CN103980203B - 一种肌肽的制备新方法 - Google Patents
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Abstract
一种肌肽的制备新方法，涉及一种由β-丙氨酸和L-组氨酸两种氨基酸组成的二肽的制备方法。该方法依次包括如下步骤：采用β-丙氨酸为原料,先与固体光气反应成环，然后再与L-组氨酸进行开环反应,得到产品。本发明提出了一条新的合成路线，所用原料来源广泛充足，价格便宜、反应得到的产品纯度高，颜色好，有较强的市场竞争力。
Description
技术领域
本发明涉及肌肽的制备方法，涉及一种β-丙氨酸和L-组氨酸两种氨基酸组成的二肽的制备方法。
背景技术
肌肽由俄国化学家古列维奇在1900年首次发现。作为一种重要的二肽，其主要由β-丙氨酸和L-组氨酸两种氨基酸组成。
在英国、韩国、俄国及其他国家均有研究表明：肌肽具有很强的抗氧化能力，对人体有益。肌肽已被证实可清除在氧化应激过程中使细胞膜的脂肪酸过度氧化而形成的活性氧自由基（ROS）以及α-β不饱和醛。
同时肌肽可以增强人类的纤维母细胞的海佛烈克极限，以及出现端粒缩短的速率，端粒的维持可能会利于某些潜在癌症的生长，所以肌肽也被视为是个保护剂。
肌肽目前主要的合成方法主要是通过β-丙氨酸经氨基保护、羧基活化后与组氨酸反应，然后脱掉保护基团得到产品肌肽，根据不同的保护基团方法也较多，如文献（J.Org.Chem.,1964,229,1968-1970.)（J.Am.Chem.Soc.,1953,75,2388-2390.）等中叙述，但是这类方法有些保护剂价格昂贵，并且整体路线步骤较长，直接导致总收率较低，成本较高，不利于产品的大规模使用和推广。
在总结了国内外相关经验的基础上，我们提出了一条新的路线，β-丙氨酸与固体光气反应得到环合物中间体，然后再与L-组氨酸开环脱去二氧化碳即可得到产品肌肽，大大缩短了反应步骤，并且两步反应均为常规操作，工艺路线简洁。采用的各种原料也是市场价格合适并且供应充足的，整条路线基本无三废产生，符合绿色化学的理念，减轻了环保的压力，同时得到的产品也纯度较高，外观较同类产品颜色更好，具有较好的工业前景。
发明内容
本发明的目的在于提供一种反应条件温和、工艺和设备简单、便于操作且无损环境的一种重要的二肽化合物肌肽的制备方法。
为达上述目的，我们进行了一系列实验，提出了一条全新的合成路线。
实现本发明的技术方案如下：
一种肌肽的制备新方法，其特征在于：以式（I）表示的肌肽按照如下步骤获得：
ⅡI
A．1,3-恶嗪烷-2,6-二酮（Ⅱ）的制备
在反应器中加入β-丙氨酸1倍和无水四氢呋喃5-10倍（重量比），搅拌均匀后再在室温下滴加加入固体光气的无水四氢呋喃溶液，固体光气的加入量为β-丙氨酸重量的1.13-1.36倍，溶解固体光气的无水四氢呋喃用量为β-丙氨酸重量的5-10倍，滴加完毕后，继续室温下搅拌反应8-12小时，反应结束后，减压除去大部分溶剂四氢呋喃，残余物用乙酸乙酯溶解，乙酸乙酯的用量为β-丙氨酸的重量的2倍，乙酸乙酯层依次经过5%的碳酸氢钠溶液、水洗涤，在经过无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂后，通过蒸馏除去溶剂乙酸乙酯，得到的残余物为1,3-恶嗪烷-2,6-二酮（Ⅱ）粗品，粗品无需纯化可直接用于下一步反应。
B．肌肽（Ⅰ）的制备
在反应器中加入1,3-恶嗪烷-2,6-二酮（Ⅲ）1倍，L-组氨酸1.30-1.38倍（重量比），三乙胺0.01-0.02倍（重量比）和N,N-二甲基甲酰胺15-20倍（重量比），搅拌均匀后升温至30℃反应24-36小时，无二氧化碳溢出，反应结束减压蒸馏除去大部分溶剂N,N-二甲基甲酰胺，将残余物倒入到冰水中，过滤收集析出的固体，为肌肽粗品，经甲醇-水重结晶得精品肌肽（Ⅰ）。
本发明的优点：
1．本发明采用的路线缩短为两步，简洁的工艺路线能较好的降低生产成本，各步原料均为市售，来源广泛，供应充足。
2．本发明反应选择性好，原料转化率高，并且得到的产品纯度和外观与现有产品相比，有较大提高。
具体实施方式
下面通过具体的实施例进一步说明本发明是如何实现的：
实施例1
A．1,3-恶嗪烷-2,6-二酮（Ⅱ）的制备
在反应器中加入β-丙氨酸(89g，1.0mol)和无水四氢呋喃（890g），搅拌均匀后再在室温下滴加加入固体光气的无水四氢呋喃溶液（由121g固体光气和890g无水四氢呋喃配置），滴加完毕后，继续室温下搅拌反应12小时，反应结束后，减压除去大部分溶剂四氢呋喃，残余物用乙酸乙酯（178g）溶解，乙酸乙酯层依次经过5%的碳酸氢钠溶液、水洗涤，在经过无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂后，通过蒸馏除去溶剂乙酸乙酯，得到的残余物为1,3-恶嗪烷-2,6-二酮（Ⅱ）粗品，为108.4g，收率约94.2%。粗品无需纯化可直接用于下一步反应。取样纯化后检测图谱数据如下：
1HNMR(CDCl3，500MHz)δ：3.25（2H，t），2.51（2H，t）。ESI-MS(m/z)：116(M+H)。
B．肌肽（Ⅰ）的制备
在反应器中加入1,3-恶嗪烷-2,6-二酮（Ⅲ）（115g，1.0mol），L-组氨酸（158g，1.02mol），三乙胺（2g）和N,N-二甲基甲酰胺（2300g），搅拌均匀后升温至30℃反应36小时，无二氧化碳溢出，反应结束减压蒸馏除去大部分溶剂N,N-二甲基甲酰胺，将残余物倒入到冰水中，过滤收集析出的固体，为肌肽粗品，经甲醇-水重结晶得精品肌肽（Ⅰ），为白色固体192.5g，收率约85.2%。
1HNMR(D2O，400MHz)δ：7.73(s，1H)，6.92(s，1H)，4.44-4.51(m，1H)，3.20-3.27(m，1H)，3.13-3.20(m，1H)，2.98-3.06(m，1H)，2.62-2.73(m，2H)；ESI-MS(m/z)：227(M+H)；M.P.253.2-254.1℃。
实施例2
其他步骤与实施例1相同，只是A步骤的1,3-恶嗪烷-2,6-二酮（Ⅱ）的制备方法如下：
在反应器中加入β-丙氨酸(89g，1.0mol)和无水四氢呋喃（450g），搅拌均匀后再在室温下滴加加入固体光气的无水四氢呋喃溶液（由101g固体光气和450g无水四氢呋喃配置），滴加完毕后，继续室温下搅拌反应8小时，反应结束后，减压除去大部分溶剂四氢呋喃，残余物用乙酸乙酯（178g）溶解，乙酸乙酯层依次经过5%的碳酸氢钠溶液、水洗涤，在经过无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂后，通过蒸馏除去溶剂乙酸乙酯，得到的残余物为1,3-恶嗪烷-2,6-二酮（Ⅱ）粗品，为92.6g，收率约80.5%。粗品无需纯化可直接用于下一步反应。
实施例3
其他步骤与实施例1相同，只是A步骤的1,3-恶嗪烷-2,6-二酮（Ⅱ）的制备方法如下：
在反应器中加入β-丙氨酸(89g，1.0mol)和无水四氢呋喃（750g），搅拌均匀后再在室温下滴加加入固体光气的无水四氢呋喃溶液（由110g固体光气和750g无水四氢呋喃配置），滴加完毕后，继续室温下搅拌反应10小时，反应结束后，减压除去大部分溶剂四氢呋喃，残余物用乙酸乙酯（178g）溶解，乙酸乙酯层依次经过5%的碳酸氢钠溶液、水洗涤，在经过无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂后，通过蒸馏除去溶剂乙酸乙酯，得到的残余物为1,3-恶嗪烷-2,6-二酮（Ⅱ）粗品，为100.9g，收率约87.7%。粗品无需纯化可直接用于下一步反应。
实施例4
其他步骤与实施例1相同，只是A步骤的1,3-恶嗪烷-2,6-二酮（Ⅱ）的制备方法如下：
在反应器中加入β-丙氨酸(89g，1.0mol)和无水四氢呋喃（800g），搅拌均匀后再在室温下滴加加入固体光气的无水四氢呋喃溶液（由115g固体光气和750g无水四氢呋喃配置），滴加完毕后，继续室温下搅拌反应10小时，反应结束后，减压除去大部分溶剂四氢呋喃，残余物用乙酸乙酯（178g）溶解，乙酸乙酯层依次经过5%的碳酸氢钠溶液、水洗涤，在经过无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂后，通过蒸馏除去溶剂乙酸乙酯，得到的残余物为1,3-恶嗪烷-2,6-二酮（Ⅱ）粗品，为98.7g，收率约85.8%。粗品无需纯化可直接用于下一步反应。
实施例5
其他步骤与实施例1相同，只是B步骤的肌肽（Ⅰ）的制备方法如下：
在反应器中加入1,3-恶嗪烷-2,6-二酮（Ⅲ）（115g，1.0mol），L-组氨酸（150g，0.97mol），三乙胺（1.5g）和N,N-二甲基甲酰胺（1750g），搅拌均匀后升温至30℃反应24小时，无二氧化碳溢出，反应结束减压蒸馏除去大部分溶剂N,N-二甲基甲酰胺，将残余物倒入到冰水中，过滤收集析出的固体，为肌肽粗品，经甲醇-水重结晶得精品肌肽（Ⅰ），为白色固体167.2g，收率约74.0%。
实施例6
其他步骤与实施例1相同，只是B步骤的肌肽（Ⅰ）的制备方法如下：
在反应器中加入1,3-恶嗪烷-2,6-二酮（Ⅲ）（115g，1.0mol），L-组氨酸（155g，1.0mol），三乙胺（1.8g）和N,N-二甲基甲酰胺（2000g），搅拌均匀后升温至30℃反应30小时，无二氧化碳溢出，反应结束减压蒸馏除去大部分溶剂N,N-二甲基甲酰胺，将残余物倒入到冰水中，过滤收集析出的固体，为肌肽粗品，经甲醇-水重结晶得精品肌肽（Ⅰ），为白色固体171.6g，收率约75.9%。
实施例7
其他步骤与实施例1相同，只是B步骤的肌肽（Ⅰ）的制备方法如下：
在反应器中加入1,3-恶嗪烷-2,6-二酮（Ⅲ）（115g，1.0mol），L-组氨酸（153g，1.02mol），三乙胺（2g）和N,N-二甲基甲酰胺（2200g），搅拌均匀后升温至30℃反应32小时，无二氧化碳溢出，反应结束减压蒸馏除去大部分溶剂N,N-二甲基甲酰胺，将残余物倒入到冰水中，过滤收集析出的固体，为肌肽粗品，经甲醇-水重结晶得精品肌肽（Ⅰ），为白色固体180.3g，收率约79.8%。
以上所述，仅为本发明的较佳实施例，并非用来限定本发明的范围，凡依本发明所做的均等变化与修饰，皆为本发明专利范围所涵盖。
Claims (1)
1.一种肌肽的制备新方法，其特征在于：按照如下步骤获得：
A．1,3-恶嗪烷-2,6-二酮的制备
在反应器中加入β-丙氨酸1倍和无水四氢呋喃5-10倍，所述比例均是重量比计，搅拌均匀后再在室温下滴加加入固体光气的无水四氢呋喃溶液，固体光气的加入量为β-丙氨酸重量的1.13-1.36倍，溶解固体光气的无水四氢呋喃用量为β-丙氨酸重量的5-10倍，滴加完毕后，继续室温下搅拌反应8-12小时，反应结束后，减压除去大部分溶剂四氢呋喃，残余物用乙酸乙酯溶解，乙酸乙酯的用量为β-丙氨酸的重量的2倍，乙酸乙酯层依次经过5%的碳酸氢钠溶液、水洗涤，在经过无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂后，通过蒸馏除去溶剂乙酸乙酯，得到的残余物为1,3-恶嗪烷-2,6-二酮粗品，粗品无需纯化可直接用于下一步反应；
B．肌肽的制备
在反应器中加入1,3-恶嗪烷-2,6-二酮1倍，L-组氨酸1.30-1.38倍，三乙胺0.01-0.02倍和N,N-二甲基甲酰胺15-20倍，所述比例均是重量比计，搅拌均匀后升温至30℃反应24-36小时，无二氧化碳溢出，反应结束减压蒸馏除去大部分溶剂N,N-二甲基甲酰胺，将残余物倒入到冰水中，过滤收集析出的固体，为肌肽粗品，经甲醇-水重结晶得精品肌肽。
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Patent Citations (2)
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|---|---|---|---|---|
| CN101671306A (zh) * | 2009-09-30 | 2010-03-17 | 浙江工业大学 | 一种l-肌肽的制备方法 |
| CN102464592A (zh) * | 2010-11-03 | 2012-05-23 | 中国中化股份有限公司 | 酰基苄胺类化合物及其应用 |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| L-肌肽的合成与应用;吴长增，宋晓平;《许昌学院学报》;20090930;第28卷(第5期);第110-113页 * |
| Urethane N-Carboxyanhydrides from β-Amino Acids;Mary McKiernan等;《J.Org.Chem.》;20011209;第66卷;第6541-6544页 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN103980203A (zh) | 2014-08-13 |
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