CN101947240A - 一种混合糖电解质药物组合物注射液 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种混合糖电解质药物组合物注射液，所述药物组合物包括葡萄糖30份，乙酸钠0.41份，果糖15份，氯化钙0.185份，木糖醇7.5份，氯化镁0.255份，磷酸氢二钾0.87份，氯化钠0.730份，硫酸锌0.0007份。本发明的混合糖电解质药物组合物不仅同时为机体提供多种电解质及混合糖，并且可有效减少血糖波动，减少单一单糖供能带来的其他代谢并发症，较好地提供危重病患者所需的能量，另外还具有代谢完全、供能高、血糖波动小等特点。

Description

一种混合糖电解质药物组合物注射液

技术领域

本发明涉及一种混合糖电解质药物组合物及其制法，特别地，该药物组合物是注射液，属于医药技术领域。

背景技术

危重病患者由于各种原因常常需要进行补液治疗，而危重病患者创伤或应激等因素使机体处于高分解状态，导致营养不良、免疫功能低下、抵抗力减弱。传统的葡萄糖氯化钠注射液在危重病患者使用中存在着许多缺陷，导致葡萄糖的生成远远多于利用，产生高血糖。高血糖造成大量葡萄糖从尿中丢失，引起渗透性利尿，增加水、电解质紊乱的危险；同样高血糖也不利于伤口愈合，增加感染的高风险。

糖电解质输液在补液治疗中越来越多的受到重视，尤其在营养风险筛查小于3分的患者进行糖电解质输液的补充治疗，完全可满足患者的供能需求。但是目前通常采用的糖电解质输液主要是由葡萄糖和果糖组成的转化糖电解质，其中果糖是葡萄糖的同分异构体，在体内可直接由果糖激酶磷酸化成为1-磷酸果糖，直接提供能量，但是完全以果糖供能会导致代谢性酸中毒。果糖激酶活性不依赖胰岛素调控，即在胰岛素缺乏情况下，果糖也可起到供能作用。目前，市场上的糖电解质注射液很多，但其中组份各不相同，对调节人体所需能量和电解质也不尽相同。比如中国专利申请CN101284014A中就公开了一种转化糖，其由下述组分组成：葡萄糖25～50g，果糖25～50g，氯化内0.73～1.46g，氯化钾0.93～1.86g，乳酸钠1.40～2.80g，磷酸二氢钠0.375～0.75g，氯化镁0.143～0.286g，加注射用水至1000ml。该转化糖组分中缺少氯化钙和硫酸锌，对于人体中缺少钙和锌元素的患者应用就不适合，效果不好，尤其是对于儿童患者来说，正处于身体发育时期，大部分缺乏钙和锌，明显体现出了组分中的缺陷和不足。

本发明的申请人经过长期的研究，意外地发现将葡萄糖、果糖、木糖醇及电解质按特定比例配制成复方营养性输液，在保证机体能量供应的前提下，对糖代谢影响较小，并且木糖醇在多元脱氢酶作用下参与戊糖磷酸化途径，可以减少葡萄糖利用时胰岛素分泌下降和胰岛素抵抗带来的代谢紊乱；同时避免了全部以木糖醇供能易导致肾功能障碍的危险。并且由于在特定比例赋形剂的辅助下，取得了如本文中所述的预想不到的技术效果，从而完成了本发明。

发明内容

本发明的目的在于提供一种混合糖电解质注射液及其制备方法。

在一个方面，本发明提供一种混合糖电解质药物组合物，其包括如下重量份数的组分：葡萄糖30份，乙酸钠0.41份，果糖15份，氯化钙0.185份，木糖醇7.5份，氯化镁0.255份，磷酸氢二钾0.87份，氯化钠0.730份，硫酸锌0.0007份，其中葡萄糖的用量以不含结晶水的无水物计，即按纯物质计。

在优选的实施方案中，本发明所述的混合糖电解质药物组合物为注射液，该注射液还包括注射用水500份。本发明混合糖电解质注射液可以缓慢静脉滴注。通常，成人每次500ml～1000ml。给药速度(按葡萄糖计)，通常成人每小时不得超过0.5g/kg体重。根据年龄、症状及体重等不同情况可酌量增减。

在一个实施方案中，本发明的混合糖电解质药物组合物还包括抗氧剂，抗氧剂选自亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、亚硫酸钠、硫代硫酸钠中的一种，优选为亚硫酸氢钠。抗氧剂的用量范围为为所述注射液(或者所述药物组合物的水溶液)总体积的0.01％-0.2％。

在一个实施方案中，本发明的混合糖电解质药物组合物还包括pH调节剂，pH调节剂选自柠檬酸、盐酸、醋酸、硼酸、甲酸、磷酸、酒石酸中的一种或多种，优选为柠檬酸。pH调节剂的用量为使整个溶液体系的pH值达到4.5-7.0范围内，具体用量可以由本领域技术人员根据需要达到的PH值确定。

在另一个方面，本发明还提供了一种制备本发明所述混合糖电解质注射液的方法，包括如下步骤：

(1)将葡萄糖、果糖和木糖醇溶于50℃以下(比如30-50℃，40-50℃，45℃)的注射用水中，混合搅拌至完全溶解；

(2)再向上述混合溶液中加入乙酸钠、氯化钙、氯化镁、磷酸氢二钾、氯化钠和硫酸锌，搅拌至完全溶解；

(3)补加注射用水至处方量，用pH调节剂溶液调节pH为4.5-7.0，优选5.0-6.0，加热该混合物至70-80℃，再加入占该混合物总体积0.1-0.5％(g/ml)的针用炭，搅拌吸附20-30min，先用微孔滤膜过滤脱碳，再用微孔滤膜精滤，精滤所用的微孔滤膜尺寸小于过滤脱碳所用的微孔滤膜的尺寸；

(4)装袋，封口；

(5)灭菌，优选地采用121℃热压灭菌15-30min。

在一个优选的方案中，步骤(1)中，先将抗氧剂溶于50℃以下的注射用水中，再加入葡萄糖、果糖和木糖醇，混合搅拌至完全溶解；步骤(3)中pH值调节剂溶液调节pH为5.0-6.0，微孔滤膜过滤脱碳中所用的微孔滤膜为0.45μm，微孔滤膜精滤中所用的微孔滤膜为0.3μm。

在步骤(1)中，注射用水的用量为能够完全溶解步骤(1)中所给出的组分的量为宜。在步骤(3)中补加注射用水至处方量或全量即可，比如注射用水的量在如步骤(1)与步骤(3)中的比例为4∶1，注射用水的全量为本领域技术人员按照常规知识，根据人体所需要的所述电解质物质以及其中所含电解质物质适宜注射的量可确定的。

在本发明的制备方法中，如果没有特别地指出，所采用的步骤、方法、装置或仪器等都是本领域常用的已知的，或者本领域技术人员根据本申请的教导，结合本领域公知常识可以容易地得到的。

与现有技术中的混合糖电解质相比，本发明的混合糖电解质药物组合物，优选地注射液，主要具有如下优点：

1、特别地，在危重病患者补液治疗时，本发明的混合糖代替葡萄糖可有效减少血糖波动，减少单一单糖供能带来的其他代谢并发症，较好地提供危重病患者所需的能量；

2、代谢完全、供能高。

3、血糖波动小、胰岛素依赖性小等特点

经过试验测定，本发明的产品(实施例1的产品)以3.9ml/kg/hr速度，静脉滴注4位成年男子8小时，在此期间血糖水平有轻微升高，在末期时，血糖浓度又逐渐降低，需在治疗后2小时恢复到治疗前水平。果糖和木糖醇最高血液浓度各为8.5mg/dL和6.8mg/dL，但输液后1小时就无法检测。葡萄糖肾代谢量为0.1％，果糖为0.8％，木糖醇为14.2％，总计2.3％混合糖被代谢。将用¹⁴C标记的混合糖电解质注射液以5ml/kg.hr和10ml/kg.hr的剂量分别通过静脉注射入正常小鼠和手术导致的中度糖尿病小鼠。放射性迅速分布全身，在肝部和脑部尤为集中，放射活性物质主要通过呼出气体排出，24小时总共排出的¹⁴CO₂约为58％。

具体实施方式

本发明将采用如下具体实施例进行详细描述，应当理解，这些实施例仅仅是用于阐述的目的，而并不以任何方式限制本发明的保护范围。本领域技术人员在本说明书的教导下，可以在不违背本发明的精神和主旨下，对本发明的实施方案作出多种修饰或改变，这些都将包括在本发明的范围内。

实施例1  混合糖电解质注射液的制备

处方：

组分                    用量

葡萄糖(按无水物计)      30g

乙酸钠                  0.41g

果糖              15g

氯化钙            0.185g

木糖醇            7.5g

氯化镁            0.255g

磷酸氢二钾        0.87g

氯化钠            0.730g

硫酸锌            0.0007g

亚硫酸氢钠        0.1g

注射用水          500ml

制备方法：

(1)先将0.1g亚硫酸氢钠溶于40℃的注射用水400ml中，再加入30g葡萄糖(无水)、15g果糖和7.5g木糖醇，混合搅拌至完全溶解；

(2)再向上述混合溶液中加入0.41g乙酸钠、0.185g氯化钙、0.255g氯化镁、0.87g磷酸氢二钾、0.730g氯化钠和0.0007g硫酸锌，搅拌至完全溶解；

(3)补加注射用水至500ml，用5％的柠檬酸溶液(适量)调节pH为5.0，加热该混合物至70℃，再加入0.5g 的针用炭，搅拌吸附30min，用0.45μm的微孔滤膜过滤脱碳，再用0.3μm的微孔滤膜精滤；

(4)装袋，封口；

(5)灭菌：121℃热压灭菌15min。

实施例2  混合糖电解质注射液的制备

处方：

组分                    量

葡萄糖(按无水物计)      60g

乙酸钠                  0.82g

果糖                    30g

氯化钙                  0.37g

木糖醇                  15g

氯化镁                  0.51g

磷酸氢二钾              1.74g

氯化钠                  1.46g

硫酸锌                  0.0014g

亚硫酸氢钠          0.1g

注射用水            1000ml

制备方法：

(1)先将0.1g亚硫酸氢钠溶于45℃的注射用水800ml中，再加入60g无水葡萄糖、30g果糖和15g木糖醇混合搅拌至完全溶解；

(2)再向上述混合溶液中加入0.82g乙酸钠、0.37g氯化钙、0.51g氯化镁、1.74g磷酸氢二钾、1.46g氯化钠和0.0014g硫酸锌，搅拌至完全溶解；

(3)补加注射用水至1000ml，用5％的柠檬酸溶液(适量)调节pH为6.0，加热药液至80℃，再加入5g的针用炭，搅拌吸附20min，用0.45μm的微孔滤膜过滤脱碳，再用0.30μm的微孔滤膜精滤；

(4)装袋，封口；

(5)灭菌：121℃热压灭菌20min。

实施例3  混合糖电解质注射液的制备

处方：

组分                用量

葡萄糖(按无水物计)  30g

乙酸钠              0.41g

果糖                15g

氯化钙              0.185g

木糖醇              7.5g

氯化镁              0.255g

磷酸氢二钾          0.87g

氯化钠              0.730g

硫酸锌              0.0007g

焦亚硫酸钠          0.1g

注射用水            500ml

制备方法：

(1)先将0.1g焦亚硫酸钠溶于50℃的注射用水400ml中，再加入30g无水葡萄糖、15g果糖和7.5g木糖醇混合搅拌至完全溶解；

(2)再向上述混合溶液中加入0.4lg乙酸钠、0.185g氯化钙、0.255g氯化镁、0.87g磷酸氢二钾、0.730g氯化钠和0.0007g硫酸锌，搅拌至完全溶解；

(3)补加注射用水至500ml，用0.1mol/L盐酸溶液调节pH为4.5，加热该混合物至70℃，再加入2.5g的针用炭，搅拌吸附30min，用0.45μm的微孔滤膜过滤脱碳，再用0.3μm的微孔滤膜精滤；

(4)装袋，封口；

(5)灭菌：121℃热压灭菌25min。

实施例4  混合糖电解质注射液的制备

处方：

组成                   用量

葡萄糖(按无水物计)     60g

乙酸钠                 0.82g

果糖                   30g

氯化钙                 0.37g

木糖醇                 15g

氯化镁                 0.51g

磷酸氢二钾             1.74g

氯化钠                 1.46g

硫酸锌                 0.0014g

亚硫酸钠               0.2g

注射用水               1000ml

制备方法：

(1)先将0.2g亚硫酸钠溶于45℃的注射用水800ml中，再加入60g无水葡萄糖、30g果糖和15g木糖醇混合搅拌至完全溶解；

(2)再向上述混合溶液中加入0.82g乙酸纳、0.37g氯化钙、0.51g氯化镁、1.74g磷酸氢二钾、1.46g氯化钠和0.0014g硫酸锌，搅拌至完全溶解；

(3)补加注射用水至1000ml，用5％的磷酸溶液调节pH为7.0，加热该混合物至80℃，再加入1g的针用炭，搅拌吸附20min，用0.45μm的微孔滤膜过滤脱碳，再用0.3μm的微孔滤膜精滤；

(4)装袋，封口；

(5)灭菌：121℃热压灭菌15min。

Claims (8)

1.一种混合糖电解质药物组合物注射液，其特征在于其包括如下重量份数的组分：葡萄糖30份，乙酸钠0.41份，果糖15份，氯化钙0.185份，木糖醇7.5份，氯化镁0.255份，磷酸氢二钾0.87份，氯化钠0.730份，硫酸锌0.0007份，其中葡萄糖的用量以不含结晶水的无水物计，即按纯物质计。

2.根据权利要求1所述的混合糖电解质药物组合物，其为注射液，还包括注射用水500份。

3.根据权利要求1或2所述的混合糖电解质药物组合物，其特征在于其还包括抗氧剂，抗氧剂选自亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、亚硫酸钠、硫代硫酸钠中的一种，优选亚硫酸氢钠。

4.根据权利要求3所述的混合糖电解质药物组合物，其特征在于所述抗氧剂的用量范围为所述注射液总体积的0.01％-0.2％。

5.根据权利要求1所述的混合糖电解质药物组合物，其特征在于其还包括pH调节剂，pH调节剂选自柠檬酸、盐酸、醋酸、硼酸、甲酸、磷酸、酒石酸中的一种，优选柠檬酸。

6.根据权利要求5所述的混合糖电解质药物组合物，其特征在于所述pH调节剂的用量为使整个溶液体系的pH值达到4.5-7.0范围内。

7.权利要求1-6中任一项所述的混合糖电解质药物组合物的制备方法，包括如下步骤：

(1)将葡萄糖、果糖和木糖醇溶于50℃以下的注射用水中，混合搅拌至完全溶解；

(2)再向上述混合溶液中加入乙酸钠、氯化钙、氯化镁、磷酸氢二钾、氯化钠和硫酸锌，搅拌至完全溶解；

(3)补加注射用水至处方量，用pH调节剂溶液调节pH为4.5-7.0，加热该混合物至70-80℃，再加入占该混合物总体积0.1-0.5％(g/ml)的针用炭，搅拌吸附20-30min，先用微孔滤膜过滤脱碳，再用微孔滤膜精滤，精滤所用的微孔滤膜尺寸小于过滤脱碳所用的微孔滤膜的尺寸；

(4)装袋，封口；

(5)灭菌。

8.权利要求7的混合糖电解质药物组合物的制备方法，其中

步骤(1)为：先将抗氧剂溶于50℃以下的注射用水中，再加入葡萄糖、果糖和木糖醇，混合搅拌至完全溶解；

步骤(3)中pH调节剂溶液调节pH为5.0-6.0，微孔滤膜过滤脱碳中所用的微孔滤膜为0.45μm，微孔滤膜精滤中所用的微孔滤膜为0.3μm；

步骤(5)中的灭菌优选地为在121℃热压灭菌15-30min。