CN1108082A - 无伤血液分析仪及其使用方法 - Google Patents

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Abstract

一种无伤血液分析仪包括：光施加装置，用于将 光施加到包含在活体的一部分中的血管的检测区域 中；摄取装置，用于摄取其上加到光的检测区域；固定 装置，用于将摄取装置和活体的该部分相对固定；稳 定装置，用于稳定摄取装置相对于检测区域的焦距； 以及，分析仪，用于通过对摄取装置所摄取的图象进 行处理来分析包含在检测区域中的血液细胞的形态 和/或数目；该光施加装置和摄取装置借助光施加和 摄取过程而在万分之一至十亿分之一秒内形成一个 图象。

Description

本发明涉及一种用于以无伤方式分析血液的设备和采用它的方法，且更具体地说是涉及这样一种设备及其使用方法，该设备通过对流过活体的血管的血液光学测量而进行血液学测试所需要的血液成分。
血液学测试的项目，诸如血液细胞的数目、血液比容、血红蛋白、和血球常数（平均血球体积：MCV，平均血球血红蛋白：MCH，和平均血球血红蛋白浓度：MCHC），对于疾病的诊断和治疗是非常重要的。这些项目在患者的临床测试中是最经常使用的。
这种血液学测试涉及从活体收集血液以用分析仪分析其样品。然而，从活体收集样品对该活体造成很大的痛苦。由于对所收集的血液的血细胞测试不是实时测试，测试结果在对活体进行诊断时不容易得到。另外，上述的血细胞测试方法总是伴随着这样的担心，即用于收集血液的针头，当它们被用于从感染了诸如肝炎和AIDS的传染性疾病的不同活体收集血液时，会由于错误的注射而造成事故。因此，多年了都希望开发一种设备，它使医生们能以无伤方式进行血液测试。当把这种血液分析仪安装在活体所躺的床边时，医生可以在现场在没有困难的情况下对其进行实时状态监视。与这种设备有关的众所周知的先有技术，包括一个电视显微镜，后者将光加到活体的皮肤表面上的观测主体部分，以便以大约千分之一秒的快门速度获得视频图象（静止图象）并识别血流中的断续点，这些点在静止图象上一个接一个地运动；该设备还包括一个分析仪，后者提供了与一个高速快门相连的视频摄象机，该分析仪获得眼球中的结膜毛细血管中的红血细胞（见日本未审查专利公开第HEI4-161915号和美国专利第4998533号）。
另外，血液的流动速度为大约每秒5mm至几十mm。当象在先有技术中那样以千分之一秒的快门速度获取红血细胞的图象时，假定血液以10mm/秒的速度流动，红血细胞移动等于其直径的距离，从而在图象中产生等于该直径的移动。
还有，红血细胞在血管中彼此相距等于或小于该直径的距离，且由于它们的图象中的移动，几乎所有的红血细胞都彼此重叠。因此，上述的日本先有技术不能使检验者通过从获取的图象对血液细胞进行形态学分析和计数其数目而得到有关上述测试项目的定量测量。
另一方面，在美国专利第4998533号公布的分析仪用视频摄象机摄取眼球中的结膜毛细血管。然而，由于眼球所固有的略微运动，该视频摄象机的焦距总是相对于所摄取的眼球部分进行相对运动的。因而，很难用视频摄象机对其摄取部分的同一区域进行反复摄取。无法通过使某些物体与眼球紧密接触而在机械上停止眼球的这种轻微运动，因为眼球会受到损坏。另外，美国专利第4998533描述了对RBC的数目进行计数和测量HCT、MCV和MCHC，但它未描述测量这些值的步骤。
本发明就是考虑到上述情况而作出的，且本发明的一个目的是提供一种设备和方法，用于通过以良好的精度摄取在活体的血管中移动的血液细胞并从摄取的图象分析该血液细胞的形态学和/或数目，来以无伤方式进行血液分析。
因此，本发明提供了一种无伤血液分析仪，它包括：光施加装置，用于把光加到包含在活体中一部分的血管中的检测区域上；摄取装置，用于摄取其上加有光的检测区域；固定装置，用于相对地固定摄取装置和该活体部分；稳定装置，用于相对于检测区域而稳定摄取装置的焦距；以及分析装置，用于通过对用摄取装置摄取的图象进行处理而分析包含在检测区域中的血液细胞的形态和/或数目；光施加装置和摄取装置借助光施加和摄取过程而在万分之一（10-4）至十亿分之一（10-9）秒中形成一个图象。
该血液分析仪的特征在于以无伤方式在活体中进行血液分析。该活体最好是包括人类在内的哺乳类动物。
含检测区域的活体的那部分-光施加装置即将光施加到该部分上-指的是皮肤上这样的部分，即该部分，诸如嘴唇、手指、和耳垂不容易受到接触物体的损坏，这些部分还包括皮肤下面的血管。象眼球那样容易被接触物体损坏的部分不包括在活体的所述部分中。
血管中的检测区域指的是实际出现在活体中的血管的预定区域。在本发明中，该预定区域被称为检测区域。该区域具有这样的体积，即该区域中的血液细胞可被单独区分开来。
该区域可以被分成两个与血流方向正交或成对角的平行平面。这些平行平面血液测试的距离最好为大约10至20微米。
另一方面，主体的血管的厚度是不受限制的，但毛细动脉和静脉在产生检测状态的良好再现方面是有利的。另外，从毛细动脉和静脉中获得的血液细胞信息可被转换成厚血管（中或大型动脉和静脉）的信息。
从上述观点，本发明提供了一种用于分析血液的无伤方法，它包括以下步骤：将摄取装置和活体的部分相对固定；将光施加到包含在该活体部分中的血管中的检测区域上；相对于检测区域稳定摄取装置的焦距；且由摄取装置摄取该检测区域；并处理由摄取装置所形成的图象以对包含在检测区域中的血液细胞进行形态学和/或数目分析；光施加步骤或摄取步骤在万分之一至十亿分之一秒内形成一个图象。
下面将结合附图来详细描述本发明，这些附图并不对本发明的范围组成限定。
图1显示了本发明的实施例1的结构。
图2显示了检测区域的一个例子。
图3显示了检测区域的一个例子。
图4显示了检测区域的一个例子。
图5显示了本发明的实施例2的结构，该图显示了其主要部分。
图6显示了检测区域的一个例子。
图7显示了检测区域的一个例子。
图8显示了摄取的一个图象。
图9显示了用一个窗口分割一个图象的状态。
图10是流程图，显示了用于计算红血细胞的数目的程序。
图11是流程图，显示了计算MCV的程序。
图12是流程图，显示了用于计算血红蛋白的程序。
图13是流程图，显示了用于计算血红蛋白的程序。
图14是流程图，显示了用于计算血红蛋白的程序。
图15是流程图，显示了用于对白血细胞（白血球）进行分类的程序。
图16（a）至（d）显示了计算血液的流量的原理。
图17显示了在一个实施例中安装探头的一个例子。
图18显示了本发明的实施例3的结构。
图19是流程图，显示了图18所示的实施例的血液比容值计算程序。
图20显示了本发明的实施例4的结构。
图21显示了图20所示的实施例4的修正。
图22显示了图21的主要部分。
图23是图21的部分放大图。
在本发明的光施加装置中，可采用连续或间断光源；把光连续加到检测区域上的连续光源包括激光器、卤灯或钨灯，而间断地将光加到检测区域上的光源包括脉冲激光器（例如，Spectra-Physics    Co.，Ltd制作的7000系列）和多闪频放电管（例如日本Sugawara    Laboratories，Inc.，制作的DSX系列）。该连续光源可以包括一个被用作间断光源的光学快门。作为该光学快门，可采用已知的声-光调制器或电-光调制器。另外，这些类型的间断光源的光施加（闪烁）持续时间可被设定在万分之一秒至十亿分之一秒的范围内。
另外，该光施加装置，除了上述光源之外，还可包括光纤、各种反射器、偏振元件、各种透镜、棱镜、狭缝和滤光器中的至少一种。从光源发射的光可借助上述装置的适当组合而被引向检测区域。特别地，该光施加装置最好包括一个偏振装置，用于将带有偏振效果的光加到检测区域上。
作为本发明的摄取装置，可采用利用可见光、红外线和紫外线的普通CCD图象检测器。具体地，最好使用带有一种电子快门的CCD图象检测器，该快门具有万分之一秒或更高的速度。这种CCD图象检测器包括日本的Sony公司制造的XC-73/3CE和XC-75/75CE（带有一个可变快门，其最大快门速度为五十万分之一秒）。
另外，该摄取装置可包括光纤、各种反射器、偏振元件、各种透镜、棱镜、狭缝、滤光器和图象增强器中的至少一种，以使上述装置的适当组合能使来自检测区域的反射光被引入该CCD图象检测器。特别地，最好提供一个偏振装置，以除去来自检测区域的不需要的散射光成分。
根据本发明，该光施加装置或摄取装置在万分之一秒至十亿分之一秒中的光施加或摄取过程中，形成了一个图象。例如，以10mm/秒的速度通过静脉运动的红血细胞，在万分之一秒的时间中移动一微米的距离。红血细胞在用本发明的装置摄取的图象中的移动，等于红血细胞的直径的10%（10微米）。
通过实验，证明了在这种程度的图象模糊下，可以实现对血管中的血液细胞的形态学分析和对其数目的计数。当在十万分之一秒内形成一个图象时，图象的模糊可被压缩到其十分之一（直径的1%）。当图象是在一百万分之一秒内形成时，图象的模糊可被压缩到其百分之一（直径的0.1%）。因此，血液细胞的形态学分析和对其的计数的精度，通过缩短形成一个图象所需的时间而得到改善。
然而，随着形成图象的时间的缩短，摄取装置所接收的光量降低。因此，需要增大从光施加装置发射的光量和/或摄取装置的灵敏度。一个图象的形成时间较好地是在一万分之一秒至十亿分之一秒的范围内。该时间更好地是在五万分之一秒至二十万分之一秒的范围内。此时，为了在从一万分之一秒至十亿分之一秒的时间中形成一个图象，最好将提供间断光源的光施加装置和提供CCD图象检测器的摄取装置结合起来，或把提供连续光源的光施加装置和提供CCD图象检测器并带有一个电子快门的摄取装置结合起来。
另外，该光施加装置和摄取装置最好具有适当的配置，以便以预定的周期摄取多个图象，从而使该分析装置能对血液细胞的形态-包括它们的色调-进行分析和/或根据这多个图象计数它们的数目。
另外，该摄取装置可进一步提供一个用于记录所摄取的图象的记录装置，诸如图象存储器或磁带录相机。
一般地，作为血液学测试的一项，血液细胞的数目是根据单位体积血液中的数目计算的。需要知道检测区域的体积，以进行计算。因此，本发明所用于的血管的检测区域包括一个三维体积区域，其中可用光学方法对所存在的血液细胞进行分类。检测区域的该体积（容量）以下面的方法进行计算。
（1）从摄取图象的面积、摄取装置所能摄取的深度（聚焦深度）和其放大率来计算该体积。
（2）利用光施加装置把光加到血管中预定体积的区域中，从而摄取其中加有光的区域。
（3）通过在测量检测区域处所摄取的血管的内径，来计算检测区域的体积。
根据上述的方法（2），当借助光施加装置以这样的方式将狭缝光沿着相对血流的垂直或对角方向加到血管上时，即使得血管被狭缝光分成薄圆片时，摄取装置从薄片的横截面方向摄取该薄片区域。以此方式，能够从血流的方向摄取到流过血管的血液细胞的动态运动，从而能从血管的横截面的面积与其狭缝宽度的乘积计算出检测区域的体积。
在摄取血管的横截面时，摄取装置的摄取表面最好被这样地设置，即使得该摄取表面通过摇摆和倾斜摄影而被聚焦在横截面的总体表面上（由于该摇摆和倾斜摄影是已知技术，所以在此不对其进行详细描述）。
根据本发明的分析装置最好提供模拟和/或数字模式图象处理装置，该装置有选择地具有诸如各种滤光器、γ校正、颜色校正、内插、起伏校正、色调转换、色平衡校正、白平衡和“黑斑”校正。
另外，该分析装置最好包括：用于计算红血细胞和/或白血细胞（白血球）的数目的装置；用于计算血液比容量的装置；用于通过分析来自检测区域的反射光的强度来计算血红蛋白（HGB）的装置；用于根据血液细胞的形态来计算平均血球体积（MCV）、平均血球血红蛋白（MCH）和平均血球血红蛋白浓度（MCHC）的装置；用于分析血液细胞的形态并对如此分析的血液细胞进行分类的装置；以及用于将从小动脉和小静脉或毛细动脉和静脉获得的血液细胞信息转换成与中和大型动脉和静脉相对应的血液细胞信息的装置。
该分析装置可包括一个数字信号处理器（DSP），例如Texas    Instruments    Inc.制作的TMS320C30。
所希望的是，这种无伤血液分析仪提供用于相对地固定至少活体的一部分和摄取装置的固定装置和用于相对于检测区域来稳定该摄取装置的焦距的稳定装置，以将来自光施加装置的光精确地加到血管中的检测区域上并对该检测区域进行清晰的摄影。为此目的，本发明的血液分析仪更好地是提供了整体或单独设置的固定装置和稳定装置。这种装置的结构可在考虑到分析仪和包含检测区域的部分的情况下而得到适当的设计。其结构可在考虑检测区域所在的活体部分的构造和尺寸的情况下得到确定。例如，当检测区域被包含在嘴唇上的一个毛细血管中时，可采用如图17所示的装置。另外，当检测区域包含在手指中的一个毛细血管中时，可采用如图21所示的装置。
将结合最佳实施例来描述本发明；该最佳实施例不对本发明的范围构成任何限制。
实施例1
图1显示了本发明的实施例1的结构。如图1所示，用于将光加到存在于活体的皮肤表面16的内侧的血管12中的检测区域V中的光施加装置，包括一个激光光源22、一个光纤24、和一个狭缝60。另外，摄取装置包括一个带有十万分之一秒（10-5）秒电子快门的CCD40、透镜38、偏振滤光器61和视频系统44。
对设置在摄取装置上的CCD40摄取的图象进行处理、对包含在检测区域V中的血液细胞的形态进行分析并计数其数目的分析装置，包括一个图象处理电路46、用于计数红血细胞的数目的装置48、用于计算MCV的装置50、用于计算HGB的装置52、用于计算HCT的装置54A、用于计算MCH的装置54B、用于计算MCHC的装置54C、用于计算白血细胞的数目的装置56A、用于对白血细胞进行分类的装置56B和用于计算血液流量的装置57。
随后CCD40，在CCD40每次对照射有激光的检测区域V进行摄取时，以十万分之一秒（10-5）的快门速度（摄取时间）形成一帧图象。在此实施例中，如图2所示，光施加装置借助沿着与血管12的血液流动方向成对角地加在检测区域中的血管12上的狭缝光，形成具有横截面S和厚度T的薄盘形检测区域V，从而摄取存在于检测区域V中的血液细胞。另外，在图1中，为方便起见，活体的一个皮下部分（在皮肤16之下）被放大了。
光源22被容纳在一个分析仪20中。光纤24的端部、狭缝60、CCD40、透镜38、偏振滤光器61都被容纳在一个探头58中。光源22发出的激光在从光纤24的端部出来之后用狭缝60进行调节，并被转换成具有厚度T的薄带状光束，以照射活体。设置了一个由塑料或玻璃制成的透明板66，以通过使探头58的端部59与皮肤表面16紧密接触而给出稳定的图象。
当光束（狭缝光）沿横向穿过血管12时，血管的一个特定区域得到照射，以形成检测区域V。来自检测区域V的反射光通过偏振滤光器61和透镜38之后在CCD    40的一个光接收表面得到接收。摄取的图象通过一个传输电缆42而被记录在视频系统44中。这里“摇摆和俯仰”摄影技术被用来摄取来自具有薄片状形状的横截面62的反射光。由于横截面62、透镜38和CCD    40被设置在使得能够实现摇摆和俯仰摄影技术的位置上，因而提供了聚焦良好的清晰图象。
横截面62的区域S，是通过将摄取放大的正方形分割成摄取的横截面上的图象区域而确定的。由于代表带状光束的厚度的厚度T是从狭缝60的狭缝宽度已知的。所以能够计算出检测区域V的体积。
另外，区域V的体积，可以通过用具有预定面积的窗口来切割所摄取的横截面的图象将摄取放大的正方形分割成窗口区域并将由此给出的值乘以厚度T，而得到确定。
由于区域V的厚度T被设定成一个小值，例如在10微米的数量级，血液细胞重叠在CCD所摄取的平面图象上的可能性并不大。即使血液细胞与平面图象出现了重叠，也容易用图象处理技术将图象上的各个血液细胞区分开来。
另外，可以从上述的一帧图象计算血液细胞的数目。在此实施例中，连续地摄取几十至几百帧图象，以提高分析的精度。换言之，虽然血液细胞的分布主要由大范围的血管来确定，以根据所确定的分布了计算各个上述常数，但发现血液细胞的分布可以从在同一检测区域连续摄取的大量图象来确定，以根据如此确定的分布通过统计方法计算出各个可靠的常数。
当摄取装置中采用了带有高速选通门的图象增强器时，即使当加在血管上的光量小时，也能获得清晰的图象。因此光源可具有低功率，从而使加到活体的光不会对其造成烧伤。
如图1中所示，通过把光学系统的所有部件都容纳在一个探头58中，可以便于光学系统的处理。因此血液细胞的图象的摄取和测量，可以只通过将探头58的端部经过透明板66放置在皮肤表面16上，而得到实现。
图17显示了通过将探头58连接到一个连接装置上以将探头58固定在主体上而对嘴唇上的血管进行测量的状态。一个前额固定部分100a将一个探头连接装置100固定在主体的前额上，且一个下颚固定部分100b将该探头连接装置固定在主体的下颚上。当探头58借助如图17所示的探头连接装置而与作为检测区域的嘴唇通过稳定装置（例如一个透明板66）紧密接触时，透明板66的磨擦使探头58的端部被固定在主体的皮肤表面，从而抑制了探头58的端部与嘴唇部分血液测试的细小相对振动，从而稳定了摄取装置的聚焦并防止了检测区域相对于摄取系统的机械移动。
另外，在光接收系统上提供偏振滤光器61，使得能够除去不必要的散射光成分，以给出具有良好对比度的良好图象。即使此时在光施加系统上没有安装偏振滤光器，光接收系统上的滤光器也能在很大程度上改善图象的对比度。该光施加系统最好带有一个偏振滤光器。可以采用一种借助偏振波前保护纤维引入偏振激光束的方法。
在图1和2中，用于检测的区域V为与通过血管12的血液流动方向成对角的盘状构造。然而，如图3所示，该区域V可以被形成为与血流方向正交的、具有直径W和厚度T的盘状构造。在此情况下，象图1那样，用摇摆和俯仰摄影技术摄取与血流方向垂直的血管截面图。直径W是由血管的直径确定的。厚度T是由光施加系统的光束宽度确定的。当血管的盘状横截面与完整的圆相似时，该横截面的面积可简单地由直径W确定。当该横截面与完整的圆相偏离时，横截面的面积可用与图2所示的相同的方式确定。
在图2和3中，整个区域V不能被容纳在摄取屏幕中。换言之，如图4所示，只有构成区域V的一部分的区域V’被显示在屏幕的整个表面上。在这种情况下，显示在屏幕上的整个部分可被看作检测区域V的放大图象（V’被看作V）。
以此方式，可以从血流的方向摄取流过血管的血液细胞的动态状态。
参见图1，视频系统44提供了用于记录用CCD    40摄取的图象的视频记录器（VTR）。记录的图象在图象处理电路46得到处理并被送到用于计算红血细胞的数目的装置48、用于计算MCV的装置50、用于计算HGB的装置52、用于计算HCT的装置54A、用于计算MCH的装置54A、用于计算MCHC的装置54C、用于计算白血细胞的数目的装置56A、用于对白血细胞进行分类的装置56B、和用于计算血液的流量的装置57，从而分析血液细胞的形态（包括色调）和/或数目，以计算血液测试中的各个项目。另外，图象处理电路46有选择地提供各种滤光器、色调校正、内插、起伏校正、色调转换、色平衡校正、白平衡、和“黑斑”校正功能，以对图象进行预处理。下面将详细描述用于计算红血细胞的数目的装置48。用于计算红血细胞的数目的装置48，通过计数在区域V的图象中的红血细胞的数目，来计算每单位体积的红血细胞（RBC）数目。该计算的步骤在图10的流程图中显示。在图10中，从图8所示的视频系统44一个一个地读出区域V的一帧摄影图象（步骤S11），随后用如图9所示的具有预定尺寸的窗口切割所读取的图象（步骤S12），并识别在该窗口中的红血细胞以确定该窗口中的红血细胞的数目（步骤S13）。该操作被重复进行预定数目的F帧，以确定在各操作中获得的红血细胞数目a的和n（步骤S14和步骤S15），从而计算出用No=Ko·n/F包括的单位体积的平均红血细胞（步骤S16）。在该等式中，符号Ko表示从窗口尺寸、摄取放大率和区域V的厚度T确定的转换常数。在需要时，No被乘以一个校正常数K1，以将有关小动脉和小静脉（毛细血管）的数据转换成对应于中型和大型血管的红血细胞（RBC）数目（步骤S17）。在需要时，对于在步骤S23的红血细胞的图象处理，采用一种已知的方法（例如，见Akihide    Hashizume等人在Medical    Electronics    and    Bio-Engineering    Vol.28，No.1，March，1990上的“Red    Blood    Cells    Automatic    Identification    Algorithm    and    its    Evaluation”一文）。两个连续摄取的图象-其中红血细胞移动了大约0.2微米（在10mm/秒的血流速度下显示出十万分之一秒的时间滞后）-受到了减法处理，以便能在更高的速度下从两个尺寸上有差别的、其中只有运动的红血细胞的边缘得到强调的图象识别红血细胞。
下面将说明用于计算MCV的装置50。装置50，通过从图象确定各个红血细胞的面积并将各个红血细胞的面积的平均值乘以一个预定常数以计算体积值，来确定平均血球体积（MCV）。该程序显示在图11的流程图中。在图11中，从视频系统44中一个接一个地读出一帧图象（步骤S21），随后用具有预定大小的窗口对如此读取的图象进行切割（步骤S22）并识别窗口中的红血细胞以确定直径di，从而计算其平均值b（步骤S23）。这种相同的操作被重复预定的帧数F，以确定各个操作中获得的平均值b的和V（步骤S24和S25）。和V被除以帧数F，以计算平均直径Va（步骤S26），以通过利用一个用于将直径转换成体积的函数f（实验确定的函数）来确定体积V0（步骤S27）。随后这样给出的体积V0被乘以一个校正常数α1，以从小动脉和小静脉以及毛细血管的数据确定对应于中型和大型动脉和静脉的平均血球体积（MCV）（步骤S28）。
下面说明用于计算血红蛋白量的装置52。装置52按照以下原理，从入射到区域V的光强和在区域V反射的光强计算每单位面积的血红蛋白（HGB）总量。
当入射光强用IO（λ）代表，且反射光强用I（λ）表示，则以下公式成立：
I（λ）=IO（λ）×α（λ）×esp（（ε1（λ）HgbO2+ε2（λ）Hgb））……（1）
其中α（λ）代表散射项（它取决于波长），ε1（λ）代表氧型Hgb的吸收常数（它取决于波长），ε2（λ）代表脱氧Hgb的吸收常数（它取决于波长），HgbO2代表氧型Hgb的浓度，Hgb代表脱氧Hgb的浓度，且λ代表波长。
每单位体积的血红蛋白HGB的总量由下面的公式确定：
HGB=HgbO2+Hgb
通过适当地选择预定的波长λ，公式（1）的散射项可近似地被看作常数。当用α0表示该散射项时，公式（1）可表示为：
log（I（λ）/IO（λ））=（ε1（λ）HbO2+ε2（λ）Hgb）+logα0
另外，I（λ）/IO（λ）是在测量中获得的值。此时ε1（λ）和ε2（λ）对于选定的波长变成了常数，且诸如HgbO2、Hgb和α0的三个值被作为未知的值。
因此，产生了以下的结果：
（a）通过对三个适当的波长测量I（λ）/IO（λ）而确定了两个值HgbO2和Hgb。
（b）当α0不依赖活体并被假定为一定的时，两个值HgbO2和Hgb可以通过在α0在测试中被初步确定的条件下（当α0被假定为一定的时，不会产生实际问题）测量这两个值而得到确定。
（c）另外，选择氧型和脱氧型Hgb具有相同的光吸收的波长（例如525nm），产生了ε1（λ）=ε2（λ）的结果。每单位体积的血红蛋白总量可由该波长确定。
另外，在血液分析领域，血红蛋白的总量被简称为血红蛋白。因而以下将这样地称呼这个量。
根据以上原理，用于计算血红蛋白的装置52计算HGB。该计算遵循图12至14的流程图中所示的三个程序中的任何一个。
在开始时，图12中所示的程序的特征在于从图象的强度的和确定反射光的强度I（λ）。换言之，从视频系统44一个接一个地读出一帧图象（步骤S31），用具有预定大小的窗口切割读出的图象并识别窗口中的红血细胞以确定红血细胞图象的强度s。随后确定图象背景的强度b（步骤S34）。
通过将上述操作重复预定的帧数F，确定这些强度s和b的和S和B（步骤S35和S36）。随后借助函数g计算出强度I（λ），借助该函数g从S和B的差确定强度I（λ）（步骤S37）。另外，函数g是实验确定的。随后在IO（λ）已知的条件下用公式（1）确定血红蛋白和HGB（步骤S38）。
图13所示的程序，其特征在于从红血细胞的平均浓度确定反射光强I（λ）。在图13中，从视频系统44一个一个地读出一帧图象（步骤S41），随后用具有预定大小的窗口切割读出的图象（步骤S42），识别窗口中的红血细胞，并确定平均散射光强（步骤S43）。通过将上述操作重复预定的帧数F，确定在各个操作中获得的强度c的和C（步骤S44和S45），随后计算对于一个红血细胞的平均散射光强Ca（步骤S46）。随后利用一个函数（实验确定的）来确定I（λ），其中I（λ）是从平均强度Ca和红血细胞数（RBC）确定的（步骤S47）。如果IO（λ）已知，则血红蛋白（HGB）从公式（1）确定（步骤S48）。
另外，通过执行图12所示的程序和图13所示的程序，可以采用上述程序（图12或图13中所示）中具有较小的帧之间的差的那一个程序。当光源22施加具有两个波长的光时，对于各个波长执行图12所示的程序或图13所示的程序，以根据公式（1）确定血红蛋白。在此情况下，氧血红蛋白和脱氧血红蛋白可被分别地确定。
图14所示的程序的特征在于当施加具有三个波长、白色或宽频谱的光时从图象的色调确定血红蛋白。在图14中，从视频系统44一个一个地读出一帧图象，读取的图象被具有预定大小的窗口分割，且识别窗口中的红血细胞并同时提取红血细胞图象中R（红）、G（绿）和B（蓝）色的各个分量r、g和b（步骤S51、S52和S53）。上述操作被重复预定的帧数F，以计算在各个操作中获得的分量r、g和b的相应的和R、G和B（步骤S54和S55）。随后确定平均原有色分量Ra、Ga和Ba（步骤S56）以利用一个预先实验确定的函数计算血红蛋白HGB（步骤S57）。
下面将详细描述用于计算血液比容值的装置54A。装置54A计算以下方程以确定该血液比容值HCT。
HCT=α2×（MCV）×（RBC）
这里，MCV是在用于计算MCV的装置50确定的值，而RBC是在用于计算红血细胞数的装置48确定的值。α2是用于将对应于小静脉的值转换成对应于中型和大型动脉和静脉的值的校正常数。
装置54B用于计算平均血球血红蛋白（MCH）。装置54B计算以下方程，以确定平均血球血红蛋白（MCH）。
MCH=（HGB）/（RBC）
其中HGB是借助用于计算血红蛋白的装置52确定的值，且RBC是借助用于计算红血细胞数的装置48确定的值。
下面描述用于计算白血细胞数的装置56A。装置56A通过识别区域V的图象中的白血细胞并计数其数目，来计算每单位体积的白血细胞数。由于用于计算其数目的程序与图10所示的用于计算红血细胞（RBC）的对应程序相同，所以在这里省略了对其的详细描述。
因为白血细胞的数目小于红血细胞的（约为一千分之一），在计数白血细胞的情况下，帧数F必须增加。
下面描述用于对白血细胞进行分类的装置56B。装置56B从形态特征将白血细胞分成淋巴细胞、单核细胞、嗜中性白细胞、嗜曙红细胞、和嗜碱粒细胞。其特征显示在图15的流程图中。在图15中，从视频系统44一个一个地读出一帧图象（步骤S61），用具有预定尺寸的窗口切割读出的图象（步骤S62），并从散射光强和色调识别窗口中的白血细胞（步骤S63）。随后确定各个白血细胞的特征参数（诸如尺寸、形状、核心尺寸、核心形状）（步骤S64），且根据所确定的特征参数进行分类（步骤S65）。上述操作被重复预定的帧数F，以计算各个分类比（步骤S65）。
下面详细描述用于计算血液流量的装置57。如图2和3所示，装置57能提供血管的横截面图，从而能够按照原理（在空间中扩展的零交叉方法）计算血液流量。换言之，当颗粒通过由沿着如图16（a）所示的方向M相距T的平行平面表面A和B分开的检测区域时，从方向N对移动的颗粒进行观测。参见图16（b），在时刻t观测到十个颗粒。在时间△t之后，位于表面A附近的颗粒（1）和（9）离开区域V。当位于表面B附近的颗粒（11）进入区域V时，如图16（d）所示，根据图16（b）和16（c）的不同，相对于区域V出现或消失的颗粒将变得明显。假定颗粒的分布密度是一定的，出现的频率与颗粒的速度成正比。换言之，当速度大时，频率高。当速度低时，频率低。
假设平均观测到的颗粒数用Na表示，且在时间t和t+△t出现的颗粒的平均数用Aa表示，在时间△t中移动出该区域的颗粒用Aa/2表示。所有的颗粒数目Na移动距离T所需的时间用以下公式
表示：2△t·Na/Aa。颗粒的平均速度Xa表示为Xa=T·Aa/（2△t·Na）……（2）
其中△t是预设定的值，且T是已知值。
装置57采用了这种原理，以通过从视频系统44读出图象而相对摄取的红血细胞确定Na和Aa，并从公式（2）计算血液流量。
各种血液细胞的信息（计算值），通过乘以实验确定的校正常数，而被转换成临床所用的关于中和大型动脉和静脉的血液信息。
实施例2
图5显示了本发明的实施例2的结构。该图显示了实施例2的主要部分。图6显示了其中这样一种情况，其中光施加装置形成了一个薄带形检测区域V，该区域V具有宽度W、长度L和厚度T并与通过血管12的血流方向14平行，从而计数出现在区域V中的血液细胞的数目。在图5中，为了简单起见，皮肤表面16以下的部分被放大了，血流的方向与纸表面垂直。分析仪20的主体如图1所示，因而省略了它的图。
分析仪20的主体中的光源22发出的光通过一个光纤24而照射在漫射器26上。光被漫射器26所漫射，以均匀地照射板28。板28基本上形成了一个表面光发生器，从而在血管12上形成板28的实象。另外，作为板28，可以采用一种光漫射板，例如Sigma    Optical    Materials    Co.，Ltd制作的一种消光式漫射板。
板28的实象36具有厚度T。板28的实象36与血管12相交的区域构成了检测区域V。
为了获得实象36的亮度与其他部分的亮度之间的良好对比度，至少从皮肤表面16至实象的光路最好被突变地画出。
在图5和6中，区域V的宽度W与血管的直径相等。图5所示的区域V沿着纸的方向具有长度L（见图6）。长度L由光施加系统的孔径度确定。
CCD    40通过一个分光镜34和一个透镜38a接收从区域V反射的反射光。对CCD    40a摄取的图象的分析，使得能够以与图1和2相同的方式通过形态学分析确定各个血细胞测试的值和在该区域中的图象中的血液细胞数。
另外，图5和6显示了这样的情况，其中板的实象36和血管12彼此交叉。当血管的直径厚时，板28的实象36可以完全形成在血管12的内部。在这种情况下，板自己的实象36构成了检测区域V。
另外，在图6和7中，放大率可能太大，以致不能将检测区域V的整个体积容纳在摄取屏幕中。在这种情况下，整个屏幕可被看作检测区域V的放大图象。区域V的宽度W和长度L的实际尺寸，是通过借助摄取系统的放大来分割屏幕的水平宽度和垂直宽度来确定的。区域V的厚度T与板28的实象36的厚度相等。
另外，在图5所示的实施例中，检测区域V是通过在活体内部形成板28的实象36而产生的。通过经过一个转换透镜和一个扫描装置从不同的方向将激光施加到活体上以在活体的一定深度形成焦点（公共焦点），就可以形成与图5所示的相同的区域V。
在任何情况下，光可被加到活体中一定深度处的区域中，因而来自活体的其他部分-例如比所要测量的血管所在的位置更深的部分-的散射光非常地小。
实施例3
图18显示了本发明的实施例3的结构。图18所示的结构是这样形成的，即图1中的血液比容计算装置54A和平均血球体积计算装置50被用于计算血液比容值的装置100和用于计算平均血球体积的装置101所代替。其他的部分与图1所示的相同。
下面说明本实施例中用于计算血液比容值的装置100。
用于计算血液比容值的装置100，从红血细胞的图象所占据的区域与视频系统44所摄取并由图象处理电路46处理的图象的预定面积的比值，计算血液比容值（HCT）。用于计算该值的程序显示在图19中。在图19中的程序包括从视频系统44一个接一个地读出如图8所示的区域V的一帧图象（步骤S71），用具有预定大小的窗口切割读出的图象（步骤S72），用适当的值将红血细胞的图象限制在该窗口中（步骤S73），确定红血细胞图象所占据区域与所确定的窗口的区域的比值AR（%）（步骤S74）。该操作被重复预定的帧数F（步骤S76），以确定在每次操作中提供的AR的累积和h，从而通过用F除h而得到平均值h（步骤S77），并通过利用用于校正红血细胞的重叠的函数g（它已经被理论和实验确定）来确定H（步骤S78）。这样给出的H被乘以一个校正常数α，以从关于小动脉和小静脉的数据确定对应于中和大型动脉和静脉的血液比容值HCT（步骤S79）。
下面描述用于计算平均血球体积的装置101。装置101运算以下方程以确定平均血球体积（MCV）。
MCV=（HCT）/（RBC）
其中HCT代表由血液比容值装置100确定的值，且RBC代表用于计算红血细胞数的装置48确定的值。
如图1所示的用于计算血液比容值的装置54A，从平均血球体积（MCV）和红血细胞数计算血液比容值（HCT）。在此情况下，计算时间较长，因为每个红血球要被识别且其结构要得到分析以确定MCV。然而，在图18所示的实施例中的血液比容值计算装置100不需要识别每个红血球，并可从图象直接获得HCT。所以计算时间被大大地缩短了。另外，当计算时间被缩短时，可以对各种屏幕进行分析，因而HCT的计算精度得到了改善。
实施例4
图20显示了本发明的实施例4的结构。与图1中相同的标号表示相同的元件。参见图20，在分析仪20主体中的光源发出的光通过光纤24而被引入探头58，以照射漫射器26。光被漫射器26漫射并被准直透镜30转换成准直光。
准直光的中心部分被一个盘状遮光器67所遮住，而准直光的周边部分从探头58的端部59经环形镜34a和34b而被引向外部。从探头58的端部59被引到外部的光，经过透明板66和皮肤表面16，照射在血管12中的检测区域V上。从检测区域V反射的光经过透明板66和一个物镜38b而被CCD    40a所接收。分析仪20的主体对CCD    40a摄取的图象进行分析。分析仪20的主体已经在实施例中进行了解释，因而在此不对它进行进一步的详细解释。
根据实施例4的无伤血液分析仪的特征在于用一个暗场照明对检测区域进行照射，从而改善了所摄取的图象的对比度。
这里所说的暗场照明指的是这样一种照明模式，借助它照明光从物镜38b的外面照射到检测区域。换言之，该照明光相对于检测区域V以大于物镜38b的张角θ的角度ψ1或ψ2，对检测区域V进行照明。因此，由于在皮肤表面16反射的照明光指向物镜38b的外侧而未能达到CCD 40a，因而大大改善了CCD 40a所摄取的图象的对比度。
图21显示了其中图20所示的探头58和主体部分（手指甲部分）得到相对固定的状态。一个L形支座71与探头58相连。探头58的端部59提供了一个从探头58延伸的筒59a和一个连接在筒59a的端部的外周边上的滑动筒59b。滑动筒59b能沿着箭头a和b所示的方向滑动。透明板66固定在滑动筒59b的端部上。
在筒59a的端部上设置有弹簧72a、72b，它沿着箭头b的方向激励滑动筒59b。一个包含物镜38b和环形镜34b的内部筒73a通过一个微运动元件74而被固定在探头58上。这里，支座71、筒59a、滑动筒59b、弹簧72a、72b和透明板66构成了固定装置，而滑动筒59b、弹簧72a、72b和透明板66构成了稳定装置。
当主体的手指75如图21所示地插入到支座71和透明板66之间时，弹簧72a、72b以适当的压力将透明板66压在手指75的指甲部分上。指甲部分的血管中的检测区域V被固定在CCD    40a的视场中，从而阻止了手指75的微小振动造成的检测区域V的移动。
另外，CCD    40a的焦距，通过借助微动元件74而沿着光轴的方向（沿着如箭头a或b所示的方向）移动透镜38b，而得到调节。作为微动元件74，可以采用诸如采用压电元件P-720/P-721（Physik    Instruments制造）的元件或借助超声马达的元件。
透明板66可拆卸地装在探头58的端部59，从而能为各个主体更换透明板66。透明板66可由于卫生原因而得到更换，即保护主体不受疾病的传染。
作为透明板66，可采用玻璃板、树脂制成的柔性膜。
或者，透明板66本身并不被更换，而是将一个可更换膜与手指75紧密接触。
另外，如图22所示，更好地是把一个对人体安全的液体或凝胶光介质放置在皮肤表面16和透明板66之间，以防止照明光从皮肤表面16上进行不规则的反射并获得检测区域V的清晰图象。
作为光介质76，可采用油或膏。在实施例4中，作为与活体接触的板66，采用了一个透明板。然而，除了板66以外，还可以采用一个带有透射光的孔的不透明板，因为该不透明板可阻止检测区域的移动。
因此，本发明使得能够以无伤方式摄取流过血管的预定体积的血液的图象，并通过分析其图象计数每单位体积的血液细胞数，从而计算血液比容值、血红蛋白和血球常数。另外，因为尽管图象是以无伤方式摄取的，但图象是清晰的，还可以对白血细胞进行分类。

Claims (24)

1、一种无伤血液分析仪，包括：
光施加装置，用于将光施加到包含在活体的一部分中的血管中的一个检测区域上；
摄取装置，用于摄取其上施加有光的检测区域；
固定装置，用于将所述摄取装置和活体的该部分相对固定；
稳定装置，用于相对于该检测区域稳定所述摄取装置的焦距；以及
分析装置，用于通过对摄取装置摄取的图象进行处理来分析包含在检测区域中的血液细胞的形态和/或数目；
所述光施加装置和所述摄取装置在一万分之一秒至十亿分之一秒中借助光施加或摄取过程而形成一个图象。
2、根据权利要求1的无伤血液分析仪，其中所述稳定装置提供了一个与活体的该部分相接触的透明部件，而所述摄取装置通过所述透明部件摄取检测区域。
3、根据权利要求2的无伤血液分析仪，其中所述透明部件是透射光的板或柔性膜。
4、根据权利要求2的无伤血液分析仪，其中所述稳定装置进一步提供了一个处于所述透明部件和活体的该部分之间的液体或凝胶光介质。
5、根据权利要求1的无伤血液分析仪，其中所述摄取装置进一步提供了用于调节相对于检测区域的焦距的调节装置。
6、根据权利要求1的无伤血液分析仪，其中所述摄取装置提供了一个收集来自该检测区域的光的物镜，且所述光施加装置以大于该物镜的张角的角度将光加到该检测区域上。
7、根据权利要求1的无伤血液分析仪，其中所述摄取装置包括一个用于收集来自所述检测区域的反射光的光学系统、一个用于接收所收集的光的摄取检测器和用于记录用所述摄取检测器摄取的图象的图象记录装置。
8、根据权利要求1的无伤血液分析仪，其中所述检测区域包括一个体积区域，在该体积区域中各个细胞都在光学上得到区分。
9、根据权利要求1的无伤血液分析仪，其中检测区域是被通过血管并与血流方向正交或成对角的两个平行平面所分出的区域。
10、根据权利要求1的无伤血液分析仪，其中所述摄取装置从不与光的施加方向平行的方向收集光，所述光施加装置就沿着该施加方向施加光。
11、根据权利要求7的无伤血液分析仪，其中检测区域的一个摄取表面和摄取检测器的一个摄取表面得到适当的设置以便能够进行摇摆和俯仰摄影。
12、根据权利要求1的无伤血液分析仪，其中所述光施加装置和所述摄取装置以适当方式构成从而使所述检测区域在每一个预定时间内被重复摄取。
13、根据权利要求1的无伤血液分析仪，其中所述摄取装置提供了用于除去来自所述检测区域的不需要的散射光的偏振装置。
14、根据权利要求1的无伤血液分析仪，其中所述光施加装置提供了用于将偏振光施加到检测区域上的偏振装置。
15、根据权利要求1的无伤血液分析仪，其中所述分析装置对红血细胞和/或白血细胞的数目进行分析。
16、根据权利要求1的无伤血液分析仪，其中所述分析装置计算血液比容。
17、根据权利要求1的无伤血液分析仪，其中所述分析装置进一步包括一个用于分析来自检测区域的反射光的光强从而计算血红蛋白的光强分析装置。
18、根据权利要求1的无伤血液分析仪，其中所述分析装置从红血细胞的形态计算平均血球体积。
19、根据权利要求1的无伤血液分析仪，其中所述分析装置对红血细胞的形态进行分析和分类。
20、根据权利要求1的无伤血液分析仪，其中所述分析装置将从小动脉和小静脉或毛细血管获得的血液细胞信息转换成对应于中型或大型动脉或静脉的血液细胞信息。
21、根据权利要求1的无伤血液分析仪，其中所述分析装置带有用于从红血细胞占据的面积与图象的预定面积的比值计算血液比容值的装置。
22、根据权利要求1的无伤血液分析仪，其中所述分析装置包括用于计算血液比容值和红血细胞数并通过用红血细胞数除该血液比容值而获得平均血球体积的装置。
23、一种用于分析血液的无伤方法，包括以下步骤：
相对固定摄取装置和活体的一部分；
将光施加到包含在所述活体的一部分中的血管中的检测区域上；稳定该摄取装置相对于该检测区域的焦距；由摄取装置摄取该检测区域；
处理由摄取装置所形成的图象，对包含在所述检测区域中的血液细胞进行形态和/或数目的分析；
所述光施加步骤或摄取步骤是在万分之一至十亿分之一秒内进行的，以形成一个图象。
24、根据权利要求23的无伤方法，其中稳定焦点和摄取检测区域的步骤分别包括将透光部件与活体的该部分进行接触以及通过该透光部件摄取检测区域。
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