CN104016912B - 6-硝基-3-羟基-2-吡啶甲酸的合成分离提纯方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种6-硝基-3-羟基-2-吡啶甲酸的合成、分离提纯方法。以3-羟基-2-吡啶甲酸为起始原料，浓硫酸、浓硫酸为溶剂，浓硝酸为硝化试剂，在组合催化剂催化存在下，通过硝化反应生成的硝化反应混合物（混合物含6-硝基-3-羟基-2-吡啶甲酸和4-硝基-3-羟基-2-吡啶甲酸），并进一步从混合物中分离纯化得到高纯度6-硝基-3-羟基-2-吡啶甲酸的方法。
Description
技术领域
本发明涉及一种6-硝基-3-羟基-2-吡啶甲酸的合成分离提纯方法，更准确地说以3-羟基-2-吡啶甲酸为原料硝化反应合成及分离提纯6-硝基-3-羟基-2-吡啶甲酸的方法。
背景技术
吡啶甲酸是重要精细化工中间体，在医药与农药领域应用广泛。含羟基的吡啶甲酸由于羟基和羧基的反应特性，更是在精细化学品、医药、农药、功能材料等领域应用非常广泛。现有大量文献报道了3-硝基-2-羟基苯甲酸（即3-硝基水杨酸）或者5-硝基-2-羟基苯甲酸（即5-硝基水杨酸）的合成与应用。例如：文献（Tetrahedron, 2013 , vol. 69, nb 42 P8929 – 8935）报道了采用5-硝基水杨醛为主要起始原料，过氧化叔丁醇（TBHP）为氧化剂，在水相中反应生成5-硝基水杨酸。文献（Synthetic Communications; vol. 39; nb. 16;(2009); p. 2949 - 29531）报道了采用水杨酸为原料，以十二烷基硫酸钠为催化剂，乙腈作为溶剂，浓硝酸作为硝化试剂，进行硝化反应得到5-硝基2-羟基苯甲酸，收率达到89%。文献（Synthetic Communications; vol. 35; nb. 2; (2005); P263 - 270）报道了采用水杨酸为原料，以Zn(NO3)2*2N2O4作为硝化试剂，进行硝化反应得到3-硝基2-羟基苯甲酸和5-硝基2-羟基苯甲酸的混合物。文献（Chemistry - A European Journal; vol. 16; nb. 8; (2010); P2366 – 23701）报道了采用3-硝基2-溴苯甲酸为原料，在氧化亚铜催化条件下，水解得到3-硝基水杨酸。文献（Journal of the Chemical Society; (1952); P 4368,4371）报道了采用3-硝基2-氯苯甲酸为原料，碘化亚铜催化水解得到3-硝基水杨酸。
尽管本发明所报道的化合物6-硝基-3-羟基-2-吡啶甲酸（分子式C6H4N2O5）与上述提到的化合物5-硝基水杨酸（分子式C7H5NO5）或者3-硝基水杨酸（分子式C7H5NO5）结构类似，但是他们最大区别在于3-硝基水杨酸或者5-硝基水杨酸的六元环是苯环，而4-硝基-3-羟基-2-吡啶甲酸的六元环是吡啶杂环。众所周知，吡啶杂环的反应活性、定位特点与苯环大相径庭，因此合成3-硝基水杨酸或者5-硝基水杨酸的方法对于合成4-硝基-3-羟基-2-吡啶甲酸的没有直接参考价值。
因此，迄今为止还没有任何公开发表的文献报道6-硝基-3-羟基-2-吡啶甲酸的有效合成方法，也没有类似合成方法可以直接借鉴。
最初，我们参照文献（Organic Letters; 2008，vol. 10; nb. 22; P5127 - 5130）3-硝基水杨酸的文献合成思路，采用3-羟基-2-吡啶甲酸为起始原料，浓硫酸、浓硝酸为硝化试剂，二氯甲烷为溶剂（式1），在加热条件下反应，生成大量副产物，该副产物为目标产物6-硝基-3-羟基-2-吡啶甲酸的同分异构体。6-硝基-3-羟基-2-吡啶甲酸与4-硝基-3-羟基-2-吡啶甲酸的比例为4: 6（6-硝基-3-羟基-2-吡啶甲酸目标产物相对含量不足50%），且由于两个化合物极性相近，分离极为困难。同时，该反应收率很低，硝化产物（包括6-硝基-3-羟基-2-吡啶甲酸和4-硝基-3-羟基-2-吡啶甲酸）的收率约为50%。
后来，在文献（Synthetic Communications; vol. 39; nb. 16;(2009); p. 2949 - 29531）的启发下，采用3-羟基-2-吡啶甲酸为起始原料进行硝化反应，十二烷基硫酸钠为催化剂，浓硝酸为硝化试剂，乙腈为溶剂（式2），在25℃下反应，硝化产物（包括6-硝基-3-羟基-2-吡啶甲酸和4-硝基-3-羟基-2-吡啶甲酸）的收率为72%，但是同样存在同分异构体问题。硝化产物中6-硝基-3-羟基-2-吡啶甲酸与4-硝基-3-羟基-2-吡啶甲酸的比例为4.5: 5.5，因此也同样存在6-硝基-3-羟基-2-吡啶甲酸目标产物相对含量低，两个化合物极性相近，分离困难。
综上所述，目前还没有任何公开发表的文献报道6-硝基-3-羟基-2-吡啶甲酸的有效合成方法，也没有真正有价值的合成、分离方法可以直接借鉴。但是6-硝基-3-羟基-2-吡啶甲酸由于其结构上同时含有羧基、羟基、硝基等多个活泼反应基团，是重要的反应中间体，在医药、农药、染料、功能材料等领域应用非常广泛。本发明旨在报道一种较高收率合成6-硝基-3-羟基-2-吡啶甲酸，并将同分异构体进行分离，制备高纯度6-硝基-3-羟基-2-吡啶甲酸方法。
后来，我们找到高收率合成6-硝基-3-羟基-2-吡啶甲酸的方法后，我们进一步实验如何分离6-硝基-3-羟基-2-吡啶甲酸和4-硝基-3-羟基-2-吡啶甲酸这两种同分异构体。首先将两种同分异构体溶解于碱液中，再用酸来中和，逐渐调节pH值，以期两种酸能在不同pH值条件下分步析出，达到分离纯化目的，但是实验结果表明，两种酸在pH=3.5～3.2时，同时完全析出，没有达到分离目的。
因此，我们不得不进一步寻找有效的方法来分离、提纯4-硝基-3-羟基-2-吡啶甲酸。后来我们对6-硝基-3-羟基-2-吡啶甲酸和4-硝基-3-羟基-2-吡啶甲酸进行衍生，再采用调节pH值的方法进行分离，终于找到一种有效分离纯化6-硝基-3-羟基-2-吡啶甲酸的方法。这也是本发明所要报道的核心内容之一。
发明内容
本发明的目的在于提供一种以3-羟基-2-吡啶甲酸为主要起始原料，在组合催化剂催化下，浓硫酸、浓硝酸为硝化试剂，浓硫酸为溶剂（式3），通过硝化反应生成的硝化反应混合物（混合物含6-硝基-3-羟基-2-吡啶甲酸和4-硝基-3-羟基-2-吡啶甲酸），并进一步从混合物中分离纯化得到高纯度6-硝基-3-羟基-2-吡啶甲酸的方法。该提纯方法通过甲醇或者乙醇酯化衍生，衍生后的产物溶解于碱性水溶液，然后用酸调节pH值，使6-硝基-3-羟基-2-吡啶甲酸甲酯（或乙酯）与4-硝基-3-羟基-2-吡啶甲酸甲酯（或乙酯）进行分离，将分离得到的6-硝基-3-羟基-2-吡啶甲酸甲酯（或乙酯）纯品进行碱水解、酸化得到6-硝基-3-羟基-2-吡啶甲酸。
本发明是这样实现的。本发明的6-硝基-3-羟基-2-吡啶甲酸的合成、分离提纯方法包括如下操作步骤：
一、合成步骤：6-硝基-3-羟基-2-吡啶甲酸的合成
在配有机械搅拌的三颈瓶中依次加入浓硫酸、3-羟基-2-吡啶甲酸、氯化亚铜和硝酸铈组成的混合催化剂，充分搅拌下，将反应体系温度控制在-5～5℃，缓慢滴加浓硝酸，滴加完后在2～5℃继续反应，缓慢升温到30～60℃反应2～4小时，液相色谱监测到原料3-羟基-2-吡啶甲酸转化率大于为99%后，停止反应，降到室温，在搅拌下，将反应溶液倒入碎冰中，抽滤，滤饼用适量冰水洗涤，烘干水分，得到灰色固体，该固体可以直接用于下述的分离提纯实验；
二、衍生分离步骤：6-硝基-3-羟基-2-吡啶甲酸的分离提纯
1）将上述步骤一得到的硝化反应混合物（混合物含6-硝基-3-羟基-2-吡啶甲酸和4-硝基-3-羟基-2-吡啶甲酸），溶解于低碳醇中，加入适量硫酸作为催化剂，加热至65～70℃反应5～7小时，酯化反应结束后减压除去大部分过量低碳醇，抽滤，固体用适量水洗除去残余硫酸；
2）向步骤1）得到的固体中加入适量水，搅拌下，用一定浓度碳酸钾（或者碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾）水溶液调节pH=10～11，反应体系温度控制在15～30℃，搅拌使固体溶解于水相；
3）向步骤2）得到的水溶液，滴加2～5%稀盐酸，滴加过程监控pH值，当pH=6.3开始有固体析出，缓慢滴加2～5%稀盐酸，控制pH=6.3～5.9，此时析出固体成分为6-硝基-3-羟基-2-吡啶甲酸酯；滤出固体，适量水洗；
4）向步3）得到的滤液，继续滴加2-5%稀盐酸，调节 pH=4.6时，固体完全析出，抽滤，此时析出固体成分为副产物3-硝基-3-羟基-2-吡啶甲酸酯；
5）将步骤3）得到的固体，加入到20%氢氧化钠水溶液中，加热到70～90℃，反应3～5小时，冷却，用浓盐酸，调节pH=2，析出固体，抽滤；用异丙醇和水的混合溶剂（异丙醇的质量分数为20%）重结晶，得到高纯度的6-硝基-3-羟基-2-吡啶甲酸，液相含量大于99%。
本发明的6-硝基-3-羟基-2-吡啶甲酸的上述分离提纯方法，由于6-硝基-3-羟基-2-吡啶甲酸和4-硝基-3-羟基-2-吡啶甲酸的酸性强，直接将它们处理到碱性，在分布酸化的方法，无法分别得到6-硝基-3-羟基-2-吡啶甲酸和4-硝基-3-羟基-2-吡啶甲酸。只有将它们酸性降低，即将羧基衍生为酯基，由于酚羟基具有酸性，因此衍生为酯后的6-硝基-3-羟基-2-吡啶甲酸酯和4-硝基-3-羟基-2-吡啶甲酸酯仍然具有酸性，与碱性水溶液（碳酸钾或者碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾水溶液）反应后，形成酚钠（酚钾）。分布酸化过程中，由于6-硝基-3-羟基-2-吡啶甲酸酯的酚钠（或酚钾）和4-硝基-3-羟基-2-吡啶甲酸酯的的酚钠（或酚钾）在不同的pH值下，分别析出6-硝基-3-羟基-2-吡啶甲酸酯和4-硝基-3-羟基-2-吡啶甲酸酯，达到分离目的。分离后得到的6-硝基-3-羟基-2-吡啶甲酸酯，经过碱性条件水解，酸化、抽滤、重结晶，最终得到6-硝基-3-羟基-2-吡啶甲酸。
本发明6-硝基-3-羟基-2-吡啶甲酸的分离提纯方法具有以下优点：
1、方法创新性强，在无法直接分离6-硝基-3-羟基-2-吡啶甲酸和4-硝基-3-羟基-2-吡啶甲酸的情况下，经过大量创造性探索实验，找到分离它们对应衍生物的方法，即分离6-硝基-3-羟基-2-吡啶甲酸甲酯（或乙酯）和4-硝基-3-羟基-2-吡啶甲酸甲酯（或乙酯）；
2、该方法能够将分离难度很大的同分异构体6-硝基-3-羟基-2-吡啶甲酸和4-硝基-3-羟基-2-吡啶甲酸，进行很好分离，分别得到纯品，含量98%以上；
3、分离过程采用的试剂碳酸钾（或者碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾）、盐酸、甲醇等为大宗基础化工原料，价格便宜。因此，整个工艺成本低；
4、本发明的方法流程简单，无高温、高压操作，便于工业化应用。
因此，综上所述本发明具有良好的经济效益和社会效益。
以下通过实施例的具体实施方式再对本发明的上述内容作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下实例。在不脱离本发明上述技术思想情况下，根据本领域普通技术知识和惯用手段做出的各种替换或变更，均应包括在本发明的范围内。
具体实施方式：
实施例1：含6-硝基-3-羟基-2-吡啶甲酸混合物的合成
在配有机械搅拌的1000毫升三颈瓶中依次加入300毫升浓硫酸、3-羟基-2-吡啶甲酸69.56g（0.5mol）、催化剂氯化亚铜6.96g，催化剂硝酸铈（Ce(NO3)3）13.91g，搅拌下，采用冰盐浴将反应体系温度控制在2～5℃，缓慢滴加浓硝酸60.0g，滴加用时3小时，滴加完后在2～5℃继续反应1小时，缓慢升温到40℃反应3小时，液相色谱监测到原料3-羟基-2-吡啶甲酸转化率大于为99.5%后，停止反应，降到室温，在搅拌下，将反应溶液倒入3公斤碎冰中，抽滤，滤饼用少量冰水洗涤，烘干水分，得到灰色固体81.06g（高效液相色谱分析，固体中6-硝基-3-羟基-2-吡啶甲酸和4-硝基-3-羟基-2-吡啶甲酸比例为61.5:38.5），该固体可以直接用于下述实施例的分离提纯实验。
实施例2：含6-硝基-3-羟基-2-吡啶甲酸混合物的合成
在配有机械搅拌的1000毫升三颈瓶中依次加入300毫升浓硫酸、3-羟基-2-吡啶甲酸69.56g（0.5mol）、催化剂氯化亚铜3.48g，催化剂硝酸铈（Ce(NO3)3）6.96g，搅拌下，采用冰盐浴将反应体系温度控制在2～5℃，缓慢滴加浓硝酸60.0g，滴加用时3小时，滴加完后在2～5℃继续反应1小时，缓慢升温到40℃反应3小时，液相色谱监测到原料3-羟基-2-吡啶甲酸转化率大于为99.5%后，停止反应，降到室温，在搅拌下，将反应溶液倒入3公斤碎冰中，抽滤，滤饼用少量冰水洗涤，烘干水分，得到灰色固体77.04g（高效液相色谱分析，固体中6-硝基-3-羟基-2-吡啶甲酸和4-硝基-3-羟基-2-吡啶甲酸比例为60.1:39.9），该固体可以直接用于下述实施例的分离提纯实验。
实施例3：含6-硝基-3-羟基-2-吡啶甲酸混合物的合成
在配有机械搅拌的1000毫升三颈瓶中依次加入300毫升浓硫酸、3-羟基-2-吡啶甲酸69.56g（0.5mol）、催化剂氯化亚铜6.96g，搅拌下，采用冰盐浴将反应体系温度控制在2～5℃，缓慢滴加浓硝酸60.0g，滴加用时3小时，滴加完后在2～5℃继续反应1小时，缓慢升温到40℃反应4小时，液相色谱监测到原料3-羟基-2-吡啶甲酸转化率大于为99.1%后，停止反应，降到室温，在搅拌下，将反应溶液倒入3公斤碎冰中，抽滤，滤饼用少量冰水洗涤，烘干水分，得到灰色固体71.33g（高效液相色谱分析，固体中6-硝基-3-羟基-2-吡啶甲酸和4-硝基-3-羟基-2-吡啶甲酸比例为57.0:43.0）。
实施例4：含6-硝基-3-羟基-2-吡啶甲酸混合物的合成
在配有机械搅拌的1000毫升三颈瓶中依次加入300毫升浓硫酸、3-羟基-2-吡啶甲酸69.56g（0.5mol）、催化剂硝酸铈（Ce(NO3)3）13.91g，搅拌下，采用冰盐浴将反应体系温度控制在2～5℃，缓慢滴加浓硝酸60.0g，滴加用时3小时，滴加完后在2～5℃继续反应1小时，缓慢升温到40℃反应8小时，液相色谱监测到原料3-羟基-2-吡啶甲酸转化率大于为99.0%后，停止反应，降到室温，在搅拌下，将反应溶液倒入3公斤碎冰中，抽滤，滤饼用少量冰水洗涤，烘干水分，得到灰色固体56.77g（高效液相色谱分析，固体中6-硝基-3-羟基-2-吡啶甲酸和4-硝基-3-羟基-2-吡啶甲酸比例为58.4:41.6）。
实施例5：6-硝基-3-羟基-2-吡啶甲酸的分离提纯
1）将按照实施例1合成得到的硝化反应混合物（混合物含6-硝基-3-羟基-2-吡啶甲酸和4-硝基-3-羟基-2-吡啶甲酸）80.0g，溶解于400ml甲醇中，加入40ml浓硫酸作为催化剂，加热至68℃反应6小时，酯化反应结束后减压除去过量甲醇，抽滤，固体用100ml水洗除去残余硫酸；
2）向步骤1）得到的固体中加入260ml水，搅拌下，用25%碳酸钾水溶液调节pH=10～11，反应体系温度控制在15～20℃，搅拌使固体溶解于水相；
3）向步骤2）得到的水溶液，滴加3%稀盐酸，滴加过程监控pH值，当pH=6.3开始有固体析出，缓慢滴加2～5%稀盐酸，控制pH=6.3～5.9，此时析出固体成分为6-硝基-3-羟基-2-吡啶甲酸甲酯；滤出固体，80ml水洗一次；
4）向步骤3）得到的滤液，继续滴加2-5%稀盐酸，调节 pH=4.6时，固体完全析出，抽滤，此时析出固体成分为副产物3-硝基-3-羟基-2-吡啶甲酸甲酯；
5）将步骤3）得到的固体，加入到20%氢氧化钠水溶液中，加热到75℃，反应5小时，冷却，用浓盐酸，调节pH=2，析出固体，抽滤。用异丙醇和水的混合溶剂（异丙醇的质量分数为20%）重结晶，得到浅黄色6-硝基-3-羟基-2-吡啶甲酸38.9g，液相含量99.62%。6-硝基-3-羟基-2-吡啶甲酸熔点：182～183℃；MS(ES):m/z=185.0[M+H]+。1HNMR(400MHz, DMSO-d6) δppm 10.37 (s, br, 1H)；8.55-8.53 (d, 1H，J=8.3Hz), 7.36-7.33 (d, 1H，J=8.3Hz)。13CNMR(400MHz, CDCl3)δppm 171.1，155.9, 147.0, 143.1, 139.8, 125.2。
实施例6：6-硝基-3-羟基-2-吡啶甲酸的分离提纯
1）将按照实施例1合成得到的硝化反应混合物（混合物含6-硝基-3-羟基-2-吡啶甲酸和4-硝基-3-羟基-2-吡啶甲酸）80.0g，溶解于400ml乙醇中，加入40ml浓硫酸作为催化剂，加热至70℃反应7小时，酯化反应结束后减压除去过量乙醇，抽滤，固体用100ml水洗除去残余硫酸；
2）向步骤1）得到的固体中加入260ml水，搅拌下，用25%碳酸钾水溶液调节pH=10～11，反应体系温度控制在15～20℃，搅拌使固体溶解于水相；
3）向步骤2）得到的水溶液，滴加3%稀盐酸，滴加过程监控pH值，当pH=6.5开始有固体析出，缓慢滴加2～5%稀盐酸，控制pH=6.5～6.0，此时析出固体成分为6-硝基-3-羟基-2-吡啶甲酸乙酯；滤出固体，80ml水洗一次；
4）向步骤3）得到的滤液，继续滴加2-5%稀盐酸，调节 pH=5.0时，固体完全析出，抽滤，此时析出固体成分为副产物3-硝基-3-羟基-2-吡啶甲酸乙酯；
5）将步骤3）得到的固体，加入到20%氢氧化钠水溶液中，加热到75℃，反应5小时，冷却，用浓盐酸，调节pH=2，析出固体，抽滤。用异丙醇和水的混合溶剂（异丙醇的质量分数为20%）重结晶，得到浅黄色6-硝基-3-羟基-2-吡啶甲酸36.4g，液相含量99.79%。
实施例7：6-硝基-3-羟基-2-吡啶甲酸的分离提纯
1）将按照实施例1合成得到的硝化反应混合物（混合物含6-硝基-3-羟基-2-吡啶甲酸和4-硝基-3-羟基-2-吡啶甲酸）80.0g，溶解于400ml甲醇中，加入40ml浓硫酸作为催化剂，加热至68℃反应6小时，酯化反应结束后减压除去过量甲醇，抽滤，固体用100ml水洗除去残余硫酸；
2）向步骤1）得到的固体中加入300ml水，搅拌下，用5%氢氧化钠水溶液调节pH=10～11，反应体系温度控制在15～20℃，搅拌使固体溶解于水相；
3）向步骤2）得到的水溶液，滴加3%稀盐酸，滴加过程监控pH值，当pH=6.3开始有固体析出，缓慢滴加2～5%稀盐酸，控制pH=6.3～5.9，此时析出固体成分为6-硝基-3-羟基-2-吡啶甲酸甲酯；滤出固体，80ml水洗一次；
4）向步骤3）得到的滤液，继续滴加2-5%稀盐酸，调节 pH=4.6时，固体完全析出，抽滤，此时析出固体成分为副产物3-硝基-3-羟基-2-吡啶甲酸甲酯；
5）将步骤3）得到的固体，加入到20%氢氧化钠水溶液中，加热到75℃，反应5小时，冷却，用浓盐酸，调节pH=2，析出固体，抽滤。用异丙醇和水的混合溶剂（异丙醇的质量分数为20%）重结晶，得到浅黄色6-硝基-3-羟基-2-吡啶甲酸26.9g，液相含量98.11%。
Claims (4)
1.6-硝基-3-羟基-2-吡啶甲酸的合成、分离提纯方法，具体步骤为：
一、6-硝基-3-羟基-2-吡啶甲酸的合成
在配有机械搅拌的三颈瓶中依次加入浓硫酸、3-羟基-2-吡啶甲酸、氯化亚铜和硝酸铈组成的混合催化剂，充分搅拌下，将反应体系温度控制在-5～5℃，缓慢滴加浓硝酸，滴加完后在2～5℃继续反应，缓慢升温到30～60℃反应2～4小时，液相色谱监测到原料3-羟基-2-吡啶甲酸转化率大于99%后，停止反应，降到室温，在搅拌下，将反应溶液倒入碎冰中，抽滤，滤饼用适量冰水洗涤，烘干水分，得到灰色固体，该固体可以直接用于下述的分离提纯实验；
二、6-硝基-3-羟基-2-吡啶甲酸的分离提纯
1）将上述3-羟基-2-吡啶甲酸硝化反应生成的含6-硝基-3-羟基-2-吡啶甲酸和4-硝基-3-羟基-2-吡啶甲酸的硝化反应混合物，溶解于低碳醇中，加入适量硫酸作为催化剂，加热至65～70℃反应5～7小时，酯化反应结束后减压除去大部分低碳醇，抽滤，固体用适量水洗除去残余硫酸；
2）向步骤1）得到的固体中加入适量水，搅拌下，用一定浓度的碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾中的一种水溶液调节pH=10～11，反应体系温度控制在15～30℃，搅拌使固体溶解于水相；
3）向步骤2）得到的水溶液，滴加2-5%稀盐酸，滴加过程监控pH值，当pH=6.3开始有固体析出，再缓慢滴加2～5%稀盐酸，控制pH=6.3～5.9，此时析出固体成分为6-硝基-3-羟基-2-吡啶甲酸酯；滤出固体，适量水洗；
4）向步3）得到的滤液，继续滴加2-5%稀盐酸，调节 pH=4.6时，固体完全析出，抽滤，此时析出固体成分为副产物4-硝基-3-羟基-2-吡啶甲酸酯；
5）将步骤3）得到的固体，加入到20%氢氧化钠水溶液中，加热到70～90℃，反应3～5小时，冷却，用浓盐酸，调节pH=2，析出固体，抽滤；用异丙醇质量分数为20%的异丙醇水溶液重结晶，得到高纯度的6-硝基-3-羟基-2-吡啶甲酸，液相含量大于99%。
2.权利要求1所述6-硝基-3-羟基-2-吡啶甲酸的合成步骤中，氯化亚铜和硝酸铈组成的混合催化剂，氯化亚铜用量为起始原料3-羟基-2-吡啶甲酸质量的0.5%～30%；硝酸铈用量为起始原料3-羟基-2-吡啶甲酸质量的10%～40%。
3.权利要求1所述6-硝基-3-羟基-2-吡啶甲酸的合成步骤中，硝酸铈催化剂为可以用硝酸铈（Ce(NO3)3）、硝酸锆（Zr(NO3)4）、硝酸铈铵（(NH4)2Ce(NO3)6）中的一种或者多种代替。
4.权利要求1所述6-硝基-3-羟基-2-吡啶甲酸的合成步骤中，氯化亚铜和硝酸铈组成的混合催化剂，可以用亚铜催化剂和相转移催化剂的组成的组合催化剂进行代替；其中相转移催化剂为季铵盐四丁基溴化铵、季铵盐苄基三乙基氯化铵、季铵盐四丁基氯化铵、季铵盐四甲基氯化铵、季铵盐四乙基氯化铵、季铵盐四甲基溴化铵、冠醚苯并十八冠六、冠醚苯并十五冠五、季铵盐四乙基溴化铵中的一种或者多种；相转移催化剂用量为起始原料3-羟基-2-吡啶甲酸质量的0.2%～10%。
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