CN104027841A

CN104027841A - 聚甲基丙烯酸甲酯骨接合剂

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Publication number: CN104027841A
Application number: CN201310569478.1A
Authority: CN
Inventors: S.福格特
Original assignee: Heraeus Medical GmbH
Current assignee: Heraeus Medical GmbH
Priority date: 2012-11-13
Filing date: 2013-11-13
Publication date: 2014-09-10
Anticipated expiration: 2033-11-13
Also published as: EP2730296B1; JP2016127935A; JP2014097378A; JP6151808B2; JP5932753B2; CN104027841B; AU2013248210A1; EP2730296A3; US20140135418A1; CA2830560C; US9233188B2; AU2013248210B2; EP2730296A2; DE102012022134A1; CA2830560A1

Abstract

本发明涉及聚甲基丙烯酸甲酯骨接合剂。具体地，本发明的主题是用作骨接合剂，特别是用于填充骨质疏松骨组织的可固化组合物，所述组合物包括至少一种有机聚合物和至少一种用于自由基聚合的单体、至少一种BET表面积为至少40m²/g的颗粒状无机添加剂，其中所述添加剂包括共价结合的羟基基团，其中所述组合物还包括至少一种脂肪酸酯或脂肪酸酯混合物。本发明的另一项主题是所述组合物用于填充骨质疏松骨组织的用途，且特别优选用于椎体成形术、椎体后凸成形术和骨质疏松骨组织中的钻孔的填充，并且涉及用于制备所述组合物的试剂盒。

Description

聚甲基丙烯酸甲酯骨接合剂

技术领域

本发明的主题是用作骨接合剂(bone cement)的可固化组合物，特别是用于骨质疏松骨组织的填充，其包括至少一种有机聚合物和至少一种用于自由基聚合的单体、至少一种BET表面积为至少40 m²/g的颗粒状无机添加剂，其中所述添加剂包括共价结合的羟基基团，其中所述组合物还包括至少一种脂肪酸酯或脂肪酸酯混合物。本发明的另一项主题是所述组合物用于填充骨质疏松骨组织的用途，并且特别优选用于椎体成形术（vertebroplasty）、椎体后凸成形术（kyphoplasty）和骨质疏松骨组织中钻孔的填充，以及用于制备所述组合物的试剂盒。根据本发明的组合物优选是聚甲基丙烯酸甲酯接合剂。

背景技术

聚甲基丙烯酸甲酯骨接合剂(PMMA骨接合剂)已经为人所知数十年，并且是基于Charnley爵士的开拓性工作(Charnley, J.: "Anchorage of the femoral head prosthesis of the shaft of the femur"；J. Bone Joint Surg. 42 (1960) 28-30)。PMMA骨接合剂的基本结构始终保持相同。PMMA骨接合剂由液体单体组分和粉末组分组成。单体组分通常包含单体甲基丙烯酸甲酯和溶解于其中的活化剂(例如，N,N-二甲基-对-甲苯胺)。粉末组分包括通过聚合（优选通过悬浮聚合）制成的基于甲基丙烯酸甲酯和共聚单体（例如苯乙烯、甲基丙烯酸酯或类似单体）的一种或多种聚合物以及放射不透明剂和引发剂(例如，过氧化二苯甲酰）。混合粉末组分和单体组分，甲基丙烯酸甲酯中的粉末组分的聚合物膨胀，其生成可塑性成形的料团。同时，活化剂N,N-二甲基-对-甲苯胺与过氧化二苯甲酰反应，其在该过程中分解形成自由基。由此形成的自由基触发甲基丙烯酸甲酯的自由基聚合。当进行甲基丙烯酸甲酯的聚合时，接合剂料团的粘度升高，直到该接合剂料团凝固并由此被固化。

椎体破裂通常发生于罹患骨质疏松症的年长患者中。所述椎体破裂中的一些因神经压迫而导致显著疼痛。Galibert等人在1987年首先描述了通过用骨接合剂填充(augmentation)来治疗椎体，创造了术语"经皮椎体成形术" (Galibert P., Deramond H., Rosat P., Le-Gars D. (1987) Note preliminaire sur le traitement des angiomes vertebraux par vertebroplastie acrylique percutanee. [Preliminary note on the treatment of vertebral angioma by percutaneous acrylic vertebroplasty] Neurochirurgie 33: 166-168)。随后，开发了更多用于填充破裂的椎体的方法，其中椎体后凸成形术已成为迄今为止这些方法中最广泛使用的。其涉及如下：首先用气囊（balloon）使破裂的椎体直立，并且随后用接合剂填充。

目前，通常使用无机磷酸钙接合剂，并且通常为PMMA骨接合剂，来填充骨质疏松椎体。这通常涉及使用低密度PMMA接合剂，因为其容易施加。在此情况下，使用注射器、螺纹系统或水压系统同时施加相对高的压力将PMMA接合剂注入椎体。如果接合剂流出植入区域并进入输出血管、脊旁空间或脊髓管中，这可能伴随有严重的并发症。

多种旨在降低这些风险的发展已成为已知。

WO2011117519公开了一种骨接合剂，其由粉末组分和凝胶样单体组分制成。粉末组分包含可在单体中溶胀的聚合物、引发剂和放射不透明剂。凝胶样组分由单体、溶于该单体中且摩尔质量超过1,000,000道尔顿的聚合物和促进剂组成。在将粉末组分和凝胶样单体组分混合之后，溶解于凝胶样单体组分中的聚合物的增稠效果立即导致了类似于高粘度PMMA骨接合剂的接合剂料团稠度。可预期高粘度接合剂料团显示很小的流动倾向，这降低了不期望的接合剂从椎体中泄漏的风险。

在WO2008/032322中公开了不同的构思。在该构思中，在将粉末组分与液体单体组分混合之后，通过具有存在于接合剂粉末中的两种不同摩尔质量的聚合物，立刻实现了接合剂料团的高粘度。第一种聚合物具有150,000～300,000道尔顿的质量平均摩尔质量(MW)，且第二种聚合物具有超过3,000,000道尔顿的质量平均摩尔质量(MW)。较低分子量的聚合物在单体液体中比较高分子量的聚合物更迅速地溶胀或溶解。这使得较低分子量的聚合物充当增稠剂。由此使得所形成的接合剂料团粘稠。

防止接合剂从椎体泄漏的特别受关注的方法在WO2012058305中描述。其中，将密封剂引入椎体中并与通常存在于骨组织中的钙离子反应，形成密封层并由此密封椎体中的所有间隙和其它开口（opening）。藻酸钠被提出作为密封剂。藻酸钠与钙离子反应形成凝胶。

提高用于填充的PMMA接合剂的粘度确实是降低不期望的接合剂泄漏风险的一种途径。然而接合剂料团粘度的提高伴随有引导接合剂通过套管时的流动阻力的增大。这表示这种类型的接合剂需要施加系统例如水压系统，其能产生非常高的压力使得能将接合剂料团压迫通过套管。

发明内容

本发明的目的是开发用作骨接合剂的组合物，特别是用于椎体成形术和椎体后凸成形术的PMMA接合剂，它在粉末组分与单体液体混合之后是不滴落的，如果可能的话在刚刚混合之后。然而，本发明提供了用作骨接合剂的组合物，其在处理阶段（processing phase）期间是触变性的，并且显示降低的对表面的粘附，特别是该可固化组合物在表面上显示降低的湿润特性。本发明的另一个目的是提供用作骨接合剂的组合物，其在组分混合之后具有延长的处理阶段。用作骨接合剂的组合物也被称为接合剂料团，最好仅在暴露于机械应力时是可流动的。在没有机械应力时，所述可固化组合物应显示很少的流动倾向。此外，所述组合物，特别是PMMA接合剂形式的组合物，应对钢或其它金属表面粘附非常少，从而使接合剂更容易通过金属套管注入。另一方面，显示触变特性的可固化组合物的优点是，在压力下在暴露于套管中的剪切效应时可更容易地引入该组合物，并且，在另一方面，在将组合物引入要被填充的空腔中之后，在不存在剪切效应时，减少了不期望的接合剂泄漏。

权利要求1的主题符合了本发明的目的，且优选实施方式在从属权利要求中说明并在说明书中详细解释。

根据一个实施方式，根据本发明的组合物是包括粉末组分和液体单体组分的聚甲基丙烯酸甲酯接合剂，其中所述组合物包括至少一种BET表面积为至少40 m²/g且包括与颗粒共价结合的羟基基团的颗粒状无机添加剂，并且还另外包含至少一种在室温时为液体的脂肪酸酯。

本发明的原理是向用作骨接合剂的组合物中添加具有触变效应的添加剂和防粘的、生物相容性和/或可吸收的添加剂。在此情况下，本文件中涉及的组合物和骨接合剂是同义术语。令人意外地，接合剂料团形式的糊状组合物在粉末组分和液体单体组分刚刚混合之后是不滴落的，并且在处理阶段期间仅在暴露于机械应力时是可流动的，并且在不存在机械应力时显示很小的流动倾向。

同样令人意外的是以下发现：添加在室温时为液体的脂肪酸酯作为用作骨接合剂的组合物的组分使得所得到的接合剂料团与未经改性的可固化组合物相比显示更少的对金属表面的粘附。还令人意外的是两种添加剂在接合剂中彼此相容。

本发明的主题是用作骨接合剂的组合物，其包括至少一种有机聚合物和至少一种可聚合单体，其中所述聚合物可被固化，并且包括：

- 至少一种用于自由基聚合的单体；

- 至少一种BET表面积为至少40 m²/g的颗粒状无机添加剂，其中所述添加剂包括共价结合的羟基基团；和

- 至少一种脂肪酸酯或脂肪酸酯混合物。

根据本发明，可溶于所述单体中的聚合物被用作有机聚合物。根据本发明的可固化聚合物也通过其同义术语接合剂料团、接合剂或骨接合剂来指代。根据特别优选实施方式，所述组合物是触变性的可固化流体或者触变性的可固化糊料。优选地，中性油、MCT油(CAS号73398-61-5)，中链脂肪酸（甘油三酯）、特别是羊蜡酸和天然来源的羊脂酸的混合物，也被视为是脂肪酸酯混合物。

为实现本发明的效果，即降低的对优选金属或塑料表面的粘附，同时得到优选仅在升高的压力下可流动的组合物，必须找到允许特别设定所需性能的添加剂组合。令人意外地，发现向骨接合剂组合物中添加一定量（a fraction of）的至少一种脂肪酸酯或者脂肪酸酯混合物明显地降低了处理阶段期间组合物对表面的粘附并且同时对组合物转移到骨空腔内之后的固化没有负面效果。无机添加剂在组合物的制造阶段期间、在处理阶段期间和在固化阶段期间在组合物中发挥其效果。在此情况下，无机添加剂必须满足多种要求：组合物的添加剂和其它组分，特别是液体组分，例如脂肪酸酯和/或单体必须迅速形成如下的糊料：其优选在暴露于标准压力时不再可流动，但当其在处理阶段期间通过注射器套管分配时在暴露于明显更高压力时变得可流动，同时在其暴露于压力时组合物的粘度明显降低。在压力基本释放到标准压力(约1013.25 hPa)之后，尤其是在将组合物分配到骨空腔（bone cavity）内之后，该可固化组合物应重新具有（re-assume）增大的粘度，并且在固化阶段期间是不能流动的。根据本发明，将脂肪酸酯与具有确定BET表面积的带有HO基团的无机添加剂结合允许提供符合上面指明的要求的组合物。

令人意外的还有，与常规的PMMA接合剂相比，所述两种外加的添加剂仅对已固化组合物（即已固化的PMMA接合剂）的机械性能有极小的影响，并且这允许所得到的PMMA接合剂符合ISO583的机械要求。

根据本发明，至少一种脂肪酸酯或脂肪酸酯混合物优选包括(i)经由转化至少一种脂肪酸与以下醇得到的酯：各自具有1～15个碳原子、特别是具有1～4个碳原子、特别优选具有C1～C4烷基基团的一元醇、二醇、三醇或多元醇，或者聚醚多元醇；(ii)天然存在的脂肪酸酯或天然来源的脂肪酸酯；和(iii)来自（i）和（ii）的脂肪酸酯的混合物。在此情况下，特别优选所述至少一种脂肪酸酯或脂肪酸酯混合物处于18～35℃、特别是20～25℃的室温时或者处于约36～37.5℃的体温时（在标准压力下）是液体。脂肪酸酯应理解为如下的脂肪酸酯：其包含至少一个脂肪酸酯基团，例如，油酸酯基团，并且任选地包括非脂肪酸酯的其它酯，例如包括特别是1～18个碳原子的二元羧酸的酯，优选琥珀酸酯。

已证实特别优选作为脂肪酸酯或脂肪酸酯混合物的是脂肪酸烷基酯，特别是在酯的烷基链中具有1～15个碳原子，优选具有1～4个碳原子，或甘油的3个碳原子的脂肪酸烷基酯，并且优选在脂肪酸残基中具有1～30个碳原子、特别是具有1～20个碳原子、优选3～20个碳原子的脂肪酸，其中优选饱和脂肪酸。还证实了优选作为脂肪酸酯或脂肪酸酯混合物的是脂肪酸烷基酯、至少一种甘油三酯或包含至少一种上述化合物的混合物。在此情况下，脂肪酸酯或脂肪酸酯混合物通常可包括饱和脂肪酸和/或不饱和脂肪酸，其中饱和脂肪酸已被证实是优选的。

优选的脂肪酸酯包括植物脂肪的脂肪酸甲酯(FAME)，因为这些在室温和标准压力下通常是液体。具有三个脂肪酸的三酰基甘油也是适用的。作为公知的甘油三酯，椰子油主要由甘油三酯组成，并且包含衍生自羊脂酸、月桂酸、羊蜡酸、棕榈酸、硬脂酸和肉豆蔻酸的饱和脂肪酸残基。

本发明的另一项主题是包括粉末组分和至少一种液体单体组分的聚甲基丙烯酸甲酯接合剂，其中所述组合物包括至少一种BET表面积为至少40 m²/g且包括与颗粒共价结合的羟基基团的颗粒状无机添加剂和至少一种在室温时是液体的脂肪酸酯或脂肪酸酯混合物。

为防止不期望的向体内扩散或者磨损，提供了特别纯的组合物，其中相对于整体聚合物组成所述至少一种有机聚合物的含量大于或等于99.5 wt%，特别是大于或等于99.8 wt%，甚至更优选大于或等于99.9 wt%，其中聚合物中的外来化合物杂质的量优选小于或等于0.5 wt%，特别是小于或等于0.2 wt%，甚至更优选小于或等于0.1 wt%。在此情况下，有机溶剂的含量特别地小于或等于0.5 wt%。

还优选相对于总单体组成可聚合单体的含量也大于或等于99.1 wt%，特别是99.5 wt%，特别是大于或等于99.8 wt%，特别优选大于或等于99.9 wt%，其中单体中的外来化合物杂质的量小于或等于0.5 wt%，特别是小于或等于0.2 wt%，优选小于或等于0.1 wt%。

至少一种颗粒状无机添加剂的含量也是相应的。其添加剂含量，特别是SiO₂的含量，优选大于或等于99.5 wt%，且添加剂中的外来化合物杂质的量优选小于或等于0.5 wt%。由于骨接合剂在体内的长存在时间，可能的接合剂分解性物质（例如游离酸或氯化物）的含量应当很低以便提供具有长使用寿命的骨接合剂。

出于以上表明的原因，相对于总组成优选的脂肪酸酯或脂肪酸酯混合物的脂肪酸酯含量大于或等于99.5 wt%，且脂肪酸酯或其混合物中的外来化合物杂质的量小于或等于0.5 wt%。

根据本发明的合适的颗粒状无机添加剂包括与颗粒共价结合的HO-Si基团(硅烷醇基团)。位于颗粒表面上的所述羟基基团允许在填充剂颗粒之间形成氢键，所述氢键可通过机械能或热能的作用而被可逆地释放。

颗粒状无机添加剂选自热解法二氧化硅（pyrogenic silicon oxide）、热解法混合金属-硅氧化物（pyrogenic mixed metal-silicon oxides）、膨润土、蒙脱石和包含至少两种所述添加剂的混合物。

此外，还可以使用制备为疏水的热解法二氧化硅。疏水二氧化硅可根据现有技术通过用二烷基二氯甲硅烷(例如，二甲基二氯甲硅烷)处理热解法二氧化硅来制备。

特别优选使用BET表面积为至少40 m²/g、特别优选200 m²/g、最优选300 m²/g的热解法二氧化硅作为颗粒状无机填料剂。所述热解法二氧化硅可通过商业途径以商标Aerosil®获得，其具有50 m²/g、90 m²/g、200 m²/g和380 m²/g的BET比表面积。

特别优选BET表面积为至少200 m²/g的热解法二氧化硅。还优选使用BET表面积为至少300 m²/g的热解法二氧化硅作为颗粒状无机添加剂。根据本发明的合适的颗粒状无机添加剂优选包括中值粒径(D50)为5～9 nm、优选6～8 nm、且尤其优选约7 nm的比表面积为270～330 m²/g的初级颗粒。特别优选使用如下的热解法二氧化硅作为颗粒状无机添加剂：其具有大于或等于99.8 wt%的SiO₂含量(基于经煅烧的添加剂）和小于或等于0.2 wt%的氯化物和外来金属氧化物含量（相对于该添加剂）。尤其是，氧化铝、氧化铁和氧化钛被视为热解法二氧化硅中的外来金属氧化物。

BET测量是通过气体吸附表征固体表面的分析方法。所述测定方法在以下文献中描述：DIN ISO 9277:2003-05 (Determination of the specific surface of solids by gas adsorption according to the BET method)。

脂肪酸酯或脂肪酸酯混合物优选选自饱和和不饱和脂肪酸酯，其中(i)饱和脂肪酸酯包括如下酸的酯：羊脂酸(辛酸)、羊蜡酸(癸酸)、月桂酸(十二酸)、肉豆蔻酸(十四酸)、棕榈酸(十六酸)和硬脂酸(十八酸)，且(ii)不饱和脂肪酸酯酯包括如下酸的酯：亚油酸、α-亚麻酸、γ-亚麻酸、金盏花酸、石榴酸、α-桐酸、β-桐酸、花生四烯酸、二十碳五烯酸、二十二碳五烯酸、二十二碳六烯酸、肉豆蔻烯酸、十一烯酸、棕榈油酸、洋芫荽子酸、油酸、反式油酸、反式异油酸、鳕油酸、二十碳烯酸、鲸油酸、芥酸、神经酸，其中 (i)和(ii)中的酯衍生自将来自(i)和/或(ii)的一种或多种脂肪酸用以下醇转化：各自独立地具有1～15个碳原子、特别是具有1～8个碳原子的一元醇、二醇、三醇或多元醇，例如甘油、甲醇、乙醇、丙醇、丁醇，或者聚醚多元醇。

优选甲酯、乙酯、正丙酯、异丙酯或甘油酯，特别是甘油三酯。在室温时为液体的饱和脂肪酸酯已被证实是特别适用的。其包括，特别是，羊脂酸(辛酸)、羊蜡酸(癸酸)、月桂酸(十二酸)、肉豆蔻酸(十四酸)、棕榈酸(十六酸)和硬脂酸(十八酸)的甲酯、乙酯、正丙酯和异丙酯以及甘油酯及它们的混合物作为在室温时是液体的脂肪酸酯。液体储脂(depot fats)或在室温时为液体的脂肪酸酯或它们的混合物也是适用的。

以下在室温时为液体的脂肪酸酯或它们的混合物已被证实是特别适用的：甘油-三-羊脂酸酯(甘油-三-辛酸酯)、甘油-三-羊蜡酸酯(甘油-三-癸酸酯)。所述脂肪的纯度和良好的耐受性也是有利的。所述脂肪酸酯的混合物可通过商业渠道作为Mygliol® 810得到。另外，丙二醇二羊脂酸酯和丙二醇二羊蜡酸酯可用作液体脂肪酸酯。所述酯可通过商业渠道作为Mygliol® 840得到。另外，还包含琥珀酸和/或油酸的具有类似结构的中性油也适合作为脂肪酸酯。可商购的还有区别在于组成中两种脂肪酸羊蜡酸(C10:0)和羊脂酸(C8:0)的百分数的中性油或MCT甘油三酯，其，尤其是Sasol生产的Mygliol 812®、Cognis生产的Myritol 312®和Evonik生产的Tegosoft® CT。所有这些都是基于以下的脂质：约50～65 %羊脂酸(C8:0)和约30～45 %羊蜡酸(C10:0)；还存在非常少量的己酸(C6:0)、月桂酸(C12:0)和肉豆蔻酸(C14:0)。

根据本发明的骨接合剂是如下的组合物：其包括特别地可溶于单体中的至少一种有机聚合物或有机聚合物混合物，其中所述聚合物是聚丙烯酸酯，其中所述有机聚合物特别地选自聚(烷基-2-丙烯酸烷基酯)、聚(芳基-2-丙烯酸烷基酯)、聚(芳烷基-2-丙烯酸烷基酯)或包括至少两种上述聚合物的混合物，所述聚合物在烷基基团中各自独立地具有1～18个碳原子，特别是具有1～4个碳原子，在芳基基团中各自独立地具有6～13个碳原子，特别是具有6、10、12或13个碳原子，在芳烷基基团中各自独立地具有6～14个碳原子，特别是具有8～12个碳原子，并且在烷基酯基团中各自独立地具有1～10个碳原子，特别是具有1～4个碳原子。

对于有机聚合物，特别是可溶于单体中的聚合物，特别优选选自聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚(甲基丙烯酸乙酯)、聚(甲基甲基丙烯酸丙酯)、聚(甲基丙烯酸异丙酯)、聚(甲基丙烯酸甲酯-共-丙烯酸甲酯)、聚(苯乙烯-共-甲基丙烯酸甲酯)、所述化合物的共聚物以及至少两种所述聚合物的混合物，其中特别优选使用聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)。

可溶于用于自由基聚合的单体的聚合物应理解为如下聚合物：至少10 g/l，优选至少25 g/l，更优选至少50 g/l，甚至更优选至少100 g/l的所述聚合物溶解于所述用于自由基聚合的单体。可溶于可聚合单体中的聚合物可以是均聚物或共聚物。所述可溶性聚合物优选是如下聚合物：其平均(重量)摩尔质量(Mw)为至少150,000 g/mol，特别是至少200,000 g/mol，到大于或等于5,000,000 g/mol。所述可溶性聚合物可例如是甲基丙烯酸酯的聚合物或共聚物。根据特别优选的实施方式，所述至少一种可溶性聚合物选自以下：聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)、聚甲基丙烯酸乙酯(PMAE)、聚甲基丙烯酸丙酯 (PMAP)、聚甲基丙烯酸异丙酯、聚(甲基丙烯酸甲酯-共-丙烯酸甲酯)、聚(苯乙烯-共-甲基丙烯酸甲酯)以及至少两种所述聚合物的混合物。

可溶于存在于本发明组合物中的所述用于自由基聚合的单体中的聚合物的量相对于本发明组合物的总重通常在1～85 wt%的范围内。因此，随后的糊料A、B和/或D以及粉末组分C的聚合物含量相对于糊料或粉末组分各自的总组成彼此独立地为1～85 wt%。

至少一种聚(甲基丙烯酸甲酯) (PMMA)和甲基丙烯酸甲酯(MMA)分别被用作特别优选的有机聚合物和单体，其中也可使用它们的包含其它单体或PMMA共聚物的混合物。

具有优选大于或等于200,000 g/mol的分子量(MW)的聚合物，特别是聚丙烯酸酯，可用作可溶于用于制备粉末组分的单体中的聚合物，其中优选大于或等于500,000 g/mol的分子量。具有小于或等于500,000 g/mol的分子量的聚合物也可用在糊料中。在此情况下，在另一方面，可根据以下来确定合适的分子量：是制备糊料还是粉末组分，糊料中存在的其它组分，以及所用的须溶于单体中的聚合物。

在组合物中使用的用于自由基聚合的单体，优选选自至少一种烷基-2-丙烯酸烷基酯、芳基-2-丙烯酸烷基酯、芳烷基-2-丙烯酸烷基酯或包含至少两种所述单体的混合物，其中所述单体在直链、支链或环状烷基基团中各自独立地具有1～18个碳原子，特别是具有1～4个碳原子，在芳基基团中各自独立地具有6～13个碳原子，在芳烷基基团中各自独立地具有6～14个碳原子，特别是具有8～12个碳原子，并且在其烷基酯基团中各自独立地具有1～20个碳原子，优选在烷基酯基团中具有1～10个碳原子，特别是具有1～4个碳原子，其中所述烷基酯基团可包含直链、支链或环状烷基基团，其中优选甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸酯或烷基丙烯酸甲酯。甲基丙烯酸甲酯，例如甲基丙烯酸酯单体，特别是在25℃的温度和1,013 hPa的压力下是液体的甲基丙烯酸酯单体是特别优选的。优选地，所述用于自由基聚合的单体不是双酚A 衍生的甲基丙烯酸酯。

优选地，所述甲基丙烯酸酯单体是甲基丙烯酸酯。优选地，所述甲基丙烯酸酯是单官能团甲基丙烯酸酯。优选地，所述物质是疏水的。疏水性单官能团甲基丙烯酸酯的使用使得骨接合剂的体积随后因摄入水而增加，并且由此阻止对骨的破坏。根据优选实施方式，如果单官能团甲基丙烯酸酯不含除酯基团之外的其它极性基团，则它是疏水性的。单官能团疏水性甲基丙烯酸酯优选不包含羧基基团、羟基基团、酰胺基团、磺酸基团、硫酸基团、磷酸基团或膦酸基团。

根据本发明使用的用于自由基聚合的单体优选具有低于1,000 g/mol的摩尔质量。其还包括如下的用于自由基聚合的单体，它们是单体混合物的组分，其中该单体混合物中的至少一种用于自由基聚合的单体具有摩尔质量小于1,000 g/mol的确定结构。

用于自由基聚合的单体优选特征在于用于自由基聚合的单体的水溶液的pH在5～9范围内，优选在5.5～8.5范围内，甚至更优选在6～8范围内，特别优选在6.5～7.5范围内。

根据特别优选的实施方式，甲基丙烯酸单体是甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸乙酯或所述两种单体的混合物。

优选地，根据本发明的糊料所包含的用于自由基聚合的单体的量在15～85 wt%范围内，更优选20～70 wt%，甚至更优选25～60 wt%，特别优选25～50 wt%，每个百分数均基于本发明糊料的总重。

除了可溶性有机聚合物（特别是聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)）和用于自由基聚合的单体（特别是甲基丙烯酸甲酯）之外，根据本发明的组合物还包括所述颗粒状无机添加剂和所述至少一种在室温时为液体的脂肪酸酯，所述颗粒状无机添加剂相对于总组合物的浓度为0.01～0.5 wt%，特别是0.01～0.25 wt%，优选0.02～0.14 wt%，且所述脂肪酸酯相对于总组合物的浓度为0.01～10.0 wt%，特别是0.5～8.0 wt%，特别优选1.0～6.0 wt%。根据本发明，通过混合粉末组分和液体单体组分制得的接合剂料团包括以总组合物计浓度为0.02～0.14 wt%的所述颗粒状无机添加剂和浓度为1.0～6.0 wt%的所述至少一种在室温时为液体的脂肪酸酯。除了上述组分之外，根据本发明的组合物还包括放射不透明剂（radiopaquer）、聚合引发剂和/或聚合促进剂以及任选的不同于所述添加剂的仅具有增稠作用的其它填充剂。

根据本发明的实施方式，要求保护包含糊料A和糊料B的试剂盒，其中

(a) 糊料A包含

(a1) 至少一种用于自由基聚合的单体，特别为15～85 wt%，优选20～70 wt%，更优选25～60 wt%，甚至更优选25～50 wt%；

(a2) 至少一种可溶于(a1)中的有机聚合物，特别为5～50 wt%，优选10～40 wt%，甚至更优选20～30 wt%；和

(a3) 至少一种聚合引发剂，特别为0.1～10 wt%，优选0.01～8 wt%，甚至更优选0.01～5 wt%，以及，任选地的可溶于（a1）中的其它成分，例如放射不透明剂和/或填充剂，以上均相对于糊料A的总重；且

(b) 糊料B包含

(b1) 至少一种用于自由基聚合的单体，特别为15～85 wt%，优选20～70 wt%，更优选25～60 wt%，甚至更优选25～50 wt%；

(b2) 至少一种可溶于(b1)中的有机聚合物，特别为5～50 wt%，优选10～40 wt%，甚至更优选20～30 wt%；和

(b3) 至少一种聚合促进剂，特别为0.0005～0.5 wt%，以及，任选的可溶于（b1）中的其它成分，例如放射不透明剂和/或填充剂，以上均相对于糊料B的总重，

且其中糊料A和B中的至少一者包括作为组分(a4)和/或(b4)的至少一种BET表面积为至少40 m²/g的颗粒状无机添加剂，其中所述添加剂包括共价结合的羟基基团，且其中糊料A和B中的至少一者包括作为组分(a5)和/或(b5)的至少一种脂肪酸酯或脂肪酸酯混合物。根据替代方案，每种糊料可包含脂肪酸酯成分。

在此情况下，每种糊料可包含浓度为0.001～2 wt%的颗粒状无机添加剂，特别是0.001～1 wt%，使得相对于总组成为0.01～0.5 wt%、特别是0.01～0.25 wt%，优选0.02～0.14 wt%的添加剂可存在于以下组合物中：该组合物可通过将糊料A和B以约1比1 (每个值可±0.5)的比率混合而得到。因此，所述至少一种在室温时为液体的脂肪酸酯还可各自彼此独立地以如下浓度存在于任何糊料中：0.01～30 wt%，特别是0.01～20 wt%。可通过将糊料A和B以约1比1 （每个值可±0.5）的比率混合得到的所述组合物的脂肪酸酯含量相对于总组成优选为0.01～10.0 wt%，特别是0.5～8.0 wt%，特别优选1.0～6.0 wt%。相同情况以类似方式应用于随后的粉末组分C和单体组分D，其中脂肪酸酯优选以适量仅添加到单体组分D中，其中可由C和D得到的组合物在总组成中包含0.01～10.0 wt%的所述至少一种脂肪酸酯。其中优选以约2:1至1:2的比率混合C和D。

上面定义的单体和聚合物用作糊料A和B中的单体和聚合物。

根据另一个实施方式，要求保护包含粉末组分C和单体组分D的试剂盒，其中所述：

(c) 粉末组分C包含：

(c1) 至少一种粉末状聚丙烯酸酯，特别为1～95 wt%，优选至多85 wt%；

(c2) 至少一种粉末状放射不透明剂，特别为3～60 wt%，优选3～30 wt%；和

(c3) 至少一种聚合引发剂，特别为0.1～10 wt%，优选0.01～8 wt%，甚至更优选0.01～5 wt%，以及，任选的可溶于（a1）中的其它成分，例如放射不透明剂和/或填充剂，以上均相对于粉末组分C的总重；

且所述

(d) 单体组分D包含：

(d1) 至少一种用于自由基聚合的单体，特别为15～85 wt%，优选20～70 wt%，更优选25～60 wt%，甚至更优选25～50 wt%；

(d2) 任选地，至少一种可溶于（d1)的有机聚合物，特别为5～50 wt%，优选10～40 wt%，甚至更优选20～30 wt%；和

(d3) 至少一种聚合促进剂，特别为0.0005～0.5 wt%，以及，任选地，可溶于（d1）中的其它成分，例如放射不透明剂和/或填充剂，以上均基于单体组分D的总重；

且其中至少所述粉末组分C或所述单体组分D包括作为组分(c4)和/或(d4)的至少一种BET表面积为至少40 m²/g的颗粒状无机添加剂，且其中所述添加剂包括共价结合的羟基基团，且其中至少单体组分D或粉末组分C包括作为组分(c5)和/或(d5)的至少一种脂肪酸酯或脂肪酸酯混合物。优选地，单体组分D包括至少一种脂肪酸酯或脂肪酸酯混合物。根据前述定义，粉末状式的有机聚合物被用作粉末状聚丙烯酸酯，其中优选粉末状PMMA。通常，添加剂成分可同时存在于粉末组分和糊料中。优选地，所述至少一种脂肪酸存在于糊料中。

在根据本发明的组合物通过合并双组分体系中的两种糊料A和B或者粉末组分C和单体组分D获得的情况下，所述组合物优选包含至少一种聚合引发剂(其存在于双组分体系的一种糊料中）和至少一种聚合促进剂（accelerator）(其存在于双组分体系的另一种糊料中)。

上面定义的单体和聚合物用作糊料A和糊料B中的单体和聚合物。

通常，糊料A和/或B以及粉末组分C和/或单体组分D各自彼此独立地包含放射不透明剂。

上述糊料A和B可以任意比率彼此混合，其中已证实优选以基本1:1的混合比率使用的糊料A和B，其中该比率可彼此独立地以±50%变化。

此外，根据本发明的组合物、糊料和/或粉末组分可包含至少一种聚合引发剂(其优选可溶于用于自由基聚合的单体)、至少一种聚合促进剂(其优选可溶于用于自由基聚合的单体)、视需要包含的至少一种助聚合促进剂（polymerisation co-accelerator）或者视需要包含的至少一种聚合引发剂、至少一种聚合促进剂和视需要包含的至少一种助聚合促进剂。

在根据本发明的组合物是单组分体系的情况下，聚合引发剂优选是可活化的聚合引发剂，例如溶解或悬浮于作为糊料存在的组合物中的光引发剂，或者溶解或悬浮于糊料中的光引发剂体系。还可以提供如下的引发剂（或多种引发剂）：其与糊料临时接触，例如在容器部件、配料设备或输送套管中。此外，在单-组分体系中，除可活化聚合引发剂之外，根据本发明的组合物或糊料还可包含导电性放射不透明剂。在此情况下特别适合的是粒度为0.5～500 μm的由钴、铁、NdFeB、SmCo、钴-铬钢、锆、铪、钛、钛-铝-硅合金和钛-铌合金制成的颗粒。可以通过频率为500 Hz～50 kHz的交替磁场在所述导电性放射不透明剂中引起涡电流，这导致放射不透明剂被加热升温。由于热传递，引发剂也被加热并引起热分解。

特别地，可作为聚合引发剂的有过氧化物和巴比妥酸衍生物，其中优选至少1 g/l、更优选至少3 g/l、甚至更优选至少5 g/l、特别优选至少10 g/l的过氧化物和巴比妥酸衍生物可于25℃的温度下溶解于可聚合单体中。

根据本发明，过氧化物应理解为表示包含至少一个过氧基团(-O-O-)的混合物。过氧化物优选不含游离酸基团。过氧化物可以是无机过氧化物或者有机过氧化物，例如毒理学可接受的氢过氧化物。根据特别优选的实施方式，过氧化物选自以下：异丙苯氢过氧化物、1,1,3,3-四甲基丁基-氢过氧化物、叔丁基-氢过氧化物、叔戊基-氢过氧化物、二-异丙苯-单-氢过氧化物和至少两种这些物质的混合物。

巴比妥酸衍生物优选是选自以下的巴比妥酸衍生物：1-单-取代巴比妥酸盐、5-单-取代巴比妥酸盐、1,5-二-取代巴比妥酸盐和1,3,5-三-取代巴比妥酸盐。根据本发明糊料的特别的细化方案，巴比妥酸衍生物选自1,5-二-取代巴比妥酸盐和1,3,5-三-取代巴比妥酸盐。

对于巴比妥酸上的取代基类型没有限制。所述取代基可以是，例如脂族或芳族取代基。在此情况下，可优选烷基、环烷基、烯丙基或芳基取代基。取代基还可包括杂原子。特别是，取代基可以是硫醇取代基。因此，可优选1,5-二取代的硫代巴比妥酸盐或1,3,5-三取代的硫代巴比妥酸盐。根据优选实施方式，所述取代基各自具有1～10个碳原子的长度，更优选1～8个碳原子的长度特别优选2～7个碳原子的长度。根据本发明，优选在1位和5位上各带有一个取代基或者在1位、3位和5位上各自带有一个取代基的巴比妥酸盐。根据另一个优选的实施方式，巴比妥酸衍生物是1,5-二取代巴比妥酸盐或1,3,5-三取代巴比妥酸盐。根据特别优选的实施方式，巴比妥酸盐衍生物选自1-环己基-5-乙基-巴比妥酸、1-苯基-5-乙基-巴比妥酸和1,3,5-三甲基-巴比妥酸。

选自重金属盐和重金属复合物/络合物（complex）的重金属化合物优选作为聚合促进剂。根据本发明优选的重金属化合物选自氢氧化铜(II)、甲基丙烯酸铜(II)、乙酰丙酮酸铜(II)、2-乙基-己酸铜(II)、氢氧化钴(II)、2-乙基-己酸钴(II)、碱式碳酸铜(II)、2-乙基-己酸亚铁(II)、2-乙基-己酸铁(III)和至少两种这些物质的混合物。

根据本发明组合物或糊料的另一细化方案，聚合促进剂选自N,N-二甲基-对-甲苯胺、N,N-二-羟乙基-对-甲苯胺、N,N-二甲基-苯胺、三辛基甲基氯化铵、四丁基氯化铵、氯化锂、糖精（saccharin）、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯和1,5-二氮杂双环(4.3.0)壬-5-烯、酞酰亚胺、马来酰亚胺、琥珀酰亚胺、苯均四酸二酰亚胺和至少两种这些物质的混合物。

本发明的另一有利的细化方案包括使用重金属盐与选自以下的至少一种成分的组合作为聚合促进剂：N,N-二甲基-对-甲苯胺、N,N-二-羟乙基-对-甲苯胺、N,N-二甲基-苯胺、三辛基甲基氯化铵、四丁基氯化铵、氯化锂、糖精、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯和1,5-二氮杂双环(4.3.0)壬-5-烯、酞酰亚胺、马来酰亚胺、琥珀酰亚胺和苯均四酸二酰亚胺。在此情况下，在本发明范围内公开了两种和三种不同聚合促进剂的组合。

本发明的有利的细化方案是根据本发明的组合物或者糊料A、B或D中的任何一者或多者包含视需要包含的至少一种助聚合促进剂，其中叔胺和脒优选作为助聚合促进剂，且其中N,N-二甲基-对-甲苯胺、N,N-二-羟乙基-对-甲苯胺、N,N-二甲基-苯胺、1,8-二氮杂双环[5.4.0-]十一-7-烯和1,5-二氮杂双环(4.3.0)-壬-5-烯特别优选作为助促进剂。

相对于根据本发明的组合物的总重，或者各自彼此独立地相对于糊料A、B或D中的任何一者的总重，根据本发明的组合物，特别是糊料形式，可包含一定（总）量的聚合引发剂、聚合促进剂、助聚合促进剂，或者所述聚合引发剂、聚合促进剂和助聚合促进剂的量为至多10 wt%。

根据本发明的组合物，特别是糊料形式，或者糊料A、B或D以及粉末组分C可包含除上述组分之外的其它成分。

根据本发明组合物或糊料A、B或D以及粉末组分C中任何一者的优选实施方式，它们可各自彼此独立地包含至少一种放射不透明剂。放射不透明剂可以是本领域中常用的放射不透明剂。合适的放射不透明剂可以可溶或不溶于用于自由基聚合的单体。放射不透明剂优选选自金属氧化物(例如，氧化锆)、硫酸钡、毒理学可接受的重金属颗粒(例如，钽)、铁酸盐、磁铁(视需要还是超磁性磁铁)以及生物相容性钙盐。所述放射不透明剂优选具有10 nm～500 µm的粒径。此外，可用的放射不透明剂还包括3,5-二(乙酰胺基)-2,4,6-三碘苯甲酸酯，钆化合物例如包括1,4,7,10-四氮杂环十二-1,4,7,10-四乙酸(DOTA)酯的钆螯合物。相对于相应的总组成，在根据本发明的组合物或者糊料A、B或D以及粉末组分C中的任何一者中的放射不透明剂的浓度，特别是二氧化锆的浓度，可各自彼此独立地为，例如3～30 wt%。放射不透明剂在本文中不被认为是填充剂。

根据另一个优选实施方式，根据本发明的组合物或上述糊料中的任一种可包含至少一种着色剂。着色剂可以是本领域中的常用着色剂，并且可优选是食品着色剂。此外，着色剂可以可溶或不溶于所述至少一种用于自由基聚合的单体。根据特别优选的实施方式，着色剂选自E101、E104、E132、E141 (叶绿酸)、E142、核黄素和丽丝胺绿。根据本发明，术语着色剂还应包括有色清漆，例如，有色清漆绿，E104与E132混合物的铝盐。

根据另一个优选实施方式，根据本发明的组合物可包含至少一种生物相容性弹性体。优选地，生物相容性弹性体是颗粒状的。优选地，生物相容性弹性体可溶于所述至少一种用于自由基聚合的单体。使用丁二烯作为生物相容性弹性体已被证明是特别合适的。

根据另一个优选实施方式，根据本发明的组合物可包含至少一种具有吸附基团的单体。吸附基团可以是，例如，酰胺基团。因此，具有吸附基团的单体可以是，例如，甲基丙烯酸酰胺。使用至少一种具有吸附基团的单体将允许骨接合剂以目标方式结合到要被影响的关节假体上。

根据另一个优选实施方式，根据本发明的组合物或糊料A、B或D中的至少一者可包含至少一种稳定剂。稳定剂应适于防止包含在糊料中的用于自由基聚合的单体的自发聚合。此外，稳定剂不应与根据本发明的糊料中所含的其它组分发生干扰性相互作用。所述类型的稳定剂根据现有技术是已知的。根据优选实施方式，稳定剂是2,6-二-叔丁基-4-甲基苯酚和/或2,6-二-叔丁基-苯酚。

根据本发明，试剂盒应应理解为由至少两种组分构成的体系。尽管在下文中提到了两种组分(即糊料A和糊料B)，但根据需要试剂盒还可包含多于两种组分，例如三种、四种、五种或多于五种组分。各组分优选提供为彼此独立包装的，以得一试剂盒组分的成分不接触另一试剂盒组分的成分。因此，可以，例如将各试剂盒组分彼此独立包装并将它们一起存储在储藏容器中。

优选地，试剂盒设计为用于以合适方式制备用作骨接合剂的组合物的器件，使得它包括第一容器和第二容器以及用于混合糊料A和B的混合单元，其中所述第一容器包括糊料A，且所述第二容器包括糊料B，其中至少一个容器可被打开以使得糊料A和糊料B能在打开后混合。因此，作为用于制备根据本发明的组合物的器件，所述试剂盒可包含用于粉末组分C和单体组分D的第一容器。

对于试剂盒，为此目的，将所述至少两种糊料A和B彼此混合，由此得到根据本发明的组合物。混合比优选为0.5～1.5重量份糊料A比0.5～1.5重量份糊料B。根据特别优选的实施方式，糊料A的分数为30～70 wt%，且糊料B的分数为30～70 wt%，各自相对于糊料A和B的总重。粉末组分C和单体组分D的混合比优选为3:1～1:3，特别是2:2重量份。混合方法可采用常用混合器件，例如静态混合器或动力混合器。

最终获得的组合物在将试剂盒的糊料混合之后即是无粘性的(ISO 5833标准)。

根据本发明的组合物可在该组合物制成之后20～60秒内使用，特别是在糊料A和B或粉末组分C和单体组分D混合之后。因此，根据本发明的组合物在通过混合制成后约20秒即迅速为不滴落的和可用的。根据本发明的通常不滴落的组合物可在开始混合过程之后约40秒迅速得到。由此制得的可固化组合物可随后处理约8～9分钟。因此，处理组合物的可用窗口被提高到约8～9分钟。根据现有技术的类似骨接合剂只有在混合过程后2～3分钟才变为不滴落的，并且随后只能处理一段7分钟的时间，其中它们的另一项缺点是由于其粘附到套管上因此难以压迫通过套管。因此，根据本发明的组合物的优点在于其迅速可用并且在较宽的时间窗口内容易施用。

在将试剂盒中存在的糊料或组分彼此混合之后约6～8分钟，由根据本发明的糊料或糊料C通过固化得到的骨接合剂实现了高强度。

本发明的另一项主题是可通过混合糊料A和B或者粉末组分C和单体组分D得到的骨接合剂，特别是可固化骨接合剂或已固化骨接合剂。

本发明的另一项主题是可通过本发明组合物的聚合得到的成形体，所述聚合通过混合糊料A和B或者粉末组分C和单体组分D并聚合来进行。

根据本发明的骨接合剂和组合物或试剂盒适合在填充骨质疏松骨组织过程中使用，特别优选地，适合用于椎体成形术或椎体后凸成形术，并且特别适合用于骨质疏松骨组织中钻孔的填充。适合的还有用于填充骨空腔，用于股骨成形术，用于椎体成形术，用于制造定位物（spacers），用于关节假体的机械固定，用于填充头骨缺陷，或者用于生产局部抗生素治疗用载体材料或作为药物活性物质的局部释放用的载体材料的骨接合剂。

根据本发明的接合剂可通过套管螺纹引入骨质疏松骨组织中，并且一旦其固化，则稳定了骨组织与套管螺纹之间的连接。该接合剂不仅可用于椎体成形术和椎体后凸成形术，还可用于由其衍生的方法，例如经皮椎体成形术。

具体实施方式

在下文所阐述的实施例中更详细地解释了本发明，不过其不限制本发明的范围。

在实施例1～3和对比实施例中，使用聚甲基丙烯酸甲酯-共-丙烯酸甲酯(摩尔质量> 500,000 g/mol)；市售过氧化二苯甲酰(BPO，用25 wt%水减敏)，Aerosil® 380 (Evonik)和甘油-1,2,3-三-辛酸酯(Sigma-Aldrich)。

单体液体的组成为99.3 wt%甲基丙烯酸甲酯和0.7 wt% N,N-二甲基-对-甲苯胺。甲基丙烯酸甲酯包含10 ppm氢醌作为稳定剂。

经30秒的时间将实施例1～3和对比实施例的粉末状接合剂组合物各自与10 ml单体液体混合。在实施例1～3中，这在约40秒之后产生了不滴落的接合剂料团，其有约8～9分钟的处理时间。在所述处理阶段期间，可以借助3 ml注射器将所述样品压迫通过18 G套管(外径为1.2 mm的套管)而没有任何困难。接合剂料团显示很少的对套管的粘附。

对比接合剂只有在2～3分钟的等候时间之后才产生不滴落的接合剂料团，其随后具有约7分钟的处理时间。接合剂料团显示对18 G套管的显著粘附并且非常难以压出来。

使用通过混合粉末组分和单体液体制成的实施例1～3和对比实施例的接合剂料团来生产尺寸为(75 mm x 10 mm x 3.3 mm)的条形实验体以用于弯曲强度和弯曲模量实验，并且制造圆柱形成形体(直径6 mm，高度12 mm)用于抗压强度实验。随后将样品体于23±1℃下在空气中存储24小时。随后使用Zwick通用检测器测定实验体的4-点弯曲强度、弯曲模量和抗压强度。

样品编号	4-点弯曲强度	弯曲模量[MPa]	抗压强度[MPa]
				1	60.1 ± 1.2	2999 ± 145	88.3 ± 2.0
2	58.3 ± 1.1	2851 ± 102	85.7 ± 2.4
				3	45.6 ± 1.7	2174 ± 60	86.3 ± 1.9
对比	54.9 ± 0.9	2741 ± 57	91.7 ± 0.9

在已固化接合剂1和2上进行的4-点弯曲强度、弯曲模量和抗压强度实验显示符合ISO 5833的机械稳定性要求。在实施例3中，符合ISO 5833的弯曲模量和抗压强度要求，但不符合4-点弯曲强度要求。ISO 5833限定了以下参数：4-点弯曲强度为至少50 MPa，弯曲模量为至少1,800 MPa，且抗压强度为至少70 MPa。

Claims

1.用作骨接合剂的组合物，包括至少一种有机聚合物和至少一种用于聚合的单体，其特征在于所述组合物可被固化并包含：

- 至少一种用于自由基聚合的单体；

- 至少一种脂肪酸酯或脂肪酸酯混合物。

2.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于所述组合物是触变性的可固化流体或触变性的可固化糊料。

3.根据权利要求1或2所述的组合物，其特征在于所述至少一种脂肪酸酯或脂肪酸酯混合物选自：(i)经由转化至少一种脂肪酸和以下物质得到的酯：各自具有1～15个碳原子的一元醇、二醇、三醇或多元醇，或者聚醚多元醇；

(ii) 天然存在的脂肪酸酯或天然来源的脂肪酸酯；和

(iii) 包含来自(i)和(ii)的脂肪酸酯的混合物。

4.根据权利要求1～3所述的组合物，其特征在于所述至少一种脂肪酸酯或脂肪酸酯混合物处于室温(18～25℃)或体温(约36～37.5℃)时是液体。

5.根据权利要求1～4中任一项所述的组合物，其特征在于：

所述脂肪酸酯或脂肪酸酯混合物包括一种或多种脂肪酸烷基酯、至少一种甘油三酯或包含至少一种所指出的化合物的混合物。

6.根据权利要求1～5中任一项所述的组合物，其特征在于：

所述脂肪酸酯或脂肪酸酯混合物包括饱和脂肪酸和/或不饱和脂肪酸。

7.根据权利要求1～6中任一项所述的组合物，其特征在于所述颗粒状无机添加剂包括与颗粒共价结合的HO-Si基团(硅烷醇基团)。

8.根据权利要求1～7中任一项所述的组合物，其特征在于所述颗粒状无机添加剂选自热解法二氧化硅、热解法混合金属-硅氧化物、膨润土、蒙脱石和包含至少两种所述添加剂的混合物。

9.根据权利要求1～8中任一项所述的组合物，其特征在于所述颗粒状无机添加剂包括如下的热解法二氧化硅：其SiO₂含量大于或等于99.8 wt%（基于经煅烧的添加剂），且氯化物和外来金属氧化物的含量相对于所述添加剂小于或等于0.2 wt%。

10.根据权利要求1～9中任一项所述的组合物，其特征在于所述颗粒状无机添加剂是BET表面积为至少200 m²/g的热解法二氧化硅。

11.根据权利要求1或10所述的组合物，其特征在于所述颗粒状无机添加剂是BET表面积为至少300 m²/g的热解法二氧化硅。

12.根据权利要求1～11中任一项所述的组合物，其特征在于：

所述脂肪酸酯或脂肪酸酯混合物优选选自饱和脂肪酸酯和不饱和脂肪酸酯，其中：

(i)饱和脂肪酸酯包括如下酸的酯：羊脂酸(辛酸)、羊蜡酸(癸酸)、月桂酸(十二酸)、肉豆蔻酸(十四酸)、棕榈酸(十六酸)和硬脂酸(十八酸)，且

(ii)不饱和脂肪酸酯包括如下酸的酯：亚油酸、α-亚麻酸、γ-亚麻酸、金盏花酸、石榴酸、α-桐酸、β-桐酸、花生四烯酸、二十碳五烯酸、二十二碳五烯酸、二十二碳六烯酸、肉豆蔻烯酸、十一烯酸、棕榈油酸、洋芫荽子酸、油酸、反式油酸、反式异油酸、鳕油酸、二十碳烯酸、鲸油酸、芥酸、神经酸，其中(i)和(ii)中的酯衍生自将来自(i)和/或(ii)的一种或多种脂肪酸用以下物质转化：各自独立地具有1～15个碳原子的一元醇、二醇、三醇或多元醇，例如甘油、甲醇、乙醇、丙醇或聚醚多元醇。

13.根据权利要求1～12中任一项所述的组合物，其特征在于：

甘油-三-羊脂酸酯(甘油-三-辛酸酯)、甘油-三-羊蜡酸酯(甘油-三-癸酸酯)、丙二醇二羊脂酸酯和丙二醇二羊蜡酸酯以及至少两种所述化合物的混合物优选作为液体脂肪酸酯。

14.根据权利要求1～13中任一项所述的组合物，其特征在于：

羊脂酸（辛酸）、羊蜡酸（癸酸）、月桂酸（十二酸）、肉豆蔻酸（十四酸）、棕榈酸（十六酸）和硬脂酸（十八酸）的甲酯、乙酯、正丙酯、异丙酯和甘油酯及它们的混合物优选作为在室温时为液体的脂肪酸酯。

15.根据权利要求1～14中任一项所述的组合物，其特征在于：

所述有机聚合物选自聚(烷基-2-丙烯酸烷基酯)、聚(芳基-2-丙烯酸烷基酯)、聚(芳烷基-2-丙烯酸烷基酯)或包括至少两种所述聚合物的混合物，所述聚合物在烷基基团中各自独立地具有1～18个碳原子，在芳基基团中各自独立地具有6～14个碳原子，在芳烷基基团中各自独立地具有6～14个碳原子，且在烷基酯基团中各自独立地具有1～10个碳原子。

16.根据权利要求1或15所述的组合物，其特征在于：

所述有机聚合物包括至少一种聚(甲基丙烯酸甲酯) (PMMA)和作为单体的甲基丙烯酸甲酯(MMA)。

17.根据权利要求1或16中任一项所述的组合物，其特征在于所述有机聚合物选自聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚(甲基丙烯酸乙酯)、聚(甲基甲基丙烯酸丙酯)、聚(甲基丙烯酸异丙酯)、聚(甲基丙烯酸甲酯-共-丙烯酸甲酯)、聚(苯乙烯-共-甲基丙烯酸甲酯)、所述化合物的共聚物以及至少两种所述聚合物的混合物。

18.根据权利要求1～16中任一项所述的组合物，其特征在于：

所述单体选自至少一种烷基-2-丙烯酸烷基酯、芳基-2-丙烯酸烷基酯、芳烷基-2-丙烯酸烷基酯或包括至少两种所述单体的混合物，所述单体在烷基基团中各自独立地具有1～18个碳原子，在芳基基团中各自独立地具有6～14个碳原子，在芳烷基基团中各自独立地具有6～14个碳原子，且在烷基酯基团各自独立地具有1～10个碳原子。

19.根据权利要求1～18中任一项所述的组合物，其特征在于：

所述组合物包括相对于总组合物浓度为0.02～0.14 wt%的颗粒状无机添加剂，以及相对于总组合物浓度为1.0～6.0 wt%的至少一种在室温时为液体的脂肪酸酯。

20.包括糊料A和糊料B的试剂盒，其中：

(a) 糊料A包含：

(a1) 至少一种用于自由基聚合的单体；

(a2) 至少一种可溶于(a1)中的有机聚合物；和

(a3) 至少一种聚合引发剂；

(b) 糊料B包含：

(b1) 至少一种用于自由基聚合的单体；

(b2) 至少一种可溶于(b1)中的有机聚合物；和

(b3) 至少一种聚合促进剂；

且其中糊料A和B中的至少一者包括作为组分(a4)和/或(b4)的至少一种BET表面积为至少40 m²/g的颗粒状无机添加剂，其中所述添加剂包括共价结合的羟基基团，且其中糊料A和B中的至少一者包括作为组分(a5)和/或(b5)的至少一种脂肪酸酯或脂肪酸酯混合物。

21.包括粉末组分C和单体组分D的试剂盒，其中所述：

(c) 粉末组分C包含：

(c1) 至少一种粉末状聚丙烯酸酯；

(c2) 至少一种粉末状放射不透明剂；和

(a3) 至少一种聚合引发剂；

(d) 单体组分D包含：

(d1) 至少一种用于自由基聚合的单体；

(d2) 任选地，至少一种可溶于（d1)的有机聚合物；和

(d3) 至少一种聚合促进剂；

且其中至少所述粉末组分C或所述单体组分D包括作为组分(c4)和/或(d4)的至少一种BET表面积为至少40 m²/g的颗粒状无机添加剂，且其中所述添加剂包括共价结合的羟基基团，且其中至少所述单体组分D或所述粉末组分C包括作为组分(c5)和/或(d5)的至少一种脂肪酸酯或脂肪酸酯混合物。

22.能通过混合存在于权利要求20所述的试剂盒中的糊料A和B，或者通过混合存在于权利要求21所述的试剂盒中的粉末组分C和单体组分D得到的可固化骨接合剂。

23.能通过使权利要求1～19中任一项所述的组合物聚合，或者通过混合存在于权利要求20所述的试剂盒中的糊料A和B或存在于权利要求21所述的试剂盒中的粉末组分C和单体组分D并聚合得到的成形体。

24.权利要求1～19中任一项所述的组合物或权利要求20或21所述的试剂盒用于填充骨质疏松骨组织，特别优选在椎体成形术、椎体后凸成形术和骨质疏松骨组织中的钻孔的填充中，用于填充骨空腔，用于股骨成形术，用于制造定位物，用于关节假体的机械固定，用于填充头骨缺陷，或者用于生产局部抗生素治疗用载体材料或者作为药物活性物质局部释放用的载体材料的用途。