CN103989705B - 一种糖电解质注射液及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种糖电解质注射液及其制备方法。其配方包括以下组分：葡萄糖，果糖，木糖醇，醋酸钠，氯化钙，氯化镁，硫酸锌，氯化钠，磷酸氢二钾，亚硫酸氢钠，柠檬酸及注射用水。本发明还公开了上述糖电解质的制备方法，本发明应用中空纤维膜柱超滤技术，避免了使用活性碳和滤膜，常温下，一步即可完成除热原和精滤，制备工艺简单、耗能低、操作安全、成本低，不会出现注射液颜色变黄和析出晶体等问题，适于工业化，得到的糖电解质注射液不仅适用于广泛患者群体的静脉滴注，而且稳定性好，无副作用。

Description

一种糖电解质注射液及其制备方法

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及一种医用注射液制剂以及其制备方法，特别是涉及一种用于胃肠外营养的糖电解质注射液的配方及制备方法。

技术背景

糖电解质注射液适用于不能进食、不该进食或进食量严重不足的患者，是胃肠外营养疗法的重要组成部分。常见的适应证有：

(一)胃肠道外瘘、胰腺外瘘或大部分胰腺切除术后、全肠或小肠大部分切除术后营养障碍、营养不良患者的术前准备；

(二)严重烧伤、创伤及严重感染患者，婴儿先天性肠道闭锁，胃肠道梗阻；

(三)顽固性小儿腹泻、炎性肠病、肾功能衰竭、肝功能衰竭；

(四)恶性肿瘤接受化疗而全身情况较差者；

(五)大手术后较长时期不能进食者等。

糖电解质注射液通过静脉注射为人体提供能量、补充体液、并保持体内的电解质平衡。由于适应症众多，糖电解质注射液的需求量较大，已成为研究开发的热点。现有市场上的糖电解质注射液较多，但其组分各不相同，功能和电解质调节作用也各不相同。

首先是糖电解质注射液的成分配比存在一些不足，现有技术中中国专利CN102949413A和中国专利CN103301152A分别开了一种转化糖注射液，所用组分为：葡萄糖、果糖、氯化钠、氯化钾、氯化镁、乳酸钠、磷酸二氢钠。此处两个专利的转化糖注射液中没加入木糖醇以及钙盐和锌盐，对于糖尿病患者或是钙、锌缺乏的患者并不适用。另外，在中国专利CN102755348A中还公开了一种混合糖电解质注射液，此混合糖电解质注射液中所用成分与本发明一致，但各组分的用量与本发明不同，其注射液中葡萄糖的含量达到12％，已经是高渗溶液，不建议用于静脉滴注。

更加重要的是，目前糖电解质的制备过程中存在一些难题，一是制备方法复杂，步骤繁多，人力物力需求较大。注射液要求严格，每个步骤都有污染的可能、步骤越多越容易导致注射液的质量出现问题。二是糖电解质注射液中含有各种单糖，几乎都含有葡萄糖，而葡萄糖是一种还原性糖，在加热溶解的条件下易分解成小分子酸，影响注射液的整体pH值，导致最终注射液的pH不合格。并且，葡萄糖在加热条件下易产生5-羟甲基糠醛，导致注射液中5-羟甲基糠醛的含量过高而不合格。三是糖电解质注射液中的含有多种电解质，在制备的最后步骤：罐装，灭菌后易析出晶体，导致产品不合格。除此之外，现有的糖电解质注射液在制备完成后容易出现颜色变黄、澄明度不够等变质问题。

发明内容

本发明的目的在于提供一种糖电解质注射液，该配比合理，适用于静脉滴注，应用病人群体广泛，且无副作用。

本发明另一个目的在于提供一种糖电解质注射液的制备方法，该制备方法在常温下完成药品溶解、除热原和精滤，避免使用活性碳和滤膜，制备方法简单、耗能低、效率高、操作安全，不会出现注射液颜色变黄和析出晶体的问题，适于工业化生产。

为了实现上述发明目的，本发明采用以下技术方案：

一种糖电解质注射液，所述糖电解质注射液由下列配比的组分制成：

并加入一定量2％的柠檬酸水溶液，以调整糖电解质注射液的pH值在5.0。

作为本发明进一步的优选方案，所述糖电解质注射液由下列配比的组分制成：

并加入一定量2％的柠檬酸水溶液，以调整糖电解质注射液的pH值在5.0。根据实验本发明在2％柠檬酸一般用量范围一般在5-15mL之间，但因为上述部分组分用量在一个范围内，所以2％柠檬酸这个用量一般不会固定在点上，每次配溶液的用量可能不一样，其具体用量还是以pH值为准，以最终调整糖电解质注射液的pH值在5.0的用量为准。

进一步地，上述磷酸氢根离子与钙离子的浓度比为4:1，钙离子与镁离子的浓度比为1:1，钙离子的摩尔浓度不超过2.5×10^-3mol/L。保证在血液中离子Ca的水平，满足人体需求，并保证不会出现高钙血症。Ca²⁺、Mg²⁺与HPO4^2-同时使用可保证Ca保持离子态，促进离子钙的利用，维持电解质平衡。

一种制备权利要求上述的一种糖电解质注射液的制备方法，该制备方法包括以下步骤：

a.将上述处方量的磷酸氢二钾溶解于80％的注射用水中，柠檬酸调节pH值至4.5-5.0；

b.投入上述处方量的葡萄糖、果糖、木糖醇、氯化钙、氯化镁、氯化钠、醋酸钠、硫酸锌及亚硫酸氢钠，搅拌使其完全溶解；

c.加入注射用水至250mL全量，柠檬酸调节pH至5.0；

d.将上述溶液经中空纤维膜柱过滤，滤液罐装，封口；

e.在121℃的条件下进行至少15min湿热灭菌，快速喷淋降温，出柜，自然冷却至室温，得到成品。

作为优选，所述步骤d中，中空纤维膜柱的截流分子量在6K-10K之间，操作压力在0.05-0.15Mpa之间。该步骤的截留分子量在6K-10K之间可除去细菌、内毒素，达到除热原的要求。产品经中空纤维膜柱过滤后，鲎试剂检测热原合格。澄明度，微粒检测也合格。中空纤维膜过滤的操作压力为0.05-0.15Mpa范围，可保证过滤的效率200-300L/h，并保证无膜破损。

作为优选，所述步骤d中，过滤过程中，控制进口压力在0.10-0.15Mpa之间。这样使得过滤效率可达300L/h以上，可连续工作24小时以上，效率不下降。使用后用纯净水清洗中空纤维膜柱即可再次利用。

作为优选，所述步骤d中，过滤前平衡循环2-3倍原溶液体积，保证滤液中有效成分浓度符合标准，无污染物。

与现有技术相比，本发明的有益效果如下：

在糖电解质注射液组分和配比上，本发明在为病人机体提供能量上借鉴了最优的现有技术，利用果糖代谢速度快的特点，用于快速为机体提供能量；利用葡萄糖代谢速度慢的特点，作为糖元储存，必要时为机体提供能量。考虑到患者可能为糖尿病人或者糖代谢障碍病人，本发明应用木糖醇作为第三条提供能量的途径，木糖醇不需要胰岛素的调节代谢，可直接参与葡萄糖醛酸的再循环，渗入组织参加代谢。同时，在配比上，本发明解决了中国专利CN102755348A中存在的致命缺陷，将高渗溶液调整为和机体渗透压匹配的注射液，以适用于静脉滴注。除此之外，本发明加入了木糖醇以及钙盐和锌盐，并用柠檬酸严格控制pH值为5.0，使得本发明的糖电解质注射液的质量稳定，对于糖尿病患者或是钙、锌缺乏的患者，应用病人群体广泛，且无副作用。

另外，在制备方法上，本发明采用了一种全新的制备方法，该制备方法是在常温下完成所有糖和各种电解质的溶解，除热源和精滤，无需加热，不需要精确控制温度，减少糖组分的分解机率，防止葡萄糖热分解影响注射液整体的pH值。本发明还应用新兴的膜分离技术——中空纤维膜技术：利用高分子薄膜的选择性与渗透性，在常温条件下，依靠一定压力和流速，使孔径小于薄膜孔的小分子渗出，而大分子被截留的技术。中空纤维膜技术用于注射液的制备，无需滤膜、活性碳，在常温下，将除热原和精滤同时完成。一根中空纤维膜柱一小时可过滤300L的注射液，使用期超过1年以上，大大节约能源和资金、降低了注射液的生产成本，特别适用于大输液的生产。中空纤维膜技术避免了使用活性碳除热原时对药物的吸附，以及针用活性炭粉尘对净化间的环境污染。整个过滤过程是个无化学变化的物理过程，常温动态分离，耗能低，操作安全。滤液澄清，澄明度、微粒的合格率更高，适于工业化生产。

具体实施方式：

以下实施例旨在进一步举例说明，而不是限制本发明，在不违背本发明的思路和原则的前提下，对发明个别技术步骤进行的任何改动或改变将落入本发明权利要求范围内。

实施例1：

处方：

2％柠檬酸一般用量范围在：5-15mL之间，但其具体用量在本实施例中是一个点值，该用量值以最终调整糖电解质注射液的pH值在5.0为准。

制备方法：

(1)将处方量的磷酸氢二钠溶解于80％的注射用水中，柠檬酸调节pH值至5.0，该步骤中磷酸氢二钾单独溶解，可大大降低混合糖注射液中结晶和沉淀的产生机会，并通过调节pH值在，使再加入其它原辅料时没有结晶和沉淀产生，保证混合糖溶液为稳定的溶液状态。可保证混合糖注射液澄清度和可见微粒合格。

(2)投入处方量的葡萄糖、鼠李糖、木糖醇、氯化钙、硫酸镁、氯化钠、醋酸钠、硫酸锌及亚硫酸氢钠，搅拌使其完全溶解；

(3)加入注射用水至全量，柠檬酸调节pH至5.0；因为混合糖注射液的pH是保持注射液稳定性的必要条件，pH5.0可保证混合糖注射液中葡萄糖、果糖的稳定性，即：保证5-羟基糠醛合格和注射液颜色不会变黄或产生浑浊。也可保证NaCl在高温灭菌或久置后不产生白点或闪光性薄片。

(4)将上述溶液经截留分子量10K的中空纤维膜(PVDF)柱过滤，操作压力0.1Mpa，过滤前平衡循环2倍原溶液体积，滤液罐装，封口；该步骤采用中空纤维膜柱过滤，可一步完成除热原和精滤，可减少工序和成本。一根中空纤维膜柱每小时可过滤300L的注射液，大大提高效率。并且，过滤在常温下进行，无需活性炭和加热，减少原料药的损失，降低葡萄糖、果糖的分解，也无需处理车间因活性炭造成的粉尘污染。过滤前平衡循环2倍原溶液体积，从而保证滤液中有效成分浓度符合标准，无污染物。

留分子量10K时，可除去细菌、内毒素，达到除热原的要求。产品经中空纤维膜柱过滤后，鲎试剂检测热原合格。澄明度，微粒检测也合格。中空纤维膜过滤的操作压力为0.1Mpa，可保证过滤的效率200-300L/h，并保证无膜破损。

(5)灭菌：湿热灭菌121℃，15min，快速喷淋降温，出柜，自然冷却至室温；在这里，湿热灭菌的灭菌的时间是关键，本发明制备方法选用了15min既可完全灭活微生物，又最大程度地降低5-羟基糠醛的产生，注射液色泽澄清、透明、不会变黄。若灭菌时间超过16min，容易产生5-羟基糠醛，使得注射液色泽泛黄，透明度降低，而灭菌时间少于14min，微生物未完全灭活概率提高，可能导致注射液的保存时间缩短。

(6)灯检、包装、全检、入库。

实施例2：

处方：

2％柠檬酸一般用量范围在：5-15mL之间，但其具体用量在本实施例中是一个点值，该用量值以最终调整糖电解质注射液的pH值在5.0为准。

制备方法：

(1)将处方量的磷酸氢二钾溶解于80％的注射用水中，柠檬酸调节pH值至4.5，该步骤中磷酸氢二钾单独溶解，可大大降低混合糖注射液中结晶和沉淀的产生机会，并通过调节pH值，使再加入其它原辅料时没有结晶和沉淀产生，保证混合糖溶液为稳定的溶液状态。可保证混合糖注射液澄清度和可见微粒合格。

(2)投入处方量的葡萄糖、鼠李糖、木糖、氯化钙、氯化镁、氯化钠、醋酸钠、氯化锌及亚硫酸氢钠，搅拌使其完全溶解；

(3)加入注射用水至全量，柠檬酸调节pH至5.0；因为混合糖注射液的pH是保持注射液稳定性的必要条件，pH5.0可保证混合糖注射液中葡萄糖、果糖的稳定性，即：保证5-羟基糠醛合格和注射液颜色不会变黄或产生浑浊。也可保证NaCl在高温灭菌或久置后不产生白点或闪光性薄片。

(4)将上述溶液经截留分子量6K的中空纤维膜(PVDF)柱过滤，操作压力0.15Mpa，过滤前平衡循环2.4倍原溶液体积，滤液罐装，封口；该步骤采用中空纤维膜柱过滤，可一步完成除热原和精滤，可减少工序和成本。一根中空纤维膜柱每小时可过滤300L的注射液，大大提高效率。并且，过滤在常温下进行，无需活性炭和加热，减少原料药的损失，降低葡萄糖、果糖的分解，也无需处理车间因活性炭造成的粉尘污染。过滤前平衡循环2.4倍原溶液体积，从而保证滤液中有效成分浓度符合标准，无污染物。

留分子量6K时，可除去细菌、内毒素，达到除热原的要求。产品经中空纤维膜柱过滤后，鲎试剂检测热原合格。澄明度，微粒检测也合格。中空纤维膜过滤的操作压力为0.15Mpa，可保证过滤的效率200-300L/h，并保证无膜破损。

(5)灭菌：湿热灭菌121℃，15min，快速喷淋降温，出柜，自然冷却至室温；在这里，湿热灭菌的灭菌的时间是关键，本发明制备方法选用了15min既可完全灭活微生物，又最大程度地降低5-羟基糠醛的产生，注射液色泽澄清、透明、不会变黄。若灭菌时间超过16min，容易产生5-羟基糠醛，使得注射液色泽泛黄，透明度降低，而灭菌时间少于14min，微生物未完全灭活概率提高，可能导致注射液的保存时间缩短。

(6)灯检、包装、全检、入库。

本实施例与实施例1的差别仅在于组分和参数的调整。

实施例3：

处方：

2％柠檬酸一般用量范围在：5-15mL之间，但其具体用量在本实施例中是一个点值，该用量值以最终调整糖电解质注射液的pH值在5.0为准。

制备方法：

(1)将处方量的磷酸氢二钾溶解于80％的注射用水中，柠檬酸调节pH值至4.8，该步骤中磷酸氢二钾单独溶解，可大大降低混合糖注射液中结晶和沉淀的产生机会，并通过调节pH值，使再加入其它原辅料时没有结晶和沉淀产生，保证混合糖溶液为稳定的溶液状态。可保证混合糖注射液澄清度和可见微粒合格。

(2)投入处方量的葡萄糖、果糖、木糖醇、氯化钙、氯化镁、氯化钠、醋酸钠、硫酸锌及亚硫酸氢钠，搅拌使其完全溶解；

(3)加入注射用水至全量，柠檬酸调节pH至5.0；因为混合糖注射液的pH是保持注射液稳定性的必要条件，pH5.0可保证混合糖注射液中葡萄糖、果糖的稳定性，即：保证5-羟基糠醛合格和注射液颜色不会变黄或产生浑浊。也可保证NaCl在高温灭菌或久置后不产生白点或闪光性薄片。

(4)将上述溶液经截留分子量15K的中空纤维膜(PVDF)柱过滤，操作压力0.1Mpa，过滤前平衡循环3倍原溶液体积，过滤过程中，控制进口压力在0.11Mpa，滤液罐装，封口；该步骤采用中空纤维膜柱过滤，可一步完成除热原和精滤，可减少工序和成本。一根中空纤维膜柱每小时可过滤300L的注射液，大大提高效率。并且，过滤在常温下进行，无需活性炭和加热，减少原料药的损失，降低葡萄糖、果糖的分解，也无需处理车间因活性炭造成的粉尘污染。过滤前平衡循环3倍原溶液体积，从而保证滤液中有效成分浓度符合标准，无污染物。

上述中空纤维膜过滤的操作压力为0.1Mpa，控制进口压力在0.11Mpa能进一步提升过滤效率，其效率可达300L/h以上，可连续工作24小时以上，效率不下降，使用后用纯净水清洗中空纤维膜柱即可再次利用，并保证无膜破损。

(5)灭菌：湿热灭菌121℃，15min，快速喷淋降温，出柜，自然冷却至室温；在这里，湿热灭菌的灭菌的时间是关键，本发明制备方法选用了15min既可完全灭活微生物，又最大程度地降低5-羟基糠醛的产生，注射液色泽澄清、透明、不会变黄。若灭菌时间超过16min，容易产生5-羟基糠醛，使得注射液色泽泛黄，透明度降低，而灭菌时间少于14min，微生物未完全灭活概率提高，可能导致注射液的保存时间缩短。

(6)灯检、包装、全检、入库。

实施例4：

处方：

2％柠檬酸一般用量范围在：5-15mL之间，但其具体用量在本实施例中是一个点值，该用量值以最终调整糖电解质注射液的pH值在5.0为准。

制备方法：

(1)将处方量的磷酸氢二钾溶解于80％的注射用水中，柠檬酸调节pH值至4.6，该步骤中磷酸氢二钾单独溶解，可大大降低混合糖注射液中结晶和沉淀的产生机会，并通过调节pH值，使再加入其它原辅料时没有结晶和沉淀产生，保证混合糖溶液为稳定的溶液状态。可保证混合糖注射液澄清度和可见微粒合格。

(2)投入处方量的葡萄糖、半乳糖、木糖醇、氯化钙、氯化镁、氯化钠、醋酸钠、硫酸锌及亚硫酸氢钠，搅拌使其完全溶解；

(3)加入注射用水至全量，柠檬酸调节pH至5.0；因为混合糖注射液的pH是保持注射液稳定性的必要条件，pH5.0可保证混合糖注射液中葡萄糖、果糖的稳定性，即：保证5-羟基糠醛合格和注射液颜色不会变黄或产生浑浊。也可保证NaCl在高温灭菌或久置后不产生白点或闪光性薄片。

(4)将上述溶液经截留分子量8K的中空纤维膜(PVDF)柱过滤，操作压力0.1Mpa，过滤前平衡循环2.7倍原溶液体积，过滤过程中，控制进口压力在0.15Mpa，滤液罐装，封口；该步骤采用中空纤维膜柱过滤，可一步完成除热原和精滤，可减少工序和成本。一根中空纤维膜柱每小时可过滤300L的注射液，大大提高效率。并且，过滤在常温下进行，无需活性炭和加热，减少原料药的损失，降低葡萄糖、果糖的分解，也无需处理车间因活性炭造成的粉尘污染。过滤前平衡循环2.7倍原溶液体积，从而保证滤液中有效成分浓度符合标准，无污染物。

留分子量8K时，可除去细菌、内毒素，达到除热原的要求。产品经中空纤维膜柱过滤后，鲎试剂检测热原合格。澄明度，微粒检测也合格。中空纤维膜过滤的操作压力为0.15Mpa，控制进口压力在0.15Mpa，从而进一步提升过滤效率，其效率可达300L/h以上，可连续工作24小时以上，效率不下降，使用后用纯净水清洗中空纤维膜柱即可再次利用，并保证无膜破损。

(5)灭菌：湿热灭菌121℃，15min，快速喷淋降温，出柜，自然冷却至室温；在这里，湿热灭菌的灭菌的时间是关键，本发明制备方法选用了15min既可完全灭活微生物，又最大程度地降低5-羟基糠醛的产生，注射液色泽澄清、透明、不会变黄。若灭菌时间超过16min，容易产生5-羟基糠醛，使得注射液色泽泛黄，透明度降低，而灭菌时间少于14min，微生物未完全灭活概率提高，可能导致注射液的保存时间缩短。

(6)灯检、包装、全检、入库。

实施例5：

处方：

2％柠檬酸一般用量范围在：5-15mL之间，但其具体用量在本实施例中是一个点值，该用量值以最终调整糖电解质注射液的pH值在5.0为准。

制备方法：

(1)将处方量的磷酸氢二钾溶解于80％的注射用水中，柠檬酸调节pH值至4.7；该步骤中磷酸氢二钾单独溶解，可大大降低混合糖注射液中结晶和沉淀的产生机会，并通过调节pH值，使再加入其它原辅料时没有结晶和沉淀产生，保证混合糖溶液为稳定的溶液状态。可保证混合糖注射液澄清度和可见微粒合格。

(2)投入处方量的葡萄糖、鼠李糖、木糖醇、氯化钙、氯化镁、氯化钠、醋酸钾、硫酸锌及亚硫酸氢钠，搅拌使其完全溶解；

(3)加入注射用水至全量，柠檬酸调节pH至5.0；因为混合糖注射液的pH是保持注射液稳定性的必要条件，pH5.0可保证混合糖注射液中葡萄糖、果糖的稳定性，即：保证5-羟基糠醛合格和注射液颜色不会变黄或产生浑浊。也可保证NaCl在高温灭菌或久置后不产生白点或闪光性薄片。

(4)将上述溶液经截留分子量6K的中空纤维膜(PVDF)柱过滤，操作压力0.1Mpa，过滤前平衡循环3倍原溶液体积，过滤过程中，控制进口压力在0.10Mpa，滤液罐装，封口；该步骤采用中空纤维膜柱过滤，可一步完成除热原和精滤，可减少工序和成本。一根中空纤维膜柱每小时可过滤300L的注射液，大大提高效率。并且，过滤在常温下进行，无需活性炭和加热，减少原料药的损失，降低葡萄糖、果糖的分解，也无需处理车间因活性炭造成的粉尘污染。过滤前平衡循环3倍原溶液体积，从而保证滤液中有效成分浓度符合标准，无污染物。

留分子量6K时，可除去细菌、内毒素，达到除热原的要求。产品经中空纤维膜柱过滤后，鲎试剂检测热原合格。澄明度，微粒检测也合格。中空纤维膜过滤的操作压力为0.15Mpa，控制进口压力在0.10Mpa，从而进一步提升过滤效率，其效率可达300L/h多，可连续工作24小时以上，效率稳定，使用后用纯净水清洗中空纤维膜柱即可再次利用，并保证无膜破损。

(5)灭菌：湿热灭菌121℃，15min，快速喷淋降温，出柜，自然冷却至室温；在这里，湿热灭菌的灭菌的时间是关键，本发明制备方法选用了15min既可完全灭活微生物，又最大程度地降低5-羟基糠醛的产生，注射液色泽澄清、透明、不会变黄。若灭菌时间超过16min，容易产生5-羟基糠醛，使得注射液色泽泛黄，透明度降低，而灭菌时间少于14min，微生物未完全灭活概率提高，可能导致注射液的保存时间缩短。

(6)灯检、包装、全检、入库。

Claims (2)

1.一种糖电解质注射液，其特征在于：所述糖电解质注射液由下列配比的组分制成：

并加入一定量2％的柠檬酸水溶液，以调整糖电解质注射液的PH值在5.0；

磷酸氢根离子与钙离子的浓度比为4:1，钙离子与镁离子的浓度比为1:1，钙离子的摩尔浓度不超过2.5×10^-3mol/L；

所述糖电解质注射液通过以下步骤制成：

a.将上述处方量的磷酸氢二钾溶解于80％的注射用水中，柠檬酸调节pH值至4.5-5.0；

b.投入上述处方量的葡萄糖、果糖、木糖醇、氯化钙、氯化镁、氯化钠、醋酸钠、硫酸锌及亚硫酸氢钠，搅拌使其完全溶解；

c.加入注射用水至250mL全量，柠檬酸调节pH至5.0；

d.将上述溶液经中空纤维膜柱过滤，滤液罐装，封口；所述步骤d中，中空纤维膜柱的截流分子量在10K，操作压力在0.15Mpa；过滤过程中，控制进口压力在0.10-0.15Mpa之间；

过滤前平衡循环2-3倍原溶液体积；

e.在121℃的条件下进行至少15min湿热灭菌，快速喷淋降温，出柜，自然冷却至室温，得到成品。

2.一种制备权利要求1所述的一种糖电解质注射液的制备方法，其特征在于：

该制备方法包括以下步骤：

a.将权利要求1中处方量的磷酸氢二钾溶解于80％的注射用水中，柠檬酸调节pH值至4.5-5.0；

b.投入权利要求1中处方量的葡萄糖、果糖、木糖醇、氯化钙、氯化镁、氯化钠、醋酸钠、硫酸锌及亚硫酸氢钠，搅拌使其完全溶解；

c.加入注射用水至250mL全量，柠檬酸调节pH至5.0；

d.将上述溶液经中空纤维膜柱过滤，滤液罐装，封口；所述步骤d中，中空纤维膜柱的截流分子量在10K，操作压力在0.15Mpa；过滤过程中，控制进口压力在0.10-0.15Mpa之间；

过滤前平衡循环2-3倍原溶液体积；

e.在121℃的条件下进行至少15min湿热灭菌，快速喷淋降温，出柜，自然冷却至室温，得到成品。