CN104083769A - 活疫苗的耐热冻干保护剂及其制备方法和应用 - Google Patents
活疫苗的耐热冻干保护剂及其制备方法和应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种活疫苗的耐热冻干保护剂及其制备方法,所述活疫苗的耐热冻干保护剂由以下原料按重量配比组成:明胶1~10%,蔗糖2~10%,Trolox0.01~0.2%,精氨酸0.1~2%,聚乙烯吡咯烷酮0.5~8%,余量为注射用水。与常规的保护剂相比,本发明提供的活疫苗的耐热冻干保护剂更能有效地保护猪乙型脑炎疫苗中病毒活力,37℃条件下耐热超过20天,2~8℃能保存2年以上,降低了疫苗对温度保存条件的要求,方便疫苗贮藏和冷链运输。而且,本发明提升了疫苗的免疫效果,免疫猪体的抗体产生更快,持续时间更长。本发明提供的活疫苗的耐热冻干保护剂的制备方法简单,适应规模化生产。
Description
技术领域
本发明涉及生物制药技术领域,具体涉及一种活疫苗的耐热冻干保护剂及其制备方法和应用。
背景技术
病毒等生物活性物质及其相关制品的热敏感性一直是活疫苗长期保存的瓶颈。我国幅员辽阔,经济水平差异较大,运输、使用过程中疫苗短期暴露高温环境(甚至45℃以上)的现象依然存在,所以对活疫苗的耐热性能提出了更高的要求。
耐热冻干保护剂考虑了活疫苗在较高温度和较长保存时间的情况下,冻干物质可能产生的物理和化学变化对活疫苗存活的影响。目前,国内已有部分生物制品在2~8℃条件保存,具有一定的耐热能力,但还有相当一部分生物制品仍处于低温状态保存,尚未开发到2~8℃条件保存。
早在20世纪80年代发达国家就已开始进行耐热保护剂的研究,目前他们的冻干活疫苗基本上使用耐热保护剂,而且保护剂的研究和应用属于专利资料,各国都处于保密状态。国内兽用生物制品耐热保护剂的研究起步较晚,近年来关于这方面的研究报道主要包括鸡新城疫、鸡传染性法氏囊、鸡马立克氏病、鸡传染性支气管炎、鸡痘和猪瘟冻干活疫苗的耐热保护剂研究,但尚未见猪乙型脑炎活疫苗耐热冻干保护剂的相关报道。
另外,猪乙型脑炎活疫苗免疫机体后主要以细胞免疫为主,所以在进行抗体监测时,抗体上升的晚并持续的时间短,经常会有免疫猪乙型脑炎活疫苗不久后暴发乙型脑炎病的情况。
发明内容
有鉴于此,本发明的目的在于提出一种活疫苗的耐热冻干保护剂及其制备方法和应用,以降低疫苗对温度保存条件的要求,同时提高和延长免疫动物的抗体水平。
基于上述目的,本发明提供的活疫苗的耐热冻干保护剂由明胶、蔗糖、Trolox、精氨酸、聚乙烯吡咯烷酮和注射用水组成。
可选地,所述活疫苗的耐热冻干保护剂由以下原料按重量配比组成:
明胶1~10%,蔗糖2~10%,Trolox0.01~0.2%,精氨酸0.1~2%,聚乙烯吡咯烷酮0.5~8%,余量为注射用水。
优选地,所述活疫苗的耐热冻干保护剂由以下原料按重量配比组成:
明胶4~7%,蔗糖4~6%,Trolox0.05~0.15%,精氨酸0.5~1.5%,聚乙烯吡咯烷酮1~2%,余量为注射用水。
本发明还提供制备上述活疫苗的耐热冻干保护剂的方法,所述制备方法是:
将明胶、蔗糖、聚乙烯吡咯烷酮依次溶于注射用水中,然后将溶液灭菌;
将Trolox、精氨酸依次溶于注射用水中,然后将溶液过滤除菌;
将所述灭菌后的溶液和所述过滤除菌后的溶液混合,即得到所述活疫苗的耐热冻干保护剂。
较佳地,所述活疫苗的耐热冻干保护剂的制备方法是:
将明胶、蔗糖、聚乙烯吡咯烷酮依次溶于注射用水中,然后于110~130℃条件下将溶液灭菌10~40分钟;
将Trolox、精氨酸依次溶于注射用水中,然后采用0.2~0.25μm滤膜将溶液过滤除菌;
将所述灭菌后的溶液和所述过滤除菌后的溶液的温度分别恢复到20~30℃后,再混合均匀,即得到所述活疫苗的耐热冻干保护剂。
本发明还提供上述活疫苗的耐热冻干保护剂在活疫苗制备中的应用,所述活疫苗为猪乙型脑炎活疫苗。
较佳地,所述应用包括:
将所述活疫苗的耐热冻干保护剂与猪乙型脑炎活疫苗病毒液按照体积比0.5~2:1~2混合;
将混合溶液的pH值调至7.5~7.8后进行冷冻干燥,即得到猪乙型脑炎耐热冻干保护剂活疫苗。
优选地,所述冷冻干燥的步骤包括:
1)将活疫苗在常压、温度为-30℃以下的条件下保持1~3小时;
2)将活疫苗在真空度为5~15Pa、温度为-20~-15℃条件下保持20~40分钟;
3)将活疫苗在真空度为5~15Pa、温度为-10~-5℃条件下保持10~15小时;
4)将活疫苗在真空度为5~15Pa、温度为-2~2℃条件下保持1~3小时;
5)将活疫苗在真空度为5~15Pa、温度为8~12℃条件下保温1~3小时;
6)将活疫苗在真空度为5~15Pa、温度为25~30℃条件下保温8~12小时;
在步骤2)~步骤6)的冻干过程中,冷凝器温度保持在-50~-70℃。
较佳地,所述猪乙型脑炎病毒效价≥107.5TCID50/mL。
较佳地,先将所述耐热冻干保护剂和猪乙型脑炎病毒液的温度分别恢复到15~20℃,再混合均匀。
从上面所述可以看出,与现有冻干技术相比,本发明具有以下有益效果:与常规的保护剂相比,本发明提供的活疫苗的耐热冻干保护剂更能有效地保护猪乙型脑炎疫苗中病毒活力,37℃条件下耐热超过20天,2~8℃能保存2年以上,降低了疫苗对温度保存条件的要求,方便疫苗贮藏和冷链运输。而且,本发明提升了疫苗的免疫效果,免疫猪体的抗体产生更快,持续时间更长。本发明提供的活疫苗的耐热冻干保护剂的制备方法简单,适应规模化生产。
具体实施方式
为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚明白,以下结合具体实施例,对本发明进一步详细说明。
实施例1
本发明提供的活疫苗的耐热冻干保护剂由以下原料按重量配比组成:
明胶 4%,
蔗糖 6%,
Trolox 0.05%,
精氨酸 1.5%,
聚乙烯吡咯烷酮 1%,
余量为注射用水。
实施例2
本发明提供的活疫苗的耐热冻干保护剂由以下原料按重量配比组成:
明胶 5%,
蔗糖 5%,
Trolox 0.1%,
精氨酸 1.0%,
聚乙烯吡咯烷酮 2%,
余量为注射用水。
实施例3
本发明提供的活疫苗的耐热冻干保护剂由以下原料按重量配比组成:
明胶 7%,
蔗糖 4%,
Trolox 0.15%,
精氨酸 0.5%,
聚乙烯吡咯烷酮 1.5%,
余量为注射用水。
实施例4
本发明提供的活疫苗的耐热冻干保护剂由以下原料按重量配比组成:
明胶 7%,
蔗糖 4%,
Trolox 0.15%,
精氨酸 0.5%,
聚乙烯吡咯烷酮 2%,
余量为注射用水。
实施例5
本发明提供的活疫苗的耐热冻干保护剂由以下原料按重量配比组成:
明胶 10%,
蔗糖 8%,
Trolox 0.1%,
精氨酸 0.8%,
聚乙烯吡咯烷酮 2.2%,
余量为注射用水。
实施例6
本发明提供的活疫苗的耐热冻干保护剂由以下原料按重量配比组成:
明胶 5.5%,
蔗糖 8%,
Trolox 0.09%,
精氨酸 0.68%,
聚乙烯吡咯烷酮 1.8%,
余量为注射用水。
实施例7
本发明提供的活疫苗的耐热冻干保护剂由以下原料按重量配比组成:
明胶 4%,
蔗糖 6%,
Trolox 0.05%,
精氨酸 1.5%,
聚乙烯吡咯烷酮 1%,
余量为注射用水。
实施例8
本发明提供的活疫苗的耐热冻干保护剂的制备方法可以包括以下步骤:
将明胶、蔗糖、聚乙烯吡咯烷酮依次溶于注射用水中,然后于115℃条件下将溶液灭菌20分钟;
将Trolox、精氨酸依次溶于注射用水中,然后采用0.22μm滤膜将溶液过滤除菌;
将所述灭菌后的溶液和所述过滤除菌后的溶液的温度分别恢复到20℃后,再将两者溶液混合均匀,即得到所述活疫苗的耐热冻干保护剂。
实施例9
本发明提供的活疫苗的耐热冻干保护剂的制备方法可以包括以下步骤:
将明胶、蔗糖、聚乙烯吡咯烷酮依次溶于注射用水中,然后于121℃条件下将溶液灭菌20分钟;
将Trolox、精氨酸依次溶于注射用水中,然后采用0.25μm滤膜将溶液过滤除菌;
将所述灭菌后的溶液和所述过滤除菌后的溶液的温度分别恢复到26℃后,再将两者溶液混合均匀,即得到所述活疫苗的耐热冻干保护剂。
实施例10
本发明提供的活疫苗的耐热冻干保护剂的制备方法可以包括以下步骤:
将明胶、蔗糖、聚乙烯吡咯烷酮依次溶于注射用水中,然后于125℃条件下将溶液灭菌18分钟;
将Trolox、精氨酸依次溶于注射用水中,然后采用0.22μm滤膜将溶液过滤除菌;
将所述灭菌后的溶液和所述过滤除菌后的溶液的温度分别恢复到30℃后,再将两者溶液混合均匀,即得到所述活疫苗的耐热冻干保护剂。
本发明还提供所述活疫苗的耐热冻干保护剂在活疫苗制备中的应用,所述活疫苗为猪乙型脑炎活疫苗。
实施例11
作为本发明的一个实施例,猪乙型脑炎活疫苗的制备步骤如下:
本实施例所用毒种是猪乙型脑炎SA14-14-2株,由中国药品生物制品检定所鉴定、保管和供给。
选用10-14日龄SPF地鼠,首先无菌采取地鼠肾脏,剪成1-2mm小块,加入0.25%胰酶消化分散成单个细胞,除去胰酶,加入细胞生长液后种入转瓶内,置于37℃培养4~5天形成致密单层,然后弃去生长液,更换细胞维持液,同时按一定比例接种猪乙型脑炎病毒,待细胞病变达到80%左右时收获病毒液。经检测病毒效价≥107.5TCID50/mL时,方可用于配制疫苗。
实施例12猪乙型脑炎耐热冻干保护剂活疫苗的制备及其耐热试验和免疫效果试验
1、将试验疫苗分为A、B、C、D四个组别,制备方法如下:
A、B、C组试验疫苗:将本发明实施例1、2和3中的耐热冻干保护剂与实施例11中的猪乙型脑炎活疫苗病毒液(由湖南中岸生物药业有限公司细胞疫苗车间按《猪乙型脑炎活疫苗制造及检验试行规程》制备)按1:1的体积比混合,再将溶液的pH值调至7.5~7.8后进行冷冻干燥,即得到猪乙型脑炎耐热冻干保护剂活疫苗。
D组试验疫苗:用常规冻干保护剂(脱脂奶10g,蔗糖5g,加注射用水至100ml)与猪乙型脑炎活疫苗病毒液,按规程1:1的体积混合,再将溶液的pH值调至7.5~7.8后进行冷冻干燥,得到对照组冻干保护剂活疫苗。
其中,冷冻干燥的具体步骤为:
1)将活疫苗在常压、温度为-30℃以下的条件下保持1~3小时;
2)将活疫苗在真空度为10~15Pa、温度为-20~-15℃条件下保持20~40分钟;
3)将活疫苗在真空度为10~15Pa、温度为-10~-5℃条件下保持12~15小时;
4)将活疫苗在真空度为10~15Pa、温度为-2~2℃条件下保持1~3小时;
5)将活疫苗在真空度为10~15Pa、温度为8~12℃条件下保温1~3小时;
6)将活疫苗在真空度为10~15Pa、温度为25~30℃条件下保持8~10小时;
在步骤2)~步骤6)的冻干过程中,冷凝器温度保持在-50~-70℃。
2、耐热试验及结果
将以上4组试验疫苗分别置于2~8℃、37℃条件下保存,于不同时间检测试验疫苗效价变化情况。
效力检验:将疫苗用PBS液稀释至每头份1ml,再做10倍系列稀释,取10-5~10-7三个稀释度的病毒液,分别接种原代地鼠肾细胞,每个稀释度接种6瓶,同时设立同批对照6瓶,置于37℃培养7天,观察细胞病变,计算TCID50,每头份病毒含量应≧105.7TCID50。
试验疫苗在2~8℃、37℃条件下保存不同时间的效价检验结果见表1、表2。
表1 疫苗在2~8℃条件下保存6、12、18、24个月效价测定结果(TCID50/头份)
*TCID50/头份
表2 疫苗在37℃条件下保存7、14、21天效价测定结果(TCID50/头份)
*TCID50/头份
从以上试验结果可以看出在同样的温度条件下保存,使用耐热冻干保护剂的猪乙型脑炎活疫苗比常规保护剂冻干的疫苗病毒效价高1~2个滴度,表明耐热冻干保护剂能更有效保持病毒活性,减缓猪乙型脑炎病毒活疫苗效价损失。采用本发明的耐热冻干保护剂制备的猪乙型脑炎活疫苗在2~8℃条件下保存24个月或者37℃条件下保存21天每头份病毒含量均高于《猪乙型脑炎活疫苗制造及检验试行规程》规定的国家标准(每头份病毒含量应≧105.7TCID50)。
3、猪乙型脑炎耐热冻干保护剂活疫苗免疫效果试验
实验动物:3月龄易感猪,乙脑抗体阴性。
检测试剂:猪乙型脑炎病毒ELISA抗体检测试剂盒(武汉科前)。
试验设计:将A、C、D三组试验疫苗分别免疫四头易感猪,肌肉注射,每头猪免疫1头份剂量;设对照组四头,每头肌肉注射疫苗稀释液1ml,2周后以同等剂量进行二免。一免后7天、14天;二免后7天、14天、21天、28天45天、60天、75天、90天采血,分离血清,测定ELISA抗体。
试验结果:从表3中的抗体检测数据可知,使用耐热冻干保护剂的C组试验疫苗免疫免疫效果明显优于使用常规冻干保护剂的D组试验疫苗,具体体现在两方面:抗体产生快,一免后14天即全部转阳,而使用常规冻干保护剂的D组试验疫苗二免后14才能全部转阳;抗体持续时间更长,二免后90天仍有3头猪抗体阳性,但D组试验疫苗仅1头猪抗体阳性。
表3 试验疫苗抗体水平测定结果
阴性对照OD630nm值:0.064;阳性对照OD630nm值:1.216;样品OD630nm值≥0.32判定为阳性。
由此可知,本发明提供的活疫苗的耐热冻干保护剂具有耐热性能好、配制方法简单、提升疫苗免疫效果等优点。本发明耐热冻干保护剂可以使猪乙型脑炎活疫苗在2~8℃条件下保存24个月以上。
与现有冻干技术相比,本发明具有以下有益效果:与常规的保护剂相比,本发明提供的活疫苗的耐热冻干保护剂更能有效地保护猪乙型脑炎疫苗中病毒活力,37℃条件下耐热超过20天,2~8℃能保存2年以上,降低了疫苗对温度保存条件的要求,方便疫苗贮藏和冷链运输。而且,本发明提升了疫苗的免疫效果,免疫猪体的抗体产生更快,持续时间更长。本发明提供的活疫苗的耐热冻干保护剂的制备方法简单,适应规模化生产。
所属领域的普通技术人员应当理解:以上所述仅为本发明的具体实施例而已,并不用于限制本发明,凡在本发明的精神和原则之内,所做的任何修改、等同替换、改进等,均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种活疫苗的耐热冻干保护剂,其特征在于,所述活疫苗的耐热冻干保护剂由明胶、蔗糖、Trolox、精氨酸、聚乙烯吡咯烷酮和注射用水组成。
2.根据权利要求1所述的活疫苗的耐热冻干保护剂,其特征在于,所述活疫苗的耐热冻干保护剂由以下原料按重量配比组成:
明胶1~10%,蔗糖2~10%,Trolox0.01~0.2%,精氨酸0.1~2%,聚乙烯吡咯烷酮0.5~8%,余量为注射用水。
3.根据权利要求2所述的活疫苗的耐热冻干保护剂,其特征在于,所述活疫苗的耐热冻干保护剂由以下原料按重量配比组成:
明胶4~7%,蔗糖4~6%,Trolox0.05~0.15%,精氨酸0.5~1.5%,聚乙烯吡咯烷酮1~2%,余量为注射用水。
4.一种制备权利要求1~3中任意一项所述的活疫苗的耐热冻干保护剂的方法,其特征在于,所述制备方法是:
将明胶、蔗糖、聚乙烯吡咯烷酮依次溶于注射用水中,然后将溶液灭菌;
将Trolox、精氨酸依次溶于注射用水中,然后将溶液过滤除菌;
将所述灭菌后的溶液和所述过滤除菌后的溶液混合,即得到所述活疫苗的耐热冻干保护剂。
5.根据权利要求4所述的活疫苗的耐热冻干保护剂的制备方法,其特征在于,所述制备方法是:
将明胶、蔗糖、聚乙烯吡咯烷酮依次溶于注射用水中,然后于110~130℃条件下将溶液灭菌10~40分钟;
将Trolox、精氨酸依次溶于注射用水中,然后采用0.2~0.25μm滤膜将溶液过滤除菌;
将所述灭菌后的溶液和所述过滤除菌后的溶液的温度恢复到20~30℃后,再混合均匀,即得到所述活疫苗的耐热冻干保护剂。
6.根据权利要求1~3中任意一项所述的活疫苗的耐热冻干保护剂在活疫苗制备中的应用,其特征在于,所述活疫苗为猪乙型脑炎活疫苗。
7.根据权利要求6所述的活疫苗的耐热冻干保护剂在活疫苗制备中的应用,其特征在于,包括:
将所述活疫苗的耐热冻干保护剂与猪乙型脑炎活疫苗病毒液按照体积比0.5~2:1~2混合;
将混合溶液的pH值调至7.5~7.8后进行冷冻干燥,即得到猪乙型脑炎耐热冻干保护剂活疫苗。
8.根据权利要求7所述的活疫苗的耐热冻干保护剂在活疫苗制备中的应用,其特征在于,所述冷冻干燥的步骤包括:
1)将活疫苗在常压、温度为-30℃以下的条件下保持1~3小时;
2)将活疫苗在真空度为5~15Pa、温度为-20~-15℃条件下保持20~40分钟;
3)将活疫苗在真空度为5~15Pa、温度为-10~-5℃条件下保持10~15小时;
4)将活疫苗在真空度为5~15Pa、温度为-2~2℃条件下保持1~3小时;
5)将活疫苗在真空度为5~15Pa、温度为8~12℃条件下保温1~3小时;
6)将活疫苗在真空度为5~15Pa、温度为25~30℃条件下保温8~12小时;
在步骤2)~步骤6)的冻干过程中,冷凝器温度保持在-50~-70℃。
9.根据权利要求7所述的活疫苗的耐热冻干保护剂在活疫苗制备中的应用,其特征在于,所述猪乙型脑炎病毒效价≥107.5TCID50/mL。
10.根据权利要求7所述的活疫苗的耐热冻干保护剂在活疫苗制备中的应用,其特征在于,先将所述耐热冻干保护剂和猪乙型脑炎病毒液的温度分别恢复到15~20℃,再混合均匀。
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