CN104130302A - 一种核苷药物的晶型及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了索非布韦的一种新晶型及其制备方法，此晶型不含溶剂或结晶水，具有较好的溶解性和稳定性，能够用于制备制剂；通过将原料溶于乙醇等良溶剂中，然后加入异丙醚等反溶剂，能够获得此新晶型，方法简单。
Description
技术领域
本发明涉及一种抗丙肝的核苷药物的新晶型及其制备方法，属于药物化学领域。
背景技术
丙肝，是一种由丙型肝炎病毒(HCV)感染引起的病毒性肝炎。丙型肝炎呈全球性流行，可导致肝脏慢性炎症坏死和纤维化，甚至肝细胞癌，对患者的健康和生命危害极大。目前针对丙肝的治疗主要是多种抗病毒药物的联合应用。于2013年12月在美国首次上市的药物索非布韦(Sofosbuvir)，一种NS5B聚合酶抑制剂，对一些基因型的HCV不需使用干扰素，可减少副作用，具有良好的疗效。索非布韦(Sofosbuvir)的结构如下式所示：
在专利CN201180017181.3中公开了索非布韦的多种晶型，这些晶型各自存在不同的性质。因药物多晶型是药品研发中的常见现象，是影响药品质量的重要因素。同一药物的不同晶型在外观、流动性、溶解度、储存稳定性、生物利用度等理化性质方面可能会有显著不同，可能存在极大差异，会对药物的储存转移、应用、稳定性、疗效等产生不同的影响；为了得到有效的利于药物制剂的晶型，需要对药物的结晶行为进行全面的考察，以得到满足生产要求的晶型。
发明内容
发明概述
本发明第一方面提供了索非布韦的新晶型A，其X-射线粉末衍射图中在2θ大约为8.19,12.47,19.47度的位置有峰。
本发明第二方面提供了所述索非布韦的新晶型A的制备方法。
本发明第三方面提供了索非布韦晶型A用于治疗丙肝的用途。
本发明第四方面提供了包含晶型A的药物组合物。
术语定义
本发明意图涵盖所有的替代、修改和等同技术方案，它们均包括在如权利要求定义的本发明范围内。本领域技术人员应认识到，许多与本文所述类似或等同的方法和材料能够用于实践本发明。本发明绝不限于本文所述的方法和材料。在所结合的文献、专利和类似材料的一篇或多篇与本申请不同或相矛盾的情况下(包括但不限于所定义的术语、术语应用、所描述的技术等等)，以本申请为准。
应进一步认识到，本发明的某些特征，为清楚可见，在多个独立的实施方案中进行了描述，但也可以在单个实施例中以组合形式提供。反之，本发明的各种特征，为简洁起见，在单个实施方案中进行了描述，但也可以单独或以任意适合的子组合提供。
除非另外说明，本发明所使用的所有科技术语具有与本发明所属领域技术人员的通常理解相同的含义。本发明涉及的所有专利和公开出版物通过引用方式整体并入本发明。
除非另外说明，应当应用本文所使用的下列定义。出于本发明的目的，化学元素与元素周期表CAS版，和1994年第75版《化学和物理手册》一致。此外，有机化学一般原理可参考"Organic Chemistry",Thomas Sorrell,University Science Books,Sausalito:1999,和"March's Advanced Organic Chemistry”by Michael B.Smith and Jerry March,John Wiley&Sons,New York:2007中的描述，其全部内容通过引用并入本文。
术语“包含”或“包括”为开放式表达，即包括本发明所指明的内容，但并不排除其他方面的内容。
术语“晶型”用来描述固体化合物的存在状态，描述晶体内部的离子、原子或分子组成、对称性质与周期排列规律的多种参量集合体。
术语“基本上如图所示”是指基本上纯净的某种“晶型”其X-射线粉末衍射图中至少50％，或至少60％，或至少70％，或至少80％，或至少90％，或至少95％，或至少99％的峰出现在所给出的X-射线粉末衍射图中。当样品中某种晶型的含量逐渐降低时，其X-射线粉末衍射图中的一些归属于该晶型的衍射峰可能会由于仪器的检测灵敏度的因素而变少。
术语“相对强度”是指将归属于某一晶型的一组衍射峰中的第一强峰的强度定义为100％时，其它峰的强度与第一强峰的强度的比值。
在本发明的上下文中，X-射线粉末衍射图中的2θ(又称2theta或衍射峰)值均以度(°)为单位。
当提及图谱和/或图中数据，术语“衍射峰”是指本领域的技术人员不会归属于背景噪音的一个特征。
所述晶型的X-射线粉末衍射峰，其X-射线粉末衍射图谱的2θ或衍射峰的量度有实验误差，在一台机器和另一台机器之间以及一个样品和另一个样品之间，X-射线粉末衍射图谱的2θ或衍射峰的量度可能会略有差别，所述实验误差或差别的数值可能是+/-0.2个单位或+/-0.1个单位或+/-0.05个单位，因此所述2θ或衍射峰的数值不能视为绝对的。
所述晶型的差示扫描量热曲线(DSC)有实验误差，在一台机器和另一台机器之间以及一个样品和另一个样品之间，吸热峰的位置和峰值可能会略有差别，实验误差或差别的数值可能小于等于5℃，或小于等于4℃，或小于等于3℃，或小于等于2℃，或小于等于1℃，因此所述DSC吸热峰的峰位置或峰值的数值不能视为绝对的。
在本发明上下文中，无论是否使用“大约”或“约”等字眼，所有在此公开了的数字均为近似值。每一个数字的数值有可能会出现1％，2％，或5％等差异。当大约用来形容X-射线粉末衍射峰的2θ(又称2theta或衍射峰)值时，大约表示所述2θ值可能有+/-0.2个单位或+/-0.1个单位或+/-0.05个单位差异。
“环境温度”是指事物所处位置周围的自然温度，所述环境温度可以依据所处地区、所处季节、所处时间有所不同，一般在-20℃-45℃之间。
“室温”是指温度在大约20℃-35℃或大约23℃-28℃或大约25℃。
术语“良溶剂”可以是单一溶剂或混合溶剂，指索非布韦在该单一溶剂或混合溶剂中的溶解度大于1g/L,或大于2g/L,或大于3g/L,或大于4g/L,或大于5g/L,或大于6g/L,或大于7g/L,或大于8g/L,或大于9g/L,或大于10g/L,或大于15g/L,或大于20g/L,或大于30g/L,或大于40g/L,或大于50g/L,或大于60g/L,或大于70g/L,或大于80g/L,或大于100g/L。在一些实施例中，索非布韦在良溶剂中的溶解度比不良溶剂大；在一些实施例中，良溶剂和不良溶剂对索非布韦的溶解度之差大约为10％,20％,30％,40％,50％,60％,70％,80％或90％；在一些实施例中，良溶剂对索非布韦的溶解度比不良溶剂大，大于10％,20％,30％,40％,50％,60％,70％,80％或90％。
术语“不良溶剂”是指能促进溶液达到过度饱和状态或结晶的溶剂。在一些实施例中，索非布韦在不良溶剂中的溶解度小于0.001g/L,或小于0.01g/L,或小于0.1g/L,或小于0.2g/L,或小于0.3g/L,或小于0.4g/L,或小于0.5g/L,或小于0.6g/L,或小于0.8g/L,或小于1g/L,或小于2g/L,或小于3g/L,或小于4g/L,或小于5g/L,或小于6g/L,或小于7g/L,或小于8g/L,或小于9g/L,或小于10g/L。
发明详述
第一方面，发明人通过研究开发了索非布韦的晶型A。
索非布韦的晶型A，具有如下特性：其X-射线粉末衍射图中在2θ为大约12.47度的位置有峰。
一些实施例中，索非布韦的晶型A的X-射线粉末衍射图中在2θ大约为8.19,12.47,19.47度的位置有峰。
一些实施例中，索非布韦的晶型A的X-射线粉末衍射图中在2θ大约为8.19,10.44,12.47,16.84,19.47,20.06,20.91度的位置的一处或多处有峰。
一些实施例中，索非布韦的晶型A的X-射线粉末衍射图中在2θ大约为8.19,10.44,12.47,13.51,16.26,16.84,18.77,19.47,20.06,20.91度的位置的一处或多处有峰。
一些实施例中，索非布韦的晶型A的X-射线粉末衍射图中在2θ大约为8.19,10.44,12.22,12.47,13.51,16.26,16.84,17.29,18.77,19.47,20.06,20.91,25.51,28.15,29.65度的位置的一处或多处有峰。
一些实施例中，索非布韦的晶型A的X-射线粉末衍射图中在2θ大约为8.19,10.44,12.22,12.47,13.51,16.26,16.84,17.29,18.77,19.47,20.06,20.91,21.46,24.43,25.51,27.20,28.15,29.65,32.81,35.15,37.95度的位置的一处或多处有峰。
一些实施例中，索非布韦的晶型A的X-射线粉末衍射图中在2θ大约为8.19,10.44,12.22,12.47,13.51,16.26,16.84,17.29,18.06,18.77,19.47,20.06,20.91,21.46,23.50,23.71,24.43,25.00,25.51,27.20,28.15,28.63,29.08,29.65,31.35,32.31,32.81,33.17,35.19,37.95度的位置的一处或多处有峰。
一些实施例中，索非布韦的晶型A的X-射线粉末衍射图如图1所示，其中，在2θ大约为12.47度的峰的相对强度大于50％，或大于70％，或大于80％，或大于90％，或大于99％。
索非布韦的晶型A，还具有如下特性：其差示扫描量热曲线(DSC)在约120℃-140℃处具有吸热峰。在一具体实施方式中，其差示扫描量热曲线(DSC)在约125℃-135℃处具有吸热峰。在一具体实施方式中，其差示扫描量热曲线(DSC)在约127℃-130℃处具有吸热峰，吸热峰峰顶值为约129℃。在一些实施方式中，索非布韦的晶型A的差示扫描量热曲线(DSC)如图2所示。
所述索非布韦晶型A不含溶剂或结晶水，为非溶剂合物或非水合物。在一些实施方式中，索非布韦晶型A的热重分析曲线(TGA)如图3所示。
在一些实施方式中，所述索非布韦晶型A为针状。
所述索非布韦晶型A在一定条件下可以转化为晶型6，如索非布韦晶型A在水、正戊烷、环己烷、或石油醚中形成混悬液，密闭室温搅拌24小时后，取固体经过X-射线粉末衍射检测，发现部分或全部转化为晶型6。所述索非布韦晶型A在异丙醚中悬浮，密闭室温搅拌24小时后，取固体经过X-射线粉末衍射检测，晶型无明显变化，仍然为晶型A。
通过对本发明所述索非布韦的晶型A进行溶解度、稳定性测试，索非布韦的晶型A在稳定性、流动性或者生物利用度等方面均具有良好的性能，有利于储存、转移、生产工艺中操作，适于制备口服制剂。
第二方面，本发明还提供了所述索非布韦晶型A的制备方法。
一种制备索非布韦晶型A的方法，其包括：将索非布韦溶解于良溶剂中，形成索非布韦的溶液，然后与不良溶剂混合，析出晶体，收集晶体，除去溶剂，得到晶型A。
所述良溶剂为甲醇，乙醇，丙酮，丁酮，乙腈，乙酸乙酯，乙酸异丙酯，甲酸正丁酯中的一种或多种。
所述不良溶剂为正己烷，正戊烷，环己烷，甲苯，石油醚，异丙醚中的一种或多种。
所述良溶剂的量至少为可将索非布韦完全溶解。在一些实施方式中，所述良溶剂与索非布韦的体积质量比为1mL/g-10mL/g。
所述不良溶剂的量为良溶剂的3-15倍(体积比)。在一些实施方式中，所述不良溶剂为良溶剂的5-20倍(体积比)。在一些实施方式中，所述不良溶剂为良溶剂的5-10倍(体积比)。
所述与不良溶剂混合包括将不良溶剂加入到索非布韦的溶液中，或将索非布韦的溶液加入到不良溶剂中。
所述索非布韦溶解于良溶剂包括在环境温度下溶解或加热溶解于良溶剂中。所述加热溶解的温度为室温至溶剂的回流温度的任一值。在一些实施方式中，加热回流将索非布韦溶解于良溶剂中。
在一些实施方式中，所述良溶剂为乙醇或丙酮。
在一些实施方式中，所述不良溶剂为异丙醚或正戊烷。
在一些实施方式中，所述良溶剂为乙醇，所述不良溶剂为正戊烷，环己烷，甲苯，石油醚，异丙醚中的一种或多种。
在一些实施方式中，所述良溶剂为丙酮，所述不良溶剂为正戊烷，环己烷，甲苯，石油醚，异丙醚中的一种或多种。
在一些实施方式中，所述良溶剂为乙醇，所述不良溶剂为异丙醚。
在一些实施方式中，所述良溶剂为丙酮，所述不良溶剂为正戊烷。
在一些实施方式中，将索非布韦的溶液与不良溶剂混合后静置析出晶体。在一些实施方式中，在析出晶体过程中加入晶种。在一些实施方式中，在析出晶体过程中搅拌。
第三方面，这里提供了晶型A在治疗丙肝的药物中的应用。所述晶型A可用于制备治疗丙肝等疾病的药物。
第四方面这里提供了包含晶型A的药物组合物。
所述晶型A可以与至少一种药学上可接受的惰性赋形剂或载体混合，制备成口服药的各种固体剂型，包括胶囊，片剂等；还可以与各种赋形剂或载体制备成固体分散体等，然后制备成各种固体制剂。
所述惰性赋形剂或载体选自交联羧甲基纤维素钠，微晶纤维素等。
索非布韦晶型A的治疗有效量重量百分比在整个制剂中占约0.1％至99.5％，在一些实施例中为约0.5％至95％重量的重量百分比存在于上述药物制剂中；在一些实施例中为约20％至90％重量的重量百分比存在于上述药物制剂中。
附图说明
图1示索非布韦晶型A的X-射线粉末衍射图。
图2示索非布韦晶型A的差示扫描热图(DSC)。
图3示索非布韦晶型A的热重分析图(TGA)。
具体实施方式
为了使本领域的技术人员更好地理解本发明的技术方案，下面进一步披露一些非限制实施例对本发明作进一步的详细说明。
本发明所使用的试剂均可以从市场上购得或者可以通过本发明所描述的方法制备而得。
本发明中，g表示克，mL表示毫升，h表示小时。
仪器参数
除非参数中另行规定，以下所有分析都在室温下进行。
X-射线粉末衍射(XRPD)
使用配有具有120°的2θ范围的x'celerator检测器进行X-射线粉末衍射(XRPD)分析。使用Cu-Kα辐射在2θ为3°开始以0.01672θ分辨率收集实时数据。将管电压和安培数分别设定为45kV和40mA。防散射狭缝设定为6.6mm，发散狭缝为1度。显示3-40°2θ的图案。取适量的索非布韦晶型A样品置于零背景样品架圆形凹槽处，用干净的载玻片轻压，得到一个平整的平面，并将零背景样品架固定，即得，将样品置于自动进样装置上，依次进样。使用硅参考标样进行仪器校准。在SSCI,Inc.根据cGMP规格收集实验XRPD图。在X-射线粉末衍射图中，纵坐标为用计数(counts)表示的衍射强度，横坐标为用度(°)表示的衍射角2θ。
差示扫描量热法(DSC)
使用TA Instruments差示扫描量热计Q2000进行差示扫描量热法(DSC)。将样品放入铝DSC盘中并精确记录重量。该盘用盖子覆盖，然后压接。将样品池在25℃下平衡并在氮气吹扫下以10℃/min的速率加热至200℃的最终温度。使用铟金属作为校准标样。在DSC图中，横坐标表示温度(Temperature,℃)，纵坐标表示单位质量的物质放出的热流量(Heat Flow,W/g)。
热重分析法(TGA)
在TA Instruments Q500上采集TGA数据。使用认证的镍校准仪器的温度。通常将8-12mg样品加载到预称重的铂金坩埚上，并以10℃/min从室温加热至300℃。在样品上方保持60mL/min的氮气清扫。数据分析软件是TA Universal Analysis。在TGA图中，横坐标表示温度(Temperature,℃)，纵坐标表示失重的百分含量(Weight(％))。
实施例1
称取570mg索非布韦，加入5mL丙酮溶解后，加入30mL正戊烷，随后密闭室温下静置16小时，有固体析出。过滤，所得固体在室温真空干燥24h，得到固体500mg；检测XRPD，DSC，TGA，为晶型A。
实施例2
称取540mg索非布韦，加入3mL无水乙醇溶解后，加入30mL异丙醚，密闭室温下静置15小时，有固体析出。过滤，所得固体在40℃真空干燥24h，得到固体350mg；检测XRPD，DSC，TGA，为晶型A；参见图1-图3。
实施例3
称取540mg索非布韦，加入3mL无水乙醇溶解后，加入到30mL环己烷中，密闭室温下静置15小时，析出固体，过滤，所得固体在35℃真空干燥24h，得到固体353mg；检测，为晶型A。
实施例4
称取540mg索非布韦，加入5mL丙酮溶解后，加入35mL石油醚，密闭室温下静置17小时，析出固体，过滤，所得固体在40℃真空干燥24h，得到固体351mg；检测，为晶型A。
实施例5
称取500mg索非布韦，加入3mL无水乙醇溶解后，加入35mL正戊烷，密闭室温下静置20小时，析出固体，过滤，所得固体在40℃真空干燥24h，得到固体360mg；检测，为晶型A。
实施例6
称取500mg索非布韦，加入3mL无水乙醇溶解后，加入36mL甲苯，密闭室温下静置20小时，析出固体，过滤，所得固体在40℃真空干燥24h，得到固体330mg；检测，为晶型A。
实施例7
称取500mg索非布韦，加入5mL乙酸乙酯溶解后，加入50mL石油醚，密闭室温下静置24小时，析出固体，过滤，所得固体在40℃真空干燥24h，得到固体310mg；检测，为晶型A。
实施例8
取500mg索非布韦加入单口瓶中，加入3mL乙醇溶解后，加入30mL异丙醚，室温下密闭缓慢搅拌，1.5h后开始出现固体，附于烧瓶内壁，1h后固体逐渐增多，再1h后取样检测，主要为晶型A，含有少量晶型6；继续室温密闭搅拌24小时，取样检测，为晶型6。
实施例9
实验方法：预先称重试管和搅拌子，精确称取晶型A样品和晶型6样品，加入瓶中，滴加水，相同方式搅拌，至固体溶解停止加水。无目视可见的颗粒时，视为完全溶解。溶解后称重试管、搅拌子、和水溶液的总重量，计算出所加水的重量，然后计算出溶解度；水的密度按照1.0g/mL计算。分别测试这两种晶型样品在25℃或37℃的水中的溶解度。
实验结果：
| 温度 | 晶型 | 溶解度 |
| 25℃ | 晶型6 | 1.58mg/mL |
| 25℃ | 晶型A | 2.15mg/mL |
| 37℃ | 晶型6 | 2.37mg/mL |
| 37℃ | 晶型A | 3.03mg/mL |
实施例10：稳定性考察
根据中国药典2010年版附录XIX C的原料药与药物制剂稳定性试验指导原则，对晶型A的样品使用双层PE袋封口包装后进行加速实验。放置条件：40℃±2℃，相对湿度：75％±5％恒温恒湿箱；30℃±2℃，相对湿度：65％±5％恒温恒湿箱；放置时间：1个月；在第3、15、30天时分别检测DSC和X-射线粉末衍射。
检测结果：DSC和X-射线粉末衍射检测显示放置1个月后晶型无明显变化，仍然为晶型A。
本发明的方法已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明内。
Claims (10)
1.索非布韦的晶型A，其X-射线粉末衍射图中在2θ大约为8.19,12.47,19.47度的位置有峰。
2.权利要求1所述的晶型A，其X-射线粉末衍射图中在2θ大约为8.19,10.44,12.47,16.84,19.47,20.06,20.91度的位置的一处或多处有峰；或者其X-射线粉末衍射图中在2θ大约为8.19,10.44,12.47,13.51,16.26,16.84,18.77,19.47,20.06,20.91度的位置的一处或多处有峰；或者其X-射线粉末衍射图中在2θ大约为8.19,10.44,12.22,12.47,13.51,16.26,16.84,17.29,18.77,19.47,20.06,20.91,25.51,28.15,29.65度的位置的一处或多处有峰；或者其X-射线粉末衍射图中在2θ大约为8.19,10.44,12.22,12.47,13.51,16.26,16.84,17.29,18.77,19.47,20.06,20.91,21.46,24.43,25.51,27.20,28.15,29.65,32.81,35.15,37.95度的位置的一处或多处有峰；或者其X-射线粉末衍射图中在2θ大约为8.19,10.44,12.22,12.47,13.51,16.26,16.84,17.29,18.06,18.77,19.47,20.06,20.91,21.46,23.50,23.71,24.43,25.00,25.51,27.20,28.15,28.63,29.08,29.65,31.35,32.31,32.81,33.17,35.19,37.95度的位置的一处或多处有峰；或者其X-射线粉末衍射图基本上如图1所示，在2θ大约为12.47度的峰的相对强度大于50％，或大于70％，或大于80％，或大于90％，或大于99％。
3.权利要求1或2所述的晶型A，为非溶剂合物，非水合物；或者其TGA如图3所示。
4.权利要求1或2所述的晶型A为针状。
5.权利要求1或2所述的晶型A，其差示扫描量热测定在127℃-135℃处具有吸热峰。
6.一种制备权利要求1-5任一所述的晶型A的方法，包括：将索非布韦溶解于良溶剂中，形成索非布韦的溶液；然后与不良溶剂混合，析出晶体，收集晶体，除去溶剂，得到晶型A；所述良溶剂为甲醇，乙醇，丙酮，丁酮，乙腈，乙酸乙酯，乙酸异丙酯，甲酸正丁酯中的一种或多种。
7.权利要求6所述的方法，所述不良溶剂为正己烷，正戊烷，环己烷，甲苯，石油醚，异丙醚中的一种或多种。
8.权利要求6所述的方法，包括：将索非布韦溶解于乙醇或丙酮或二者的混合溶剂中，然后与不良溶剂混合，静置析出晶体，收集晶体，除去溶剂，得到晶型A。
9.权利要求6所述的方法，包括：将索非布韦溶解于乙醇，然后与异丙醚混合，静置析出晶体，收集晶体，除去溶剂，得到晶型A。
10.权利要求6所述的方法，包括：将索非布韦溶解于丙酮，然后与正戊烷混合，静置析出晶体，收集晶体，除去溶剂，得到晶型A。
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