CN104119238A - 一种4-(一氯二氟甲氧基)苯胺的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明是以三氯甲氧基苯为原料，使用氟化氢进行选择性氟化得到一氯二氟甲氧基苯。一氯二氟甲氧基苯经混酸硝化，得到4-(一氯二氟甲氧基)硝基苯，对其进行加氢还原，得到4-(一氯二氟甲氧基)苯胺。4-(一氯二氟甲氧基)苯胺是合成抑制肿瘤药物的中间体。

Description

一种4-(一氯二氟甲氧基)苯胺的制备方法
技术领域
本发涉及一种4-(一氯二氟甲氧基)苯胺及其中间体一氯二氟甲氧基苯和4-(一氯二氟甲氧基)硝基苯的制备方法。
背景技术
4-(一氯二氟甲氧基)苯胺应用于合成一类以VEGFR-1和VEGFR-2为作用靶点，具有抑制血管肿瘤生成的活性药物。例如Bioorganic & MedicinalChemistry Letters，2006，16，19131919提到的1,3,4-噁二唑杂环化合物的合成，见下图。
经文献调研，4-(一氯二氟甲氧基)苯胺的合成方法如下：
方法1：
Andrew E.Feiring以对硝基苯酚、四氯化碳和氟化氢为原料制备目标化合物（J.Org.Chem.,1979,44,2907-2908）。该方法收率只有45%，且使用已限用和毒性大的四氯化碳。
方法2：
Youlia Hagooly等提到一种新的制备一氯二氟甲氧基化合物的方法（Eur.J.Org.Chem.2008,28752880）。反应式如下：
该方法使用危险的硫光气和三氟化溴，因此，在工业化生产上存在较大困难。
发明内容
本发明的目的在于，提供一种原料易得、工艺科学、操作简单，成本低的4-(一氯二氟甲氧基)苯胺的制备方法。
根据经典工艺和理论，本发明提出了4-(一氯二氟甲氧基)苯胺的制备可通过如下途径：以三氯甲氧基苯为原料，在催化剂存在下，使用氟化氢进行选择性氟化得到一氯二氟甲氧基苯。一氯二氟甲氧基苯经混酸硝化，得到4-(一氯二氟甲氧基)硝基苯。4-(一氯二氟甲氧基)硝基苯经加氢还原，得到4-(一氯二氟甲氧基)苯胺。
本发明解决技术问题所采用的技术方案是：1、以三氯甲氧基苯为原料，在催化剂存在下，使用氟化氢进行选择性氟化得到一氯二氟甲氧基苯。2、硝化：以硫酸作为底酸，一定温度下加入一氯二氟甲氧基苯，再滴加混酸，硝化完成后进行水洗、碱洗，分离，得4-(一氯二氟甲氧基)硝基苯。3、加氢还原：将上述硝化料、催化剂、溶剂投入加氢釜，分别用氮气、氢气置换后，连续通氢进行反应，所得加氢料经过滤、脱溶、精馏后得到目的产物4-(一氯二氟甲氧基)苯胺。
其化学反应式为：
其主要优势如下：
1、在选择性氟化反应中，采用了低毒，安全的全氟磺酰氟类催化剂（全氟丙基磺酰氟、全氟丁基磺酰氟、全氟戊基磺酰氟、全氟庚基磺酰氟和全氟辛基磺酰氟），选择性好，催化剂用量少（只有原料三氯甲氧基苯质量的0.5%左右）。
2、氟化反应中不加溶剂，以过量的氟化氢溶液助溶，氟化氢可以回收使用。
3、本发明中硝化反应采用混酸进行硝化，一氯二氟甲氧基苯与硝酸的摩尔比是1：1.04～1：1.10，硝酸过量较少，分离出的硫酸经提浓后可以重复使用，环境友好。
4、本发明中还原反应以清洁的加氢还原工艺代替了传统还原工艺，使用的催化剂可以采用雷尼镍、Pt/C等。催化剂可以重复使用或回收利用，后处理简单，杂质少，产品纯度高。
本发明的有益效果：1.、进行选择性氟化直接得到一氯二氟甲氧基苯；2、硝化反应利用硫酸做介质进行均相硝化，操作简单，硝酸用量少硫酸可以经提浓后重复使用；3、还原反应使用了加氢还原工艺，后处理简单，工艺清洁。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步的描述，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之内。
实施例1：
在配有搅拌、温度计的1L不锈钢高压反应釜中，降温至5℃以下，依次加入156g（7.8mol）氟化氢，156g(0.74mol)的三氯甲氧基苯，0.9g全氟辛基磺酰氟，升温至100～110℃，控制反应压力2.5-2.8MPa，反应4小时。取样，GC检测，2-二氟一氯三氟甲氧基苯含量为81.5%。反应结束用氮气吹扫除去过量的氟化氢，用碳酸钾水溶液中和至pH=6～7。水蒸气蒸馏，然后进行精馏得到产物氯二氟甲氧基苯99g，收率74.9%。
实施例2：
在配有搅拌、温度计的5L不锈钢高压反应釜中，降温至5℃以下，依次加入780g（39mol）氟化氢，850g(4.02mol)的三氯甲氧基苯，5g全氟丁基磺酰氟，升温至100～110℃，控制反应压力2.5-2.8MPa，反应4.5小时。取样，GC检测，一氯二氟三氟甲氧基苯含量为79.8%。反应结束用氮气吹扫除去过量的氟化氢，用碳酸钾水溶液中和至pH=6～7。水蒸气蒸馏，然后进行精馏得到产物一氯二氟甲氧基苯480g，收率72.6%。
实施例3：
在配有搅拌、温度计、滴加漏斗的500ml三口瓶中，加入313g（3.13mol）的98%浓硫酸，加入9g水和150g(0.84mol)一氯二氟甲氧基苯，开启搅拌，在15-20℃下滴加配制好的混酸（质量浓度98%的硫酸208g，质量浓度98%的硝酸56g），1-2小时滴加完毕，保持2小时后，取样分析，控制原料≤0.5%。分析合格后，静止分层，分去废酸，有机相用5%的碳酸钠溶液100g洗至中性，分离。有机相加水50g洗涤，分离，得4-硝基一氯二氟甲氧基苯167g，收率89%。
实施例4：
将所得167g的4-硝基一氯二氟甲氧基苯加入高压反应釜内，接着加入150g无水甲醇和15g雷尼镍。氮气、氢气置换后，将釜内压力用氢气维持在2～3Mpa、30-45℃进行反应，当体系压力不再变化，保持反应1小时，取样分析控制原料小于0.5%为反应终点。将加氢反应液过滤掉催化剂后，先进行常压回收大部分溶剂后，再减压精馏，得到目标产物4-(一氯二氟甲氧基)苯胺87.8g，收率60.8%。
所得产物结构确证：1H-NMR(300MHz,CDCl3)σ：3.683ppm(s,2H,N-H2)；6.995-7.016(d,2H)；6.603-6.624ppm(d,2H)；
GC-MS：
实施例5：
将167g的4-硝基一氯二氟甲氧基苯加入高压反应釜内，接着加入200g乙酸乙酯和15g雷尼镍。氮气、氢气置换后，将釜内压力用氢气维持在2～3Mpa左右、30-40℃进行反应，当体系压力不再变化，保持反应1小时，取样分析控制原料小于0.5%为反应终点，将加氢反应液过滤掉催化剂后，先进行常压回收大部分溶剂后，再减压精馏，得到目标产物4-(一氯二氟甲氧基)苯胺92.6g，收率64.2%。
所得产物结构确证：1H-NMR(300MHz,CDCl3)σ：3.683ppm(s,2H,N-H2)；6.995-7.016(d,2H)；6.603-6.624ppm(d,2H)；
GC-MS：

Claims (10)

1.一种4-(一氯二氟甲氧基)苯胺的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
a、以三氯甲氧基苯为原料，使用氟化氢进行选择性氟化得到一氯二氟甲氧基苯；反应式如下：
b、一氯二氟甲氧基苯经混酸消化，得到4-(一氯二氟甲氧基)硝基苯；反应式如下：
c、4-(一氯二氟甲氧基)硝基苯经加氢还原，得到4-(一氯二氟甲氧基)苯胺；反应式如下：
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤a中选择性氟化的氟化剂是无水氟化氢，在压力下完成氟化；氟化氢同时为反应物和溶剂，不使用任何其它溶剂；三氯甲氧基苯的氟化的反应温度为50～150℃，三氯甲氧基苯的氟化的反应压力0.5～5.0Mpa；氟化反应在催化剂存在下完成；催化剂是全氟丙基磺酰氟、全氟丁基磺酰氟、全氟戊基磺酰氟、全氟庚基磺酰氟和全氟辛基磺酰氟中的一种或是它们中二种以上的混合物。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：氟化氢与三氯甲氧基苯的摩尔比是2：1～20：1；三氯甲氧基苯与全氟磺酰氟催化剂的质量比是1：0.001～1：0.01。
4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：三氯甲氧基苯与全氟磺酰氟催化剂的质量比最佳为1：0.005～0.006；氟化氢与三氯甲氧基苯的摩尔比最佳为8：1～11：1。
5.根据权利要求2所要求的制备方法，其特征在于：三氯甲氧基苯的氟化的反应温度最佳为80～90℃；三氯甲氧基苯的氟化的反应压力最佳为2.5～2.8MPa。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤b中使用硫酸为底酸，滴加一氯二氟甲氧基苯，然后滴加混酸进行硝化反应；作为底酸的硫酸浓度为90%-98%；按质量浓度98%的硫酸，底酸用量为：一氯二氟甲氧基苯与硫酸的质量比是1：2～1：3；混酸组成为：将质量浓度98%的硫酸和质量浓度98%的硝酸混合而成，硝酸与硫酸的质量比是1：3～1：4；一氯二氟甲氧基苯与硝酸的摩尔比是1：1.00～1：2.00；硝化反应温度为-10～30℃。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于：作为底酸的硫酸浓度最佳为95%-96%；一氯二氟甲氧基苯与硝酸的摩尔比最佳为1：1.04～1：1.10；硝化反应温度为最佳为0～5℃。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤c中4-(一氯二氟甲氧基)硝基苯在催化剂存在下加氢还原得到目标产物4-(一氯二氟甲氧基)苯胺；加氢催化剂可以使用雷尼镍和/或钯碳催化剂；加氢反应温度为0～60℃，加氢反应的压力为0.5～5.0MPa，催化剂与4-(一氯二氟甲氧基)硝基苯的质量比为：1：0.01～1：0.10。
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于：加氢反应温度最佳为30～45℃；加氢反应的压力最佳为2.0～3.0MPa；催化剂与4-(一氯二氟甲氧基)硝基苯的质量比最佳为1：0.04～1：0.05。
10.根据权利要求1或8所要求的制备方法，其特征在于：加氢还原所使用的溶剂可以是甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯中的一种或它们中二种以上的混合物，或加氢还原也可以不使用溶剂；所得加氢产物经过滤、脱溶、精馏后得到目的产物4-(一氯二氟甲氧基)苯胺。
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