CN106309482B - 一种葡萄糖氯化钠注射液的生产工艺 - Google Patents

一种葡萄糖氯化钠注射液的生产工艺 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种葡萄糖氯化钠注射液的生产工艺，属于注射液的技术领域。本发明包括以下步骤：1）称取原料；2）原料溶解：a）在30‑40℃的注射水中，加入亚硫酸氢钠、氯化镁、氯化钙、氯化钠和硫酸锌；b）在50‑60℃的注射水中，加入磷酸氢二钾、葡萄糖、果糖、木糖醇和醋酸钠；c）将上述溶液混合，加入柠檬酸和活性炭，保温吸附；3）脱炭，输送至稀配罐；4）补全注射水，调节pH值至6.5‑7.5；5）经粗滤和精滤后，装袋；6）122℃，灭菌3‑5min。本发明的原料分批次溶解，并配以不同的溶解温度，提高了溶解速度，温度控制合理，降低了能耗，节约了成本，溶液混合均匀，有效降低了葡萄糖降解产物的生成。

Description

一种葡萄糖氯化钠注射液的生产工艺
技术领域
本发明属于注射液的技术领域，特别是指一种葡萄糖氯化钠注射液的生产工艺。
背景技术
危重病患者由于各种原因常常需要进行补液治疗，而危重病患者创伤或应激等因素使机体处于高分解状态，导致营养不良、免疫功能低下、抵抗力减弱；葡萄糖是人体主要的热量来源之一，钠和氯是机体内重要的电解质，主要存在于细胞外液，对维持人体正常的血液和细胞外液的容量和渗透压起着非常重要的作用。
虽然，葡萄糖其本身无直接的生物学毒性，但是，葡萄糖在高温灭菌和单袋长期储存的过程中，会产生大量有毒性的葡萄糖降解产物（glucose degradation products．GDPs）；研究发现，加热消毒过程中，葡萄糖在传统pH值条件下（5.5- 6.5）可显著增加乙醛、甲醛、丙酮醛、3-脱氧葡萄糖醛酮（3-deoxy-glucosone，3-DG），3,4-双脱氧葡萄糖酮醛-3-烯（3,4-dideoxyglucosone-3-ene，3,4-DGE）、5-羟甲基糠醛等葡萄糖降解产物的产生。由于普遍认为5-羟甲基糠醛（5-HMF）为葡萄糖降解产物（GDPs）的代表，所以在葡萄糖液体制剂中普遍以5-羟甲基糠醛（5-HMF）作为评价指标。
目前，普遍认为葡萄糖溶液在酸性条件下稳定，葡萄糖溶液半成品pH值越高，成品pH值下降幅度越大，含量下降的越大，5-羟甲基糠醛（5-HMF）产生的越多，药液变色越深；因此，中国药典（2010版）中对于葡萄糖注射液pH要求范围为3.2-6.5，对于葡萄糖氯化钠钾注射液pH要求范围为3.5-5.5。现有的葡萄糖氯化钠注射液的制备方法均为原料溶解、调节pH值、过滤、灌装和灭菌而成，这种葡萄糖氯化钠注射液的制备方法中原料溶解速度慢，生产周期长，而且，在灭菌过程中葡萄糖降解产物5-HMF产生多，严重影响了药液的质量、生产效率和企业的经济效益。
发明内容
本发明提供一种葡萄糖氯化钠注射液的生产工艺，解决了现有技术中葡萄糖氯化钠注射液的制备方法存在原料溶解速度慢、生产周期长以及灭菌过程中葡萄糖降解产物5-HMF含量高的问题。
本发明的一种葡萄糖氯化钠注射液的生产工艺，其主要是通过以下技术方案加以实现的：包括以下步骤：1）称取原料：依次称取如下原料，葡萄糖60.00Kg、果糖30.00Kg、木糖醇15.00Kg、氯化镁0.510Kg、氯化钙0.370Kg、氯化钠1.460Kg、醋酸钠0.820Kg、磷酸氢二钾1.740Kg、硫酸锌1.400g、亚硫酸氢钠0.420Kg、柠檬酸0.10-0.12%、注射水1000L；2）原料溶解：a）向容积为300-500L的配制罐中，加入30-40℃的注射水，注射水用量为总量的10-20%，开启搅拌，依次加入亚硫酸氢钠、氯化镁、氯化钙、氯化钠和硫酸锌，搅拌溶解1-5min，使其全部溶解；b）向容积为600-1000L的浓配罐中，加入50-60℃的注射水，注射水用量为总量的40-50%，开启搅拌，加入磷酸氢二钾，待其溶解后，依次加入葡萄糖、果糖、木糖醇和醋酸钠，搅拌溶解4-8min，使其全部溶解；c）将步骤a）所得溶液输送至步骤b）所得溶液中，混合均匀，加入柠檬酸，使其充分溶解，加入0.01-0.05%W/V的活性炭，搅拌，于40-50℃下，保温吸附15-20min；3）开启浓配泵，经5μm钛棒脱炭循环10-15min，检查药液澄清后，切换阀门，将浓配罐中的药液输送至容积为1200-1500L的稀配罐；4）在稀配罐中开启搅拌，将剩余的注射水加热至40-50℃，并将其加入到稀配罐中，搅拌10-15min，调节pH值至6.5-7.5；5）开启药液泵，使药液分别经5μm、0.45μm滤芯以及回流管道，循环20-30min，并经0.22μm滤芯过滤，装袋；6）水浴式灭菌柜热压灭菌，122℃，3-5min，然后，采用2-5℃的冷冻水对产品进行降温，使温度降至55-60℃，开启灭菌柜，得产品。
本发明通过对原料进行分批次溶解，在不同的溶解温度下针对性的溶解不同的原料，大大提高了原料的溶解速度，降低了生产过程中的能耗，溶液混合均匀；温度控制合理，无需升温后再降温的过程，节约了成本，经过活性炭保温吸附、钛棒脱炭循环和三级过滤之后，充分保证了产品的生物安全性；产品灭菌时间短，避免了灭菌过程中葡萄糖降解产物5-HMF含量的增加的问题；本发明所得产品质量稳定，不会出现药液浑浊的现象，有效降低了成品中葡萄糖的降解产物5-HMP的生成及其放置过程中含量的增加，有利于实现产业化。
作为一种优选的实施方案，所述步骤c）中，活性炭的加入量为0.03%W/V。上述柠檬酸采用的是质量浓度，即其占注射液总重量的百分比；这里活性炭的加入量以每100mL药液所添加的活性炭的质量g来计算，即W/V，以%表示；通过控制活性炭的添加量，可以更好地完成活性炭的保温吸附，提高药液的处理效果；通过活性炭对药液进行吸附，除去药液中的杂质，充分保证产品的生物安全性。
作为一种优选的实施方案，所述步骤4）中，采用0.5-1.5mol/L的氢氧化钠溶液调节药液的pH值。采用氢氧化钠对药液的pH值进行调整，使其趋于中性，这样可以更好地与人体的pH值接近，减少了注射液对人体的刺激性，降低了注射液对机体的损伤。
作为一种优选的实施方案，所述步骤4）中，采用1.0mol/L的氢氧化钠溶液调节药液的pH值。氢氧化钠溶液决定了其在pH值调节时的用量，这种浓度的氢氧化钠溶液，配制容易，使用方便，便于操作。
作为一种优选的实施方案，所述步骤4）中，调节药液的pH值至7.0-7.4。由于正常人的体液基本上处于弱碱性，进一步控制药液的pH值，使其为中性，这更加接近体液的pH值。
作为一种优选的实施方案，所述步骤5）中，装袋前，药液的pH值为6.5-7.5，氯化钠为标示量的98-102%，葡萄糖为标示量的98-102%。检测半成品的pH值、氯化钠和葡萄糖含量，以更好的控制成品质量。
作为一种优选的实施方案，所述步骤5）中，装袋前，药液进行可见异物检测，检测合格后进行装袋。严格控制装袋前药液的质量，避免异物进入药液，充分保证药液的安全性能。
本发明的有益效果是：本发明通过对原料进行分批次溶解，在不同的溶解温度下针对性的溶解不同的原料，大大提高了原料的溶解速度，降低了生产过程中的能耗，溶液混合均匀；温度控制合理，无需升温后再降温的过程，节约了成本，经过活性炭保温吸附、钛棒脱炭循环和三级过滤，以及中间半成品的质量控制，充分保证了产品的生物安全性和质量稳定性；产品灭菌时间短，避免了灭菌过程中葡萄糖降解产物5-HMF含量的增加的问题；本发明原料来源广，价廉易得，产品pH值与体液的pH更加接近，所得产品质量稳定，不会出现药液浑浊的现象，有效降低了成品中葡萄糖的降解产物5-HMP的生成及其放置过程中含量的增加，有利于实现产业化。
具体实施方式
下面将结合本发明的具体实施例对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明的一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
本发明的一种葡萄糖氯化钠注射液的生产工艺，包括以下步骤：
1）称取原料：依次称取如下原料，葡萄糖60.00Kg、果糖30.00Kg、木糖醇15.00Kg、氯化镁0.510Kg、氯化钙0.370Kg、氯化钠1.460Kg、醋酸钠0.820Kg、磷酸氢二钾1.740Kg、硫酸锌1.400g、亚硫酸氢钠0.420Kg、柠檬酸0.10-0.12%、注射水1000L；
2）原料溶解：
a）向容积为300-500L的配制罐中，加入30-40℃的注射水，注射水用量为总量的10-20%，开启搅拌，依次加入亚硫酸氢钠、氯化镁、氯化钙、氯化钠和硫酸锌，搅拌溶解1-5min，使其全部溶解；
b）向容积为600-1000L的浓配罐中，加入50-60℃的注射水，注射水用量为总量的40-50%，开启搅拌，加入磷酸氢二钾，待其溶解后，依次加入葡萄糖、果糖、木糖醇和醋酸钠，搅拌溶解4-8min，使其全部溶解；
c）将步骤a）所得溶液输送至步骤b）所得溶液中，混合均匀，加入柠檬酸，使其充分溶解，加入0.01-0.05%W/V的活性炭，搅拌，于40-50℃下，保温吸附15-20min；
3）开启浓配泵，经5μm钛棒脱炭循环10-15min，检查药液澄清后，切换阀门，将浓配罐中的药液输送至容积为1200-1500L的稀配罐；
4）在稀配罐中开启搅拌，将剩余的注射水加热至40-50℃，并将其加入到稀配罐中，搅拌10-15min，调节pH值至6.5-7.5；
5）开启药液泵，使药液分别经5μm、0.45μm滤芯以及回流管道，循环20-30min，并经0.22μm滤芯过滤，装袋；
6）水浴式灭菌柜热压灭菌，122℃，3-5min，然后，采用2-5℃的冷冻水对产品进行降温，使温度降至55-60℃，开启灭菌柜，得产品。
优选地，所述步骤c）中，活性炭的加入量为0.03%W/V。
进一步地，所述步骤4）中，采用0.5-1.5mol/L的氢氧化钠溶液调节药液的pH值。
具体地，所述步骤4）中，采用1.0mol/L的氢氧化钠溶液调节药液的pH值。
更进一步地，所述步骤4）中，调节药液的pH值至7.0-7.4。
更优选地，所述步骤5）中，装袋前，药液的pH值为6.5-7.5，氯化钠为标示量的98-102%，葡萄糖为标示量的98-102%。
更具体地，所述步骤5）中，装袋前，药液进行可见异物检测，检测合格后进行装袋。
实施例一
本发明的一种葡萄糖氯化钠注射液的生产工艺，包括以下步骤：
1）称取原料：依次称取如下原料，葡萄糖60.00Kg、果糖30.00Kg、木糖醇15.00Kg、氯化镁0.510Kg、氯化钙0.370Kg、氯化钠1.460Kg、醋酸钠0.820Kg、磷酸氢二钾1.740Kg、硫酸锌1.400g、亚硫酸氢钠0.420Kg、柠檬酸1.0Kg、注射水1000L；
2）原料溶解：
a）向容积为300L的配制罐中，加入30℃的注射水，注射水用量为总量的10%，开启搅拌，依次加入上述亚硫酸氢钠、氯化镁、氯化钙、氯化钠和硫酸锌，搅拌溶解1min，使其全部溶解；
b）向容积为600L的浓配罐中，加入50℃的注射水，注射水用量为总量的40%，开启搅拌，加入上述磷酸氢二钾，待其溶解后，依次加入上述葡萄糖、果糖、木糖醇和醋酸钠，搅拌溶解4min，使其全部溶解；
c）将步骤a）所得溶液输送至步骤b）所得溶液中，混合均匀，加入上述柠檬酸，使其充分溶解，加入0.01%W/V的活性炭，搅拌，于40℃下，保温吸附15min；
3）开启浓配泵，经5μm钛棒脱炭循环10min，检查药液澄清后，切换阀门，将浓配罐中的药液输送至容积为1200L的稀配罐；
4）在稀配罐中开启搅拌，将剩余的注射水加热至40℃，并将其加入到稀配罐中，搅拌10min，调节pH值至6.5；
5）开启药液泵，使药液分别经5μm、0.45μm滤芯以及回流管道，循环20min，并经0.22μm滤芯过滤，装袋；
6）水浴式灭菌柜热压灭菌，122℃，3min，然后，采用2℃的冷冻水进行降温，使温度降至55℃，开启灭菌柜，得产品。
实施例二
本发明的一种葡萄糖氯化钠注射液的生产工艺，包括以下步骤：
1）称取原料：依次称取如下原料，葡萄糖60.00Kg、果糖30.00Kg、木糖醇15.00Kg、氯化镁0.510Kg、氯化钙0.370Kg、氯化钠1.460Kg、醋酸钠0.820Kg、磷酸氢二钾1.740Kg、硫酸锌1.400g、亚硫酸氢钠0.420Kg、柠檬酸1.1Kg、注射水1000L；
2）原料溶解：
a）向容积为400L的配制罐中，加入35℃的注射水，注射水用量为总量的15%，开启搅拌，依次加入亚硫酸氢钠、氯化镁、氯化钙、氯化钠和硫酸锌，搅拌溶解3min，使其全部溶解；
b）向容积为800L的浓配罐中，加入55℃的注射水，注射水用量为总量的45%，开启搅拌，加入磷酸氢二钾，待其溶解后，依次加入葡萄糖、果糖、木糖醇和醋酸钠，搅拌溶解6min，使其全部溶解；
c）将步骤a）所得溶液输送至步骤b）所得溶液中，混合均匀，加入柠檬酸，使其充分溶解，加入0.03%W/V的活性炭，搅拌，于45℃下，保温吸附17min；
3）开启浓配泵，经5μm钛棒脱炭循环12min，检查药液澄清后，切换阀门，将浓配罐中的药液输送至容积为1300L的稀配罐；
4）在稀配罐中开启搅拌，将剩余的注射水加热至45℃，并将其加入到稀配罐中，搅拌12min，采用0.5mol/L的氢氧化钠溶液调节药液的pH值至7.0；
5）开启药液泵，使药液分别经5μm、0.45μm滤芯以及回流管道，循环25min，并经0.22μm滤芯过滤，检测半成品的pH值、氯化钠和葡萄糖含量，测定药液的pH值为7.0，氯化钠为标示量的98%，葡萄糖为标示量的102%，并对药液进行可见异物检测，检测合格后，进行装袋；
6）水浴式灭菌柜热压灭菌，122℃，4min，然后，采用5℃的冷冻水进行降温，使温度降至60℃，开启灭菌柜，得产品。
实施例三
1）称取原料：依次称取如下原料，葡萄糖60.00Kg、果糖30.00Kg、木糖醇15.00Kg、氯化镁0.510Kg、氯化钙0.370Kg、氯化钠1.460Kg、醋酸钠0.820Kg、磷酸氢二钾1.740Kg、硫酸锌1.400g、亚硫酸氢钠0.420Kg、柠檬酸1.2Kg、注射水1000L；
2）原料溶解：
a）向容积为500L的配制罐中，加入40℃的注射水，注射水用量为总量的20%，开启搅拌，依次加入亚硫酸氢钠、氯化镁、氯化钙、氯化钠和硫酸锌，搅拌溶解5min，使其全部溶解；
b）向容积为1000L的浓配罐中，加入60℃的注射水，注射水用量为总量的50%，开启搅拌，加入磷酸氢二钾，待其溶解后，依次加入葡萄糖、果糖、木糖醇和醋酸钠，搅拌溶解8min，使其全部溶解；
c）将步骤a）所得溶液输送至步骤b）所得溶液中，混合均匀，加入柠檬酸，使其充分溶解，加入0.05%W/V的活性炭，搅拌，于50℃下，保温吸附20min；
3）开启浓配泵，经5μm钛棒脱炭循环15min，检查药液澄清后，切换阀门，将浓配罐中的药液输送至容积为1500L的稀配罐；
4）在稀配罐中开启搅拌，将剩余的注射水加热至50℃，并将其加入到稀配罐中，搅拌15min，采用1.5mol/L的氢氧化钠溶液调节药液的pH值至7.5；
5）开启药液泵，使药液分别经5μm、0.45μm滤芯以及回流管道，循环30min，并经0.22μm滤芯过滤，检测半成品的pH值、氯化钠和葡萄糖含量，测定药液的pH值为7.5，氯化钠为标示量的102%，葡萄糖为标示量的98%，并对药液进行可见异物检测，检测合格后，进行装袋；
6）水浴式灭菌柜热压灭菌，122℃，5min，然后，采用3℃的冷冻水对产品进行降温，使温度降至57℃，开启灭菌柜，得产品。
实施例四
本发明的一种葡萄糖氯化钠注射液的生产工艺，包括以下步骤：
1）称取原料：依次称取如下原料，葡萄糖60.00Kg、果糖30.00Kg、木糖醇15.00Kg、氯化镁0.510Kg、氯化钙0.370Kg、氯化钠1.460Kg、醋酸钠0.820Kg、磷酸氢二钾1.740Kg、硫酸锌1.400g、亚硫酸氢钠0.420Kg、柠檬酸1.0Kg、注射水1000L；
2）原料溶解：
a）向容积为350L的配制罐中，加入35℃的注射水，注射水用量为总量的13%，开启搅拌，依次加入亚硫酸氢钠、氯化镁、氯化钙、氯化钠和硫酸锌，搅拌溶解2min，使其全部溶解；
b）向容积为700L的浓配罐中，加入55℃的注射水，注射水用量为总量的40%，开启搅拌，加入磷酸氢二钾，待其溶解后，依次加入葡萄糖、果糖、木糖醇和醋酸钠，搅拌溶解5min，使其全部溶解；
c）将步骤a）所得溶液输送至步骤b）所得溶液中，混合均匀，加入柠檬酸，使其充分溶解，加入0.02%W/V的活性炭，搅拌，于40℃下，保温吸附15min；
3）开启浓配泵，经5μm钛棒脱炭循环10min，检查药液澄清后，切换阀门，将浓配罐中的药液输送至容积为1300L的稀配罐；
4）在稀配罐中开启搅拌，将剩余的注射水加热至40℃，并将其加入到稀配罐中，搅拌12min，调节pH值至6.8；
5）开启药液泵，使药液分别经5μm、0.45μm滤芯以及回流管道，循环22min，并经0.22μm滤芯过滤，装袋；
6）水浴式灭菌柜热压灭菌，122℃，3min，然后，采用4℃的冷冻水对产品进行降温，使温度降至58℃，开启灭菌柜，得产品。
实施例五
本发明的一种葡萄糖氯化钠注射液的生产工艺，包括以下步骤：
1）称取原料：依次称取如下原料，葡萄糖60.00Kg、果糖30.00Kg、木糖醇15.00Kg、氯化镁0.510Kg、氯化钙0.370Kg、氯化钠1.460Kg、醋酸钠0.820Kg、磷酸氢二钾1.740Kg、硫酸锌1.400g、亚硫酸氢钠0.420Kg、柠檬酸1.1Kg、注射水1000L；
2）原料溶解：
a）向容积为450L的配制罐中，加入40℃的注射水，注射水用量为总量的18%，开启搅拌，依次加入亚硫酸氢钠、氯化镁、氯化钙、氯化钠和硫酸锌，搅拌溶解4min，使其全部溶解；
b）向容积为900L的浓配罐中，加入60℃的注射水，注射水用量为总量的48%，开启搅拌，加入磷酸氢二钾，待其溶解后，依次加入葡萄糖、果糖、木糖醇和醋酸钠，搅拌溶解7min，使其全部溶解；
c）将步骤a）所得溶液输送至步骤b）所得溶液中，混合均匀，加入柠檬酸，使其充分溶解，加入0.04%W/V的活性炭，搅拌，于50℃下，保温吸附18min；
3）开启浓配泵，经5μm钛棒脱炭循环14min，检查药液澄清后，切换阀门，将浓配罐中的药液输送至容积为1400L的稀配罐；
4）在稀配罐中开启搅拌，将剩余的注射水加热至50℃，并将其加入到稀配罐中，搅拌14min，调节pH值至7.4；
5）开启药液泵，使药液分别经5μm、0.45μm滤芯以及回流管道，循环28min，并经0.22μm滤芯过滤，装袋；
6）水浴式灭菌柜热压灭菌，122℃，4min，然后，采用5℃的冷冻水进行降温，使温度降至60℃，开启灭菌柜，得产品。
实验1
将本发明实施例一至实施例五所得五种葡萄糖氯化钠注射液产品以及中国专利（CN105560281A）公开的方法制备的葡萄糖氯化钠注射液产品（简称对照样）分别测定其pH值，采用旋光度法测定5-HMF的含量，并将其放置12个月和24个月，再次测定其pH值和5-HMF含量，实验结果如表1所示。
由表1可以看出，本发明所得葡萄糖氯化钠注射液产品的pH值均在6.5-7.5之间，该pH值范围趋于中性，与人体体液的pH值更加接近；而对照样的pH值为4.7，明显呈酸性，其与人体体液的pH值相差较大。与对照样相比，本发明所得葡萄糖氯化钠注射液产品中葡萄糖降解产物5-羟甲基糠醛（5-HMF）的含量均明显低于对照样，这说明本发明的生产工艺可以明显地降低生产过程中葡萄糖降解产物的产生。同样，由表1可以看出，对照样的葡萄糖氯化钠注射液产品在储存的过程中其pH值有所降低，使其酸性更强；另外，其葡萄糖降解产物5-HMF的含量呈现逐渐增加的趋势；本发明所得葡萄糖氯化钠注射液产品在储存的过程中其pH值基本不发生变化，而且，其葡萄糖降解产物5-HMF的含量也基本不发生变化；这说明本发明的生产工艺所得葡萄糖氯化钠注射液产品在储存过程中避免了葡萄糖降解产物的生成。
表1 不同葡萄糖氯化钠注射液的性能测试结果
实验2
2.1血管刺激性实验
取体重为2.0-2.5Kg的健康家兔60只，随机分为6组，每组10只；采用兔耳缘静脉缓慢注射，注射量5mL/Kg，其中，5组采用本发明实施例一至实施例五所得五种葡萄糖氯化钠注射液（实验组），另外1组采用中国专利（CN105560281A）公开的方法制备的葡萄糖氯化钠注射液（简称对照组）；每天1次，连续给药7天，观察给药后家兔的反应，并于最后一次给药24h后剪断兔耳，置于10%甲醛溶液中固定标本，然后，送病理进行组织学检查（在兔耳缘静脉的不同部位的5处取材，即从注射始初部位开始向心端每隔1cm作一切片）。
实验过程中发现：对照组的家兔，在给药之后，出现了轻微的抓挠、甩头现象，其中4只家兔在注射处出现红肿现象；而实验组的家兔，在给药之后，未出现任何异常，没有抓挠、甩头和红肿等不良反应；经兔耳缘静脉病理学检查，实验组兔耳缘静脉管壁完整，内皮细胞结构清楚，无明显病变，血管轻度扩张充血，无炎细胞浸润；这结果表明，实验组静脉血管正常，未见有变性、坏死等明显刺激反应。
2.2过敏性实验
取体重为180-220g的健康豚鼠60只，分为6组，每组10只，即本发明实施例一至实施例五所得五种葡萄糖氯化钠注射液（实验组）和中国专利（CN105560281A）公开的方法制备的葡萄糖氯化钠注射液（简称对照组）；分别间日注射本发明的葡萄糖氯化钠注射液产品1mL和等量的对照样注射液，共注射3次；在第一次注射后21日由腹腔注射本发明的葡萄糖氯化钠注射液0.2mL和等量的对照样注射液，然后，观察过敏反应情况，实验结果如表1所示。
由表1可以看出，本发明实施例一至实施例五所得五种葡萄糖氯化钠注射液未引起豚鼠过敏反应。
表1豚鼠激发后的反应
2.3腹膜影响实验
实验采用本发明实施例一至实施例五所得五种葡萄糖氯化钠注射液（简称实验组）和中国专利（CN105560281A）公开的方法制备的葡萄糖氯化钠注射液（简称对照组），其均是在温度25±2℃和相对湿度60±10%的条件下放置12个月的产品。
选取SD大鼠70只，雄性，体重200±10g；将大鼠随机分为7组，每组10只，空白组每天接受生理盐水20mL腹腔注射，实验组和对照组分别给予相应的葡萄糖氯化钠注射液注射，每天100mL/Kg，连续注射28天；第29、30天停止注射，第31天测定动物腹膜厚度，每只大鼠取动脉血，血气分析仪测定动脉血PH。之后处死动物，对壁层腹膜组织进行HE（苏木精-伊红染色法）、Masson染色，测定腹膜厚度；Masson染色步骤：石蜡包埋组织切成3m切片，脱蜡至水，天青石兰染液染6-10min，流水冲洗，Weiger氏铁苏木素液染5-10min，流水冲洗，丽春红酸性品红液（2：1）染l5-20min，1%磷钼酸水溶液及1%冰醋酸快速分化，亮绿溶液染色2-10min，再次用磷钼酸水溶液以及冰醋酸快速分化，95%酒精脱水，烤干，二甲苯透明，中性树胶封片；取12个高倍视野测定腹膜厚度，取平均大鼠值作为判定腹膜厚度的标准；记录各组大鼠4周后腹膜厚度、葡萄糖转运量、超滤量比较（n=10，mean±SD），实验结果如表2所示。
由表2可以看出，与对照组相比，本发明的葡萄糖氯化钠注射液对腹膜增厚的影响更小，其腹膜厚度更接近于正常生理状况，同时pH值在7.4左右。
表2注射液透析实验结果
本发明的有益效果是：本发明通过对原料进行分批次溶解，在不同的溶解温度下针对性的溶解不同的原料，大大提高了原料的溶解速度，降低了生产过程中的能耗，溶液混合均匀；温度控制合理，无需升温后再降温的过程，节约了成本，经过活性炭保温吸附、钛棒脱炭循环和三级过滤，以及中间半成品的质量控制，充分保证了产品的生物安全性和质量稳定性；产品灭菌时间短，避免了灭菌过程中葡萄糖降解产物5-HMF含量的增加的问题；本发明原料来源广，价廉易得，产品pH值与体液的pH更加接近，所得产品质量稳定，不会出现药液浑浊的现象，有效降低了成品中葡萄糖的降解产物5-HMP的生成及其放置过程中含量的增加，有利于实现产业化。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (7)

1.一种葡萄糖氯化钠注射液的生产工艺，其特征在于，包括以下步骤：
1）称取原料：依次称取如下原料，葡萄糖60.00Kg、果糖30.00Kg、木糖醇15.00Kg、氯化镁0.510Kg、氯化钙0.370Kg、氯化钠1.460Kg、醋酸钠0.820Kg、磷酸氢二钾1.740Kg、硫酸锌1.400g、亚硫酸氢钠0.420Kg、柠檬酸0.10-0.12%、注射水1000L；
2）原料溶解：
a）向容积为300-500L的配制罐中，加入30-40℃的注射水，注射水用量为总量的10-20%，开启搅拌，依次加入亚硫酸氢钠、氯化镁、氯化钙、氯化钠和硫酸锌，搅拌溶解1-5min，使其全部溶解；
b）向容积为600-1000L的浓配罐中，加入50-60℃的注射水，注射水用量为总量的40-50%，开启搅拌，加入磷酸氢二钾，待其溶解后，依次加入葡萄糖、果糖、木糖醇和醋酸钠，搅拌溶解4-8min，使其全部溶解；
c）将步骤a）所得溶液输送至步骤b）所得溶液中，混合均匀，加入柠檬酸，使其充分溶解，加入0.01-0.05%W/V的活性炭，搅拌，于40-50℃下，保温吸附15-20min；
3）开启浓配泵，经5μm钛棒脱炭循环10-15min，检查药液澄清后，切换阀门，将浓配罐中的药液输送至容积为1200-1500L的稀配罐；
4）在稀配罐中开启搅拌，将剩余的注射水加热至40-50℃，并将其加入到稀配罐中，搅拌10-15min，调节pH值至6.5-7.5；
5）开启药液泵，使药液分别经5μm、0.45μm滤芯以及回流管道，循环20-30min，并经0.22μm滤芯过滤，装袋；
6）水浴式灭菌柜热压灭菌，122℃，3-5min，然后，采用2-5℃的冷冻水对产品进行降温，使温度降至55-60℃，开启灭菌柜，得产品。
2.根据权利要求1所述的葡萄糖氯化钠注射液的生产工艺，其特征在于：
所述步骤c）中，活性炭的加入量为0.03%W/V。
3.根据权利要求1所述的葡萄糖氯化钠注射液的生产工艺，其特征在于：
所述步骤4）中，采用0.5-1.5mol/L的氢氧化钠溶液调节药液的pH值。
4.根据权利要求3所述的葡萄糖氯化钠注射液的生产工艺，其特征在于：
所述步骤4）中，采用1.0mol/L的氢氧化钠溶液调节药液的pH值。
5.根据权利要求1-4任意一项所述的葡萄糖氯化钠注射液的生产工艺，其特征在于：
所述步骤4）中，调节药液的pH值至7.0-7.4。
6.根据权利要求1所述的葡萄糖氯化钠注射液的生产工艺，其特征在于：
所述步骤5）中，装袋前，药液的pH值为6.5-7.5，氯化钠为标示量的98-102%，葡萄糖为标示量的98-102%。
7.根据权利要求6所述的葡萄糖氯化钠注射液的生产工艺，其特征在于：
所述步骤5）中，装袋前，药液进行可见异物检测，检测合格后进行装袋。
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