CN103998931B - 具有选择性表面固定化部位的纳米间隙换能器 - Google Patents

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Abstract

本发明的实施例提供了能够充当电子传感器和氧化还原循环传感器的换能器。换能器包括以纳米间隙分离的两个电极。提供了接近并且在纳米间隙内的分子结合区。还提供了制造纳米间隙换能器和纳米间隙换能器阵列的方法。可以将单独可寻址的纳米间隙换能器的阵列布置在集成电路芯片上并可操作地耦合到该集成电路芯片。

Description

具有选择性表面固定化部位的纳米间隙换能器
相关申请的交叉引用
本申请涉及现在待决的2009年12月31日提交的题为“NanogapChemicalandBiochemicalSensors”的美国申请No.12/655,578；现在待决的2005年9月13日提交的题为“SensorArraysandNucleicAcidSequencingApplications”的美国专利申请No.11/226,696，其为要求2005年3月4日提交的题为“SensorArraysandNucleicAcidSequencingApplications”的美国专利申请No.11/073,160的权益的部分继续申请；以及现在待决的2007年12月31日提交的题为“ElectronicSensingforNucleicAcidSequencing”的美国专利申请No.11/967,600，这些申请的公开被通过引用合并到本文中。
技术领域
本发明的实施例一般地涉及换能器、纳米间隙（nanogap）换能器、电子感测、电化学、氧化还原循环以及生物分子检测。
背景技术
提供增加的准确度和/或鲁棒性、减少的对分析样本的需要和/或高吞吐量的分析设备是有价值的分析和生物医学工具。
另外，小型化且能够高容量制造的分子检测平台提供对处于某些位置和情况下的许多人的负担得起的疾病监测的接触机会，在该位置和情况下，此类接触机会在过去是不可能的。负担得起的分子诊断设备的可用性降低可获得的保健的成本并改善其质量。
另外，便携式分子检测设备具有在安全和危害检测及补救领域的应用，并且提供立即适当地对察觉的安全或意外生物或化学危害进行响应的能力。
活有机体中的遗传信息是以非常长的核酸分子的形式包含的，诸如脱氧核糖核酸（DNA）和核糖核酸（RNA）。自然发生的DAN和RNA分子通常由称为核苷酸的重复化学结构单元组成。例如，人类基因组包含大约三十亿个DNA核苷酸序列和估计20,000至25,000个基因。
人类基因组的全部三十亿个核苷酸序列的确定已提供了用于识别许多疾病的遗传基础的根据，所述疾病诸如癌症、囊性纤维化以及镰状细胞性贫血。将个体的基因组或基因组的区段定序提供使医学治疗个性化的机会。在研究、环境保护、食品安全、生物防御以及临床应用中也存在对核酸序列信息的需要，例如，所述临床应用诸如病原体检测，即病原体和/或其遗传变体的存在或不存在的检测。
附图说明
图1是图示出纳米间隙换能器的示意图。
图2是图示出纳米间隙换能器的附加实施例的示意图。
图3是图示出纳米间隙换能器的附加实施例的示意图。
图4是图示出纳米间隙换能器的附加实施例的示意图。
图5A-B是用于制造纳米间隙换能器的方法的图。
图6A-B是用于制造纳米间隙换能器的附加方法的图。
图7A-B是用于制造纳米间隙换能器的附加方法的图。
图8提供了用于确定核酸分子的序列的方法的流程图。
图9提供了示出用于通过氧化还原活性物质（species）的氧化还原反应的检测来将核酸分子定序的方法的反应图解。
具体实施方式
在超低浓度下检测生物反应和分子的能力可应用于例如分子检测和分析、分子诊断、疾病检测、物质识别以及DAN检测和定序。本发明的实施例提供了展示出高灵敏度、极大减小的覆盖区以及高度可制造性的电子传感器。
根据本发明的实施例的纳米间隙换能器可以是大型传感器阵列。例如，提供了能够包括1000至1千万或一百万至100亿换能器的纳米间隙换能器阵列，其中50%或以上、75%或以上、85%或以上、90%或以上、95%或以上或者98%或以上的换能器是运行的传感器。
本发明的实施例提供了能够充当电子传感器和氧化还原循环传感器的换能器。一般地，氧化还原循环是其中能够被可逆地氧化和/或还原的分子（即，氧化还原活性分子）在被独立地偏置的至少两个电极之间移动的电化学方法，所述至少两个电极一个低于用于正被检测的氧化还原活性分子的还原电位且另一个高于氧化电位，使电子在独立偏置电极之间穿梭往返（即，分子在第一电极处被氧化，并且然后扩散至第二电极，其在那里被还原，或者反之亦然，其首先被还原且然后被氧化，这取决于分子和电极被偏置时的电位）。在氧化还原循环中，同一分子能够因此向被记录电流贡献多个电子，导致信号的净放大。
在本发明的实施例的纳米间隙换能器中，可以靠近传感器电极在重要时间段捕获来自被分析的化学反应的信号。可以通过诸如例如用跨开口定位的珠在操作期间关闭纳米间隙传感器来衰减从传感器取泄露出的信号。与其它电子检测技术不同，已发现在本发明的实施例中检测的生物分子不必直接附着到传感器电极。在本发明的实施例中，要检测的生物分子可以附着到在设备内部中的电极附近。
根据本发明的实施例的纳米间隙换能器能够以CMOS（互补金属氧化物半导体）兼容方式可靠地制造，允许传感器到单个平台上的密集集成（并且可选地驱动电子装置），例如，所述单个平台诸如通常在集成电路制造应用中使用的芯片或硅晶片。由于由本发明的实施例提供的纳米间隙换能器是非常小且非常灵敏的，所以其提供了以大量并行方式在超低浓度下检测分子和生物分子的能力。单独纳米间隙换能器可以例如在阵列或其它芯片表面上占据少到0.5μm2。在其它实施例中，单独纳米间隙换能器占用阵列或其它芯片表面上的介于0.5μm2至50μm2或0.5μm2至100μm2之间的面积。以高度灵敏的方式检测分子的能力具有在诊断、蛋白质组学、基因组、安全及化学和生物危害检测的领域的应用。
图1图示出能够充当电子传感器、检测氧化还原分子和/或充当氧化还原循环传感器的纳米间隙换能器。在图1中，衬底105具有电介质层110和第一电极115。第二电极120与第一电极以具有高度h1的间隙分离。在本发明的实施例中，间隙的高度h1小于500nm或在10和200nm之间、在10和150nm之间或在25和150nm之间。可选电子互连125和130（诸如通过电介质层110的通孔）实现到被容纳在衬底105中的可选电子装置（未示出）的连接。在本发明的实施例中，衬底105是集成电路（IC）芯片且包括用于例如驱动电极115和120、信号读取、信号放大和/或数据输出的电子装置。衬底可以是其它材料，诸如，例如玻璃、钝化金属、聚合物、半导体、PDMS（聚二甲基硅氧烷）和/或柔性弹性体物质。在其中衬底并未容纳电子装置的实施例中，到电极115和120的电连接可以沿着绝缘层110的表面或通过衬底105延伸出，但是其它配置也是可能的。
图1的纳米间隙换能器包括接近电极115和120的分子结合区130。分子结合区130由优选地可功能化材料131的层构成。分子结合区130包括优选地可功能化材料131的曝露区。优选地可功能化材料131的层在电介质材料135的第一层与电介质材料140的第二层之间。电介质材料135的第一层是可选层，并且在本发明的实施例中，优选地可功能化材料131的层被布置在第二电极120上。图1的设备中的电介质材料135的第一层的存在或不存在可以取决于诸如以下的因素：构成第二电极的材料与构成优选地可功能化材料131的材料之间的粘附。优选地可功能化材料131的层是这样的材料：与包括纳米间隙换能器的曝露区（在操作条件下接触液体的表面区）以结合或附着感兴趣的链接分子（linkermolecule）或生物分子的材料的能力相比，该材料可以优选地结合或附着感兴趣的链接分子和/或生物分子。在本发明的实施例中，优选地可功能化材料131的层由二氧化硅构成，并且电介质材料135和140的第一和第二层由氮氧化硅构成。当电极115和120由铂、钯、金、碳材料（例如，金刚石、石墨碳或无定形碳）、镍和/或氧化铟锡构成时，曝露的二氧化硅区（分子结合区130）可以使用诸如例如氨丙基三乙氧基硅烷之类的硅烷来优选地功能化。在本发明的附加实施例中，当电极115和120由铂、钯、金、碳材料（例如，金刚石、石墨碳或无定形碳）、镍和/或氧化铟锡构成时，优选地可功能化材料131的层由氧化铪、氧化铝或氧化钽构成，并且可以使用诸如例如氨丙基三乙氧基硅烷之类的硅烷来优选地功能化。在本发明的附加实施例中，当电极115和120由碳材料（诸如，金刚石、石墨碳或无定形碳）构成时，优选地可功能化层131由金、铂或钯构成，并且所得到的分子结合区130可以用包括硫醇（-SH）或二硫化物（-S-S-）基的分子来优选地功能化。用于优选地可功能化材料131和电介质层135与140的其它材料也是可能的。
在本发明的实施例中，分子结合区130包括链接分子、链接分子的组合和/或探针分子（probemolecule）。链接分子可以附着到分子结合区130的表面，并且包括能够附着到感兴趣的分子（例如，探针分子或附加的链接分子）的功能基。可以选择链接分子以选择性地与分子结合区130反应（但是不与电介质材料135和140或电极材料115和120反应），并且包括诸如例如以下的分子：硅烷、硫醇、二硫化物、异硫氰酸盐、烯烃以及炔烃。探针分子是这样的分子，其可以选择性地结合感兴趣的靶分子（targetmolecule），诸如例如DNA序列、RNA序列、生物素或抗生物素蛋白以及抗体、抗原、受体及其特定结合配偶体（bindingpartner）、蛋白及其特定小分子结合配偶体和/或肽。探针分子包括一个或多个分子识别部位（site）。抗体包括例如多克隆和单克隆抗体，以及这样的抗体的抗原结合片段。抗体或抗体的抗原结合片段例如通过具有分析物的表位的特定结合活性来表征。探针可以是特定的结合对的任一成员，诸如例如免疫对，诸如抗原-抗体、生物素-抗生物素蛋白、激素-激素受体、核酸双链（duplexes）、IgG-蛋白A和诸如DNA-DNA和DNA-RNA之类的多核苷酸对。探针分子可以通过已知耦合化学法耦合到链接分子。
电极115和120由导电材料构成。在本发明的实施例中，电极115和120由金刚石、铂和/或金构成。在本发明的附加实施例中，电极115和120由钯、镍、石墨碳、无定形碳和/或氧化铟锡构成。在本发明的实施例中，至少一个电极115或120由导电金刚石材料构成。在本发明的实施例中，电极115由导电金刚石构成。在本发明的另外的实施例中，电极115和120两者都由导电金刚石材料构成。例如，可以通过对金刚石进行掺杂来使其导电。掺杂剂包括例如硼、氮和磷。在本发明的实施例中，掺杂剂是硼。用于硼掺杂金刚石材料的掺杂浓度包括大于1020原子/cm3且小于1022原子/cm3的浓度。在本发明的实施例中，当第一电极115由导电金刚石材料构成时，电极的高度h2在200和1000nm之间。在替换实施例中，导电金刚石电极的高度h2在5和25nm之间。在本发明的实施例中，导电金刚石膜是微晶或纳米晶体金刚石。在操作中，通常还将参考电极（未示出）与纳米间隙换能器一起使用。参考电极与正被测量的溶液接触，但是不必位于纳米间隙内。
图2图示出能够充当电子传感器、检测氧化还原分子和/或充当氧化还原循环传感器的纳米间隙换能器。在图2中，衬底205具有电介质层210和第一电极215。第二电极220与第一电极以具有高度h1的间隙分离。在本发明的实施例中，间隙的高度h1小于500nm或在10和200nm之间、在10和150nm之间或在25和150nm之间。可选电子互连225和227（诸如通过电介质层210的通孔）实现到被容纳在衬底205中的可选电子装置（未示出）的连接。在本发明的实施例中，衬底205是集成电路（IC）芯片且包括用于例如驱动电极215和220、信号读取、信号放大和/或数据输出的电子装置。衬底可以是其它材料，诸如，例如玻璃、钝化金属、聚合物、半导体、PDMS（聚二甲基硅氧烷）和/或柔性弹性体物质。在其中衬底并未容纳电子装置的实施例中，到电极215和220的电连接可以沿着绝缘层210的表面或通过衬底205延伸出，但是其它配置也是可能的。
图2的纳米间隙换能器包括接近电极215和220的分子结合区230。分子结合区230由优选地可功能化材料231的层构成。分子结合区230包括优选地可功能化材料231的曝露区。优选地可功能化材料231的层在电介质材料235的第一层与电介质材料240的第二层之间。电介质材料235的第一层是可选层，并且在本发明的实施例中，优选地可功能化材料231的层被布置在第二电极220上。图2的设备中的电介质材料235的第一层的存在或不存在可以取决于诸如以下的因素：构成第二电极的材料与构成优选地可功能化材料231的材料之间的粘附。优选地可功能化材料231的层是这样的材料：与包括纳米间隙（在操作条件下接触液体的表面区）换能器的曝露区以结合或附着感兴趣的链接分子或生物分子的材料的能力相比，该材料可以优选地结合或附着感兴趣的链接分子和/或生物分子。在本发明的实施例中，优选地可功能化材料231的层由二氧化硅构成，并且电介质材料235和240的第一和第二层由氮氧化硅构成。当电极215和220由铂、钯、金、碳材料（例如，金刚石、石墨碳或无定形碳）、镍和/或氧化铟锡构成时，曝露的二氧化硅区（分子结合区230）可以使用诸如例如氨丙基三乙氧基硅烷之类的硅烷来优选地功能化。在本发明的附加实施例中，当电极215和220由铂、钯、金、碳材料（例如，金刚石、石墨碳或无定形碳）、镍和/或氧化铟锡构成时，优选地可功能化材料231的层由氧化铪、氧化铝或氧化钽构成，并且可以使用诸如例如氨丙基三乙氧基硅烷之类的硅烷来优选地功能化。在本发明的附加实施例中，当电极215和220由碳材料（例如，金刚石、石墨碳或无定形碳）构成时，优选地可功能化材料231由金、铂或钯构成，并且所得到的分子结合区230可以用包括硫醇（-SH）或二硫化物（-S-S-）基的分子来优选地功能化。用于优选地可功能化材料231和电介质层235与240的其它材料也是可能的。
在本发明的实施例中，分子结合区230包括链接分子、链接分子的组合和/或探针分子。链接分子可以附着到分子结合区230的表面，并且包括能够附着到感兴趣的分子（例如，探针分子或附加的链接分子）的功能基。可以选择链接分子以选择性地与分子结合区230反应（但是不与电介质材料235和240或电极材料215和220反应），并且包括诸如例如以下的分子：硅烷、硫醇、二硫化物、异硫氰酸盐、烯烃以及炔烃。探针分子是这样的分子，其可以选择性地结合感兴趣的靶分子，诸如例如DNA序列、RNA序列、生物素或抗生物素蛋白以及抗体、抗原、受体及其特定结合配偶体、蛋白及其特定小分子结合配偶体和/或肽。探针分子包括一个或多个分子识别部位。抗体包括例如多克隆和单克隆抗体，以及这样的抗体的抗原结合片段。抗体或抗体的抗原结合片段例如通过具有分析物的表位的特定结合活性来表征。探针可以是特定的结合对的任一成员，诸如例如免疫对，诸如抗原-抗体、生物素-抗生物素蛋白、激素-激素受体、核酸双链、IgG-蛋白A和诸如DNA-DNA和DNA-RNA之类的多核苷酸对。探针分子可以通过已知耦合化学法耦合到链接分子。
电极215和220由导电材料构成。在本发明的实施例中，电极215和220由金刚石、铂和/或金构成。在本发明的附加实施例中，电极215和220由钯、镍、石墨碳、无定形碳和/或氧化铟锡构成。在本发明的实施例中，至少一个电极215或220由导电金刚石材料构成。在本发明的实施例中，电极215由导电金刚石构成。在本发明的另外的实施例中，电极215和220两者都由导电金刚石材料构成。例如，可以通过对金刚石进行掺杂来使其导电。掺杂剂包括例如硼、氮和磷。在本发明的实施例中，掺杂剂是硼。用于硼掺杂金刚石材料的掺杂浓度包括大于1020原子/cm3且小于1022原子/cm3的浓度。在本发明的实施例中，当第一电极215由导电金刚石材料构成时，电极的高度h2在200和1000nm之间。在替换实施例中，导电金刚石电极的高度h2在5和25nm之间。在本发明的实施例中，导电金刚石膜是微晶或纳米晶体金刚石。在操作中，通常还将参考电极（未示出）与纳米间隙换能器一起使用。参考电极与正被测量的溶液接触，但是不必位于纳米间隙内。
图3图示出能够充当电子传感器、检测氧化还原分子和/或充当氧化还原循环传感器的附加纳米间隙换能器。在图3中，衬底305具有电介质层310和第一电极315。第二电极320与第一电极以具有高度h1的间隙分离。在本发明的实施例中，间隙的高度h1小于500nm或在10和200nm之间、在10和150nm之间或在25和150nm之间。可选电子互连325和327（诸如通过电介质层310的通孔）实现到被容纳在衬底305中的可选电子装置（未示出）的连接。在本发明的实施例中，衬底305是集成电路（IC）芯片且包括用于例如驱动电极315和320、信号读取、信号放大和/或数据输出的电子装置。衬底可以是其它材料，诸如，例如玻璃、钝化金属、聚合物、半导体、PDMS（聚二甲基硅氧烷）和/或柔性弹性体物质。在其中衬底并未容纳电子装置的实施例中，到电极315和320的电连接可以沿着绝缘层310的表面或通过衬底305延伸出，但是其它配置也是可能的。
图3的纳米间隙换能器包括被布置在电极315上的分子结合区330。分子结合区330由优选地可功能化材料构成。优选地可功能化材料是这样的材料：与包括纳米间隙换能器的曝露区（在操作条件下接触液体的表面区）以结合或附着感兴趣的链接分子或生物分子的材料的能力相比，该材料可以优选地结合或附着感兴趣的链接分子和/或生物分子。在本发明的实施例中，优选地可功能化材料330的区由二氧化硅构成，并且电介质材料335的第二层由氮氧化硅构成。当电极315和320由铂、钯、金、碳材料（例如，金刚石、石墨碳或无定形碳）、镍和/或氧化铟锡构成时，曝露的二氧化硅区（分子结合区330）可以使用诸如例如氨丙基三乙氧基硅烷之类的硅烷来优选地功能化。在本发明的附加实施例中，当电极315和320由铂、钯、金、碳材料（例如，金刚石、石墨碳或无定形碳）、镍和/或氧化铟锡构成时，分子结合区330由氧化铪、氧化铝或氧化钽构成，并且可以使用诸如例如氨丙基三乙氧基硅烷之类的硅烷来优选地功能化。在本发明的附加实施例中，当电极315和320由碳材料（诸如，金刚石、石墨碳或无定形碳）构成时，分子结合区330由金、铂或钯构成，并且可以用包括硫醇（-SH）或二硫化物（-S-S-）基的分子来优选地功能化。用于优选地可功能化材料330和电介质层335的其它材料也是可能的。
在本发明的实施例中，分子结合区330具有可用表面区域（能够曝露于纳米间隙腔内的溶液并能够结合分子的表面区域），其可以适应对仅一个期望分子的结合。在本发明的实施例中，分子结合区330具有40nm2至500,000nm2的可用表面区域。所采用的分子结合区330的大小可以取决于诸如所使用的链接分子的大小之类的因素。大链接分子可以允许更大大小的分子结合区330，这是因为链接分子的大小可以限制分子结合区330上的结合部位的数量。在替换实施例中，分子结合区330处的分子附着反应的数量可以由在附着到纳米间隙换能器阵列的分子结合区330期间链接分子和/或探针分子的溶液浓度来限制。对于到分子结合区330的附着的基本上100%产率，仅一定百分比的纳米间隙换能器可以具有附着到分子结合区330的仅一个分子，而剩下的换能器具有附着到分子结合区330的多于一个分子。每个分子结合区330的分子数量可以通过在使用前进行测试和/或通过对与分子结合区330中单个分子不一致的结果进行过滤来确定。
在本发明的实施例中，分子结合区330包括链接分子、链接分子的组合和/或探针分子。链接分子可以附着到分子结合区330的表面，并且包括能够附着到感兴趣的分子（例如，探针分子或附加的链接分子）的功能基。可以选择链接分子以选择性地与分子结合区330反应（但是不与电介质材料335或电极材料315和320反应），并且包括诸如例如以下的分子：硅烷、硫醇、二硫化物、异硫氰酸盐、烯烃以及炔烃。探针分子是这样的分子，其可以选择性地结合感兴趣的靶分子，诸如例如DNA序列、RNA序列、生物素或抗生物素蛋白以及抗体、受体及其特定结合配偶体、蛋白及其特定小分子结合配偶体和/或肽。探针分子包括一个或多个分子识别部位。抗体包括例如多克隆和单克隆抗体，以及这样的抗体的抗原结合片段。抗体或抗体的抗原结合片段例如通过具有分析物的表位的特定结合活性来表征。探针可以是特定的结合对的任一成员，诸如例如免疫对，诸如抗原-抗体、生物素-抗生物素蛋白、激素-激素受体、核酸双链、IgG-蛋白A和诸如DNA-DNA和DNA-RNA之类的多核苷酸对。探针分子可以通过已知耦合化学法耦合到链接分子。
电极315和320由导电材料构成。在本发明的实施例中，电极315和320由金刚石、铂和/或金构成。在本发明的附加实施例中，电极315和320由钯、镍、石墨碳、无定形碳和/或氧化铟锡构成。在本发明的实施例中，至少一个电极315或320由导电金刚石材料构成。在本发明的实施例中，电极315由导电金刚石构成。在本发明的另外的实施例中，电极315和320两者都由导电金刚石材料构成。例如，可以通过对金刚石进行掺杂来使其导电。掺杂剂包括例如硼、氮和磷。在本发明的实施例中，掺杂剂是硼。用于硼掺杂金刚石材料的掺杂浓度包括大于1020原子/cm3且小于1022原子/cm3的浓度。在本发明的实施例中，当第一电极315由导电金刚石材料构成时，电极的高度h2在200和1000nm之间。在替换实施例中，导电金刚石电极的高度h2在5和25nm之间。在本发明的实施例中，导电金刚石膜是微晶或纳米晶体金刚石。在操作中，通常还将参考电极（未示出）与纳米间隙换能器一起使用。参考电极与正被测量的溶液接触，但是不必位于纳米间隙内。
图4图示出能够充当电子传感器、检测氧化还原分子和/或充当氧化还原循环传感器的另外的附加纳米间隙换能器。在图4中，衬底405具有电介质层410和第一电极415。第二电极420与第一电极以具有高度h1的间隙分离。在本发明的实施例中，间隙的高度h1小于500nm或在10和200nm之间、在10和150nm之间或在25和150nm之间。可选电子互连425和427（诸如通过电介质层410的通孔）实现到被容纳在衬底405中的可选电子装置（未示出）的连接。在本发明的实施例中，衬底405是集成电路（IC）芯片且包括用于例如驱动电极415和420、信号读取、信号放大和/或数据输出的电子装置。衬底可以是其它材料，诸如，例如玻璃、钝化金属、聚合物、半导体、PDMS（聚二甲基硅氧烷）和/或柔性弹性体物质。在其中衬底并未容纳电子装置的实施例中，到电极415和420的电连接可以沿着绝缘层410的表面或通过衬底405延伸出，但是其它配置也是可能的。
图4的纳米间隙换能器包括被布置在电极415中的孔中的分子结合区430。分子结合区430由优选地可功能化材料构成。优选地可功能化材料是这样的材料：与包括纳米间隙换能器的曝露区（在操作条件下接触液体的表面区）以结合或附着感兴趣的链接分子或生物分子的材料的能力相比，该材料可以优选地结合或附着感兴趣的链接分子和/或生物分子。分子结合区430可以包括电介质层410的曝露区或者不同于电介质层410的优选地可功能化材料的可选区412。优选地可功能化材料的可选区412位于接近第一电极415中的孔，并且优选地可功能化材料的区的表面通过电极中的该孔被曝露。包括优选地可功能化材料的可选区412可以具有其它形状和大小，并且在电介质区410内或电介质区410的表面上凹进。在本发明的实施例中，优选地可功能化材料430的区由二氧化硅构成，并且电介质材料435的第二层由氮氧化硅构成。当电极415和420由铂、钯、金、碳材料（例如，金刚石、石墨碳或无定形碳）、镍和/或氧化铟锡构成时，曝露的二氧化硅区（分子结合区430）可以使用诸如例如氨丙基三乙氧基硅烷之类的硅烷来优选地功能化。在本发明的附加实施例中，当电极415和420由铂、钯、金、碳材料（例如，金刚石、石墨碳或无定形碳）、镍和/或氧化铟锡构成时，分子结合区430由氧化铪、氧化铝或氧化钽构成，并且可以使用诸如例如氨丙基三乙氧基硅烷之类的硅烷来优选地功能化。在本发明的附加实施例中，当电极415和420由碳材料（诸如，金刚石、石墨碳或无定形碳）构成时，分子结合区430由金、铂或钯构成，并且可以用包括硫醇（-SH）或二硫化物（-S-S-）基的分子来优选地功能化。用于优选地可功能化材料430和电介质层435的其它材料也是可能的。
在本发明的实施例中，分子结合区430具有可用表面区域（能够曝露于纳米间隙腔内的溶液并能够结合分子的表面区域），其可以适应对仅一个期望分子的结合。在本发明的实施例中，分子结合区430具有40nm2至500,000nm2的可用表面区域。所采用的分子结合区430的大小可以取决于诸如所使用的链接分子的大小之类的因素。大链接分子可以允许更大大小的分子结合区430，这是因为链接分子的大小可以限制分子结合区430上的结合部位的数量。在替换实施例中，分子结合区430处的分子附着反应的数量可以由在附着到纳米间隙换能器阵列的分子结合区430期间链接分子和/或探针分子的溶液浓度来限制。对于到分子结合区430的附着的基本上100%产率，仅一定百分比的纳米间隙换能器可以具有附着到分子结合区430的仅一个分子，而剩下的换能器具有附着到分子结合区430的多于一个分子。每个分子结合区330的分子数量可以通过在使用前进行测试和/或通过对与分子结合区430中单个分子不一致的结果进行过滤来确定。
在本发明的实施例中，分子结合区430包括链接分子、链接分子的组合和/或探针分子。链接分子可以附着到分子结合区430的表面，并且包括能够附着到感兴趣的分子（例如，探针分子或附加的链接分子）的功能基。可以选择链接分子以选择性地与分子结合区430反应（但是不与电介质材料435或电极材料415和420反应），并且包括诸如例如以下的分子：硅烷、硫醇、二硫化物、异硫氰酸盐、烯烃以及炔烃。探针分子是这样的分子，其可以选择性地结合感兴趣的靶分子，诸如例如DNA序列、RNA序列、生物素或抗生物素蛋白以及抗体、受体及其特定结合配偶体、蛋白及其特定小分子结合配偶体和/或肽。探针分子包括一个或多个分子识别部位。抗体包括例如多克隆和单克隆抗体，以及这样的抗体的抗原结合片段。抗体或抗体的抗原结合片段例如通过具有分析物的表位的特定结合活性来表征。探针可以是特定的结合对的任一成员，诸如例如免疫对，诸如抗原-抗体、生物素-抗生物素蛋白、激素-激素受体、核酸双链、IgG-蛋白A和诸如DNA-DNA和DNA-RNA之类的多核苷酸对。探针分子可以通过已知耦合化学法耦合到链接分子。
电极415和420由导电材料构成。在本发明的实施例中，电极415和420由金刚石、铂和/或金构成。在本发明的附加实施例中，电极415和420由钯、镍、石墨碳、无定形碳和/或氧化铟锡构成。在本发明的实施例中，至少一个电极415或420由导电金刚石材料构成。在本发明的实施例中，电极415由导电金刚石构成。在本发明的另外的实施例中，电极415和420两者都由导电金刚石材料构成。例如，可以通过对金刚石进行掺杂来使其导电。掺杂剂包括例如硼、氮和磷。在本发明的实施例中，掺杂剂是硼。用于硼掺杂金刚石材料的掺杂浓度包括大于1020原子/cm3且小于1022原子/cm3的浓度。在本发明的实施例中，当第一电极415由导电金刚石材料构成时，电极的高度h2在200和1000nm之间。在替换实施例中，导电金刚石电极的高度h2在5和25nm之间。在本发明的实施例中，导电金刚石膜是微晶或纳米晶体金刚石。在操作中，通常还将参考电极（未示出）与纳米间隙换能器一起使用。参考电极与正被测量的溶液接触，但是不必位于纳米间隙内。
图5A-B图示出用于制造具有分子结合区的纳米间隙换能器的方法。在图5A中，结构（i）包括衬底505、电介质层510和第一电极层515。在本发明的实施例中，第一电极层515由导电金刚石材料、铂、金、钯、镍、石墨碳、无定形碳或氧化铟锡构成。在其中第一电极层515由导电金刚石构成的实施例中，硬掩膜层520被布置在第一电极层515上。可以例如使用热丝CVD（化学汽相沉积）、微波等离子体CVD或燃烧火焰辅助CVD工艺来沉积导电金刚石材料。可以在种子层（seedlayer）上沉积导电金刚石材料，其中，例如通过将衬底浸没在包括金刚石粒子的溶液中并使用超声破碎（ultrasonication）将所述粒子附着于表面或者通过使金刚石粒子悬浮在自旋到衬底表面上的材料中来沉积种子层。在本发明的实施例中，导电金刚石材料是硼掺杂金刚石。在本发明的实施例中，以大于1020原子/cm3且小于1022原子/cm3的硼掺杂浓度来沉积导电金刚石材料。在本发明的实施例中，硬掩膜层520由例如铬或二氧化硅构成。在本发明的实施例中，其中，第一电极层515由铂和/或金构成，铂和/或金可以通过溅射被沉积并且使用剥离工艺来图案化，其中，光致抗蚀剂层在铂和/或金被沉积之前被沉积和图案化，并然后剥离光致抗蚀剂以去除不想要区域中的铂和/或金。在本发明的实施例中，衬底505是例如包括用于例如驱动电极、信号检测、信号放大和/或数据输出的电子装置的IC芯片。可选地，导电通孔525和530被提供通过电介质层510而至衬底505，其将电极与被容纳在衬底505中的可选电子装置互连。用于衬底505的其它材料也是可能的。
在本发明的实施例中，当第一电极515由导电金刚石材料构成时，已发现使第一电极的厚度最小化以便使顶部和底部电极之间的短路概率最小化可能是合希望的。已发现用于第一电极的高纵横比引起电极边缘处的牺牲保形涂层（sacrificialconformalcoating）的薄化。然而，还已发现对于微晶金刚石材料而言用于第一电极的最小电极高度是必要的以便避免过大表面粗糙度。已发现第一电极的过大表面粗糙度还可以引起牺牲保形涂层中的开口及第一和第二电极之间的短路。在本发明的实施例中，当第一电极由导电金刚石构成时，第一电极的高度可以在200和1000nm之间、300和800nm之间、350和700nm之间以便平衡高度最小化与表面粗糙度的考虑。
可以通过将硬掩膜层520图案化、去除不想要区域中的硬掩膜层520并蚀刻曝露金刚石电极层515来产生图5A的结构（ii）。可以例如使用氧等离子体来蚀刻曝露金刚石电极层515。诸如在70和100C之间之类的升高温度能够促进氧等离子体蚀刻。然后去除硬掩膜层520。
沉积牺牲材料535的保形膜并将其图案化，创建图5A的结构（iii）。可以通过首先沉积光致抗蚀剂、将光致抗蚀剂图案化、例如通过溅射或原子层沉积（ALD）来沉积牺牲材料并剥离光致抗蚀剂以限定在期望区域中牺牲材料的保形膜（剥离工艺）来将牺牲材料535的保形膜图案化。在本发明的实施例中，牺牲材料包括铬或钨。可以例如通过溅射ALD沉积来沉积牺牲材料535的保形膜以实现缠绕底部电极515的膜。在本发明的实施例中，牺牲材料535的薄膜具有小于500nm或在10和200nm之间、在10和150nm之间或在25和150nm之间的厚度。
在牺牲材料535的保形层上沉积第二电极材料540并将其图案化，从而创建图5A的结构（iv）。可以使用剥离工艺以光刻地将第二电极材料540图案化。在本发明的实施例中，第二电极材料540是导电金刚石。可以例如通过使用热丝CVD、微波等离子体CVD或燃烧火焰辅助CVD工艺来做种子（seed）且然后沉积层来沉积导电金刚石。在本发明的实施例中，当第二电极540材料是金刚石时，牺牲材料535的保形膜包括钨。在本发明的另外的实施例中，第二电极540由铂、金、镍、钯、石墨碳、无定形碳或氧化铟锡构成。可以例如通过将铬薄层（其可以约为10nm厚）溅射为粘附层且然后溅射铂层来沉积铂电极。可以例如通过溅射、蒸发、电沉积或无电沉积工艺来沉积金电极材料。在本发明的实施例中，当第二电极540由金构成时，牺牲材料535是钨。
然后在图5A的结构（iv）上沉积第二电介质层545、优选地可功能化材料550的层以及电介质材料555的第三层，从而产生图5B的结构（v）。第二和第三层545和555的电介质材料可以是例如氮氧化硅，并且优选地可功能化材料层550可以是二氧化硅。在替换实施例中，第二和第三层545和555的电介质材料可以是例如氮化硅，并且优选地可功能化材料层550可以是金、铂或钯。出入孔（accesshole）560被创建通过第二电介质层545、优选地可功能化材料550的层以及电介质材料555的第三层。通过使用光致抗蚀剂掩膜来以光刻法而限定孔且然后使用干法蚀刻工艺来制作孔而创建出入孔560。去除牺牲材料535，从而在第一和第二电极515和540之间创建间隙。例如，在其中牺牲材料535是钨或铬的实施例中，可以使用湿法蚀刻来去除牺牲材料535。所得到的结构在图5B（vi）中示出。在本发明的实施例中，间隙的高度h1小于500nm或在10和200nm之间、在10和150nm之间或在25和150nm之间。
图6A-B图示出用于制造具有分子结合区的纳米间隙换能器的附加方法。在图6A中，结构（i）包括衬底605、电介质层610和第一电极层615。在本发明的实施例中，第一电极615由导电金刚石材料、铂、金、钯、镍、石墨碳、无定形碳或氧化铟锡构成。在本发明的实施例中，导电金刚石材料是硼掺杂金刚石。在本发明的实施例中，以大于1020原子/cm3且小于1022原子/cm3的硼掺杂浓度来沉积导电金刚石材料。在本发明的实施例中，衬底605是例如包括用于例如驱动电极、信号检测、信号放大和/或数据输出的电子装置的IC芯片。可选地，导电通孔625和630被提供通过电介质层610而至衬底605，其将电极与被容纳在衬底605中的可选电子装置互连。用于衬底605的其它材料也是可能的。由优选地可功能化材料构成的分子结合区620被沉积在第一电极615上。可选地，粘附层623在分子结合区620与电极615之间。粘附层623由氮化硅构成并且可以通过CVD来沉积。分子结合区620可以例如通过CVD来沉积并通过光刻法来图案化。在本发明的实施例中，分子结合区620具有介于40nm2和500,000nm2之间的曝露表面区域。
在本发明的实施例中，当第一电极615由导电金刚石材料构成时，已发现使第一电极的厚度最小化以便使顶部和底部电极之间的短路概率最小化可能是合希望的。已发现用于第一电极的高纵横比引起电极边缘处的牺牲保形涂层的薄化。然而，还已发现对于微晶金刚石材料而言用于第一电极的最小电极高度是必要的以便避免过大表面粗糙度。已发现第一电极的过大表面粗糙度还可以引起牺牲保形涂层中的开口及第一和第二电极之间的短路。在本发明的实施例中，当第一电极由导电金刚石构成时，第一电极的高度可以在200和1000nm之间、300和800nm之间、350和700nm之间以便平衡高度最小化与表面粗糙度的考虑。
可以通过在图6A的结构（i）上沉积牺牲材料635的保形膜并将其图案化，创建图6A的结构（ii）。可以通过首先沉积光致抗蚀剂、将光致抗蚀剂图案化、例如通过溅射或原子层沉积（ALD）来沉积牺牲材料并剥离光致抗蚀剂以在期望区域中限定牺牲材料的保形膜（剥离工艺）来将牺牲材料635的保形膜图案化。在本发明的实施例中，牺牲材料包括铬或钨。可以例如通过溅射ALD沉积来沉积牺牲材料635的保形膜以实现缠绕底部电极615的膜。在本发明的实施例中，牺牲材料635的薄膜具有小于500nm或在10和200nm之间、在10和150nm之间或在25和150nm之间的厚度。
在牺牲材料635的保形层上沉积第二电极640材料并将其图案化，从而创建图6A的结构（iii）。可以使用剥离工艺光刻地将第二电极640材料图案化。在本发明的实施例中，第二电极640材料是导电金刚石。可以例如通过使用热丝CVD、微波等离子体CVD或燃烧火焰辅助CVD工艺来播种且然后沉积层来沉积导电金刚石。在本发明的实施例中，当第二电极640材料是金刚石时，牺牲材料635的保形膜包括钨。在本发明的另外的实施例中，第二电极640由铂、金、镍、钯、石墨碳、无定形碳或氧化铟锡构成。可以例如通过将铬薄层（其可以约为10nm厚）溅射为粘附层且然后溅射铂层来沉积铂电极。可以例如通过溅射、蒸发、电沉积或无电沉积工艺来沉积金电极材料。在本发明的实施例中，当第二电极640由金构成时，牺牲材料635是钨。
然后在图6A的结构（iii）上沉积第二电介质层645，从而产生图6B的结构（iv）。第二层645的电介质材料可以是例如氮氧化硅，并且分子结合区620的优选地可功能化材料可以是二氧化硅。在替换实施例中，第二层645的电介质材料可以是例如二氧化硅、氮化硅或氮氧化硅，并且优选地可功能化材料可以是金、铂或钯。出入孔650被创建通过第二电介质层645，从而创建图6B的结构（v）。通过光刻地使用光致抗蚀剂掩膜来限定孔且然后使用干法蚀刻工艺来制作孔而创建出入孔650。去除牺牲材料635，从而在第一和第二电极615和640之间创建间隙。例如，在其中牺牲材料635是钨或铬的实施例中，可以使用湿法蚀刻来去除牺牲材料635。所得到的结构在图6B（vi）中示出。在本发明的实施例中，在第一和第二电极615与640之间的间隙的高度小于500nm或在10和200nm之间、在10和150nm之间或在25和150nm之间。
图7A-B图示出用于制造具有分子结合区的纳米间隙换能器的另外的附加方法。在图7A中，结构（i）包括衬底705、电介质层710和优选地可功能化材料720的可选区。在本发明的实施例中，衬底705是例如包括用于例如驱动电极、信号检测、信号放大和/或数据输出的电子装置的IC芯片。可选地，导电通孔725和730被提供通过电介质层710而至衬底705，其将电极与被容纳在衬底705中的可选电子装置互连。用于衬底705的其它材料也是可能的。
可以通过沉积和图案化第一电极715材料来创建图7A的结构（ii）。图案化创建在第一电极715内的孔，其中曝露分子结合区723。在本发明的实施例中，分子结合区723具有介于40nm2和500,000nm2之间的曝露表面区域。在本发明的实施例中，第一电极715由导电金刚石材料、铂、金、镍、钯、石墨碳、无定形碳或氧化铟锡构成。在本发明的实施例中，导电金刚石材料是硼掺杂金刚石。在本发明的实施例中，以大于1020原子/cm3且小于1022原子/cm3的硼掺杂浓度来沉积导电金刚石材料。可以例如通过使用热丝CVD、微波等离子体CVD或燃烧火焰辅助CVD工艺来播种且然后沉积层来沉积导电金刚石。导电金刚石材料可以使用硬掩膜来图案化。铂电极可以例如通过溅射来沉积。金电极材料可以例如通过溅射、蒸发、电沉积或无电沉积工艺来沉积。由铂或金构成的第一电极715可以使用剥离工艺来光刻地图案化。
在本发明的实施例中，当第一电极715由导电金刚石材料构成时，已发现使第一电极的厚度最小化以便使顶部和底部电极之间的短路概率最小化可能是合希望的。已发现用于第一电极的高纵横比引起电极边缘处的牺牲保形涂层的薄化。然而，还已发现对于微晶金刚石材料而言用于第一电极的最小电极高度是必要的以便避免过大表面粗糙度。已发现第一电极的过大表面粗糙度还可以引起牺牲保形涂层中的开口及第一和第二电极之间的短路。在本发明的实施例中，当第一电极由导电金刚石构成时，第一电极的高度可以在200和1000nm之间、300和800nm之间、350和700nm之间以便平衡高度最小化与表面粗糙度的考虑。
可以通过在图7A的结构（ii）上沉积牺牲材料735的保形膜并将其图案化，创建图7A的结构（iii）。可以通过首先沉积光致抗蚀剂、将光致抗蚀剂图案化、例如通过溅射或原子层沉积（ALD）来沉积牺牲材料并剥离光致抗蚀剂以在期望区域中限定牺牲材料的保形膜（剥离工艺）来将牺牲材料735的保形膜图案化。在本发明的实施例中，牺牲材料包括铬或钨。可以例如通过溅射ALD沉积来沉积牺牲材料735的保形膜以实现缠绕底部电极715的膜。在本发明的实施例中，牺牲材料735的薄膜具有小于500nm或在10和200nm之间、在10和150nm之间或在25和150nm之间的厚度。
在牺牲材料735的保形层上沉积第二电极材料740并将其图案化，从而创建图7B的结构（iv）。在本发明的实施例中，第二电极740由导电金刚石、铂、金、镍、钯、石墨碳、无定形碳或氧化铟锡构成。在本发明的实施例中，第二电极材料是导电金刚石。可以例如通过使用热丝CVD、微波等离子体CVD或燃烧火焰辅助CVD工艺来播种且然后沉积层来沉积导电金刚石。可以使用硬掩膜来将导电金刚石材料图案化。在本发明的实施例中，当第二电极740材料是金刚石时，牺牲材料735的保形膜包括钨。在本发明的另外的实施例中，第二电极740由铂或金构成。可以例如通过将铬薄层（其可以约为10nm厚）溅射为粘附层且然后溅射铂层来沉积铂电极。可以例如通过溅射、蒸发、电沉积或无电沉积工艺来沉积金电极材料。在本发明的实施例中，当第二电极740由金构成时，牺牲材料735是钨。由铂或金构成的第二电极740可以使用剥离工艺来光刻地图案化。
然后在图7A的结构（iv）上沉积第二电介质层745并将其图案化，从而创建图7B的结构（v）。第二层745的电介质材料可以是例如氮氧化硅，并且分子结合区723的优选地可功能化材料可以是二氧化硅。在替换实施例中，第二层745的电介质材料可以是例如二氧化硅、氮化硅或氮氧化硅，并且优选地可功能化材料可以是金、铂或钯。所述图案化创建通过第二电介质层745的出入孔750。通过使用光致抗蚀剂掩膜来光刻地限定孔且然后使用干法蚀刻工艺来制作孔而创建出入孔750。去除牺牲材料735，从而创建图7B的结构（vi）。例如，在其中牺牲材料735是钨或铬的实施例中，可以使用湿法蚀刻来去除牺牲材料735。在本发明的实施例中，在第一和第二电极715与740之间的间隙的高度小于500nm或在10和200nm之间、在10和150nm之间或在25和150nm之间。
例如，取决于用于电极的材料，可以用于修改朝向进一步分子附着的表面的硅烷分子可以具有化学方程式和，其中，X是离去基团，诸如例如-Cl、-OCH3或者-OCH2CH3，是反应耦合基团，诸如例如，-NH2、-COOH、-COH、-CHCH2或-SH，并且N是非反应基团，诸如例如，烷基基团。用于耦合的表面附着的硅烷分子呈现的有机基团可以例如是羧基基团、醛、酯、烯烃、炔烃、硫醇、异氰酸盐、异硫氰酸盐、取代胺、环氧化物，诸如生物素之类的小分子、或乙醇。一般地，Y是非反应基团，诸如，具有从1到16个碳原子的碳氢化合物。的示例包括-(CH2)3NH2、-(CH2)2COOH以及-(CH2)2SH。一些示例性硅烷包括3-氨丙基三乙氧基硅烷（APTS）、巯基硅烷，和环氧丙氧基三甲氧基硅烷（具有环氧化物反应耦合基团）。其它功能基和硅烷也是可能的。要硅烷化（silanted）的表面可以与例如溶液中或作为硅烷气体的硅烷分子反应。
电介质材料还包括例如二氧化硅、氮化硅、氮氧化硅、碳掺杂氧化物（CDO）、碳化硅、诸如八氟环丁烷或聚四氟乙烯之类的有机聚合物、氟硅酸盐玻璃（FSG）和/或诸如倍半硅氧烷、硅氧烷或有机硅酸盐玻璃之类的有机硅酸盐。电介质材料还可以包括聚合物，诸如，例如聚酰亚胺。
由于已发现导电金刚石电极情况下的本底电流是小的，所以有可能使用两个工作电极中的仅一个来记录关于少数的分子的测量。可以记录关于少到一个分子的测量。在替换实施例中，使用在两个电极处记录的测量来生成信号。用于测量并记录纳米间隙换能器中的电极电位和电流流动的系统包括例如双恒电位仪（bipotentiostat）。使用双恒电位仪，控制两个电极的电位对比溶液电位，并且测量流过电极的电流。用于驱动电极并测量且记录电流流动的系统的某些或所有部分可以位于被电耦合到容纳在IC芯片上的单独可寻址纳米间隙换能器阵列的集成电路（IC）芯片中。在本发明的实施例中，与单独可寻址纳米间隙换能器阵列相关联的计算机系统包括用于使用来自仅一个电极的测量来测量和记录电极电位和电流值的软件，其中，该电极由导电金刚石构成。在替换实施例中，计算机系统包括用于从两个电极和/或从两个电极和一个电极两者测量并记录电极电位的软件。可以使用诸如电化学相关光谱法之类的技术来从来自纳米间隙设备中的两个相反偏置的电极的测量而产生信号。
一般地，诸如纳米间隙换能器的之类的采用电极的电子传感器能够测量位于电极表面上或附近的材料的阻抗、电阻、电容和/或氧化还原电位。纳米间隙换能器存在于其上面的衬底还可包括检测和/或驱动电路、用于切换的逻辑、锁存器、存储器和/或输入/输出器件。可选地，用于感测和驱动电极并记录数据的电子装置中的某些或全部是作为容纳纳米间隙换能器阵列的衬底的部分的集成电路。提供输入和输出控制的电子装置可选地被容纳在衬底中（诸如在集成电路芯片中）或者通过在衬底外部的电路来提供。纳米间隙换能器阵列可选地装备有用于单独地对电极进行寻址、在所选电压下驱动电极的电路、用于存储要供应给电极的电压电流信息的存储器、用于测量电极特性的存储器和微处理器、差分放大器、电流感测电路（包括在CMOS图像传感器中使用的电路的变体）和/或场效应晶体管（直流和浮动栅极）。替换地，可以由外部仪器和/或附着的一个或多个计算机系统来执行这些功能中的一个或多个。
在氧化还原循环测量中，使用相反偏置的电极来反复地使溶液中的氧化还原活性分子的充电状态翻转，允许每个氧化还原活性分子参与多个氧化还原反应并从而对测量的电流值贡献多个电子。在氧化还原循环测量中，电极之间的间隙的高度处于纳米级。两个电极之间的腔中的氧化还原活性分子使多个电子在电极之间穿梭往返，导致所测量的电化学电流的放大。来自氧化还原活性物质的信号潜在地能够被放大大于100倍，这取决于诸如氧化还原物质的稳定性和氧化还原物质扩散到感测区域之外的能力之类的因素。
在本发明的实施例中，纳米间隙换能器中的电极在要检测的氧化还原物质的氧化和还原电位下被独立地偏置。氧化还原物质随着电荷穿梭往返而起作用，并且分子从一个电极到另一个的扩散导致氧化还原分子的还原和氧化及净电荷转移。通过任一电极的电流的大小与腔中的分析物（氧化还原物质）浓度成比例。电极之间的间隙可选地用珠密封以防止氧化还原活性物质扩散出腔，从而增加氧化还原物质的有效浓度。腔的密封能够防止在传感器测量期间氧化还原物质从腔逸出。
一般地，氧化还原物质是能够多次可逆地循环通过氧化和/或还原的状态的分子。
在本发明的实施例中，纳米间隙换能器可以是单独可寻址纳米间隙换能器阵列。构建具有各种维度和数目的纳米间隙换能器的阵列。通过各个因素来告知纳米间隙换能器的数目布局的选择，例如，所述因素诸如要被检测的分析物的类型和数目、感测区域的大小以及在制造阵列时涉及到的成本。例如，纳米间隙换能器阵列是10×10、100×100、1,000×1,000、105×l05以及106×l06。能够制造甚高密度、高密度、中等密度、低密度或甚低密度阵列。用于甚高密度阵列的某些范围为每个阵列从约100,000,000至约1,000,000,000个传感器。高密度阵列范围从约1,000,000至约100,000,000个传感器。中等密度阵列范围从约10,000至约100,000个传感器。低密度阵列一般小于10,000个腔。甚低密度阵列小于1,000个传感器。
可以将单独可寻址纳米间隙换能器阵列容纳在IC芯片上并电耦合到该IC芯片。通常在半导体衬底上构建IC芯片，诸如在被分割开以产生单独IC芯片的半导体晶片上。在其上构建IC芯片的基底衬底通常是硅晶片，但是本发明的实施例并不取决于所使用的衬底类型。衬底还可以单独地或以与硅或二氧化硅或其它绝缘材料组合的方式由锗、锑化铟、碲化铅、砷化铟、磷化铟、砷化镓、锑化镓和/或其它III-V族材料构成。还可以将层或包括器件的层描述为在其上容纳或制造本发明的实施例的衬底或衬底的部分。
纳米间隙换能器阵列允许例如同时地将许多固定化DNA分子定序，但是其它用途也是可能的。固定化DNA分子可以是要定序的样本，或者可以首先将已知序列的捕获DNA探针固定化且然后可以将要定序的样本混合到该固定化探针。捕获探针具有被设计成混合到样本DNA的区段的序列。在本发明的实施例中，将要固定化的DNA片段（或捕获探针）稀释，使得在统计上每个传感器使一个DNA分子固定化。从使单个DNA分子固定化的纳米间隙换能器组装序列信息。可以忽视示出不明确结果的来自纳米间隙换能器的信息。
提供了用于将核酸定序的方法，其中核酸样本的放大（即，增加样本中的核酸分子的副本数目）可选地不必发生。图8提供了描述对将核酸分子定序、SNP（单核苷酸多态）检测以及基因表达检测有用的方法的流程图。在图8中，将核酸分子附着于在电子传感器内部的表面。向传感器腔提供溶液，其包含与核酸靶的区段互补的引物。引物DNA分子混合到被附着在腔内的DNA分子的区段，并使附着的DNA分子做引物以用于DNA的互补链合成。如果在腔内部的DNA序列是未知的，则引物可能是在传感器内部提供给DNA链的具有随机序列的许多中的一个。引物可以以抗核酸酶核苷酸终止。在允许引物混合到腔内部的DNA分子之后，添加包含DNA聚合酶和氧化还原中心修饰性（modified）核苷三磷酸（NTP或dNTP）的溶液。dNTP包含氧化还原修饰性脱氧腺苷三磷酸（dATP）、脱氧胞苷三磷酸（dCTP）、脱氧鸟苷三磷酸（dGTP）、三磷酸脱氧胸苷（dTTP）或尿苷三磷酸（UTP）。例如，如果已经提供了氧化还原修饰性dATP且胸苷是序列中的下一互补核酸，则将氧化还原修饰性dATP合并到生长DNA链中。在存在要定序的链上的胞嘧啶的情况下，将合并鸟嘌呤，在存在胸苷的情况下，将合并腺苷，反之亦然。如果dATP不是下一互补核酸，则在传感器腔内部不发生化学作用。然后检测反应的产物。如果尚未发生反应，则未检测到氧化还原中心修饰性反应产物。因此，肯定结果（检测到氧化还原中心修饰性反应产物）指示dATP（在本示例中）是生长链中的下一互补核酸。如果发现否定结果，则针对三个剩余的氧化还原中心修饰性核苷酸重复这种方法直至获得肯定结果以确定互补碱基的同一性（identity）。在已确定核苷酸的同一性之后，互补DNA的生长链可以以抗核酸酶核苷酸终止。
图9图示出用于通过将在核苷酸碱基与由正在定序的模板链提供的碱基互补时所获得的氧化还原信号以化学方式放大来将DNA分子定序的方法。图9的方法提供当互补碱基被合并到生长互补链中时的信号的化学放大。做引物的生长DNA分子通过聚合酶的作用以抗核酸酶碱基终止。在本示例中，氧化还原标记的NTP是γ-氨基苯基-腺嘌呤-三磷酸盐（dATP）。互补氧化还原标记核苷酸到生长链中的合并将氧化还原标记焦磷酸盐（PPi）基团释放到溶液中。磷酸酶的作用从氧化还原分子去除焦磷酸盐。有用的磷酸酶包括例如碱性磷酸酶、酸性磷酸酶、蛋白质磷酸酶、多磷酸磷酸酶、糖磷酸酶以及焦磷酸酶。在本示例中，氧化还原活性物质是对氨基苯酚（pAP）和醌亚胺对。被释放到溶液中的对氨基苯酚的数目通过氧化还原标记NTP合并和切除反应的循环而被放大。具体地，合并互补氧化还原标记核苷酸，核酸外切酶去除合并的互补核苷酸，并且然后DNA聚合酶合并第二氧化还原标记互补核苷酸，并且第二氧化还原标记焦磷酸盐基团被释放到溶液中。通过合并和去除的这些重复循环，在溶液中氧化还原活性物质的浓度增加。以这种方式，从互补碱基到生长互补链中的合并所得到的信号被放大。磷酸基团的去除使氧化还原活性物质活化。用电化学方式来检测没有磷酸基团的氧化还原活性物质的存在。可以使氧化还原活性物质在纳米间隙换能器的两个电极之间再循环以经由氧化还原循环反应将信号进一步放大。如在本文中更全面地描述的，将使氧化还原活性物质在电极之间循环的信号放大技术称为氧化还原循环。通过在纳米间隙换能器的电极之间移动，每个氧化还原活性物质向所测量的电流贡献多个电子，从而将所测量的电流放大。如果供应给反应的核苷酸并不与生长DNA链互补，则未检测到自由氧化还原活性物质。一旦已检测到核苷酸合并，则为生长链提供与正在被定序的模板DNA分子中的下一空间互补的抗核酸酶碱基。
氧化还原基因核苷酸具有被附着于核苷的γ-磷酸基团的氧化还原活性物质。用于氧化还原基因核苷酸的碱基可以是A、G、C或T。氧化还原活性物质包括例如氨基苯基、羟苯基和/或萘基基团。还可以将氧化还原活性物质附着于核苷酸碱基。该碱基可以是A、G、C或T，并且氧化还原活性物质可以是例如二茂铁、蒽醌或次甲基蓝分子。第三氧化还原活性基团附着基序包括其中氧化还原活性基团被附着于核苷酸碱基的糖基团的一个。对于糖附着氧化还原修饰性核苷酸而言，碱基可以是A、G、C或T，并且氧化还原活性物质可以是例如二茂铁、蒽醌或次甲基蓝分子。
聚合酶是可用的，其能够将核糖核苷酸或修饰性核苷酸合并到DNA中，诸如，例如商业可获得TherminatorDNA聚合酶（可从Beverly,MA的NewEnglandBiolabs公司获得）或基因工程DNA聚合酶。还参见例如DeLucia、A.M.,Grindley,N.D.F.,Joyce,CM.,NucleicAcidsResearch,31:14,4129—4137（2003）；以及Gao,G.,Orlova,M.,Georgiadis,M.M.,Hendrickson,W.A.,Goff,S.P.,ProceedingsoftheNational AcademyofSciences,94,407—411（1997）。抗核酸酶核苷酸可以是核糖核苷酸或其它修饰性核苷酸。可以合并到生长DNA链但通过核酸外切酶而抗消化的示例性抗核酸酶碱基（诸如3'至5'核酸外切酶活性DNA聚合酶或核酸外切酶I和III）包括阿尔法硫代磷酸酯核苷酸（可从加利福尼亚州圣地亚哥的TrilinkBiotechnologies公司获得）。另外，可以通过TherminatorDNA聚合酶或其它基因工程或变异聚合酶将核糖核苷酸合并到生长DNA链中，但是核糖核苷酸碱基通过核酸外切酶而抗消化，所述核酸外切酶诸如核酸外切酶I或核酸外切酶III（可从NewEnglandBiolabs获得）。不能消化这些抵抗性碱基的示例性核酸酶包括核酸外切酶I、核酸酶III以及3'至5'核酸外切酶活性DNA聚合酶。
在本发明的实施例中，要定序的单个核酸分子被附着于纳米间隙换能器内部的表面。用以抗核酸酶核苷酸终止的互补链来使核酸做引物。互补氧化还原修饰性dNTP分子通过存在于纳米间隙换能器腔中的溶液中的DNA聚合酶的作用而被合并到生长链中。纳米间隙换能器的电极在氧化还原物质的氧化还原电位下被相反地偏置，并且当存在氧化还原物质时，在电极表面处检测电流。来自聚合酶反应的过多氧化还原修饰性dNTP被从反应点冲走。然后通过存在于电极腔中的溶液中的核酸酶的作用而从生长互补DNA链切除任何合并的dNMP。然后针对三个其它核苷酸可选地重复这种方法。一旦已经确定了下一个互补核苷酸，生长互补核酸链可以以互补抗核酸酶碱基终止，并且可以确定下一互补碱基。
在替换实施例中，在电极腔中附着要定序的核酸分子的多于一个副本。要定序的核酸的多个副本的附着将在互补核苷酸三磷酸盐被提供给腔时检测到的信号放大。然后可以可选地通过氧化还原循环技术将所检测到的信号进一步放大。
可以使用单独可寻址纳米间隙换能器的阵列以大量并行方式来执行核酸定序。包括核酸分子的样本被以导致在统计上每个反应腔一个核酸分子的方式呈现给阵列。被耦合到反应腔的电子装置检测腔中的核酸的合并。可以将来自腔的不一致的数据丢弃。通过多个反应循环来构建用于腔中的每个核酸的序列信息。
可以可选地用例如胺、醛、环氧树脂、硫醇、基团中的一个或组合来将纳米间隙换能器的一个或多个表面功能化，并且用胺（对于承载羧基、环氧树脂和/或醛功能基的表面）和羧基（对于承载胺基团的表面）、硫醇（对于金的表面）来将要附着的分子功能化以促进分子附着。各种结合化学作用可供结合功能基（例如，用于胺-羧基的EDC）使用。例如以以下若干方式来控制衬底表面上的分子浓度：通过限制表面功能基的密度或通过限制要附着分子的数量。例如通过使用被附着于用硫醇基修饰性的表面的聚丙烯酸脂修饰性（acrydite-modified）DNA片段来将DNA固定化在表面上。可以将胺修饰性DNA片段附着于环氧树脂或醛修饰性表面。
包括纳米间隙换能器的一个或多个阵列（诸如IC器件表面上的纳米间隙换能器阵列）、用于驱动换能器并记录测量的电子装置以及用于记录分析数据的计算机的传感器系统还可以包括能够向纳米间隙换能器输送流体的流体输送系统。流体系统可以包括用于试剂的贮存器、泵和混合室、洗涤液、废物室以及向纳米间隙换能器阵列的表面输送流体的流体输送系统。
一般地，能够被定序的核酸类型包括脱氧核糖核苷酸（DNA）或核糖核苷酸（RNA）以及被磷酸二酯键链接在一起的其类似物的聚合物。多核苷酸可以是基因组的片段、基因或其一部分、cDNA或合成聚脱氧核糖核酸序列。包括低聚核苷酸（例如，探针或引物）的多核苷酸可以包含核苷酸或核苷酸类似物或除磷酸二酯键之外的骨架键（backbonebond）。一般地，包括多核苷酸的核苷酸是诸如被链接到2'-脱氧核糖的腺嘌呤、胞嘧啶、鸟嘌呤或胸腺嘧啶之类的自然发生的脱氧核糖核苷酸，或者诸如被链接到核糖的腺嘌呤、胞嘧啶、鸟嘌呤或尿嘧啶之类的核糖核苷酸。然而，多核苷酸或低聚核苷酸还可以包含核苷酸类似物，其包括非自然发生的合成核苷酸或修饰性自然发生核苷酸。
可以如下分析来自传感器的数据。如果纳米间隙换能器具有被附着在其腔内的多于一个DNA分子，则将存在来自定序位置中的至少一个的多于一个可能读数。因此，在序列分析中仅使用来自具有被附着在纳米间隙换能器腔（有效传感器）中的一个分子的那些纳米间隙换能器的数据。有效传感器的序列被计算机程序对准。可以将该序列信息用作从头定序信息或参考定序信息。根据数据的质量和定序任务的目的而执行进一步分析。
另外，根据本发明的实施例的纳米间隙换能器能够执行不限于本文所述那些的各种生物学上重要的检测。例如，纳米间隙换能器能够检测DNA中的变异并通过DNA定序反应来识别病原体。另外，使用电子传感器通过测定新陈代谢酶活动来诊断疾病。焦磷酸盐是作为新陈代谢和信号换能通道的部分的许多酶反应的副产物。可以为根据实施例的纳米间隙换能器提供用于靶分析物的识别和结合部位。创建具有感兴趣的识别和结合部位的纳米间隙换能器，并通过使样本溶液暴露于生物传感器设备的分析物结合区域以允许结合感兴趣的任何具体识别生物分子来对样本溶液执行测试。可以将一个或多个纳米间隙换能器集成到提供过滤和样本净化功能的微米或纳米流体系统中。因此，在电子生物传感器中结合要针对功能被测试的酶并提供其中反应产物为用氧化还原中心标记的PPi的反应溶液。例如，生物传感器设备探测腺苷酸酶的功能，其将脂肪酸转换成酰基腺苷酸，并通过在生物传感器设备中结合感兴趣的腺苷酸酶并在反应溶液中提供脂肪酸基质以及ATP来产生PPi。附加示例包括邻苯二酚。在另外的示例中，具体地将活微生物结合到生物传感器。可选地通过具体地识别微生物上的表面抗原的抗体来在传感设备中结合微生物。执行抗体夹心测定。在抗体夹心测定中，提供了具有对于要检测的分子而言特定的抗体的电子传感器，并使传感器暴露于要检测的分子，并且将对于要检测的分子的不同表位而言特定的第二抗体结合到要检测的分子。第二抗体具有能够将氧化还原标记ATP转换成氧化还原标记PPi的附着分子。通过氧化还原循环来检测氧化还原标记PPi。氧化还原标记包括例如二茂铁、蒽醌以及次甲基蓝分子以及氨基苯基、羟苯基和/或萘基基团。
计算机或计算机系统包括处理系统，处理系统包括一个或多个处理器，所述一个或多个处理器被通信耦合到一个或多个易失性或非易失性数据存储器件，诸如随机存取存储器（RAM）、只读存储器（ROM）、诸如串行高级技术附件（SATA）或小型计算机系统接口（SCSI）硬盘驱动器之类的大容量存储器件和/或能够访问介质的器件，诸如软盘、光学储存器、磁带、闪速存储器、记忆棒、CD-ROM和/或数字视频磁盘（DVD）。术语ROM指的是非易失性存储器件，诸如可擦除可编程ROM（EPROM）、电可擦除可编程ROM（EEPROM）、闪速ROM和/或闪速存储器。还可以将处理器通信耦合到附加部件，诸如图形控制器、存储器接口集线器、SCSI（小型计算机系统接口）控制器、网络控制器、网络接口以及通用串行总线（USB）控制器。计算机系统、附加处理器和/或外部计算机和计算机网络的元件之间的某些或全部通信还可以使用各种有线和/或无线短距离协议发生，所述协议包括USB、WLAN（无线局域网）、射频（RF）、卫星、微波、电气和电子工程师学会（IEEE）802.11、蓝牙、光学、光纤、红外、电缆以及激光。通常，还将计算机系统耦合到其它输入/输出设备，诸如，例如显示屏、键盘、触控板、鼠标。
相关领域的技术人员意识到贯穿本公开的作为所示和所描述的各种部件的替换的修改和变型是可能的。贯穿本说明书提及“一个实施例”或“实施例”意指在本发明的至少一个实施例中包括结合该实施例描述的特定特征、结构、材料或特性，但是不一定表示它们在每个实施例中都存在。此外，可以在一个或多个实施例中以任何适当方式将在实施例中公开的特定特征、结构、材料或特性组合。在其它实施例中可包括各种附加层和/或结构以及/或者可省略所描述的特征。

Claims (34)

1.一种设备，包括
衬底，其具有表面，以及
被布置在衬底表面上的换能器，其中，所述换能器包括：
第一电极和第二电极，其中，第一和第二电极均被耦合到导电线，通过所述导电线能够独立地向第一和第二电极施加电压，并独立地从第一和第二电极中的每一个测量电流，并且其中，第一电极具有面且第二电极具有面，并且第一电极的面与第二电极的面分离小于500nm的距离，
腔，其能够包含在第一电极的面与第二电极的面之间的流体，
通过第二电极的出入孔，其能够允许流体进入和离开所述腔,
被布置在第二电极上的优选地可功能化电介质材料的层，其中，优选地可功能化电介质层具有在所述出入孔内的曝露表面，以及
电介质材料的层，其被布置在优选地可功能化电介质材料的层上，是非优选地可功能化的。
2.如权利要求1所述的设备，其中，第一电极的面与第二电极的面分离介于在10和200nm之间的距离。
3.如权利要求1所述的设备，其中，优选地可功能化电介质层的曝露表面包括表面附着的硅烷或含硫分子。
4.如权利要求1所述的设备，其中，第一或第二电极由导电金刚石构成。
5.如权利要求1所述的设备，其中，第一和第二电极两者都由导电金刚石构成。
6.如权利要求1所述的设备，其中，第一电极由纳米晶体导电金刚石构成。
7.如权利要求1所述的设备，其中，第一和第二电极由从由导电金刚石、金和铂组成的组中选择的材料构成。
8.如权利要求1所述的设备，其中，所述衬底是集成电路芯片且第一电极和第二电极通过所述导电线被独立地电耦合到所述集成电路芯片内的电子装置。
9.一种设备，包括，
衬底，其具有表面，以及
被布置在衬底表面上的换能器，其中，所述换能器包括：
第一电极和第二电极，其中，第一和第二电极均被耦合到导电线，通过所述导电线能够独立地向第一和第二电极施加电压，并独立地从第一和第二电极中的每一个测量电流，并且其中，第一电极具有面且第二电极具有面，并且第一电极的面与第二电极的面分离小于500nm的距离，
腔，其能够包含在第一电极的面与第二电极的面之间的流体，
通过第二电极的出入孔，其能够允许流体进入和离开所述腔，以及
被布置在第一电极的面的区上的优选地可功能化电介质区，其中，优选地可功能化电介质区包括曝露表面。
10.如权利要求9所述的设备，第一电极的面与第二电极的面分离介于在10和200nm之间的距离。
11.如权利要求9所述的设备，其中，优选地可功能化电介质区具有40nm2至500,000nm2的曝露表面区域。
12.如权利要求9所述的设备，其中，优选地可功能化电介质区的曝露表面包括表面附着的硅烷或含硫分子。
13.如权利要求9所述的设备，其中，第一或第二电极由导电金刚石构成。
14.如权利要求9所述的设备，其中，第一电极由纳米晶体导电金刚石构成。
15.如权利要求9所述的设备，其中，第一和第二电极两者都由导电金刚石构成。
16.如权利要求9所述的设备，其中，第一和第二电极由从由导电金刚石、金和铂组成的组中选择的材料构成。
17.一种设备，包括，
衬底，其具有表面，以及
被布置在衬底表面上的换能器，其中，所述换能器包括：
第一电极和第二电极，其中，第一和第二电极均被耦合到导电线，通过所述导电线能够独立地向第一和第二电极施加电压，并独立地从第一和第二电极中的每一个测量电流，并且其中，第一电极具有面且第二电极具有面，并且第一电极的面与第二电极的面分离小于500nm的距离，
腔，其能够包含在第一电极的面与第二电极的面之间的流体，
通过第二电极的出入孔，其能够允许流体进入和离开所述腔,以及
在第一电极中的优选地可功能化区，其中，第一电极被布置在衬底表面上，其中，第一电极包括孔，其中，优选地可功能化区包括通过第一电极中的孔曝露的衬底表面的区。
18.如权利要求17所述的设备，第一电极的面与第二电极的面分离介于在10和200nm之间的距离。
19.如权利要求17所述的设备，其中，优选地可功能化区具有40nm2至500,000nm2的曝露表面区域。
20.如权利要求17所述的设备，其中，优选地可功能化电介质区包括表面附着的硅烷或含硫分子。
21.如权利要求17所述的设备，其中，第一或第二电极由导电金刚石构成。
22.如权利要求17所述的设备，其中，第一电极由纳米晶体导电金刚石构成。
23.如权利要求17所述的设备，其中，第一和第二电极两者都由导电金刚石构成。
24.如权利要求17所述的设备，其中，第一和第二电极由从由导电金刚石、金和铂组成的组中选择的材料构成。
25.一种系统，包括，
计算机，其可操作地耦合到集成电路芯片，其中，所述集成电路芯片包括被布置在所述集成电路芯片的表面上的换能器的阵列，
流体系统，其能够向包括换能器的所述阵列的所述集成电路芯片的表面供应流体，
其中，构成所述阵列的换能器被电耦合到所述集成电路芯片内的电子装置且通过所述电子装置可单独寻址，并且其中，换能器包括：
第一电极和第二电极，其中，第一和第二电极均被耦合到导电线，通过所述导电线能够独立地向第一和第二电极施加电压，并独立地从第一和第二电极中的每一个测量电流，并且其中，第一电极具有面且第二电极具有面，并且第一电极的面与第二电极的面分离小于500nm的距离，
腔，其能够包含在第一电极的面与第二电极的面之间的流体，
通过第二电极的出入孔，其能够允许流体进入和离开所述腔，以及
被布置在第一电极的面的区上的优选地可功能化电介质区，其中，优选地可功能化电介质区包括曝露表面。
26.如权利要求25所述的系统，其中，第一电极的面与第二电极的面分离介于在10和200nm之间的距离。
27.如权利要求25所述的系统，其中，优选地可功能化电介质区具有40nm2至500,000nm2的曝露表面区域。
28.如权利要求25所述的系统，其中，优选地可功能化电介质区的曝露表面包括表面附着的硅烷或含硫分子。
29.如权利要求25所述的系统，其中，第一或第二电极由导电金刚石构成。
30.如权利要求25所述的系统，其中，第一电极由纳米晶体导电金刚石构成。
31.如权利要求25所述的系统，其中，第一和第二电极两者都由导电金刚石构成。
32.如权利要求25所述的系统，其中，第一和第二电极由从由导电金刚石、金和铂组成的组中选择的材料构成。
33.如权利要求25所述的系统，其中，所述阵列包括至少1000个换能器且至少90%的换能器的是功能换能器。
34.如权利要求25所述的系统，其中，所述计算机被配置成使用来自第一或第二电极中的一个的电流测量来执行数据分析，其中，第一或第二电极中来自其中的电流被测量的一个由导电金刚石构成。
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