获得血液或尿等试样液体中所含的颗粒(血细胞、细胞等)的形态信息、吸光信息等特征参数的颗粒分析装置。
另外，专利文献2中，记载了将透射光感应器和散射光感应器以相互呈直角的方式配置，透射光感应器接收沿着通过比色皿中的透射路径的光，散射光感应器接收相对于透射路径以90度散射的光，求出散射信号与透过信号之比，由此测定血液液流的总血红蛋白或红血球的浓度的技术。
另外，专利文献3中，记载了将透射光感应器和散射光感应器平行配置的血液的分光侧光分析技术。
另外，专利文献4中，记载了以规定的时间间隔获取来自添加了规定试剂的检测体的散射光量值，基于该散射光量值的经时变化来检测凝固结束点的血液凝固分析装置。
另外，专利文献5中，记载了接收来自血液试样的散射光，测定在血液试样中添加了凝固用试剂之后的散射光量在时间变化中的饱和并计算凝固时间的血液凝固测定装置。
另外，发明人在非专利文献1、2中，提出了血液内光传播的蒙特卡洛模拟(Monte Carlo Simulation)法。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：日本特开平6－186156号公报
专利文献2：日本特表2002－531824号公报
专利文献3：日本特开平6－38947号公报
专利文献4：日本特开2010－210759号公报
专利文献5：日本特开平10－123140号公报
非专利文献
非专利文献1：D.Sakota et al.,Journal of Biomedical Optics,vol.15(6),065001(14 pp),2010
非专利文献2：D.Sakota,S.Takatani,“Newly developed photon-cellinteractive Monte Carlo(pciMC)simulation for non-invasive andcontinuous diagnosis of blood during extracorporeal circulation support,”Proc.SPIE 8092,80920Y,1-8(2011)
发明内容
发明所要解决的课题
血液的光学特性依赖于红血球的体积MCV(颗粒体积)、红血球内血红蛋白浓度MCHC(颗粒折射率)、血细胞比容HCT(颗粒密度)、血浆的折射率Np(颗粒外溶剂的折射率)。因此，血液内的光传播能够视作以这些为变量的函数。但是，目前还不能非侵袭性且连续地测定血液中的血浆成分的信息Np。
本发明是为了解决上述现有的问题而作出的，其课题在于不将血液成分通过机械或化学的处理分离，而能够非侵袭性且连续地测定血液中的血浆成分的信息。
用于解决课题的方法
发明人等发现，如图1示意性地所示，在由折射率与血液10中的血浆层(也简称为血浆)12不同的透明材料的玻璃20形成的流通池中流动的血液10与玻璃20的边界面，从折射率基本与玻璃20相同的石蜡22中在倾斜45度的方向入射第一测定光(也称为入射光)30，将在上述玻璃20与血液10的边界面正反射(这里为全反射)的光(也称为反射光)32分光，结果能够得到血浆层12的信息。即，血浆的折射率Np为Np＝Np-r+i*Np-i(i为虚数单位)所示的复数，一般而言，Np-r＝1.35且基本一定，玻璃20的折射率Ng为1.5，因此，满足全反射的条件。这里，Np-i与光的吸收相关，其能够由吸收光谱求得。Np-i根据血浆中所含的蛋白和血液凝固状态，即根据血浆的化学组成而变动。光谱测量的原理为，在玻璃-血浆层边界发生反射时，因边界产生瞬逝光(evanescent light)。通过该瞬逝光与物质(血浆层)的相互作用，光强度衰减，利用分光光度计测量各波长的衰减度，由此获得血浆成分的信息。该测量法中，不会透过作为对象的血液10，因此，能够基本不依赖于血细胞地测量Np。
但是，在血浆中悬浮的血细胞在玻璃-血浆层边界碰撞时，血细胞光谱信息也被纳入，因此，这会在测量Np上成为噪声。因此，以血液在流通池内流动的状态进行测量。由于在流体力学上，溶剂中的微小颗粒具有集中于流量高的流通池中心的性质，所以，如果使流通池流量上升，则流向壁边界的血细胞显著减少，能够除去噪声。其中，为了避免形成湍流，优选雷诺数Re为2000以下的流量(例如，5.28L/min以下)。
图2表示使循环通路流量变化时的各流量的光谱变化。可知如果增加流量，则受光强度增加，即，反射光强度上升。
图3是表示将图2的波形进行积分，相对于流量0L/min的光谱的变化率的图。观察图3可知，在流量1.35L/min以上时，变化减少，基本一定。严格地讲，虽然有所变化，但是其偏差约为1.47％，在实际测量上没有问题。
因此，在流量1.35L/min以上时，血液中红血球的分布取向稳定，光谱不依赖于流量而稳定，容易测量。或者，预先抑制流量和光谱的变化率的关系，则能够进行修正，在任意流量下都能够进行测量。
图3的横轴为现在流量，若除以流通池的截面积则能够换算为平均流速。
并且，如果考虑血液的粘性和密度，能够算出下式所定义的雷诺数Re。
Re＝UD/(μ/ρ)   …(1)
这里，U为特征流速[m/sec]，D为特征长度[m]，μ为流体的粘性[Pa·s]，ρ为流体的密度[kg/m3]。雷诺数Re表示粘性力与惯性力的比，Re越大表示惯性力越强。粘性力是流体运动(流动)时由于流体自身具有的粘性而产生的摩擦阻力，该力是被周围的流体要素牵引而要同样地运动的力。即，表示在具有某一流速分布的流场中，流体如其流线流动的力，因此，雷诺数Re越低(粘性力越高)，则流动越不紊乱而形成沿着流线的层流。另一方面，惯性力表示其相反面，通过流体运动而因流体质量产生的惯性，表示与周围的流体要素相反地运动的力。因此，惯性力越强，则意味着流体越不按照粘性力而任意运动，因此，雷诺数Re越高(惯性力越高)，则流体越不定常而形成混乱的湍流。作为从层流转变为湍流的基准，被认为是Re＞2000。
雷诺数Re是表示流体的行为达到何种程度的秩序的无纲量的尺度，作为流动的相似律使用。例如，考虑某种管内的流动时，其管径、或者流体的粘性，即使密度不同，只要雷诺数Re相同，则其流动模式也相同。因此，即使流通池的大小不同(形状相似)、血液的密度、粘性不同，只要满足从雷诺数Re看的条件，就能够进行同样的测定，因此，能够可靠地以数值表示测定条件本身。
因此，求出1.35L/min时的雷诺数Re。式(1)的特征长度D，在管的情况下，为管直径。目前的流通池的截面为正方形，此时为正方形的边长，即，为D＝10×10-3m。关于特征流速U，根据
1.35[L/min]＝1360[cm3/min]
              ＝22.67[cm3/sec]
              ＝22.67×103[mm3/sec]，
可得到U＝(22.67×103[mm3/sec])/(100[mm2])
     ＝226.7[mm/sec]
＝0.2267[m/sec]
对于粘性μ和密度ρ，根据血液的血细胞比容或血红蛋白量而不同，因此这里采用典型值。对于成年男性的血液，ρ＝1.06×103[kg/m3]，μ＝4.7×10-3[Pa·sec]，因此，使用这些值的雷诺数Re为
Re＝UD/(μ/ρ)＝511.2
因此，Re＞511.2以上则光谱稳定，测定容易。
以雷诺数Re来说分光的测定条件，则即使流体不同，只要雷诺数Re相同就可以说是相同条件，因此，就流体中的条件而言，可以认为雷诺数Re是最合适的参数。但是，实际中由于并不是每次都测定血液的粘性和密度，所以也可以以流速U来规定。
另外，照射上述边界面的光的波长可以为600nm以下，更优选为500～600nm。这是由于，如图4(a)中的HCT的微分光谱ΔHCT所示，在波长500nm～600nm时，即使使血细胞比容HCT变化，光谱中也几乎没有发现变化，相对于此，如图4(b)中的血浆游离血红蛋白fHb的微分光谱ΔfHb所示，存在与溶血相关的特征，得到依赖于血浆游离血红蛋白fHb的血红蛋白Hb的吸光特性的特征，在该波长带中在血浆层边界会出现反射分光。另一方面，如图5所示，600nm～800nm的波长带中，由于血红蛋白Hb的吸收小，所以可以检测到由红血球引起的散射光，如图4所示，对应于血细胞比容和溶血的变化，光谱发生变化。
此外，根据流通池的材质，入射角不限定于45度以下，或者，也可以不是全反射，而且，也可以为600nm以上的光波长。
本发明是基于上述见解作出的，通过在由折射率与血浆不同的透明材料形成的流通池中流动的血液与该流通池的边界面，以小于90度的角度从倾斜的方向入射第一测定光，将在上述流通池与血液的边界面正反射的光分光，从其吸收光谱获得血浆成分的信息，从而解决了上述课题。
这里，能够使上述血浆成分的信息为血浆的折射率。
另外，能够使上述反射光为来自上述边界面的全反射光。
另外，能够使在上述流通池流动的血液的雷诺数或流量在规定的范围(例如，雷诺数Re为511以上2000以下，流量为1.35L/min以上5.28L/min以下)。
另外，能够使照射在上述边界面的第一测定光的波长为600nm以下。
另外，能够使相对于上述边界面的第一测定光的入射角度为45度以下。
另外，使第二测定光垂直于与由透明材料形成的流通池的血液流路平行的侧壁入射时，将透过该流通池的血液流路并从其相反侧出射的透射光分光，从其吸收光谱获得血细胞和血浆成分的信息，与以上述方法获得的血浆成分的信息进行比较，由此得到血细胞的信息。
另外，能够使上述第一测定光在形成为以血液流路侧为底面的梯形的流通池的侧壁的一个斜面入射，进行上述血浆成分的测定，并且，使上述第二测定光垂直于与相同流通池的血液流路平行的侧壁入射，进行上述血细胞和血浆成分的测定。
另外，能够交替进行上述血浆成分的测定和上述血细胞及血浆成分的测定。
本发明还通过一种血液信息的测定装置，解决了上述课题，该测定装置的特征在于，具备：流通池，其由折射率与血浆不同的透明材料形成，且血液流路的一个侧壁在外侧具有一对斜面；第一光源，用于从该流通池的一个斜面入射第一测定光；和第一分光单元，用于将在上述流通池的血液流路与血液的边界面反射且从该流通池的另一个斜面出射的反射光分光，从其吸收光谱获得血浆成分的信息。
这里，能够使上述透明材料为玻璃、塑料和/或石蜡。
另外，还能够具备：第二光源，用于垂直于与流通池的血液流路平行的侧壁入射第二测定光；第二分光单元，用于将透过上述流通池的血液流路并从其相反侧出射的透射光分光，从其吸收光谱获得血细胞和血浆成分的信息；和计算单元，用于将利用该第二分光单元获得的血细胞和血浆成分的信息与利用上述第一分光单元获得的血浆成分的信息进行比较，获得血细胞的信息。
另外，能够使上述第一和/或第二光源为白色光源。
另外，能够使上述流通池的一个侧壁形成为以血液流路侧为底面的梯形，使用于获得上述血浆成分的信息的流通池与用于获得上述血细胞和血浆成分的信息的流通池相通。
另外，能够使用于获得上述血浆成分的信息的流通池与用于获得上述血细胞和血浆成分的信息的流通池独立设置。
发明的效果
根据本发明，能够不将血液成分通过机械或化学的处理分离，而非侵袭性且连续地测定不依赖于血细胞比容的仅血浆成分的信息，由此获得溶血和血液凝固度等血液信息。因此，能够进行溶血和血栓的非侵袭连续测量，能够获知抗凝剂的药剂效果和血细胞损伤度。
附图说明
图1是用于表示本发明的原理的简要图。
图2是同样表示流量和光谱的关系的例子的图。
图3是同样表示相对于图2所示的流量的光谱变化率的图。
图4是同样表示比较(a)血细胞比容HCT和(b)血浆游离血红蛋白fHb的微分光谱的图。
图5是同样表示血红蛋白Hb的吸光特性的图。
图6是表示本发明的第一实施方式的构成的剖面图。
图7是表示本发明的第二实施方式的构成的剖面图。
图8是表示本发明的第三实施方式的构成的简要图。
具体实施方式
以下参照附图，详细说明本发明的实施方式。
本发明的第一实施方式，如图6所示，具备：流通池40，其由剖面形成为正方形的管状、构成血液流路的玻璃管42，固定于该玻璃管42的一个侧壁(图中为下方的侧壁)的梯形的玻璃容器44，填充于该玻璃容器44内的液体石蜡46构成；白色光源50；入射光纤52，用于将由该白色光源50发出的白色光在上述玻璃容器44的一个斜面(图中为左侧的斜面)44A经由准直透镜54作为第一测定光(入射光)30入射；受光光纤58，用于检测在血液10和玻璃管42的边界面正反射、经由准直透镜56从上述玻璃容器44的另一个斜面(图中为右侧的斜面)44B射出的反射光32；和第一分光光度计60，用于将由该受光光纤58得到的反射光分光，从其吸收光谱获得血浆成分的信息Np。
上述玻璃管42，例如，形成为玻璃壁厚度为1.25mm、方管部42A的截面为10mm×10mm的正方形、长度为42.5mm、入口侧和出口侧的圆管部42B的直径为4.5mm、长度为15mm。另外，填充上述液体石蜡46的空间为内径30mm、深度15mm的筒状。
作为上述白色光源50，例如，能够使用波长为300nm～1100nm的卤素白色光源。
以下，说明作用。
在上述流通池40的玻璃容器44的侧面入射在入射光纤52中导入的白色光。入射轴与玻璃侧面所成的角度为透过玻璃且在玻璃-血浆层的边界全反射的角度。反射光32经由受光光纤58导入第一分光光度计60，求出吸收光谱，由此，能够求出与光的吸收率相关的折射率NP-i。
接着，说明本发明的第二实施方式。
本实施方式如图7所示，还具备：第二白色光源70；第二分光光度计76，经由受光光纤74接收透射光，用于从该吸收光谱获得血细胞和血浆成分MCV、MCHC、HCT、Np的信息，该透射光是从与第一实施方式同样的流通池40的血液流路(玻璃管42)平行的侧壁(图中为下侧的顶面)44C经由入射光纤72入射白色光，透过该流通池40的血液流路，从其相反侧42C出射的透射光；和计算机78，用于将该第二分光光度计76中取得的血细胞和血浆成分的信息与上述第一实施方式的第一分光光度计60中取得的血浆成分的信息Np进行比较，得到血细胞的信息MCV、MCHC、HCT。
该第二实施方式中，在玻璃容器44的梯形顶面44C垂直地入射在入射光纤72中导入的白色光。光透过玻璃，进一步透过血液，由设置于流通池入射相反面42C的受光光纤74接收，导入第二分光光度计76，测量吸收光谱。与第一实施方式不同，在测量时，光在血液内传播，因此，光主要由红血球吸收和散射。代表性的吸收体为血红蛋白，因此，使用血红蛋白引起的吸收少、波长600nm以上的吸收带的光谱。另外，血红蛋白的吸收根据血液氧饱和度而不同，为了应对该现象，以等吸收波长(吸收不依赖于氧饱和度的波长)805nm的受光强度为基准。即，使用以805nm为中心，并且对散射无波长依赖性的±30nm的范围(775nm～835nm)的吸光光谱。
另一方面，将该测量状态输入计算机78，进行发明人等在非专利文献1、2中提出的血液内光传播的蒙特卡洛模拟(光子-细胞相互作用蒙特卡洛模拟，photon-cell interactive Monte Carlo simulation：pciMC)。该模拟中，血液的输入参数为MCV、MCHC、HCT、Np，因此，Np输入由第一实施方式求得的值。关于其它的三个变量，输入适当的值作为初始值。作为能够充分包含临床上可以获得的范围的范围，例如，能够使MCV的范围为70～110fL、MCHC为25～40g/dL、HCT的范围为20～60％。另外，对于波长，设定为775～835nm的范围，进行pciMC模拟，得到吸收光谱。进行探索在模拟上所得到的光谱与实际测量得到的光谱一致时的pciMC的输入值MCV、MCHC、HCT的逆问题(逆蒙特卡洛法)。实际上，预先模拟上述的输入参数的全范围，构建其数据库，从该数据库内探索与测量结果一致的MCV、MCHC、HCT，通过该方法，能够使计算成本最小化。
此外，第二实施方式中，通过从梯形型池侧面照射光，光在边界发生全反射，因此，红血球散射理论上为0。因此，与第一实施方式相比，能够降低噪声，更纯粹地提取血浆的折射率信息，因此，与第一实施方式相比，能够进行精度更高的测量。
另外，第二实施方式中，为了一并测量血浆成分和血细胞成分，入射部位和受光部位分别为两个部位，但为了避免相互之间光干涉，能够设置切换装置80，交替开关白色光源50和70，交替进行血浆测量的入射和血细胞测量的入射。该切换频率设定为1Hz左右，分别进行血浆测量中的血细胞输入计算、血细胞测量中的血浆输入计算，以切换频率间隔，能够不间断地输出相互的测量值。
或者，也能够如图8所示的第三实施方式所示，串联配置血浆测量用流通池40和另外的血细胞测量用的流通池41，恒时进行血浆测量和血细胞测量。此时，设置根据血液的流量进行延迟的延迟电路82，能够构成为得到相同的血液部分的信息。这里，延迟时间能够测定血液的流量并根据其来变化，或者使血液的流量一定，设为一定的延迟时间。此外，血细胞测量用的流通池41，可以不为梯形，而为简单的筒状。
上述实施方式中，玻璃管42的截面积为1cm2，但是在血液流量少的时候，也能够减小。光源也不限定于卤素白色光源。
工业上的可利用性
本发明能够用于能够非侵袭性且连续地获得仅血浆成分的信息的、溶血(血浆游离血红蛋白浓度)或血液凝固度(血栓)等血液信息的测定。
于2012年2月13日申请的日本申请号2012－028231的说明书、附图及权利要求中的公开，其整体通过参照在本说明书中引用。
符号说明
10…血液
12…血浆(层)
14…红血球
30…入射光(第一测定光)
32…反射光
40…流通池
42…玻璃管(血液流路)
44…(梯形)玻璃容器
44A、44B…斜面
44C…顶面
46…液体石蜡
50、70…白色光源
52、72…入射光纤
58、74…受光光纤
60、76…分光光度计
78…计算机
80…切换装置
82…延迟电路

Claims (15)

1.一种血液信息的测定方法，其特征在于：
在由折射率与血浆不同的透明材料形成的流通池中流动的血液与该流通池的边界面，以小于90度的角度从倾斜的方向入射第一测定光，
将在所述流通池与血液的边界面正反射的光分光，从其吸收光谱获得血浆成分的信息。
2.如权利要求1所述的血液信息的测定方法，其特征在于：
所述血浆成分的信息为血浆的折射率。
3.如权利要求1或2所述的血液信息的测定方法，其特征在于：
所述反射光是从所述边界面的全反射光。
4.如权利要求1～3中任一项所述的血液信息的测定方法，其特征在于：
使在所述流通池流动的血液的雷诺数或流量在规定的范围。
5.如权利要求1～4中任一项所述的血液信息的测定方法，其特征在于：
照射所述边界面的第一测定光的波长为600nm以下。
6.如权利要求1～5中任一项所述的血液信息的测定方法，其特征在于：
第一测定光相对于所述边界面的入射角度为45度以下。
7.一种血液信息的测定方法，其特征在于：
使第二测定光垂直于与由透明材料形成的流通池的血液流路平行的侧壁入射时，将透过该流通池的血液流路并从其相反侧出射的透射光分光，从其吸收光谱获得血细胞和血浆成分的信息，与以权利要求1～6的方法获得的血浆成分的信息进行比较，由此得到血细胞的信息。
8.如权利要求7所述的血液信息的测定方法，其特征在于：
使所述第一测定光在形成为以血液流路侧为底面的梯形的流通池的侧壁的一个斜面入射，进行权利要求1～6中任一项的血浆成分的测定，并且，使所述第二测定光垂直于与相同流通池的血液流路平行的侧壁入射，进行权利要求7的血细胞和血浆成分的测定。
9.如权利要求8所述的血液信息的测定方法，其特征在于：
交替进行权利要求1～6的血浆成分的测定和权利要求7的血细胞和血浆成分的测定。
10.一种血液信息的测定装置，其特征在于，具备：
流通池，其由折射率与血浆不同的透明材料形成，且血液流路的一个侧壁在外侧具有一对斜面；
第一光源，用于从该流通池的一个斜面入射第一测定光；和
第一分光单元，用于将在所述流通池的血液流路与血液的边界面反射且从该流通池的另一个斜面出射的反射光分光，从其吸收光谱获得血浆成分的信息。
11.如权利要求10所述的血液信息的测定装置，其特征在于：
所述透明材料为玻璃、塑料和/或石蜡。
12.如权利要求10或11所述的血液信息的测定装置，其特征在于，还具备：
第二光源，用于使第二测定光垂直于与流通池的血液流路平行的侧壁入射；
第二分光单元，用于将透过所述流通池的血液流路且从其相反侧出射的透射光分光，从其吸收光谱获得血细胞和血浆成分的信息；和
计算单元，用于将利用该第二分光单元获得的血细胞和血浆成分的信息与利用所述第一分光单元获得的血浆成分的信息进行比较，获得血细胞的信息。
13.如权利要求10～12中任一项所述的血液信息的测定装置，其特征在于：
所述第一和/或第二光源为白色光源。
14.如权利要求10～13中任一项所述的血液情报的测定装置，其特征在于：
所述流通池的一个侧壁形成为以血液流路侧为底面的梯形，用于获得所述血浆成分的信息的流通池与用于获得所述血细胞和血浆成分的信息的流通池相通。
15.如权利要求10～13中任一项所述的血液信息的测定装置，其特征在于：
用于获得所述血浆成分的信息的流通池与用于获得所述血细胞和血浆成分的信息的流通池独立设置。
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