CN104013588A - 一种甲磺酸酚妥拉明分散片及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种甲磺酸酚妥拉明分散片及其制备方法。甲磺酸酚妥拉明分散片包含以下重量百分比的组分：甲磺酸酚妥拉明10～40％，崩解剂40～90％，润滑剂及助流剂1～15％，粘合剂1～15％。本发明的制备方法是通过将上述组分过筛，再将甲磺酸酚妥拉明、崩解剂混合均匀，加入粘合剂制成软材，制粒，烘干，整粒，再加入崩解剂、润滑剂及助流剂混匀，压片，即得甲磺酸酚妥拉明分散片。该药在临床上主要用于性功能障碍，特别是适用于勃起功能障碍的治疗。该药具有质量稳定，有利于药物溶出吸收，起效快。

Description

一种甲磺酸酚妥拉明分散片及其制备方法

发明领域

本发明涉及化学制药领域，具体涉及一种甲磺酸酚妥拉明分散片及其制备方法，所述甲磺酸酚妥拉明分散片用于泌尿外科类疾病的治疗，即治疗男性勃起功能障碍（ED）。

发明背景

勃起功能障碍（erectile dysfunction,ED)是一种常见的、重要的性功能障碍，属泌尿外科类疾病。流行病学资料提示，男性ED的发生较普遍，且与年龄增加和血脂异常、高血压、冠状动脉病变及糖尿病等疾病存在着密切的关系。目前全球约有1.52亿男性患有ED，随着人类社会老龄化，预测到2025年全世界将有3.22亿男性受到这一性功能障碍的困扰。酚妥拉明为非选择性肾上腺素能a受体阻断剂，能够降低周围血管阻力，增加周围血管血流量。在治疗男性勃起功能障碍时，该药物能够作用于勃起组织上的a受体，舒张小动脉和毛细血管，增加阴茎海绵体血液供应，促进和增强勃起功能。美国先灵公司研制的Vasomax(甲磺酸酚妥拉明普通片）己在部分南美国家上市，用于男性勃起功能障碍的治疗。除口服给药外，酚妥拉明目前常用的给药方式还有口腔贴片和海绵体注射。由于注射给药的疼痛和不便，患者用药的顺应性极差，并且还可能发生注射部位海绵体纤维化等副作用，不适合于多次反复用药。

经过多年的临床验证，甲磺酸酚妥拉明主要用于性功能障碍，特别是适用于勃起功能障碍的治疗，效果显著。作为口服制剂的胶囊和片剂，因其服用和携带较为方便更受广大消费者欢迎。然而，目前上市的口服制剂为甲磺酸酚妥拉明普通片剂在40分钟内才崩解完全，不利于药物溶出吸收，通常患者在30-60分钟内才起效，起效慢。

本发明提供一种新的甲磺酸酚妥拉明分散片，质量稳定可控，崩解速度快，生物利用度高的，起效快，且生产工艺简单。

发明内容

本发明提供一种新的甲磺酸酚妥拉明分散片及其制备方法，主要用于性功能障碍，特别是适用于勃起功能障碍的治疗，制作工艺简单，制剂质量稳定可靠。

一方面，本发明提供一种甲磺酸酚妥拉明分散片，其包含如下重量百分比的组分：

甲磺酸酚妥拉明  10～40％

崩解剂  40～90％

润滑剂及助流剂  1～15％

粘合剂  1～15％。

在其中一些实施方案，本发明所述的甲磺酸酚妥拉明分散片，其中，所述的崩解剂为淀粉、改良淀粉、纤维素粉、微晶纤维素、交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素、海藻酸、白陶土、胶体硅酸镁铝、胶体二氧化硅中的一种或多种。

在其中一些实施方案，本发明所述的甲磺酸酚妥拉明分散片，其中，所述的润滑剂及助流剂为硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸锌、硬脂酸钙、硬石蜡、氢化植物油、聚四氟乙烯、聚乙二醇、苯甲酸钠、月桂醇硫酸钠、单硬脂酸甘油酯、单棕榈酸甘油酯、鲸蜡醇、二氧化硅、微粉硅胶、滑石粉、水合硅铝酸钠中的一种或多种。

在其中一些实施方案，本发明所述的甲磺酸酚妥拉明分散片，其中，所述的粘合剂为羟丙甲纤维素、淀粉浆、糊精、糖浆、饴糖、明胶浆、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、羧甲基纤维素钠、乙基纤维素、羟丙基纤维素、阿拉伯胶浆中的一种或多种。

在其中一些实施方案，本发明所述的甲磺酸酚妥拉明分散片，其包含如下重量百分比的组分：

另一方面，本发明涉及一种本发明所述的甲磺酸酚妥拉明分散片的制备方法，其包含如下步骤：

(1)将甲磺酸酚妥拉明、辅料分别过100目筛，备用；

(2)按处方量称取崩解剂，加入处方量的甲磺酸酚妥拉明，混合均匀；

(3)加入粘合剂混合制成软材，用18-24目筛制粒，颗粒于50-80℃条件下进行干燥；

(4)颗粒烘干后，20目筛整粒；

(5)加入崩解剂、润滑剂及助流剂混匀；

(6)取样化验，测定颗粒中甲磺酸酚妥拉明的含量，确定片重，压片，即得甲磺酸酚妥拉明分散片。

本发明所述的赋形剂包括，但并不限于，离子交换剂，铝，硬脂酸铝，卵磷脂，血清蛋白，如人血清蛋白，缓冲物质如磷酸盐，甘氨酸，山梨酸，山梨酸钾，饱和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物，水，盐或电解质，如硫酸鱼精蛋白，磷酸氢二钠，磷酸氢钾，氯化钠，锌盐，胶体硅，三硅酸镁，聚乙烯吡咯烷酮，聚丙烯酸脂，蜡，聚乙烯-聚氧丙烯-阻断聚合体，羊毛脂，糖，如乳糖，葡萄糖和蔗糖；淀粉如玉米淀粉和土豆淀粉；纤维素和它的衍生物如羧甲基纤维素钠，乙基纤维素和乙酸纤维素；树胶粉；麦芽；明胶；滑石粉；辅料如可可豆脂和栓剂蜡状物；油如花生油，棉子油，红花油，麻油，橄榄油，玉米油和豆油；二醇类化合物，如丙二醇和聚乙二醇；酯类如乙基油酸酯和乙基月桂酸酯；琼脂；缓冲剂如氢氧化镁和氢氧化铝；海藻酸；无热原的水；等渗盐；林格（氏）溶液；乙醇，磷酸缓冲溶液，和其他无毒的合适的润滑剂如月桂硫酸钠和硬脂酸镁，着色剂，释放剂，包衣衣料，甜味剂，调味剂和香料，防腐剂和抗氧化剂。

本发明的药物组合物还可以任选含有一种或者多种稀释剂。稀释剂的实例包括甘露醇、山梨醇、磷酸二氢钙二水合物、微晶纤维素和粉化纤维素。优选的稀释剂是微晶纤维素。微晶纤维素可以得自于数个供应商，包括FMCCorporation制造的Avicel PH101、Avicel PH102、Avicel PH103、AvicelPH105和Avicel PH200。

本发明的药物组合物还可以任选含有崩解剂。崩解剂可以是数种改性淀粉、改性纤维素聚合物或者聚羧酸中的一种，比如交联羟甲基纤维素钠、淀粉乙醇酸钠、波拉克林钾和羟甲基纤维素钙（CMCCalcium)。在一种实施方案中，崩解剂是交联羟甲纤维素钠。交联羟甲纤维素钠NF类型A在市场上以商品名“Ac-di-sol”获得。

本发明的药物组合物还可以任选含有一种或者多种表面活性剂或者润湿剂。表面活性剂可以为阴离子、阳离子或者中性表面活性剂。阴离子表面活性剂包括月桂基硫酸钠、十二烷基磺酸钠、油烯基硫酸钠和与硬脂酸脂和滑石混合的月桂酸钠。阳离子表面活性剂包括苯扎氯铵和烷基三甲基溴化铵。中性表面活性剂包括甘油单油酸脂、聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸脂、聚乙烯醇和脱水山梨醇脂。润湿剂的实施方案包括泊洛沙姆、聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯蓖麻油衍生物和聚氧乙烯硬脂酸脂。

本发明还可以任选将抗氧化剂加入到制剂中，从而给予其化学稳定性。抗氧化剂选自a-生育酚、Y-生育酚、S-生育酚、生育酚富集天然来源的提取物，L-抗坏血酸和它的钠或者钙盐、抗坏血酰棕榈酸酯、掊酸丙酯、掊酸辛酯、掊酸十二烷基酯、丁基化羟基甲苯(BHT)和丁基化羟基苯甲醚（BHA)。在一种实施方案中，抗氧化剂为BHT或者BHA。

本发明药组合物的优选剂型是通过压缩方法制备的片剂。所述片剂可以用比如羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素的混合物进行涂膜，该混合物中含有二氧化钛和/或其它着色剂，比如氧化铁、染料和色淀；聚乙烯醇（PVA)和聚乙二醇（PEG)的混合物，含有二氧化钛和/或其它着色剂，比如氧化铁、染料和色淀；或者任何其它适宜的即时释放涂覆剂。包衣对最终的片剂提供味道掩蔽和另外的稳定性。市售的涂膜为Colorcon提供的为配制粉末混合物的。

本发明还可以加入甜味剂和/或增香剂。

与现有技术相比，本发明的优良效果如下：

(1)甲磺酸酚妥拉明分散片是由药物与崩解剂及优良的赋形剂组成，因此其在2分钟内可迅速崩解分散均匀，口服后能迅速地崩解成均匀分散的细微颗粒，有利于药物溶出吸收。

(2)服用方便，甲磺酸酚妥拉明分散片可加水分散后口服，也可将其含于口中吮服或吞服，服用更为方便。

(3)甲磺酸酚妥拉明分散片提高了药物的稳定性，保证了药物的质量，延长了药物的贮存期。样品经加速试验6个月和室温留样6个月，其性状、分散均匀性、含量及微生物项目均未发生明显变化，符合质量标准规定。本品经加速试验考察6个月的结果表明：各项指标均稳定。

由上述方法制得的甲磺酸酚妥拉明分散片，在含量、重量差异、溶出、崩解时限、分散均匀性方面检验中均符合有关规定。本品可加水分散后口服，也可将其含于口中吮服或吞服。可用于性功能障碍，特别是适用于勃起功能障碍的治疗。

具体实施方式

以下结合实施例来进一步解释本发明，但实施例并不对本发明做任何形式的限定。

实施例1：甲磺酸酚妥拉明分散片，组分如下：

制备方法如下：

(1)先将甲磺酸酚妥拉明、淀粉、微晶纤维素分别过100目筛，备用。

(2)按处方称取淀粉、微晶纤维素，混合均匀。加入处方量的甲磺酸酚妥拉明，混合均匀，加入粘合剂1％羟丙甲纤维素水溶液制软材，20目筛制粒，于50-60℃烘干，20目筛整粒，加入交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁、二氧化硅混匀。

(3)取样化验颗粒含量，根据所测量颗粒含量，计算片重，压片。

(4)取样全检，合格后包装得成品。

崩解时限在37℃水中2分钟内全部崩解并通过2号筛网，符合药典附录分散片崩解时限的规定。

实施例2：甲磺酸酚妥拉明分散片，组分如下：

制备方法如下：

(1)先将甲磺酸酚妥拉明、淀粉、微晶纤维素分别过100目筛，备用。

(2)按处方称取淀粉、微晶纤维素，混合均匀。加入处方量的甲磺酸酚妥拉明，混合均匀，加入粘合剂聚乙烯吡咯烷酮制软材，20目筛制粒，于50-60℃烘干，20目筛整粒，加入交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁、微粉硅胶混匀。

(3)取样化验颗粒含量，根据所测量颗粒含量，计算片重，压片。

(4)取样全检，合格后包装得成品。

在37℃水中2分钟内全部崩解并通过2号筛网，符合药典附录分散片崩解时限的规定。

实施例3：甲磺酸酚妥拉明分散片，组分如下：

制备方法如下：

(1)先将甲磺酸酚妥拉明、淀粉分别过100目筛，备用。

(2)按处方称取淀粉，加入处方量的甲磺酸酚妥拉明，混合均匀，加入粘合剂5％淀粉浆制软材，20目筛制粒，于50-60℃烘干，20目筛整粒，加入交联聚维酮、硬脂酸镁混匀。

(3)取样化验颗粒含量，根据所测量颗粒含量，计算片重，压片。

(4)取样全检，合格后包装得成品。

崩解时限在37℃水中2分钟内全部崩解并通过2号筛网，符合药典附录分散片崩解时限的规定。

实施例4：甲磺酸酚妥拉明分散片，组分如下：

制备方法如下：

(1)先将甲磺酸酚妥拉明、淀粉、羧甲基淀粉钠分别过100目筛，备用。

(2)按处方称取淀粉、羧甲基淀粉钠，混合均匀。加入处方量的甲磺酸酚妥拉明，混合均匀，加入粘合剂1％羟丙甲纤维素水溶液制软材，20目筛制粒，于50-60℃烘干，20目筛整粒，加入低取代羟丙基纤维素与硬脂酸镁混匀。

(3)取样化验颗粒含量，根据所测量颗粒含量，计算片重，压片。

(4)取样全检，合格后包装得成品。

崩解时限在37℃水中2分钟内全部崩解并通过2号筛网，符合药典附录分散片崩解时限的规定。

生物活性测试

下述三种试验的3个批次均为实施例1处方工艺制备得到。

(一）表1为甲磺酸酚妥拉明分散片和市售甲磺酸酚妥拉明普通片（太阳石圣大药业有限公司，40mg/片）的溶出度（%）比较结果。

参照溶出度测定法（中国药典2010版二部附录XC二法)。

表1甲磺酸酚妥拉明分散片与市场所售普通片累积百分溶出度（%）比较

从表1可以看出，甲磺酸酚妥拉明分散片在10-30min内的体外溶出度明显优于普通片。

(二）甲磺酸酚妥拉明分散片含量测定

参照高效液相法（中国药典2010年版二部附录VD)测定。

表2甲磺酸酚妥拉明分散片含量测定

批次	甲磺酸酚妥拉明分散片含量（%）
		批次1	100.29
批次2	100.21
		批次3	100.33

从表2可以看出，甲磺酸酚妥拉明分散片的含量符合规定要求。

(三）甲磺酸酚妥拉明分散片的质量稳定性比较

甲磺酸酚妥拉明分散片加速试验：将泡罩包装的甲磺酸酚妥拉明分散片置温度40°C士2°C、相对湿度75%士5%的条件下放置六个月，结果质量稳定，各项指标如表3所示。

表3甲磺酸酚妥拉明分散片六个月加速试验检测结果

检查批次	外观	崩解时限/s	分散均匀性	溶出度%	含量%
						批次1	淡黄色光滑	37	符合规定	100.38	100.29
批次2	淡黄色光滑	39	符合规定	100.42	100.21
						批次3	淡黄色光滑	38	符合规定	100.40	100.33

Claims (6)

1.一种甲磺酸酚妥拉明分散片，其包含如下重量百分比的组分： 

甲磺酸酚妥拉明  10～40％ 

崩解剂  40～90％ 

润滑剂及助流剂  1～15％ 

粘合剂  1～15％。 

2.根据权利要求1所述的甲磺酸酚妥拉明分散片，其中，所述的崩解剂为淀粉、改良淀粉、纤维素粉、微晶纤维素、交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素、海藻酸、白陶土、胶体硅酸镁铝、胶体二氧化硅中的一种或多种。 

3.根据权利要求1所述的甲磺酸酚妥拉明分散片，其中，所述的润滑剂及助流剂为硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸锌、硬脂酸钙、硬石蜡、氢化植物油、聚四氟乙烯、聚乙二醇、苯甲酸钠、月桂醇硫酸钠、单硬脂酸甘油酯、单棕榈酸甘油酯、鲸蜡醇、二氧化硅、微粉硅胶、滑石粉、水合硅铝酸钠中的一种或多种。 

4.酚妥拉明分散片，其中，所述的粘合剂为羟丙甲纤维素、淀粉浆、糊精、糖浆、饴糖、明胶浆、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、羧甲基纤维素钠、乙基纤维素、羟丙基纤维素、阿拉伯胶浆中的一种或多种。 

5.根据权利要求1-4任一项所述的甲磺酸酚妥拉明分散片，其包含如下重量百分比的组分： 

6.一种权利要求1所述的甲磺酸酚妥拉明分散片的制备方法，其包含如下步骤： 

(1)将甲磺酸酚妥拉明、辅料分别过100目筛，备用； 

(2)按处方量称取崩解剂，加入处方量的甲磺酸酚妥拉明，混合均匀； 

(3)加入粘合剂混合制成软材，用18-24目筛制粒，颗粒于50-80℃条件下进行干燥； 

(4)颗粒烘干后，20目筛整粒； 

(5)加入崩解剂、润滑剂及助流剂混匀； 

(6)取样化验，测定颗粒中甲磺酸酚妥拉明的含量，确定片重，压片，即得甲磺酸酚妥拉明分散片。