CN1306820A - 甲磺酸酚妥拉明胶囊及制备方法 - Google Patents

甲磺酸酚妥拉明胶囊及制备方法 Download PDF

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陈宁
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Abstract

本发明涉及甲磺酸酚妥拉明胶囊及制备方法。本发明的甲磺酸酚妥拉明胶囊由8～40%活性成份甲磺酸酚妥拉明和60～92%药用辅料组成。本发明的甲磺酸酚妥拉明胶囊具有制备简便、成本低廉、质量稳定等特点,其溶出速率达到了国外分散片的水平,对治疗男性阴茎勃起机能障碍具有确切的疗效。

Description

甲磺酸酚妥拉明胶囊及制备方法
本发明涉及药物制剂及制备方法，具体涉及甲磺酸酚妥拉明胶囊及制备方法。
酚妥拉明为短效α受体阻滞剂，对α1、α2受体均有作用，无选择性；能拮抗血中儿茶酚胺效应，舒张血管，降低外周阻力，改善内脏血流灌注；对心脏的作用可使心率加快，房室传导加速，心输出量增加；有轻度拟胆碱作用，兴奋胃肠平滑肌；有组胺样作用，使胃酸分泌增加。临床上主要用于血管痉挛性疾病，心肌梗塞，血栓闭塞性脉管炎以及各种原因引起的休克，嗜铬细胞瘤的诊断及手术前用药，也可作为心脏手术的辅助治疗药。酚妥拉明甲磺酸盐临床上制成的制剂形式为片剂及注射剂。
1988年Gwinup等报道在与安慰剂对照的双盲研究中发现口服酚妥拉明有50％(8人)的阳痿患者出现勃起功能。1988年Schering-Plough公司的甲磺酸酚妥拉明分散片(商品名为Vasomax)在墨西哥首次上市，于1998年底向FDA递交了新药申请。其特点为起效快、副作用小、价格低。甲磺酸酚妥拉明用于治疗男性阴茎勃起机能障碍要求分散片在十分钟内溶出率达到近100％，从而达到治疗目的，这就对分散片的制备提出了较高的要求，目前国内生产该分散片尚不能解决关键的技术问题，且成本较高。
本发明的目的是要提供制备简便、成本低廉、制剂稳定且疗效确切的甲磺酸酚妥拉明胶囊。
本发明的另一目的是要提供上述甲磺酸酚妥拉明胶囊的制备方法。
本发明公开的甲磺酸酚妥拉明胶囊是由8～40％活性成份甲磺酸酚妥拉明和60～92％药用辅料组成，其中所述的药用辅料为常用的药用辅料如填充剂：无水乳糖、淀粉、乳糖珠粒、葡萄糖、微晶纤维素；崩解剂：交联羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素、交联PVP；助流剂：二氧化硅、微粉硅胶、聚硅酮、滑石粉；润滑剂：硬酯酸镁；粘合剂：微晶纤维素。
本发明公开的甲磺酸酚妥拉明胶囊的制备方法是：将甲磺酸酚妥拉明与各辅料分别于60～70℃干燥，控制水份在2％以下，过40～60目筛，混匀后用滚压法压成小块状，然后粉碎成20～30目大小的颗粒，充填入胶壳即得。或将上述混匀后的原料加入助流剂，直接充填入胶壳中。
由于酚妥拉明受光、热、湿的影响易氧化变色，而本发明的甲磺酸酚妥拉明胶囊的制备方法不加热，不加水，采用滚压或重压等干法造粒方法或直接粉末灌装于胶囊中，可保护药物不受湿气、空气中氧和光线等的作用，提高药物稳定性。
本发明方法制备的甲磺酸酚妥拉明胶囊经溶出度测定，十分钟可溶出近100％，与国外分散片无明显差异。
本发明的甲磺酸酚妥拉明胶囊经中国生育调节药物毒理检测中心进行药效学及急性毒性试验，其结果如下：一、药效学试验：(一)甲磺酸酚妥拉明治疗去势大鼠阴茎勃起的效果试验1、摘要
以剂量为2-8mg/kg条件下，经口给予甲磺酸酚妥拉明后能使去势大鼠阴茎勃起的时间缩短，提高阴茎对外界刺激的兴奋性。2、试验目的：
观察口服甲磺酸酚妥拉明后对手术摘除双侧睾丸大鼠阴茎勃起功能的影响。3、受试药物3.1名称：甲磺酸酚妥拉明3.3提供单位：上海新顺科技开发有限公司
         上海市计划生育科学研究所3.3批号：9808013.4配置方法：用灭菌生理盐水新鲜配置成适合的水溶液(mg/kg)。4、受试动物4.1来源：中英合资上海西普尔-必凯(SIPPR/BK)实验动物有限公司4.2种属品系：SD封闭群大鼠4.3动物合格证号：沪医实动物准字第99-5号4.4体重：210-250g4.5性别：雄性4.6每组动物数：10只5、实验方法
大鼠在戊巴比妥钠(0.6％，7.5ml/kg)腹腔注射麻醉下，消毒阴囊皮肤，摘除双侧睾丸。去势手术三日后，将50只去势大鼠随机分为5组，每组10只。5.1去势模型组：经口灌胃5.2给药组
高剂量组：8mg/kg
中剂量组：4mg/kg
低剂量组：2mg/kg5.3阳性对照组：Sildenafil citrtae(中文名枸橼酸昔多芬，由美国辉瑞公司赠送)经口灌胃4mg/kg。5.4正常对照组：未作去势手术SD雄性大鼠，经口灌胃灭菌生理盐水1ml/100g体重给药后30分钟，将BT98-2型电刺激仪的刺激电极放置于大鼠阴茎部位，给予局部电刺激，电流强度为4mA。记录从刺激开始至阴茎勃起时间(勃起潜伏期)，结果进行组间t检验。6、实验结果表1  甲磺酸酚妥拉明对去势大鼠阴茎勃起时间的影响(X±SD)分组           剂量           动物数(只)     阴茎勃起时间(Scc)去势大鼠      10mg/kg            10            28.6±12.6给药组
高        8mg/kg             10            10.7±5.2
中        4mg/kg             10            13.1±4.5
低        2mg/kg             10            15.8±7.6阳性对照组*  4mg/kg             10             9.6±3.8正常对照组    10mg/kg            10            17.4±8.5
*服药后60分钟开始实验(根据药代动力学资料，起效比甲磺酸酚妥拉明慢)。
由结果表1可见，去势动物的阴茎勃起时间明显延长，与正常动物组、给药组和阳性对照组相比(P＜0.05)，均有显著性差别。经口灌服甲磺酸酚妥拉明药后，在2-8mg/kg剂量条件下，可以看到该药能够提高去势大鼠阴茎对外界刺激的兴奋性，动物阴茎勃起时间明显缩短趋势(P＜0.05)与正常对照大鼠和去势鼠相比有明显。7、评价
在剂量2-4mg/kg条件下，经口给予甲磺酸酚妥拉明经过30分钟以后能使去势大鼠阴茎勃起时间缩短，能提高阴茎对外界刺激的兴奋性。(二)甲磺酸酚妥拉明对雄性大鼠交配能力的影响试验1、摘要
采用SD大鼠研究了经口给予甲磺酸酚妥拉明对大鼠交配能力的影响，结果表明，在剂量为2-8mg/kg条件，甲磺酸酚妥拉明使雄性大鼠扑捉雌性的潜伏期明显缩短，扑捉次数增多。2、试验目的
观察雄性大鼠口服甲磺酸酚妥拉明后对雌性行为的影响。3、受试药物3.1名称：甲磺酸酚妥拉明3.2提供单位：上海新顺科技开发有限公司
         上海市计划生育科学研究所3.3批号：9808013.4配置方法：用灭菌生理盐水新鲜配置成适合的水溶液(mg/ml)。4、受试动物4.1来源：中英合资上海西普尔-必凯(SIPPR/BK)实验动物有限公司4.2种属品系：SD封闭群大鼠4.3动物合格证号：沪医实动准字第98-3-5号4.4体重：250-300克4.5性别：雌雄各半，每组动物数：各10只5、实验方法5.1分组5.1.1空白对照组：雌雄各10只大鼠，经口灌服1mg/100g体重灭菌
             生理盐水5.1.2给药组：雌雄各10只大鼠5.1.2.1高剂量组雄鼠经口灌胃8mg/kg5.1.2.2中剂量组雄鼠经口灌胃4mg/kg5.1.2.3低剂量组雄鼠经口灌胃2mg/kg5.1.3阳性对照组：雌雄各10只大鼠，雄鼠经口灌胃4mg/kg枸橼酸昔多芬(由美国辉瑞公司赠送)5.2交配实验观察
将给予药物后20分钟的大鼠单独放入50×30×20cm透明塑料笼中10分钟，使其能够适应环境，然后每笼加入一只雌鼠，开
始记录下列指标：5.2.1交配潜伏期：自雌鼠投入至雄鼠第一次扑捉雌鼠的时间5.2.2扑捉次数：记录20分钟内的次数
 上述观测结果进行统计学处理6、实验结果表2.甲磺酸酚妥拉明对大鼠扑捉能力的影响(X±SD)
分组      剂量      动物数    扑捉潜伏期      次数
                                (秒)正常对照组   10mg/kg    各10只     318±94      3.6±2.3给药组
高       8mg/kg     各10只     108±66      5.8±4.5
中       4mg/kg     各10只     153±73      4.7±2.3
低       2mg/kg     各10只     269±81      4.9±3.1阳性对照组* 4mg/kg     各10只      77±42      8.5±5.4*服药后60分钟，开始实验
由表2可知，无论是阳性对照组还是给药组的雄性大鼠，在服药后交配能力明显增强，与正常对照组雄性比，有显著差异(P＜0.01)。其交配能力增强表现为雌雄鼠合笼后，雄鼠扑捉雌鼠的潜伏期明显缩短，其20分钟内完成的扑捉雌鼠亦增多，与正常对照组比亦有显著差异(P＜0.01)。
同时，给予甲磺酸酚妥拉明药的剂量与交配能力增加在本实验条件下，有依赖剂量而增强的趋势，但扑捉次数与剂量关系不明显(P＞0.05)。7、评价
在剂量为2-8mg/kg条件下，经口给予甲磺酸酚妥拉明能明显增强雄性大鼠交配能力。二、急性毒性试验1、摘要：
采用经口单次给药途径对甲磺酸酚妥拉明进行小鼠急性毒性检测，描述了中毒症状，计算出了LD50值，结果表明口服甲磺酸酚妥拉明对小鼠的LD50值为1001.59mg/kg，95％可信限为900.32-1114.25mg/kg(LD50与国外文献报道一致)2、试验目的
观察经口给予甲磺酸酚妥拉明对ICR小鼠急性毒性反应和死亡情况。3、受试药物1)名称：甲磺酸酚妥拉明2)提供单位：上海新顺科技开发有限公司
        上海市计划生育科学研究所3)批号：9808014)溶剂及配置方法：取一定量药品加灭菌生理盐水，按给药剂量配
                 制成合适浓度的水溶液。4、受试动物4.1来源：中英合资上海西普尔-必凯(SIPPR/BK)实验动物有限公司4.2种属品系：ICR封闭群大鼠4.3体重：22±1克4.4性别：雄性4.5禁食时间：试验前16小时4.6每组动物数：10只4.7动物合格证号：沪医实动准字第98-3-5号5、给药剂量5.1剂量设置：分别为1500、1200、960、768和614mg/kg5.2剂距：0.85.3每只小鼠的接受容量：0.8ml/20g6、给药途径：经口给药(ig)7、观察指标：存活情况或死亡率7.1观察期：14天7.2毒性反应
高剂量组(1500和1200mg/kg)动物在灌胃给药后，约20-30分钟后可见活动减少，身体卷曲，皮毛抖动而缩成团。死亡一般在1-3天内，以1-2天为最多，症状严重程度和持续时间与给药量有关。存活动物在14天内活动，食欲等可以恢复。7.3动物尸检
死亡动物若发现时尚不僵直者，解剖检查主要内脏情况，可见肝、脾呈现深暗红色。8、试验结果
表3  甲磺酸酚妥拉明(ig)对雄性小鼠急性毒性死亡记录剂量      动物数           死亡数与时间(天)         累计死亡数(mg/kg)    (只)    1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14    (只)1500        10     4 5 1                                101200        10     5 2                                  7960        10     2 1 1                                4768        10     1     1                              2614        10                                          0经Finncy法，得出统计加数直线回归方程Y＝-16.19988+7.044882xLD50＝1001.59mg/kg
95％可信限＝900.32-1114.26mg/kg
用本发明的甲磺酸酚妥拉明进行光照高温、高湿及加速试验，结果如下：1、光照试验
将甲磺酸酚妥拉明胶囊置实测强度为3100lux的光源下放置十天，于0、1、3、5、10天取样考察，结果如下：
                                 表4 光照试验结果表
  批号  试验条件 取样时间                           考察项目
    外观 溶出度(10分钟)  含量％ 有磁物质
980801 3100lux     013510 类白色粉末/颗粒类白色粉末/颗粒类白色粉末/颗粒类白色粉末/颗粒类白色粉末/颗粒     99.4％100.4％98.9％99.8％101.3％   100.4100.0100.4100.699.8 合格
2、高温试验
将甲磺酸酚妥拉明胶囊置40℃的恒温箱内(±1℃)，于0、1、3、5、10天取样考察，结果如下：
                                 表5  高温试验结果表
  批号 试验条件 取样时间                         考察项目
    外观 溶出度(10分钟)    含量％ 有关物质
980801 40℃     013510 类白色粉末/颗粒类白色粉末/颗粒类白色粉末/颗粒类白色粉末/颗粒类白色粉末/颗粒     99.4％99.8％99.9％100.1％99.8％     100.499.6100.0100.299.8 合格
3、高湿试验
将甲磺酸酚妥拉明胶囊置25℃RH 92.5％(K2CO3饱和溶液)和25℃RH 75％(NaCl饱和溶液)的恒温湿溶液的干燥器中，于0、1、3、5、10天取样考察，结果如下：
表6 高湿试验结果表
  批号 试验条件 取样时间                        考察项目
       外观 溶出度(10分钟)     含量％ 有关物质
980801 25℃RH92.5％     013510 类白色粉末/颗粒类白色粉末/颗粒类白色粉末/颗粒类白色粉末/颗粒类白色粉末/颗粒 99.4％99.6％99.4％99.4％ 100.4100.2100.399.8 合格
980802 25℃RH75％     013510 类白色粉末/颗粒类白色粉末/颗粒类白色粉末/颗粒类白色粉末/颗粒类白色粉末/颗粒 99.4％99.4％99.5％99.9％ 100.498.999.499.6 合格
4、加速试验
将甲磺酸酚妥拉明胶囊三批带包装，在40℃RH75％条件下放置三个月，分别于0、1、2、3个月取样考察，结果如下：
                    表7 加速试验结果
  批号 试验条件 取样时间                           考察项目
    外观 溶出度(10分钟)   含量％ 有关物质
980801   40℃RH75％     0123 类白色粉末/颗粒类白色粉末/颗粒类白色粉末/颗粒类白色粉末/颗粒     99.4％101.4％98.6％102.5％   100.4100.299.8100.4     合格
980802   40℃RH75％     0123 类白色粉末/颗粒类白色粉末/颗粒类白色粉末/颗粒类白色粉末/颗粒     100.2％98.8％102.3％100.6％   99.899.4100.3100.4     合格
  980803   40℃RH75％ 0123 类白色粉末/颗粒类白色粉末/颗粒类白色粉末/颗粒类白色粉末/颗粒 98.9％100.2％102.4％98.8％ 100.0100.299.498.8 合格
5、结论
甲磺酸酚妥拉明胶囊在光照试验、40℃高温试验、高湿和加速试验中，各项指标均无明显变化。说明该品质量稳定，无需特殊包装。
本发明公开的甲磺酸酚妥拉明胶囊具有制备简便、成本低廉、质量稳定等特点，其溶出速率达到了国外分散片的水平，对治疗男性阴茎勃起机能障碍具有确切的疗效。
实施例1
甲磺酸酚妥拉明40g，乳糖240g，微粉硅胶6g，微晶纤维素120g，分别于60℃干燥，控制水份小于2％，过40目筛混匀，用滚压法压成小块状，粉碎成20目大小颗粒，按所需剂量充填入胶壳即得。
实施例2
甲磺酸酚妥拉明40g，淀粉10g，葡萄糖10g，微晶纤维素50g，低取代羟丙基纤维素5g，滑石粉3g，分别于70℃干燥，控制水份小于2％，过60目筛混匀，用滚压法压成小块状，粉碎成30目大小颗粒，按所需剂量充填入胶壳即得。
实施例3
甲磺酸酚妥拉明40g，微晶纤维素90g，交联羧甲基纤维素钠6g，硬酯酸镁2g，乳糖50g，分别于60℃干燥，控制水份小于2％，过40目筛混匀，用滚压法压成小块状，粉碎成20目大小颗粒，按所需剂量充填入胶壳即得。
实施例4
甲磺酸酚妥拉明40g，乳糖200g，淀粉80g，二氧化硅5g，硬酯酸镁4g，分别于60℃干燥，控制水份小于2％，过40目筛混匀，直接充填入胶壳即得。

Claims (5)

1、一种甲磺酸酚妥拉明胶囊，其特征在于该胶囊由8～40％活性成份甲磺酸酚妥拉明和60～92％药用辅料组成。
2、一种如权利要求1所述的甲磺酸酚妥拉明胶囊，其特征在于其中所述的药用辅料为常用的药用填充剂、崩解剂、助流剂、润滑剂、粘合剂。
3、一种甲磺酸酚妥拉明胶囊的制备方法，其特征在于该胶囊通过下述方法制得：将甲磺酸酚妥拉明与各辅料分别于60～70℃干燥，控制水份在2％以下，过40～60目筛，混匀后用滚压法压成小块状，然后粉碎成20～30目大小的颗粒，充填入胶壳即得；或将上述混匀后的原料加入助流液，直接充填入胶壳中。
4、一种如权利要求3所述的甲磺酸酚妥拉明胶囊的制备方法，其特征在于其中所述的颗粒是用滚压法压成小块状，然后粉碎成20～30目大小的颗粒。
5、一种如权利要求3所述的甲磺酸酚妥拉明胶囊的制备方法，其特征在于可将混匀后的原料加入助流剂，直接充填入胶囊中。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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CN104013588A (zh) * 2014-04-14 2014-09-03 杨荣辰 一种甲磺酸酚妥拉明分散片及其制备方法

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