CN104116748A - 一种含有屈螺酮和炔雌醇的药物制剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及含有屈螺酮和炔雌醇的肠溶制剂及其制备方法，所述肠溶制剂由药物内芯、胃溶型隔离层、肠溶衣层三部分组成。本发明所采用的技术方案使屈螺酮和炔雌醇在胃中不释放而进入小肠后释放，避免了屈螺酮和炔雌醇对胃部的刺激而引起的不良反应，避免了屈螺酮在胃部的异构化，此外，胃溶型隔离层避免了屈螺酮和炔雌醇与肠溶型包衣材料接触而发生反应，有效提高了药物的稳定性。本发明提供的制备方法简单易操作、适于工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及含有屈螺酮和炔雌醇的药物制剂及其制备方法，属于西药制剂技术领域。
背景技术
本品为孕激素和雌激素的复方制剂。屈螺酮（drospirenone）的化学名称为：6b,7b:15b,16b-二亚甲基-3-氧代-17a-孕甾-4-烯-21,17-羧内酯，分子式：C24H30O3，是目前药理学活性最接近天然孕酮的一种新型孕酮，兼具孕激素活性、抗盐皮质激素活性和微弱的抗雄性激素活性。炔雌醇（ethinylestradiol）的化学名称为：17a-乙炔基-1，3，5（10）-雌三烯-3，17b-二醇，分子式：C20H24O2，是一种广泛应用于口服避孕药的雌激素。两者合用能反馈性抑制促性腺激素分泌而抑制排卵；使宫颈粘液变稠，增加精子进入子宫的难度；抑制子宫内膜增厚，降低胚胎着床的几率，从而达到避孕效果。
但因为口服甾体类避孕药物对胃部的刺激较大，会引起恶心呕吐等不良反应，可能导致避孕失败。并且，专利CN200580015065.2提到，屈螺酮在酸性条件下(如在胃酸的环境里) 化学稳定性较差，当屈螺酮与pH约为1的盐酸溶液接触后，几乎50%的屈螺酮在30分钟内被降解成无活性的异构体。
为了解决上述问题，专利ZL00815054.0采用屈螺酮微粉化或溶于乙醇溶液中喷到惰性载体上的方法，以速释的制剂方式释放屈螺酮。但这种方法导致或需要使用高于所需剂量的屈螺酮以抵消失活和活性形式的缓慢吸收。
也有研究者尝试在屈螺酮炔雌醇片外包肠溶衣，但相容性实验证明屈螺酮和炔雌醇与肠溶材料易发生反应，生成杂质，相容性差。
专利CN200980123463.4尝试通过给屈螺酮应用一种肠溶聚合物来抑制屈螺酮在胃酸环境下的异构化，提供了一种能抵抗胃酸环境，并且具有一致和适当的生物利用度的屈螺酮制剂。但肠溶聚合物的制备工艺复杂，对设备要求较高，成本较高，难以实现工业化生产。
为此，需要提供一种能够避免与胃酸发生反应、且不影响药物释放和吸收的、且适于工业化生产的含屈螺酮和炔雌醇的药物制剂及其制备方法。
发明内容
本发明的目的是提供一种屈螺酮和炔雌醇的药物制剂，具体说是提供一种合理利用制剂手段进行药物与肠溶材料的隔离，避免药物在释放过程中与肠溶型包衣材料发生反应，有效提高药物的稳定性和释放度，并且避免了屈螺酮和炔雌醇对胃部的刺激而引起不良反应，适于工业化生产的屈螺酮炔雌醇肠溶制剂。
具体地说，本发明提供了一种由药物内芯、胃溶型隔离层、肠溶衣层组成的屈螺酮炔雌醇肠溶片，以制成3000片计，其制备方法包括以下步骤：
1) 制药物内芯：将组成药物内芯的屈螺酮6～9g、炔雌醇0.06～0.09g、填充剂 173.4～217.8g、崩解剂 28.8～73.2g、黏合剂 7.2～12.0g充分混合均匀，制成软材后制粒，对颗粒干燥后加入润滑剂2.4～2.7g总混，压片，即得药物内芯，
其中，所述的填充剂选自预胶化淀粉、预糊化淀粉、淀粉乳糖、微晶纤维素、淀粉、乳糖、甘露醇、磷酸氢钙、糊精和蔗糖中的任意一种或几种的混合物，
所述的崩解剂选自预胶化淀粉、预糊化淀粉、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、淀粉和低取代羟丙基甲基纤维素中的任意一种或几种的混合物，
所述的黏合剂选自聚维酮、淀粉浆(糊)、微晶纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、低取代羟丙基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素中的一种或几种的混合物，
所述的润滑剂选自硬脂酸镁、二氧化硅、滑石粉和氢化植物油中的一种或几种的混合物；
2) 包胃溶型隔离层：采用本领域公知的方法，将胃溶型包衣材料混合均匀，配制成10-20％的胃溶型隔离层包衣液，对1）得到的药物内芯外面进行包衣，使增重2.0%～8.0%，
其中，所述的胃溶型包衣材料包括聚乙烯醇、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、丙烯酸树脂Ⅵ号、聚乙烯吡咯烷酮、EudragitE、胃溶欧巴代包衣粉、胃溶易释丽包衣粉中的一种或几种的混合物；
此外，胃溶型包衣材料中还可以添加：增塑剂 0 ～ 25%、消泡剂 0 ～ 2%、抗粘剂 0 ～ 25%、遮光剂 0 ～ 13%，
所述的增塑剂选自柠檬酸三乙酯、乙酰柠檬酸三乙酯、乙酰柠檬酸三丁酯、二丁基癸二酸酯、酞酸二丁酯、甘油、甘油三醋酸酯、甘油单醋酸酯、精制椰子油、聚乙二醇、丙二醇、邻苯二甲酸二乙酯、聚山梨酯-80、吐温-80、蓖麻油中的一种或几种的混合物；
所述的消泡剂为甲基硅油或二甲基硅油中的一种或两种的混合物；
所述的抗粘剂选自滑石粉、微粉硅胶或硬脂酸镁中的一种或几种的混合物；
所述的遮光剂选自钛白粉或色淀中的一种或几种的混合物；
3) 包肠溶衣层：采用本领域公知的方法，将肠溶型包衣材料混合均匀，配制成10-20％的肠溶衣层包衣液，在2）得到的包了胃溶型隔离层的基础上增重5.0%～15.0%，
其中，所述的肠溶型包衣材料包括对苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、乙酸邻苯二甲酸纤维素、羟丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸酯、肠溶欧巴代包衣粉、肠溶易释丽包衣粉、Eudragit E30D-55型、Eudragit RL 30D型、Eudragit RL 型、Eudragit RS 型、Eudragit L100 型、Eudragit L100-55 型、丙烯酸树脂II 号、丙烯酸树脂III 号中的一种或几种的混合物；
此外，肠溶型包衣材料中还可以添加：增塑剂 0 ～ 50%、消泡剂 0 ～ 4%、抗粘剂 0 ～ 50%、遮光剂 0 ～ 10%，
其中，所述的增塑剂选自柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯、吐温-80、邻苯二甲酸二丁酯、邻苯二甲酸二乙酯、蓖麻油中一种或几种的混合物；
所述的消泡剂为甲基硅油或二甲基硅油中的一种或两种的混合物；
所述的抗粘剂选自滑石粉、微粉硅胶或硬脂酸镁中的一种或几种的混合物；
所述的遮光剂选自钛白粉或色淀中的一种或几种的混合物。
本发明还提供了一种由药物内芯、胃溶型隔离层、肠溶衣层组成的屈螺酮炔雌醇肠溶胶囊，以制成3000粒计，其制备方法包括以下步骤：
1) 制药物内芯：将组成药物内芯的屈螺酮6～9g、炔雌醇0.06～0.09g、填充剂 173.4～217.8g、崩解剂 28.8～73.2g、黏合剂 7.2～12g充分混合均匀，制成微丸，即得药物内芯；
其中，所述的填充剂选自预胶化淀粉、预糊化淀粉、淀粉乳糖、微晶纤维素、淀粉、乳糖、甘露醇、磷酸氢钙、糊精和蔗糖中的任意一种或几种的混合物；
所述的崩解剂选自预胶化淀粉、预糊化淀粉、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、淀粉和低取代羟丙基甲基纤维素中的任意一种或几种的混合物；
所述的黏合剂选自聚维酮、淀粉浆(糊)、微晶纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、低取代羟丙基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素中的一种或几种的混合物；
所述微丸是指药物粉末和辅料构成的直径小于2.5mm的圆球状实体；
2) 包胃溶型隔离层：采用本领域公知的方法，将胃溶型包衣材料混合均匀，配制成10-20％的胃溶型隔离层包衣液，对1）得到的药物内芯外面进行包衣，使增重2.0%～8.0%，
其中，所述的胃溶型包衣材料包括聚乙烯醇、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、丙烯酸树脂Ⅵ号、聚乙烯吡咯烷酮、EudragitE、胃溶欧巴代包衣粉、胃溶易释丽包衣粉中的一种或几种的混合物；
此外，胃溶型包衣材料中还可以添加：增塑剂 0 ～ 25%、消泡剂 0 ～ 2%、抗粘剂 0 ～ 25%、遮光剂 0 ～ 13%，
所述的增塑剂选自柠檬酸三乙酯、乙酰柠檬酸三乙酯、乙酰柠檬酸三丁酯、二丁基癸二酸酯、酞酸二丁酯、甘油、甘油三醋酸酯、甘油单醋酸酯、精制椰子油、聚乙二醇、丙二醇、邻苯二甲酸二乙酯、聚山梨酯-80、吐温-80、蓖麻油中的一种或几种的混合物；
所述的消泡剂为甲基硅油或二甲基硅油中的一种或两种的混合物；
所述的抗粘剂选自滑石粉、微粉硅胶或硬脂酸镁中的一种或几种的混合物；
所述的遮光剂选自钛白粉或色淀中的一种或几种的混合物；
3) 包肠溶衣层：采用本领域公知的方法，将肠溶型包衣材料混合均匀，配制成10-20％的肠溶衣层包衣液，在2）得到的包了胃溶型隔离层的基础上增重5.0%～15.0%，
其中，所述的肠溶型包衣材料包括对苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、乙酸邻苯二甲酸纤维素、羟丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸酯、肠溶欧巴代包衣粉、肠溶易释丽包衣粉、Eudragit E30D-55型、Eudragit RL 30D型、Eudragit RL 型、Eudragit RS 型、Eudragit L100 型、Eudragit L100-55 型、丙烯酸树脂II 号、丙烯酸树脂III 号中的一种或几种的混合物；
此外，肠溶型包衣材料中还可以添加：增塑剂 0 ～ 50%、消泡剂 0 ～ 4%、抗粘剂 0 ～ 50%、遮光剂 0 ～ 10%，
其中，所述的增塑剂选自柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯、吐温-80、邻苯二甲酸二丁酯、邻苯二甲酸二乙酯、蓖麻油中一种或几种的混合物；
所述的消泡剂为甲基硅油或二甲基硅油中的一种或两种的混合物；
所述的抗粘剂选自滑石粉、微粉硅胶或硬脂酸镁中的一种或几种的混合物；
所述的遮光剂选自钛白粉或色淀中的一种或几种的混合物；
4)将步骤 3)得到的肠溶微丸装入空胶囊中。
通过药物与辅料相容性研究，以上优选胃溶型包衣材料为已经预混好的商品化胃溶包衣粉，有利于质量可控和稳定，如胃溶欧巴代包衣粉、胃溶易释丽包衣粉等。其中，最优选的胃溶型隔离层为胃溶欧巴代包衣粉85G63069。
通过药物与辅料相容性研究，优选肠溶型包衣材料为已经预混好的商品化肠溶包衣粉，有利于质量可控和稳定，如肠溶欧巴代包衣粉、肠溶易释丽包衣粉等。其中，最优选的肠溶衣层为肠溶欧巴代包衣粉93O640001。
以上所述药物与辅料相容性研究，指药物与辅料间相互作用研究。辅料是制剂中除主药（本发明中指屈螺酮和炔雌醇）外其他物料的总称，是药物制剂的重要组成部分，可根据剂型的特点及药品给药途径的需要进行选择，根据《化学药物制剂研究技术指导原则》的要求，所用辅料不应与主药发生不良相互作用，不影响制剂的含量测定及有关物质检查。进一步的，所述屈螺酮炔雌醇肠溶片，以制成3000片计，组成药物内芯的成分优选为：屈螺酮6~9g、炔雌醇0.06~0.09g、填充剂优选为乳糖144.6~187.8g、崩解剂优选为淀粉28.8~43.2g和预胶化淀粉0~42.0g、黏合剂优选为聚维酮K30 7.2~12.0g、润滑剂优选为硬脂酸镁2.4~2.7g；胃溶型包衣材料优选为胃溶欧巴代包衣粉，并在药物内芯基础上增重3.0-5.0%；肠溶型包衣材料优选为肠溶欧巴代包衣粉，并在包了胃溶型隔离层的基础上增重8.0%～12.0%。
所述屈螺酮炔雌醇肠溶片，以制成3000片计，组成药物内芯的成分最优选为：屈螺酮9g、炔雌醇0.09g、填充剂最优选为乳糖144.6g、崩解剂最优选为淀粉43.2g和预胶化淀粉28.8g、黏合剂最优选为聚维酮K30 9.6g、润滑剂最优选为硬脂酸镁2.4g；，并在药物内芯基础上增重3.0-4.0%；肠溶型包衣材料优选为肠溶欧巴代包衣粉（型号93O640001），并在包了胃溶型隔离层的基础上增重8.0%～10.0%。
同样，所述屈螺酮炔雌醇肠溶胶囊，以制成3000粒计，组成药物内芯的成分优选为：屈螺酮6~9g、炔雌醇0.06~0.09g、填充剂优选为乳糖144.6~187.8g、崩解剂优选为淀粉0~43.2g和预胶化淀粉28.8g、黏合剂优选为聚维酮K30 7.2~9.6g；胃溶型包衣材料优选为胃溶欧巴代包衣粉，并在药物内芯基础上增重3.0-6.0%；肠溶型包衣材料优选为肠溶欧巴代包衣粉，并在包了胃溶型隔离层的基础上增重8.0%～15.0%。
所述屈螺酮炔雌醇肠溶胶囊，以制成3000粒计，组成药物内芯的成分最优选为：屈螺酮9g、炔雌醇0.09g、填充剂最优选为乳糖144.6g、崩解剂最优选为淀粉43.2g和预胶化淀粉28.8g、黏合剂最优选为聚维酮K30 9.6g；胃溶型包衣材料最优选为胃溶欧巴代包衣粉（型号85G63069），并在药物内芯基础上增重4.0-6.0%；肠溶型包衣材料优选为肠溶欧巴代包衣粉（型号93O640001），并在包了胃溶型隔离层的基础上增重10.0%～12.0%。
有益效果：本发明提供的技术方案有效的避免了屈螺酮和炔雌醇与胃酸的反应，减少了呕吐恶心等不良反应，避免了屈螺酮在胃中的异构化问题，胃溶型隔离层有效避免了屈螺酮和炔雌醇与肠溶材料接触发生反应，提高了药物的稳定性。该制剂的制备方法简单易操作、适于工业化生产。
附图说明
图1参比制剂和肠溶片中屈螺酮在水中的释放曲线。
图2参比制剂和肠溶片中炔雌醇在水中的释放曲线。
图3参比制剂和肠溶片中屈螺酮在PH6.8溶液中的释放曲线。
图4参比制剂和肠溶片中炔雌醇在PH6.8溶液中的释放曲线。
具体实施方式
根据下述实施例，可以更好地理解本发明。然而，本领域的技术人员容易理解，实施例所描述的内容仅用于说明本发明，而不应当也不会限制权利要求书中所详细描述的本发明。
实施例1屈螺酮炔雌醇肠溶片的制备（以3000片计）
制备方法：
1) 制药物内芯：将药物内芯的各组成成分中的屈螺酮、炔雌醇、填充剂、崩解剂及黏合剂充分混合均匀，制成软材后制粒，对颗粒干燥后加入润滑剂总混，压片，即得药物内芯；
2) 包胃溶型隔离层：将胃溶型隔离层的胃溶型包衣材料混合均匀，配制成10-20％的胃溶型隔离层包衣液，对1）得到的药物内芯外面进行包衣，使增重2.0%～8.0%；
3) 将肠溶衣层的肠溶型包衣材料混合均匀，配制成10-20％的肠溶衣层包衣液，在2）得到的包了胃溶型隔离层的基础上增重5.0%～15.0%。
实施例2屈螺酮炔雌醇肠溶片的制备（以3000片计）
制备方法：
1) 制药物内芯：将药物内芯的各组成成分中的屈螺酮、炔雌醇、填充剂、崩解剂及黏合剂充分混合均匀，制成软材后制粒，对颗粒干燥后加入润滑剂总混，压片，即得药物内芯；
2) 包胃溶型隔离层：将胃溶型隔离层的胃溶型包衣材料混合均匀，配制成10-20％的胃溶型隔离层包衣液，对1）得到的药物内芯外面进行包衣，使增重3.0%～4.0%；
3) 将肠溶衣层的肠溶型包衣材料混合均匀，配制成10-20％的肠溶衣层包衣液，在2）得到的包了胃溶型隔离层的基础上增重8.0%～10.0%。
实施例3屈螺酮炔雌醇肠溶片的制备（以3000片计）
制备方法同实施例1。
实施例4屈螺酮炔雌醇肠溶片的制备（以3000片计）
制备方法：
1) 制药物内芯：将药物内芯的各组成成分中的屈螺酮、炔雌醇、填充剂、崩解剂及黏合剂充分混合均匀，制成软材后制粒，对颗粒干燥后加入润滑剂总混，压片，即得药物内芯；
2) 包胃溶型隔离层：将胃溶型隔离层的胃溶型包衣材料、增塑剂、消泡剂、抗粘剂、遮光剂混合均匀，配制成10-20％的胃溶型隔离层包衣液，对1）得到的药物内芯外面进行包衣，使增重3.0%～5.0%；
3) 将肠溶衣层的肠溶型包衣材料、增塑剂、抗粘剂、遮光剂混合均匀，配制成10-20％的肠溶衣层包衣液，在2）得到的包了胃溶型隔离层的基础上增重8.0%～12.0%。
实施例5 屈螺酮炔雌醇肠溶胶囊的制备（以3000粒计）
制备方法：
1) 制药物内芯：将屈螺酮、炔雌醇与填充剂、崩解剂、黏合剂充分混合均匀采用本领域公知的方法，制成微丸，即得药物内芯；
2) 包胃溶型隔离层：将胃溶型隔离层的胃溶型包衣材料混合均匀，配制成10-20％的胃溶型隔离层包衣液，对1）得到的药物内芯外面进行包衣，使增重4.0%～6.0%；
3) 将肠溶衣层的肠溶型包衣材料混合均匀，配制成10-20％的肠溶衣层包衣液，在2）得到的包了胃溶型隔离层的基础上增重10.0%～12.0%，得肠溶微丸；
4)将步骤 3)得到的肠溶微丸装入空胶囊中。
实施例6屈螺酮炔雌醇肠溶胶囊的制备（以3000粒计）
制备方法：
1) 制药物内芯：将屈螺酮、炔雌醇与填充剂、崩解剂、黏合剂充分混合均匀采用本领域公知的方法，制成微丸，即得药物内芯；
2) 包胃溶型隔离层：将胃溶型隔离层的胃溶型包衣材料、增塑剂、抗粘剂混合均匀，配制成10-20％的胃溶型隔离层包衣液，对1）得到的药物内芯外面进行包衣，使增重3.0%～6.0%；
3) 将肠溶衣层的肠溶型包衣材料、增塑剂、消泡剂、抗粘剂、遮光剂混合均匀，配制成10-20％的肠溶衣层包衣液，在2）得到的包了胃溶型隔离层的基础上增重8.0%～15.0%，得肠溶微丸；
4)将步骤 3)得到的肠溶微丸装入空胶囊中。
实施例7屈螺酮炔雌醇肠溶胶囊的制备（以3000粒计）
制备方法：
1) 制药物内芯：将屈螺酮、炔雌醇与填充剂、崩解剂、黏合剂充分混合均匀采用本领域公知的方法，制成微丸，即得药物内芯；
2) 包胃溶型隔离层：将胃溶型隔离层的胃溶型包衣材料混合均匀，配制成10-20％的胃溶型隔离层包衣液，对1）得到的药物内芯外面进行包衣，使增重2.0%～8.0%；
3) 将肠溶衣层的肠溶型包衣材料、增塑剂、抗粘剂、遮光剂混合均匀，配制成10-20％的肠溶衣层包衣液，在2）得到的包了胃溶型隔离层的基础上增重5.0%～15.0%，得肠溶微丸；
4)将步骤 3)得到的肠溶微丸装入空胶囊中。
实施例8 本发明提供的屈螺酮炔雌醇肠溶片与原研屈螺酮炔雌醇片(优思明)的释放度对比。
实验目的：通过实验验证本发明提供的屈螺酮炔雌醇肠溶制剂与原研屈螺酮炔雌醇片的差异。
实验制剂：参比制剂为由德国拜耳医药公司研发的屈螺酮炔雌醇片，其商品名为优思明（yasmin）；每片含屈螺酮30mg，炔雌醇0.03mg；试验制剂为通过本发明实施例2制备的屈螺酮炔雌醇肠溶片（三批样品：120904、120905和120906）。
实验方法：取本品，照释放度测定法[中国药典2010年版二部附录X D第二法（二）]，采用释放度测定法（中国药典2010年版二部附录X C第二法）装置试验。
实验结果：
表1 在酸性条件下，参比制剂与试验制剂的释放度数据
表2 在水和肠道条件（pH6.8）下，参比制剂与试验制剂（三批样品：120904、120905和120906）的释放度数据
| 屈螺酮 | 0 min | 10 min | 15 min | 30 min | 45 min | 60 min |
| 参比制剂（水） | 0 | 72.0 | 93.0 | 96.6 | ||
| 120904（水） | 0 | 87.5 | 93.6 | 94.8 | 94.5 | |
| 120905（水） | 0 | 88.9 | 92.2 | 93.9 | 94.6 | |
| 120906（水） | 0 | 72.4 | 93.0 | 96.1 | 96.7 | |
| 参比制剂（pH6.8） | 0 | 69.7 | 90.2 | 92.8 | ||
| 120904（pH6.8） | 0 | 30.6 | 77.1 | 93.9 | 95.2 | 95.7 |
| 120905（pH6.8） | 0 | 68.4 | 82.1 | 91.4 | 93.3 | 93.1 |
| 120906（pH6.8） | 0 | 42.4 | 81.1 | 92.1 | 94.1 | 94.0 |
| 炔雌醇 | 0 min | 10 min | 15 min | 30 min | 45 min | 60 min |
| 参比制剂（水） | 0 | 73.5 | 93.4 | 94.2 | ||
| 120904（水） | 0 | 83.4 | 87.8 | 88.3 | 88.5 | |
| 120905（水） | 0 | 83.5 | 87.0 | 88.3 | 88.8 | |
| 120906（水） | 0 | 68.5 | 87.8 | 91.6 | 91.7 | |
| 参比制剂（pH6.8） | 0 | 70.4 | 92.5 | 93.4 | ||
| 120904（pH6.8） | 0 | 27.8 | 73.8 | 87.3 | 89.3 | 88.4 |
| 120905（pH6.8） | 0 | 63.6 | 80.0 | 87.1 | 87.9 | 87.8 |
| 120906（pH6.8） | 0 | 38.5 | 78.1 | 88.3 | 88.5 | 89.1 |
通过上表1-2和图1-4可见，屈螺酮炔雌醇肠溶片与原研屈螺酮炔雌醇片具有相似的释放度，本发明提供了一种能够避免与胃酸发生反应、且不影响药物释放和吸收的、且适于工业化生产的含屈螺酮和炔雌醇的肠溶制剂及其制备方法。
实施例9 屈螺酮炔雌醇与肠溶型包衣粉的相容性实验。
实验目的：测定屈螺酮和炔雌醇与肠溶型包衣粉混合后，有关物质在高温、高湿、强光条件下的变化。
实验试剂：屈螺酮原料，炔雌醇原料，肠溶欧巴代包衣粉（型号：93O640001），肠溶小伦包衣粉。
实验方法：参照中国药典2010版二部附录XIXC药物稳定性试验指导原则。
实验结果：
表3肠溶型包衣粉与屈螺酮的相容性试验数据
备注：杂质E（异屈螺酮），限度 0.3%；
屈螺酮未知杂质A、B，报告限度0.1%，鉴定限度0.5%。
表4肠溶型包衣粉与炔雌醇的相容性试验数据
备注：杂质A（6α-OH-炔雌醇）和杂质B（6β-OH-炔雌醇），限度0.3%；
杂质D（△9,11-炔雌醇），限度1.0%；
炔雌醇未知杂质C，报告限度0.1%，鉴定限度1.0%。
实验证明，屈螺酮和炔雌醇与肠溶型包衣粉的相容性差，特别是炔雌醇，杂质A、B接近或超过限度0.3%，且有新增杂质超过报告限度。因此，难以实现在屈螺酮炔雌醇外直接包肠溶衣层。
实施例10 本发明提供的屈螺酮炔雌醇肠溶片的有关物质。
实验目的：通过实验验证本发明提供的屈螺酮炔雌醇肠溶片有关物质是否增加。
实验制剂：屈螺酮原料，炔雌醇原料，通过本发明实施例1-3制备的屈螺酮炔雌醇肠溶片（肠溶片1-3）。
实验方法：有关物质采用高效液相色谱法（中国药典2010版二部附录V D）测定。
实验结果：
表5 屈螺酮炔雌醇肠溶片的屈螺酮有关物质
| 屈螺酮有关物质 | 杂质E（异屈螺酮）（%） | 杂质A（%） | 杂质B（%） | 总杂（%） |
| 屈螺酮原料 | 0 | 0.042 | 0.026 | 0.068 |
| 肠溶片1 | 0 | 0.041 | 0.028 | 0.069 |
| 肠溶片2 | 0 | 0.040 | 0.028 | 0.068 |
| 肠溶片3 | 0 | 0.040 | 0.029 | 0.069 |
备注：杂质E（异屈螺酮），限度 0.3%；
屈螺酮未知杂质A、B，报告限度0.1%，鉴定限度0.5%。
表6 屈螺酮炔雌醇肠溶片的炔雌醇有关物质
备注：杂质A（6α-OH-炔雌醇）和杂质B（6β-OH-炔雌醇），限度0.3%；
杂质D（△9,11-炔雌醇），限度1.0%；
炔雌醇未知杂质C，报告限度0.1%，鉴定限度1.0%。
通过以上实施例9和10的数据证明，屈螺酮和炔雌醇与肠溶型包衣材料相容性差，而增加了胃溶型隔离层的肠溶制剂与原料相比，没有显著增加杂质含量，胃溶型隔离层的隔离作用得到有效体现，避免了屈螺酮和炔雌醇与肠溶材料接触而发生反应，本发明提供的屈螺酮炔雌醇肠溶片的有关物质与原研类似，具有良好的质量稳定性。
Claims (6)
1.一种由药物内芯、胃溶型隔离层、肠溶衣层组成的屈螺酮炔雌醇肠溶片，以制成3000片计，其制备方法包括以下步骤：
1) 制药物内芯：将组成药物内芯的屈螺酮6～9g、炔雌醇0.06～0.09g、填充剂 173.4～217.8g、崩解剂 28.8～73.2g、黏合剂 7.2～12g充分混合均匀，制成软材后制粒，对颗粒干燥后加入润滑剂2.4～2.7g总混，压片，即得药物内芯，
其中，所述的填充剂选自预胶化淀粉、预糊化淀粉、淀粉乳糖、微晶纤维素、淀粉、乳糖、甘露醇、磷酸氢钙、糊精和蔗糖中的任意一种或几种的混合物，
所述的崩解剂选自预胶化淀粉、预糊化淀粉、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、淀粉和低取代羟丙基甲基纤维素中的任意一种或几种的混合物，
所述的黏合剂选自聚维酮、淀粉浆(糊)、微晶纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、低取代羟丙基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素中的一种或几种的混合物，
所述的润滑剂选自硬脂酸镁、二氧化硅、滑石粉和氢化植物油中的一种或几种的混合物；
2) 包胃溶型隔离层：采用本领域公知的方法，将胃溶型包衣材料混合均匀，配制成10-20％的胃溶型隔离层包衣液，对1）得到的药物内芯外面进行包衣，使增重2.0%～8.0%，
其中，所述的胃溶型包衣材料包括聚乙烯醇、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、丙烯酸树脂Ⅵ号、聚乙烯吡咯烷酮、EudragitE、胃溶欧巴代包衣粉、胃溶易释丽包衣粉中的一种或几种的混合物；
3) 包肠溶衣层：采用本领域公知的方法，将肠溶型包衣材料混合均匀，配制成10-20％的肠溶衣层包衣液，在2）得到的包了胃溶型隔离层的基础上增重5.0%～15.0%，
其中，所述的肠溶型包衣材料包括对苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、乙酸邻苯二甲酸纤维素、羟丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸酯、肠溶欧巴代包衣粉、肠溶易释丽包衣粉、Eudragit E30D-55型、Eudragit RL 30D型、Eudragit RL 型、Eudragit RS 型、Eudragit L100 型、Eudragit L100-55 型、丙烯酸树脂II 号、丙烯酸树脂III 号中的一种或几种的混合物。
2.一种由药物内芯、胃溶型隔离层、肠溶衣层组成的屈螺酮炔雌醇肠溶胶囊，以制成3000粒计，其制备方法包括以下步骤：
1) 制药物内芯：将组成药物内芯的屈螺酮6～9g、炔雌醇0.06～0.09g、填充剂 173.4～217.8g、崩解剂 28.8～73.2g、黏合剂 7.2～12.0g充分混合均匀，制成微丸，即得药物内芯；
其中，所述的填充剂选自预胶化淀粉、预糊化淀粉、淀粉乳糖、微晶纤维素、淀粉、乳糖、甘露醇、磷酸氢钙、糊精和蔗糖中的任意一种或几种的混合物；
所述的崩解剂选自预胶化淀粉、预糊化淀粉、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、淀粉和低取代羟丙基甲基纤维素中的任意一种或几种的混合物；
所述的黏合剂选自聚维酮、淀粉浆(糊)、微晶纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、低取代羟丙基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素中的一种或几种的混合物；2) 包胃溶型隔离层：采用本领域公知的方法，将胃溶型包衣材料混合均匀，配制成10-20％的胃溶型隔离层包衣液，对1）得到的药物内芯外面进行包衣，使增重2.0%～8.0%，
其中，所述的胃溶型包衣材料包括聚乙烯醇、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、丙烯酸树脂Ⅵ号、聚乙烯吡咯烷酮、EudragitE、胃溶欧巴代包衣粉、胃溶易释丽包衣粉中的一种或几种的混合物；
3) 包肠溶衣层：采用本领域公知的方法，将肠溶型包衣材料混合均匀，配制成10-20％的肠溶衣层包衣液，在2）得到的包了胃溶型隔离层的基础上增重5.0%～15.0%，
其中，所述的肠溶型包衣材料包括对苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、乙酸邻苯二甲酸纤维素、羟丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸酯、肠溶欧巴代包衣粉、肠溶易释丽包衣粉、Eudragit E30D-55型、Eudragit RL 30D型、Eudragit RL 型、Eudragit RS 型、Eudragit L100 型、Eudragit L100-55 型、丙烯酸树脂II 号、丙烯酸树脂III 号中的一种或几种的混合物；
4)将步骤 3)得到的肠溶微丸装入空胶囊中。
3.根据权利要求1所述的屈螺酮炔雌醇肠溶片，其特征在于，以制成3000片计，组成药物内芯的成分优选为：屈螺酮6~9g、炔雌醇0.06~0.09g、填充剂优选为乳糖144.6~187.8g、崩解剂优选为淀粉28.8~43.2g和预胶化淀粉0~42.0g、黏合剂优选为聚维酮K30 7.2~12.0g、润滑剂优选为硬脂酸镁2.4~2.7g；胃溶型包衣材料优选为胃溶欧巴代包衣粉，并在药物内芯基础上增重3.0-5.0%；肠溶型包衣材料优选为肠溶欧巴代包衣粉，并在包了胃溶型隔离层的基础上增重8.0%～12.0%。
4.根据权利要求3所述的屈螺酮炔雌醇肠溶片，其特征在于，以制成3000片计，组成药物内芯的成分优选为：屈螺酮9g、炔雌醇0.09g、填充剂优选为乳糖144.6g、崩解剂优选为淀粉43.2g和预胶化淀粉28.8g、黏合剂优选为聚维酮K30 9.6g、润滑剂优选为硬脂酸镁2.4g；胃溶型包衣材料优选为胃溶欧巴代包衣粉（型号85G63069），并在药物内芯基础上增重3.0-4.0%；肠溶型包衣材料优选为肠溶欧巴代包衣粉（型号93O640001），并在包了胃溶型隔离层的基础上增重8.0%～10.0%。
5.根据权利要求2 所述的屈螺酮炔雌醇肠溶胶囊，其特征在于，以制成3000粒计，组成药物内芯的成分优选为：屈螺酮6~9g、炔雌醇0.06~0.09g、填充剂优选为乳糖144.6~187.8g、崩解剂优选为淀粉0~43.2g和预胶化淀粉28.8g、黏合剂优选为聚维酮K30 7.2~9.6g；胃溶型包衣材料优选为胃溶欧巴代包衣粉，并在药物内芯基础上增重3.0-6.0%；肠溶型包衣材料优选为肠溶欧巴代包衣粉，并在包了胃溶型隔离层的基础上增重8.0%～15.0%。
6.根据权利要求5 所述的屈螺酮炔雌醇肠溶胶囊，其特征在于，以制成3000粒计，组成药物内芯的成分优选为：屈螺酮9g、炔雌醇0.09g、填充剂优选为乳糖144.6g、崩解剂优选为淀粉43.2g和预胶化淀粉28.8g、黏合剂优选为聚维酮K30 9.6g；胃溶型包衣材料优选为胃溶欧巴代包衣粉（型号85G63069），并在药物内芯基础上增重4.0-6.0%；肠溶型包衣材料优选为肠溶欧巴代包衣粉（型号93O640001），并在包了胃溶型隔离层的基础上增重10.0%～12.0%。
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