JP6181187B2 - 透析療法を管理するポータルおよび方法 - Google Patents
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Description
本出願は、2012年9月24日に出願された「腹膜透析療法を管理するポータル」と題する米国仮特許出願第61/704,692号の利益および優先権を主張するものである。上に特定される仮特許出願の開示内容は、本明細書において参照することにより、開示内容全体が本明細書に組み込まれる。
本発明は、契約番号R01 AI081534,W81XWH−10−1−1050、およびR21 AI087107に基づき、政府による支援を受けて行われた。政府は、特定の権利を本発明において有する。
マイクロ流体流路群から構成される流路網を備える素子と、光源と、光検出器と、を含み、前記光検出器は、光学素子を前記光検出器と前記素子との間に挟むことなく前記素子に隣接配置されて、前記光検出器が、前記素子内を透過してくる光を受光するように適合させ、前記システムはさらに、透析液サンプル中の標的細胞群をカウントするコンピュータ可読プログラムコードを有する非一時的なコンピュータ可読媒体を含む。前記透析液サンプルとして、これらには限定されないが、血液透析液サンプルまたは腹膜透析液サンプルを挙げることができる。前記プログラムコードは、一連のコンピュータ可読プログラムステップを含み、これらのステップでは、(i)前記マイクロ流体流路網を透過してきた光で照射される前記光検出器の表面に形成される前記流路網のグレースケール画像(または、カラー画像、または多重画像、あるいはハイパースペクトル画像)を表すデータを取得する操作;および(ii)前記取得データを処理して視覚的に強調した画像を、入力画像を標準化するとともに特徴検出を行って、透析液サンプルを担持させた担体の構造的特性を特定する最先端画像強調技術を使用して、かつ前記透析液サンプル中の細胞特定および細胞カウントを行う形状検出/表面形状識別アルゴリズムを使用して取得する操作を行う。1つの例では、前記データ処理では、(iia)前記取得データを、前記流路網のグレースケール画像を表すデータに変換し、(iib)そのようにして変換したデータを周波数領域でフィルタ処理する操作、および空間領域でフィルタ処理する操作のうちの少なくとも一方の操作を行い、そして(iic)前記流路網の1つの流路に、特定対象の生体細胞群を含む流体サンプルを流す場合に、前記細胞群を、流路パラメータ群および所定の閾値を基準にしてカウントすることによりカウント値を導出することができる。
本発明のアルゴリズム(本明細書では、HVC法と表記される)を補完するために、本発明のコンピュータプログラム製品の一実施形態は、周波数領域(FD)演算を用いた画像再生の初期段階の後に、電子データ処理コンピュータ回路(このコンピュータ回路は、プロセッサと略記される)が受信する画像データを処理するプログラムコードを含む。FD処理の後、前記データは、空間領域(SD)演算を用いて再処理されて、最終結果を、2つの出力の交点に基づいて生成する。コンピュータプログラム製品は、以下のステップ:
i.チップ上の流路群を自動および/または手動で選択するステップ、
ii.画像を再生して画像コントラストを高めるステップ、
iii.周波数領域で帯域通過フィルタによるフィルタリングを行うステップ、
iv.マッチドフィルタ処理を利用して円形物を検出するステップ、
v.(iii)および/または(iv)で検出される一致度を微調整するステップ、
vi.ユーザフィードバックを取り入れて、どの対象物を細胞群としてカウントする必要があるかについて指定する閾値を更新するステップ、
を実行するプログラムコードを含むことができる。
次のステップでは、平均融合速度および平均流速が、
τw=6μQ/(wh2) (4)
図1を再度参照するに、一実施形態では、実施形態100は、ポリ(メチルメタクリレート)(PMMA)(ジョージア州アトランタにあるMcMaster Carr社製)を、チップのバッキング材として使用することにより製造され、前記バッキング材は、約50μm〜約80μm厚さの両面接着剤(DSA)フィルム(ニュージャージー州スコッチプレインズにあるiTapstore社製)に取り付けられて流路高さを確保している。これらの構成部材は共に、約24×40mmの大きさに切断された。等しい幅の6個の細孔を、PMMA中を切開して作製し、この場合、一方の端部に位置する3個の細孔が流入口となり、そして反対側の端部に位置する3個の細孔が流出口となる。各流路が4.3mm長さ×25mm長さの形状であるこれらの流路を、DSA中を切開して作製し;組み付け中に、これらの流路を各組の入口細孔および出口細孔に位置合わせし、そしてPMMA表面に固定した。一旦、プラズマ処理済みガラススライドを中央に配置し、そしてDSAの残りの面に固定すると、マイクロ流体チップが形成され、そしてマイクロ流体チップにシラン化処理を行う状態になる。流路100aの長さは、約30mmになるように、このような長さが、好中球を固定するために十分なCD66b細胞間相互作用を実現するので選択された。約4mmの流路幅は、約100μLのPDサンプルの細胞捕捉を行うために十分な大きさの表面積を確保することができる。ガラススライド(マサチューセッツ州ローウェルにあるコーニング社製)を、酸素プラズマ(約100mWおよび1%濃度の酸素)で、約1分の時間をかけて、PX−250チャンバ(マサチューセッツ州コンコードにあるMarch Instruments社製)内でプラズマ処理し、そしてチップ100のキャップとして使用して、流路群100aの気密状態を確保した。
官能基を流路に導入するための材料。流路の100%エタノール(EtOH)希釈洗浄液、およびジメチルスルホキシド(DMSO)、GMSB標準原液の溶媒は、Sigma−Aldrich Chemical Company(ミズーリ州セントルイス)から購入した。3−メルカプトプロピルトリメトキシシラン(3−MPS)、シラン化剤をさらに、Sigma−Aldrich Chemical Company(ミズーリ州セントルイス)から購入した。N−y−マレイミドブチリルオキシスクシンイミドエステル(GMBS)、カップリング剤は、Pierce Biotechnology(イリノイ州ロックフォード)から購入した。水性試薬を希釈して洗浄に用いる1Xリン酸緩衝生理食塩水(PBS)は、Gibco(ニューヨーク州グランドアイランド)から購入した。ニュートラビジン、ビオチン結合を利用した官能性タンパク質は、Fisher Scientific(ニュージャージー州フェアローン)から購入した。非特異的結合反応/相互作用を防ぐための凍結乾燥ウシ血清アルブミン(BSA)は、Sigma−Aldrich Chemical Company(ミズーリ州セントルイス)から購入した。臨床PDサンプル中の好中球群を捕捉するために使用されるビオチン化抗ヒトがん胎児性抗原関連細胞接着分子8(CEACAM−8)抗体は、R&D Systems(ミネソタ州ミネアポリス)から購入した。
EtOH:100%エタノール
表2.マイクロ流体チップを作製して最初に官能基を導入するための操作手順の例(全てのステップが室温で行われる)
表4を参照すると、シリンジおよびシリンジポンプを取り付けている。各シリンジを200μLの臨床PDサンプルで満たした(1サンプル当たり3つのシリンジ)。先が丸くなったルアーロック型30ゲージ針をこれらのシリンジに取り付け;ナイロンチューブを各針の尖鋭端に嵌め込んだ。次に、これらのシリンジをシリンジポンプ内に装着した。前記ポンプは、プランジャー群の全ての高さが同じになり、かつ流体がナイロンチューブを流れるようになるまで作動させた。次に、各ナイロンチューブ部材の自由端を、マイクロ流体チップのそれぞれの各入口ポートにエポキシ樹脂で接着させた。200μL容量のピペットの先端を、各出口ポートに配置して、劣化したサンプルを回収した。シリンジポンプは、100μLが各マイクロ流体流路内を流れてしまうまで作動させた。次に、チューブ先端およびピペット先端を、これらのマイクロ流体チップ入口から取り外し、マイクロ流体チップの表面を、Zeiss Lens Cleanerを使用してクリーニングした。最後に、上に説明したように、マイクロ流体チップをCCDイメージセンサの上に配置し、そして画像をコンピュータに保存して定量化を行った。
PDマイクロ流体チップについて提案される実施形態は、PD患者サンプルから採取されるサンプルが、繊維またはRBC(赤血球)のようなさらに別の粒子を含んでいても、正確な結果をもたらす能力を備えている。詳細には、図10を参照すると、マイクロチップの一実施形態は、免疫測定用チップを含み、この免疫測定用チップでは、結合好中球は必ず、他の粒子が洗浄用緩衝液で除去されている状態でも表面に残留する。
Claims (11)
- 体液サンプル中の標的細胞群を特定する操作、およびカウントする操作のうちの少なくとも一方の操作を行うシステムであって、前記システムは、
マイクロ流体流路群から構成される流路網を備える素子と、
前記素子に隣接配置されて前記素子内を透過する光によって前記素子が投影する光を受光する光検出器と、
コンピュータ可読プログラムコードを有する非一時的なコンピュータ可読媒体と、を備え、
前記システムは光学素子を前記素子と前記光検出器との間に設けず、
前記コンピュータ可読プログラムコードは、前記コンピュータ可読媒体に格納されて前記体液サンプル中の前記標的細胞群を特定する操作、およびカウントする操作のうちの少なくとも一方の操作を行い、かつ一連のコンピュータ可読プログラムステップを含み、
これらのステップでは、
前記少なくとも1つの流路を透過してきた光で照射される前記光検出器の表面に形成される前記マイクロ流体流路網の少なくとも1つの流路の初期画像を表すデータを取得し、
前記取得データを、前記少なくとも1つの流路のグレースケール画像を表すデータに変換し、
このようにして変換されたデータを、これらのデータを周波数領域および空間領域のうちの少なくとも一方の領域でフィルタ処理することによりデータ処理し、そして
前記マイクロ流体流路網の前記少なくとも1つの流路が、特定対象の生体細胞群を有する前記体液サンプルを収容している場合に、前記標的細胞群を、前記少なくとも1つの流路のパラメータ群、および所定の閾値を基準として特定して任意にカウントする、
システム。 - さらに、前記コンピュータ可読媒体と動作可能に通信するディスプレイを備え、コンピュータ可読プログラムコードはさらに、前記初期画像を前記ディスプレイに表示する操作を行う一連のコンピュータ可読プログラムステップを含み、前記初期画像は、カウントされ、かつ特定された前記細胞群を表す視覚識別マーク群を含む、請求項1に記載のシステム。
- コンピュータ可読プログラムコードはさらに、前記カウント値を、前記コンピュータ可読媒体と通信を行うサーバに提出する操作を行う一連のコンピュータ可読プログラムステップを含む、請求項1に記載のシステム。
- コンピュータ可読プログラムコードはさらに、前記サーバのユーザから、前記所定の閾値に対する変更を表す入力を受信する操作、およびこのような入力に応じて、カウントかつ特定された前記細胞群を、変更後の閾値を基準にして特定するマーク群を含む、グレースケール画像及びカラー画像の少なくとも1つを表示する操作を行う一連のコンピュータ可読プログラムステップを含む、請求項3に記載のシステム。
- 前記変換する操作は、前記取得データを処理して、対応する空間周波数スペクトルを変化させることにより、例えば前記スペクトルの高周波数成分の振幅を、前記スペクトルの低周波数成分の振幅を保持しながら大きくすることを含む、請求項1に記載のシステム。
- データ処理回路と、
コンピュータ可読プログラムコードを含むコンピュータ可読媒体と、を備え、前記コンピュータ可読プログラムコードは、前記コンピュータ可読媒体に格納されて、マイクロ流体システムの流路に収容される体液サンプル中の標的細胞群をカウントし、前記マイクロ流体システムは、
1つ以上のマイクロ流体流路を有するマイクロ流体チップと、
前記マイクロ流体チップに隣接する光検出器と、
光を、前記マイクロ流体チップ内を透過させて前記光検出器に到達させるように構成された光源と、を備え、
前記システムは、前記光検出器における前記サンプルの共役光を生成する光学素子を設けない状態で前記光が前記光検出器に影を投影するように構成され、前記影は、前記光検出器における前記体液サンプルを表す照射分布を有し、
前記コンピュータ可読プログラムコードは、前記標的細胞群を特定する操作、およびカウントする操作のうちの少なくとも一方の操作を、形成した前記照射分布をグレースケールで表示する変換データに少なくとも部分的に基づいて可能にする一連のコンピュータ可読プログラムステップを含む、製品。 - 前記コンピュータ可読プログラムコードはさらに、前記カウントする操作を、前記標的細胞群が1つの流路の表面の近傍に位置する確率、および結合が、そのようにして位置する標的細胞群とレセプタ群との間に形成される可能性に基づいて可能にするステップ群を含む、請求項6に記載の製品。
- 体液サンプル中に含まれる細胞群を特定する方法であって、前記方法は、
前記体液サンプルを収容するマイクロ流体流路を透過してきた、そして光検出器に前記マイクロ流体流路の影を投影する光により形成される体液サンプル中の標的細胞群の画像を表すデータを受信するステップと、
前記受信データを処理して、前記体液サンプル中の前記標的細胞群のカウントを、前記標的細胞群が前記マイクロ流体流路の表面の近傍に位置する確率、および結合が、そのようにして位置する前記標的細胞群とレセプタ群との間に形成される可能性に基づいて導出するステップと、を含み、
前記受信データが、前記光検出器における前記標的細胞群の共役光を生成する光学素子を設けない状態で形成された前記標的細胞群の前記画像を表す受信データを含むことを特徴とする、方法。 - さらに、前記標的細胞群が、前記マイクロ流体流路の前記表面に強固に付着する確率を導出することを含む、請求項8に記載の方法。
- さらに、視認させるインジケータを、前記導出カウントが、ユーザ入力に基づいて調整することができる閾値を超える場合に生成するステップを含む、請求項8に記載の方法。
- 前記標的細胞群が、好中球、リンパ球、及び、単核白血球、の少なくとも1つを含むことを特徴とする請求項8に記載の方法。
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