CN103940887A - 试样的分析方法、其中使用的溶液以及试样分析用盒 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种能够提高分析精度的使用毛细管电泳的试样的分析方法、其中使用的溶液以及试样分析用盒。在一种方式中涉及试样分析方法，包括通过毛细管电泳进行试样中的分析对象物质的分离和／或检测，在pH缓冲物质和非表面活性剂型的两性离子物质的存在下进行分析对象物质的分离和／或检测。另外，在另一种方式中涉及毛细管电泳用溶液，含有pH缓冲物质、非表面活性剂型的两性离子物质和水。
Description
技术领域
本发明涉及一种试样的分析方法、毛细管电泳用溶液及试样分析用盒(kit)。
背景技术
作为利用了毛细管电泳法的血中蛋白质的分析方法，WO2010-010859公开了通过毛细管电泳法分析血红蛋白的方法。WO2010-010859公开了含有富马酸、硫氰酸钠、精氨酸和硫酸软骨素C的pH4.8的电泳液。另外，该文献还公开了血中蛋白质的分析时间在35秒以下。
JP2009-109230A公开了通过毛细管电泳法测定稳定型HbA1c的方法。作为电泳缓冲液，JP2009-109230A公开了含有亚硝酸钠和表面活性剂的柠檬酸缓冲液(pH6.0)或含有亚硝酸钾和硫酸葡聚糖的苹果酸缓冲液(pH5.2)。
JP2006-145537A公开了通过使用含有脂肪族二胺或脂肪族多胺等的流动抑制剂的两性离子缓冲液的毛细管电泳法分析血红蛋白的方法。作为分析缓冲溶液，JP2006-145537A公开了三(羟甲基)甲基甘氨酸／1，4-二氨基丁烷缓冲液(pH9.37)、三(羟甲基)甲基甘氨酸／1，5-二氨基戊烷缓冲液(pH9.37)、三(羟甲基)甲基甘氨酸／二乙烯三胺缓冲液(pH9.40)、三(羟甲基)甲基甘氨酸／N，N，N’，N’-四甲基-1，4-丁二烯胺缓冲液(pH9.19)。
JP09(1997)-510792A中作为适合糖化血红蛋白的毛管电泳检测的缓冲液，公开了含有水、糖络合化合物(硼酸、硼砂等)、为了使缓冲液为pH9～12的充分的碱化合物、以及pKa是9～12的两性离子化合物的缓冲液。
WO2008-136321公开了通过毛细管电泳法进行的血红蛋白的分析方法。WO2008-136321中作为毛细管中所含的缓冲液，公开了将非离子性表面活性剂(十二烷基麦芽糖苷等)添加到含有富马酸、精氨酸和硫酸软骨素C的缓冲液(pH4.8)中的缓冲液。
发明内容
使用毛细管电泳法的试样的分析方法有需要的试样少和装置能够小型化等优点。另一方面，从用于临床检查的观点看，更期待着提高精度和缩短分析时间。
可是，当要谋求缩短分析时间时，会引起电流值的增加和／或发热，有血红蛋白热变性、峰宽度增大、高铁血红蛋白发生、毛细管内中的气泡发生等的可能，存在分析精度不足的问题。例如，在WO2010-010859中血红蛋白的热变性成为问题，在JP2009-109230A中由亚硝酸盐的添加引起电流值的增加导致的发热量的增加成为问题，任一个都难以提高分析精度。另外，在JP2006-145537A和JP09(1997)-510792A中存在测定时间长(例如，10分钟以上)、实质上不能适用于希望在短时间内处理多个试样的临床检查的问题。而且，在WO2008-136321的方法中有由于表面活性剂的作用从而血红蛋白变性、峰宽度增大、高铁血红蛋白发生等的可能，存在分析精度不足的问题。
因此，本发明在一个方式中提供一种能够提高分析精度的使用毛细管电泳的试样的分析方法、毛细管电泳用溶液、以及试样分析用盒。
本发明在一个方式中涉及试样分析方法，包括通过毛细管电泳进行试样中的分析对象物质的分离和／或检测，在pH缓冲物质和非表面活性剂型的两性离子物质的存在下进行分析对象物质的分离和／或检测。
本发明在其它方式中涉及毛细管电泳用溶液，该毛细管电泳用溶液含有pH缓冲物质、非表面活性剂型的两性离子物质和水。
本发明在其它方式中涉及试样分析用盒，该试样分析用盒包括本发明的毛细管电泳用溶液和毛细管电泳芯片，所述毛细管电泳芯片是包括试样保持槽、电泳缓冲液保持槽和毛细管流路，所述试样保持槽和所述电泳缓冲液保持槽通过所述毛细管流路连通的电泳芯片。
根据本发明，在一种方式中，可以提供一种能够提高分析精度的使用了毛细管电泳的试样的分析方法、毛细管电泳用溶液、或试样分析用盒。
附图说明
图1(A)是示出毛细管电泳芯片的一种实施方式的平面图，图1(B)是从I-I方向观察图1(A)所示的电泳芯片的截面图；
图2的(A)示出通过使用实施例1的毛细管电泳用溶液的毛细管电泳法得到的电泳图谱的一例，图2的(B)示出通过使用实施例2的毛细管电泳用溶液的毛细管电泳法得到的电泳图谱的一例，图2的(C)示出通过使用比较例1的毛细管电泳用溶液的毛细管电泳法的电泳图谱的一例；
图3的(A)示出通过使用实施例3的毛细管电泳用溶液的毛细管电泳法得到的电泳图谱的一例，图3的(B)示出通过使用实施例4的毛细管电泳用溶液的毛细管电泳法得到的电泳图谱的一例，图3的(C)示出通过使用比较例2的毛细管电泳用溶液的毛细管电泳法得到的电泳图谱的一例；
图4的(A)示出通过使用实施例5的毛细管电泳用溶液的毛细管电泳法得到的电泳图谱的一例，图4的(B)示出通过使用比较例3的毛细管电泳用溶液的毛细管电泳法得到的电泳图谱的一例，图4的(C)示出通过使用比较例4的毛细管电泳用溶液的毛细管电泳法得到的电泳图谱的一例；
图5示出通过使用实施例3的毛细管电泳用溶液的毛细管电泳法得到的电泳图谱的一例。
具体实施方式
本发明在一种方式中，基于以下见解：在毛细管电泳法的泳动中当使分离对象的物质组和非表面活性剂型的两性离子物质存在时，可以通过使电泳中的电流值降低来防止发热，由此可以提高分析精度。即，本发明在一种方式中涉及试样分析方法，包括通过毛细管电泳进行试样中的分析对象物质的分离和／或检测，在pH缓冲物质和非表面活性剂型的两性离子物质的存在下进行分析对象物质的分离和／或检测。另外，本发明在其它方式中涉及试样分析方法，包括将试样导入填充有电泳缓冲液的毛细管流路，以及对所述流路的全部或一部分施加电压来进行毛细管电泳，进行所述试样中的分析对象物质的分离和／或检测，在pH缓冲物质和非表面活性剂型的两性离子物质的存在下进行分析对象物质的分离和／或检测。[非表面活性剂型的两性离子物质]
在本发明中“非表面活性剂型的”是指在一种或多种实施方式中，不形成胶团。在本发明中“不形成胶团”是指在一种或多种实施方式中，在水性介质中不形成胶团或者实质上不形成胶团。在本发明中，“不形成胶团或者实质上不形成胶团”是指在一种或多种实施方式中，从提高分析精度的观点考虑，优选为临界胶团浓度(CMC)在200mmol／L以上，更优选为在300mmol／L以上，进一步优选为两性离子物质不带有临界胶团浓度。另外，非表面活性剂型的两性离子物质在一种或多种实施方式中，从提高分析精度的观点考虑，优选为不具有pH缓冲作用的物质，更优选为在泳动条件的pH中不发挥或者实质上不发挥pH缓冲作用的物质。在不被限定的一种或多种实施方式中，当作为后述的pH缓冲物质在泳动条件的pH附近具有pKa的物质的浓度是40mmol／L时，即使添加100mmol／L非表面活性剂型的两性离子物质，也优选为pH保持在0.2以下或0.1以下的变动，更优选为不使pH变动或不使pH实质上变动。在本发明中“泳动条件的pH”是指在一种或多种实施方式中，在泳动前被填充在毛细管内的电泳缓冲液(电泳缓冲液)的pH、或者试样或用于调制试样的试样调制液的pH。
在本发明中，作为“两性离子物质”，在不被限定的一种或多种实施方式中，可以举出两性离子或甜菜碱。在本发明中，“两性离子”也称作分子内盐，在一种或多种实施方式中，是指在1分子内带有正电荷和负电荷两者的分子。在本发明中，“甜菜碱”是指在同一分子内的不相邻隣位置带有正电荷和负电荷，不在带有正电荷的原子上结合可解离的氢原子，作为分子全部不带有电荷的化合物。在本发明中，“甜菜碱”在一种或多种实施方式中包括：给出负电荷基团是磺酸基(-SO3 -)的磺酸甜菜碱、给出负电荷的基是羧基(-COO-)的羧基甜菜碱、给出负电荷的基是磷酸基(-PO4 -)的磷酸甜菜碱。非表面活性剂型的两性离子物质在一种或多种实施方式中，从提高分析精度的观点考虑，优选为非表面活性剂型的甜菜碱，更优选地，可举出非表面活性剂型的磺酸甜菜碱和羟基甜菜碱，进一步优选为在同一分子内的不相邻位置具有季铵阳离子和磺酸基(-SO3 -)或羧基(-COO-)的非表面活性剂型的物质，更进一步优选为非表面活性剂型磺酸甜菜碱(NDSB)。作为NDSB的不被限定的一种或多种实施方式，可以举出
[pH缓冲物质]
在本发明中，“pH缓冲物质”是指在一种或多种实施方式中，在泳动条件的pH附近具有pKa或pKb的物质，以及作为其反离子的酸或碱。泳动条件的pH附近在不被限定的一种或多种实施方式中，从提高分析精度的观点考虑，优选为泳动条件在pH的±2.5、±2.0、±1.5或±1.0的范围内。
电泳是通过分析对象物质的电荷状态来进行分离的方法，因此从提高分析精度的观点考虑，优选为将分析中的分析对象物质的电荷状态规定为一定的状态。分析对象物质的电荷状态受在周围的pH或泳动条件的pH中成为正电荷或负电荷的物质的影响，因此优选为添加“pH缓冲物质”，即，在泳动条件的pH附近具有pKa或pKb的物质和作为其反离子的酸或碱，优选为使分析对象物质的电荷状态一定。从而，在本发明中pH缓冲物质是至少一种化合物，也可以是多种类化合物的组合。
在不被限定的一种或多种实施方式中，在泳动条件的pH是pH5.3的情况下，在pH5.3附近添加具有pKa的酸的柠檬酸(pKa=4.8)或丙酸(pKa=4.9)等和作为反离子的碱的钠或精氨酸等，或者，在pH5.3附近添加具有pKa的碱的肌酸酐(pKa=4.83)等和作为反离子的酸的氯等。在不被限定的其它一种或多种实施方式中，在泳动条件的pH是pH7.2的情况下，在pH7.2附近添加具有pKa的酸的磷酸(pKa=7.2)等和作为反离子的碱的钠或精氨酸等，或者，在pH7.2附近添加具有pKa的碱的三羟甲基氨基甲烷(pKa=8.0)等和作为反离子的酸的氯等。
作为pH缓冲物质，在不被限定的一种或多种实施方式中，可以举出有机酸、无机酸、氨基酸和作为其反离子的酸或碱及其组合。作为有机酸，在不被限定的一种或多种实施方式中，可以举出马来酸、酒石酸、琥珀酸、富马酸、邻苯二甲酸、丙二酸、苹果酸、柠檬酸、MES(2-Morpholinoethanesulfonic acid，monohydrate；2-吗啉乙磺酸，一水化物)、ADA(N-(2-Acetamido)iminodiacetic acid，N-(2-乙酰胺基)亚氨基二乙酸)、ACES(N-(2-Acetamido)-2-aminoethanesulfonic acid，N-(2-乙酰胺基)-2-氨基乙磺酸)、BES(N，N-Bis(2-hydroxyethyl)-2-aminoethanesulfonicacid，N，N-双(2-羟乙基)-2-氨基乙磺酸)、MOPS(3-Morpholinopropanesulfonic acid，3-吗啉丙磺酸)、TES(N-Tris(hydroxymethyl)methyl-2-aminoethanesulfonic acid，N-[(三(羟甲基)甲基)]-2-氨基乙磺酸)、HEPES(2-[4-(2-Hydroxyethyl)-1-piperazinyl]ethanesulfonic acid，2-[4-(2-羟乙基)-1-哌嗪基]乙磺酸)、TRICINE(N-[Tris(hydroxymethyl)methyl]glycine，N-[三(羟甲基)甲基]甘氨酸)、PIPES(Piperazine-1，4-bis(2-ethanesulfonic acid)，哌嗪-1，4-双(2-乙磺酸))，POPSO(Piperazine-1，4-bis(2-hydroxy-3-propanesulfonic acid)，dihydrate；哌嗪-1，4-二(2-羟基-3-丙磺酸)，二水化物)、碳酸或其组合等。作为无机酸，在不被限定的一种或多种实施方式中，可以举出磷酸、硼酸。作为氨基酸，可以举出甘氨酸、丙氨酸、亮氨酸或其组合等。在不被限定的一种或多种实施方式中，除了有机酸、无机酸和／或氨基酸还使用碱。作为碱，在不被限定的一种或多种实施方式中，可以举出强碱、弱碱、或二胺化合物等。作为强碱，在不被限定的一种或多种实施方式中，可以举出钠、钾等。作为弱碱，在不被限定的一种或多种实施方式中，可以举出精氨酸、赖氨酸、组氨酸、三羟甲基氨基甲烷、二甲氨基乙醇、三乙醇胺、二乙醇胺、肌酸酐等。作为二胺化合物，可以举出1，4-二氨基丁烷等。
当使用弱碱时，由于与使用强碱的情况比较离子的移动速度慢可以抑制泳动中的电流值。在电渗流的速度中，虽然认为离子的移动速度慢的弱碱形成慢的电渗流的速度，但是由于多数弱碱与强碱比较分子量大，因此电渗流的速度相同或没有更大的损失。从而，pH缓冲物质在不被限定的一种或多种实施方式中，从提高分析精度的观点考虑，优选为含有弱碱。
[离子性的准固定相]
在一种毛细管电泳法中，有使用准固定相的电动色谱。例如，在WO2010-010859中公开了使用含有硫酸软骨素等阴离子性基的化合物，即，离子性的准固定相来分离血中蛋白质。在使用离子性准固定相的毛细管电泳法中，通过使试样中的物质和离子性准固定相在泳动中进行相互作用，将试样中的物质根据与离子性准固定相的亲和性(分配系数的差)进行分离来使分析对象物质从其它物质分离出来。
在使用离子性的准固定相的毛细管电泳法中，提出了将甜菜碱型两性表面活性剂添加到电泳缓冲溶液中(例如，WO2010-010859)。可是，当将甜菜碱型两性表面活性剂添加到电泳缓冲溶液中时，虽然电流值降低，但是存在测定时间长或峰宽度增大的问题。
本发明在另一方式中，基于以下见解：在使用离子性的准固定相的毛细管电泳法的泳动中，当使非表面活性剂型的两性离子物质存在于分离对象的物质组和离子性准固定相相互作用的场中时，能够在抑制电流值的增加的同时缩短测定时间。虽然通过非表面活性剂型的两性离子物质能够在抑制电流值的增加的同时缩短测定时间的详细机理还不清楚，但是被推测如下。即，分离对象的物质组和离子性准固定相的相互作用被非表面活性剂型的两性离子物质阻碍，由此促进分离对象的物质组和离子性准固定相的相互作用的转换。从而，推测缩短测定时间。可是，本发明也可以不限定于该机理地进行解释。
从而，本发明在另一方式中涉及试样分析方法，包括通过毛细管电泳进行试样中的分析对象物质的分离和／或检测，在pH缓冲物质和非表面活性剂型的两性离子物质的存在下进行分析对象物质的分离和／或检测。根据本方式，提供能够提高分析精度并缩短测定时间的使用了毛细管电泳的试样的分析方法。
在本发明中，“离子性的准固定相”是指在一种或多种实施方式中，用于毛细管电泳法的物质，以将试样中的物质根据亲和性(分配系数的差)进行分离来使试样中的分析对象物质从其它物质分离出来的目的，即，以提高分离精度为目的被使用的离子性的物质。离子性的准固定相在一种或多种实施方式中，根据试样和／或分析对象物质，可以选择使用已经被使用或今后能被使用的离子性准固定相。离子性的准固定相在一种或多种实施方式中，也可以是阴离子性或阳离子性的高分子。所述高分子从提高分析精度和缩短测定时间的观点考虑，也可以是多糖类。
[分析对象物质]
在本发明中，作为“分析对象物质”，在不被限定的一种或多种实施方式中，可以举出蛋白质、生物体内物质、血液中物质等，作为蛋白质的具体例可以举出血红蛋白、白蛋白、球蛋白等。作为血红蛋白，在不被限定的一种或多种实施方式中，可以举出糖化血红蛋白、HbA1c、变异血红蛋白、小血红蛋白、修饰血红蛋白等，更具体地，可以举出稳定型HbA1c(s-HbA1c)、血红蛋白A0(HbA0)、血红蛋白A1a(HbA1a)、血红蛋白A1b(HbA1b)、血红蛋白A1d(HbA1d)、血红蛋白A1e(HbA1e)、血红蛋白A2(HbA2)、血红蛋白S(HbS、镰状红血球血红蛋白)、血红蛋白F(HbF、胎儿血红蛋白)、血红蛋白M(HbM)、血红蛋白C(HbC)、血红蛋白D(HbD)、血红蛋白E(HbE)、高铁血红蛋白、氨甲酰化血红蛋白、乙酰化血红蛋白、醛化血红蛋白和不稳定型HbA1c(1-HbA1c)等。作为生物体内物质和血中物质等，在不被限定的一种或多种实施方式中，可以举出胆红素、激素、代谢物质等。作为激素可以举出促甲状腺激素、促肾上腺皮质激素、绒膜促性腺激素、胰岛素、胰高血糖素、肾上腺髓质激素、肾上腺素、去甲肾上腺素、雄性激素、雌性激素、孕激素、醛固酮、皮质醇等。作为使用所述离子性的准固定相的情况的分析对象物质，在不被限定的一种或多种实施方式中，可以举出糖化血红蛋白、变异血红蛋白、小血红蛋白、修饰血红蛋白及其组合。
在本发明中，“试样”是指在不被限定的一种或多种实施方式中，从试样原料调制的物质或试样原料本身。作为试样原料，在不被限定的一种或多种实施方式中，可以举出含有上述分析对象物质的物质和／或生物体试样。作为生物体试样，在不被限定的一种或多种实施方式中，包括血液、含有红血球成分的血液由来物、唾液、髓液等。作为血液，可以举出从生物体采集的血液，在不被限定的一种或多种实施方式中，可以举出动物的血液、哺乳类的血液、人的血液。作为含有红血球成分的血液由来物，可以举出作为从血液被分离或调制的物质的、含有红血球成分的物质，在不被限定的一种或多种实施方式中，可以举出除去了血浆的血球部分、血球浓缩物、血液或血球的冻结干燥物、将全血进行溶血处理的溶血试样、离心分离血液、自然沉淀血液、洗涤血球等。
在使用了毛细管电泳法的试样分析中，有时以使分析的正确性或再现性提高为目的而使用校正用物质(Calibration Material)。另外，以管理或维持分析的正确性或再现性为目的而使用精度对照用物质(ControlMaterial)。因此，在本发明中的“试样”或“试样原料”在不被限定的一种或多种实施方式中，能含有校正用物质或精度对照用物质。在本发明中“校正用物质”，例如，含有用于装置的校正等的标准物质，“精度对照用物质”含有用于分析的正确性和／或再现性的管理或维持的试样，例如，可以举出对照血清、混合血清、对照全血和标准液等。
在不被限定的一种或多种实施方式中，当分析对象物质如血红蛋白或HbA1c那样具有正电荷时，离子性准固定相从提高分析精度和缩短测定时间的观点考虑，优选为具有阴离子性基的多糖类。作为具有阴离子性基的多糖类，可以举出硫酸化多糖类、羧酸化多糖类、磺酸化多糖类和磷酸化多糖类，从提高分析精度和缩短测定时间的观点考虑，优选为硫酸化多糖类和羧酸化多糖类。作为硫酸化多糖类，在不被限定的一种或多种实施方式中，从提高分析精度和缩短测定时间的观点考虑，可以举出硫酸软骨素、肝素、类肝素、褐藻素或其盐等，其中优选为硫酸软骨素或其盐。作为硫酸软骨素可以举出硫酸软骨素A、硫酸软骨素C、硫酸软骨素D、硫酸软骨素E等。作为羧酸化多糖类，可以举出藻酸、透明质酸或其盐等。当具有阴离子性基的多糖类是盐时，作为反离子，可以举出碱金属、碱土类金属、胺化合物、有机碱等的离子。作为羧酸化多糖类的盐，例如，钠盐、钾盐、锂盐、钙盐、铵盐、Tris盐、精氨酸盐、赖氨酸盐、组氨酸盐、三羟甲基氨基甲烷盐、二甲氨基乙醇盐、三乙醇胺盐、二乙醇胺盐、肌酸酐盐等。作为羧酸化多糖类，在不被限定的一种或多种实施方式中，从提高分析精度和缩短测定时间的观点考虑，优选为藻酸或其盐(例如，藻酸钠)。另外，在分析对象物质是血红蛋白或HbA1c的一种或多种实施方式中，从提高分析精度的观点考虑，优选为使用pH是3.0～6.9或4.0～6.0的毛细管电泳用溶液和／或电泳缓冲液来进行根据毛细管电泳的分析对象物质的分离和／或检测。
[毛细管电泳用溶液]
在本发明中，“毛细管电泳用溶液”在不被限定的一种或多种实施方式中，是指能够作为在毛细管电泳前被填充到毛细管流路中的电泳缓冲液、将试样导入到毛细管后代替试样用于泳动的电泳缓冲液、用于调制这些电泳缓冲液的溶液、或用于调制试样的溶液(以下，称作“试样调制液”)中的至少一种使用的溶液。在毛细管电泳前被填充到毛细管流路中的电泳缓冲液和将试样导入到毛细管后代替试样用于泳动的电泳缓冲液既可以是相同的液体组合，也可以不同。
本发明在一种方式中涉及毛细管电泳用溶液，所述毛细管电泳溶液含有pH缓冲物质、非表面活性剂型的两性离子物质和水。本发明的毛细管电泳用溶液在一种或多种实施方式中，可以用于本发明的试样分析方法，由此，可以有助于提高试样分析的分析精度。
本发明在另一种方式中涉及毛细管电泳用溶液，所述毛细管电泳用溶液含有离子性的准固定相、pH缓冲物质、非表面活性剂型的两性离子物质和水。本发明的毛细管电泳用溶液在一种或多种实施方式中，能够用于本发明的试样分析方法，由此，能够有助于提高试样分析的分析精度并缩短测定时间。
在本发明的试样分析方法中，本发明的毛细管电泳用溶液从提高分析精度的观点考虑，至少作为试样调制液被使用。在本发明的试样分析方法的不被限定的一种或多种实施方式中，本发明的毛细管电泳用溶液可以在以下的情况中被使用；
只作为试样调制液被使用的情况；
作为电泳缓冲液或用于调制该电泳缓冲液的溶液，以及试样调制液被使用的情况；
作为将试样导入到毛细管后代替试样用于泳动的电泳缓冲液或用于调制该电泳缓冲液的溶液，以及试样调制液被使用的情况；
只作为电泳缓冲液或用于调制该电泳缓冲液的溶液被使用的情况；
只作为将试样导入到毛细管后代替试样用于泳动的电泳缓冲液或用于调制该电泳缓冲液的溶液被使用的情况；
作为电泳缓冲液或用于调制该电泳缓冲液的溶液、将试样导入到毛细管后代替试样用于泳动的电泳缓冲液或用于调制该电泳缓冲液的溶液，以及试样调制液被使用的情况。
以何种实施方式使用本发明的毛细管电泳用溶液来进行本发明的试样分析方法，本领域技术人员可以根据分析对象物质、pH缓冲物质、非表面活性剂型的两性离子物质和离子性的准固定相(当使用时)适当地判断。
〔非表面活性剂型的两性离子物质〕
关于对非表面活性剂型的两性离子物质的说明和实施方式如上所述。当将本发明的毛细管电泳用溶液用作电泳缓冲液时，在一种或多种实施方式中，从提高分析精度的观点考虑，在本发明的毛细管电泳用溶液中的非表面活性剂型的两性离子物质的含量是10～2000mM，优先为100～1000mM，更优选为200～600mM。
〔pH缓冲物质〕
关于对pH缓冲物质的说明和实施方式如上所述。当将本发明的毛细管电泳用溶液用作电泳缓冲液时，在一种或多种实施方式中，从提高分析精度的观点考虑，在本发明的毛细管电泳用溶液中的pH缓冲物质的含量是5～500mM，优选为10～300mM、更优选为20～100mM。
〔离子性准固定相〕
关于对离子性准固定相的说明和实施方式如上所述。当本发明的毛细管电泳用溶液用作电泳缓冲液时，当以缩短测定时间的目的使用离子性的准固定相时，在一种或多种实施方式中，从提高分析精度和缩短测定时间的观点考虑，在本发明的毛细管电泳用溶液中的离子性准固定相的含量是0.001～10w／v％，优选为0.1～5w／v％。
〔水〕
本发明的毛细管电泳用溶液含有作为介质的水。在本发明中，“作为介质的水”在一种或多种实施方式中当本发明的毛细管电泳用溶液含有缓冲液时包括该缓冲液中所含的水。作为水，能使用蒸馏水、离子交换水、纯水和超纯水等。
〔保存剂〕
本发明的毛细管电泳用溶液可以含有用于抑制微生物的繁殖等的保存剂，例如，可以含有叠氮化钠、羟苯乙酯、ProClin等。
〔毛细管电泳用溶液的pH〕
本发明的毛细管电泳用溶液的pH根据试样和／或分析对象物质可以选择使用已经被使用或今后能被使用的pH的范围。pH的调整在一种或多种实施方式中，可以根据需要通过添加酸或碱而进行。在一种或多种实施方式中，当分析对象物质是血红蛋白时，毛细管电泳用溶液的pH从提高分析精度的观点考虑优选为3.0～6.9或4.0～6.0。上述的pH是在25℃的毛细管电泳用溶液的pH，可以使用pH仪来测定，是电极浸渍后40分后的数值。
〔其它成分〕
本发明的毛细管电泳用溶液在一种或多种实施方式中，从作为试样调制液处理试样原料的(例如，促进血球的溶血)观点考虑还可以含有非离子性表面活性剂。在本发明的毛细管电泳用溶液中的非离子性表面活性剂的浓度在一种或多种实施方式中，考虑到不溶成分的可溶化优选为0.01w／v％以上，更优选为0.05w／v％以上。另外，考虑到容易操作优选为2w／v％以下，更优选为1w／v％以下。
〔有机酸、碱〕
另外，本发明的毛细管电泳用溶液在一种或多种实施方式中还能含有有机酸或碱。在使用以阳离子性物质或阴离子性物质覆盖毛细管内壁的毛细管来在毛细管电泳溶液中分别使用阴离子性准固定相或阳离子性准固定相的情况下存在阴离子性准固定相或阳离子性准固定相电结合到毛细管内壁上覆盖毛细管内壁的情况。这时，当准固定相的分子量大时，准固定相不能完全地覆盖毛细管内壁，存在在准固定相的间隙部分上毛细管内壁的阳离子性物质或阴离子性物质露出到表面的情况。这时，当在毛细管内使液体通过的毛细管电泳用溶液或其它液体含有例如具有2个以上羧基、磺酸基等酸性官能基的有机酸，或者含有例如2个以上氨基等碱性官能基的碱时，有机酸的1个酸性官能基结合到毛细管内壁的阳离子性物质上，或者碱的1个碱性官能基结合到阴离子性物质上，剩余的有机酸的酸性官能基或碱的碱性官能基通过露出到毛细管内壁上，可以成有效的阴离子性或阳离子性。这样，作为有机酸，可以举出马来酸、酒石酸、琥珀酸、富马酸、邻苯二甲酸、丙二酸、苹果酸、柠檬酸、ADA、PIPES、POPSO等，作为碱，有精氨酸、赖氨酸等。从而，本发明的毛细管电泳用溶液也可以含有这些有机酸。这些有机酸也可以是与pH缓冲物质相同的物质。
另外，在一种或多种实施方式中，当使用以阳离子性物质覆盖了毛细管内壁的毛细管，毛细管内壁成阴离子性时，优选为选择具有作为碱的1个碱性官能基以及容易成为羟基等阴离子性的官能基的化合物。例如，有三羟甲基氨基甲烷、二甲氨基乙醇、三乙醇胺、二乙醇胺等。当使用以阴离子性物质覆盖了毛细管内壁的毛细管，毛细管内壁成阳离子性时，希望选择具有作为酸的1个酸性官能基以及容易成为伯～叔氨基等阳离子性的官能基的化合物。例如，有ACES、4-氨基安息香酸、3-氨基安息香酸等。当使用2价以上的酸和2价以上的碱时，液体的粘性提高，有电渗流的速度变慢，或者由于离子的速度降低分析时间的延迟发生的情况。但是，通过使用如上所述的碱和酸的组合，例如，作为碱的1个碱性官能基和容易成为羟基等阴离子性的官能基的化合物，能够在液体的粘性不变化的情况下，维持电渗流的速度、维持分析时间那样地分析。
从而，本发明在一种方式中涉及的试样分析方法是试样的分析方法，包括：将试样导入填充有电泳缓冲液的毛细管流路，以及对所述流路的全部或一部分施加电压来进行毛细管电泳，进行所述试样中的分析对象物质的分离和／或检测，还包括使含有阴离子性的准固定相以及具有2个以上酸性官能基的酸的液体，或者含有1个碱性官能基以及具有容易变成阴离子性的官能基的弱碱化合物的液体与以阳离子性物质覆盖了毛细管内壁的毛细管接触。
[毛细管电泳用溶液的调制方法]
本发明的毛细管电泳用溶液在一种或多种实施方式中，可以通过以将pH缓冲物质、非表面活性剂型的两性离子物质和水，以及根据需要的离子性的准固定相的混合以使最终含量控制在上述的各范围内，由此进行调制。作为其他方式，也可以将毛细管电泳用溶液作为浓缩物来调制。
[试样分析方法]
在本发明的试样分析方法中的“通过毛细管电泳进行试样中的分析对象物质的分离和／或检测”在一种或多种实施方式中包括：将试样导入填充有电泳缓冲液的毛细管流路，以及对所述流路的全部或一部分施加电压来进行毛细管电泳，进行所述试样中的分析对象物质的分离和／或检测。
在本发明的试样分析方法中的“分析对象物质的分离和／或检测”也可以包括通过光学手法检测由毛细管电泳分离的分析对象物质的工序。作为通过光学手法的检测，例如，可以举出吸光度的测定。吸光度的波长可以根据试样、分析对象物质的种类适当决定。
本发明的试样分析方法还可以包括解析由光学手法得到的电泳图谱的工序。当在连续地取样的同时进行分离(毛细管电泳)时，从所得到的电泳图谱难以个别地分析试样中的分析对象物质，但是通过进行解析处理，可以个别地分离／分析试样中的分析对象物质。解析工序也可以包括通过计算处理电泳图谱，根据迁移率(分离时间)来得到分离的电泳图谱，也可以包括基于在处理后的电泳图谱中的各峰的高度和／或峰面积，求出试样中的分析对象物质的成分比。作为计算处理，例如，可以举出微分处理、差分处理。
在本发明的试样分析方法中的毛细管流路在一种或多种实施方式中是内径为100μM以下的管。管的截面形状没有特别的限制，可以是圆、矩形、其它形状。另外，虽然毛细管的长度没有特别地限制，但是本发明的试样分析方法例如是10～150mm或20～60mm。
在本发明的试样分析方法中的毛细管电泳优选为使用毛细管流路被微芯片化了的毛细管电泳芯片来进行。电泳芯片的大小在一种或多种实施方式中是长度10～200mm、宽度1～60mm、厚度0.3～5mm，或者长度30～70mm、宽度1～60mm、厚度0.3～5mm。毛细管电泳芯片的不被限定的实施方式后述。
在本发明的试样分析方法中，也可以在对分析足够量的试样被供应到流路之后，代替试样将电泳缓冲液和／或清洗液导入流路。这时，电泳缓冲液既可以与被填充到流路中的电泳缓冲液相同，也可以不同。
[分析对象物质的测定方法]
本发明还作为其它形式涉及试样中的分析对象物质的测定方法，包括使用本发明的试样分析方法来测定试样中的分析对象物质。试样和分析对象物质如上所述。分析对象物质的不被限定的一种实施方式是血红蛋白、HbA1c、或者作为糖尿病诊断的指标的稳定型HbA1c。另外，本发明的测定方法在不被限定的一种或多种实施方式中，测定作为糖尿病诊断的指标的稳定型HbA1c及其血红蛋白成分。从而，本发明还作其它形式涉及的HbA1c的测定方法包括使用本发明的试样分析方法来测定HbA1c，从进行糖尿病的诊断的观点考虑，优选为使用本发明的试样分析方法来将稳定型HbA1c与其它血红蛋白成分分离而测定。
[试样分析用盒]
本发明还作为其它形式涉及的试样分析用盒包括本发明的毛细管电泳用溶液、以及毛细管电泳芯片。在本发明的盒中，毛细管电泳芯片在不被限定的一种或多种实施方式中，可以举出如下毛细管电泳芯片，包括试样保持槽、电泳缓冲液保持槽和毛细管流路，所述试样保持槽和所述电泳缓冲液保持槽通过所述毛细管流路连通。本发明的测定用盒在不被限定的一种或多种实施方式中还可以包括校正用物质和精度对照用物质。
以下，对本发明的试样分析方法说明不被限定的一种实施方式。
(实施方式1)
将使用图1所示的毛细管电泳芯片，试样原料是全血，分析对象物质是血红蛋白的情况作为例子进行说明。
图1是示出用于本发明的试样分析方法的毛细管电泳芯片的构成的不被限定的一种或多种实施方式的概念图。图1所示的毛细管电泳芯片1是在下基板2b上层压有上基板2a的构成。在上基板2a上形成2个通孔，通过被以下基板2b密封来形成试样保持槽4和电泳缓冲液保持槽5。在下基板2b上形成I字状的沟，通过在该沟的上部层压上基板2a形成毛细管流路3。试样保持槽4和电泳缓冲液保持槽5用毛细管流路3连通。在距试样保持槽4xmm和距电泳缓冲液保持槽5ymm的位置是检测部6。毛细管流路3的长度(x＋y)根据毛细管电泳芯片的长度被适当决定，在不被限定的一种或多种实施方式中是10～150mm或20～60mm。毛细管流路3的内径在不被限定的一种或多种实施方式中是100μm以下、10～100μm或25～75μm。另外，流路3的形状没有特别的限制，可以是圆、矩形、其它形状。毛细管电泳芯片全部的大小在不被限定的一种或多种实施方式中是长度10～200mm、宽度1～60mm、厚度0.3～5mm，或者长度30～70mm、宽度1～60mm、厚度0.3～5mm。
毛细管流路3的材质可以举出玻璃、溶融石英、塑料等。作为塑料，例如，可以举出聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)、聚碳酸酯、聚苯乙烯、聚四氟乙烯(PTFE)、聚醚醚酮(PEEK)等。在不被限定的一种或多种实施方式中，也可以用含有阴离子性基的化合物、含有阳离子性基的化合物、无极性化合物等覆盖毛细管流路3的内壁。例如，也可以用甲硅烷基化剂、含有阴离子性基的多糖类、含有官能基的化合物等覆盖。利用甲硅烷基化剂等对毛细管流路3的内壁的覆盖，例如，可以与国际公开2008／029685号、国际公开2008／13465号、特开2009-186445号公报、特愿2011-239365号所述的方法等同样地进行。另外，内壁也可以通过流通毛细管电泳用溶液或其它液体，由所述液中所含有的准固定相等物质覆盖。另外，毛细管流路3也可以是市售毛细管。
虽然试样保持槽4和电泳缓冲液保持槽5的容积根据流路的内径和长度等适当决定，但是例如，分别在1～1000mm3的范围，优选为5～100mm3的范围。试样保持槽4和电泳缓冲液保持槽5也可以分别包括用于在毛细管流路3的两端施加电压的电极。
毛细管流路3、试样保持槽4和电泳缓冲液保持槽5抑制试样和电泳缓冲液的蒸发，考虑到降低浓度变化，优选为根据需要通过密封材等覆盖上表面。
接着，对图1所示的使用了毛细管电泳芯片的试样的分析方法的一例进行说明。
首先，将本发明的毛细管电泳用溶液作为电泳缓冲液填充到毛细管电泳芯片的电泳缓冲液保持槽5，通过毛细管现象将所述电泳缓冲液填充到毛细管流路3。
接着，将试样配置到在毛细管流路3中填充了本发明的毛细管电泳用溶液的所述毛细管电泳芯片的试样保持槽4。
配置到试样保持槽4的试样可以通过由本发明的毛细管电泳用溶液稀释作为试样原料的全血而调制。试样原料的稀释率例如是1.2～100倍，优选为2～30倍、更优选为3～15倍。另外，当在试样原料中含有能给分离能力带来影响的程度的离子成分时，例如，试样原料的稀释率是2～1000倍，优选为5～300倍，更优选为10～200倍。
接着，在毛细管流路3的两端，即，试样保持槽4和电泳缓冲液保持槽5之间施加电压。由此，进行从试样保持槽4向毛细管流路3导入试样以及在毛细管流路3中分离，含有血红蛋白的试样从试样保持槽4向电泳缓冲液保持槽5移动。施加到毛细管流路3两端的电压例如是0.5～10kV，优选为0.5～5kV。
而且，在指定的位置进行测定。例如，可以通过吸光度测定等的光学手法进行测定。当分析对象物质是血红蛋白时，例如，优选为进行波长415nm的吸光度的测定。
进行测定的位置，即，分离需要的长度(在图1中的x)可以根据毛细管流路3的长度等适当决定。例如，当毛细管流路3的长度是10～150mm时，是距毛细管流路3的试样保持槽4侧的端部5～140mm、10～100mm或15～50mm的位置。
可以通过进行如上所述的分析来进行血红蛋白的测定，优选为可以将HbA1c和其它血红蛋白成分，进一步优选为可以将作为糖尿病诊断的指标的稳定型HbA1c和其它血红蛋白成分分离从而测定。作为其它血红蛋白成分，可以举出不稳定型HbA1c、HbS、HbF、HbA2、HbC等。并且，通过解析所得到的电泳图谱，例如，可以测定HbA1c的比率(％HbA1c)或HbA1c的量。因此，本发明的试样分析方法可以用于糖尿病的预防、诊断和治疗等用途。
在上述实施方式中，作为试样原料使用溶血处理了全血的溶血试样，虽然将使用以试样调制液稀释溶血试样的试样的情况作为例子进行了说明，但是本发明并不限定于此。例如，分析对象试样既可以是直接从生物体采集的试样原料(例如，溶血了的血液)本身，又可以是以溶媒(本发明的毛细管电泳用溶液)稀释了试样原料的试样。例如，试样原料既可以是含有血液的血液试样，又可以是含有含血红蛋白的市售品的试样。作为血液试样没有特别的限定，例如可以举出溶血处理了全血等含血球的物质的溶血试样等。所述溶血处理没有特别的限定，例如可以举出超声波处理、冻结解冻处理、加压处理、浸透压处理、表面活性剂处理等。所述浸透压处理没有特别的限定，也可以用低渗液等处理全血等含血球的物质。作为所述低渗液没有特别的限定，例如可以举出水、缓冲液等。所述缓冲液没有特别的限定，例如也可以含有前述的缓冲剂、添加剂等。作为所述表面活性剂处理没有特别的限定，例如可以举出使用非离子性表面活性剂等的处理。作为所述非离子性表面活性剂没有特别的限定，例如可以举出聚乙二醇辛基苯基醚(商品名“Triton(注册商标)X一100”)等。
在根据本发明的试样分析方法的血红蛋白的分析中，在不被限定的一种或多种实施方式中，在本发明的毛细管电泳用溶液中也可以含有阴离子性的离液序列高的离子，例如，可以与特开2009-186445号报等所述的方法等同样地进行。
另外，在根据本发明的试样分析方法的血红蛋白的分析中，在不被限定的一种或多种实施方式中，在本发明的毛细管电泳用溶液中也可以含有作为含有2个以上羧基的酸性物质，所述酸性物质是至少2个羧基的酸解离常数(pKa)比电泳缓冲液的pH低2.5、2.0、1.5或1.0或低更多的物质，例如，可以与特开2011-149934号报等所述的方法等同样地进行。作为所述酸性物质，在不被限定的一种或多种实施方式中有反式-1，2-环己二胺-N，N，N’，N’-四乙酸(CyDTA)、1，1-环己二乙酸、(1α，2α，4α)-1，2，4-环己三羧酸、1，2，3，4，5，6-环己六羧酸、L-谷氨酸、D-酒石酸、L-酒石酸、富马酸、柠檬酸、天冬氨酸、邻苯二甲酸、D-苹果酸等。
另外，在根据本发明的试样分析方法的血红蛋白的分析中，在不被限定的一种或多种实施方式中，在本发明的毛细管电泳用溶液中，也可以含有具有烷基作为疏水部、具有糖作为亲水部的非离子性表面活性剂，在试样中，可以含有甜菜碱型两性表面活性剂，例如，可以与WO2008-136321等所述的方法等同样地进行。
另外，在通过本发明的试样分析方法的血红蛋白的分析中，在不被限定的一种或多种实施方式中，在本发明的毛细管电泳用溶液中，也可以含有用于均一化血红蛋白的性状的血红蛋白变性剂，例如，也可以含有叠氮化钠、铁氰化钾等。
[测定值的计算方法]
在使用如上所述的试样分析方法来测定试样中的分析对象物质的情况中，存在计算分析对象物质的相对浓度作为测定值的情况。例如，存在以HbA1c％(=稳定型HbA1C量／HbA量×100)或HbA1c mmol／mol(=稳定型HbA1C量／HbA量×1000)为单位计算稳定型HbA1C相对于HbA(成人型Hb)的比率作为测定值的情况。但是，有试样中大量含有作为HbA以外的血红蛋白成分即变异血红蛋白或小血红蛋白的情况。作为变异血红蛋白，有HBS、HbE、HbD、HbM等，作为小血红蛋白，有HbF、HbA2等。这些变异血红蛋白或小血红蛋白也与HbA同样地发生糖化，生成糖化变异血红蛋白或糖化小血红蛋白。
存在使用酶或抗体来测定稳定型HbA1c的方法，一般通过测定稳定型HbA1c浓度和血红蛋白浓度将稳定型HbA1c的比率作为测定值求出。在这些方法中当测定含有大量变异血红蛋白或小血红蛋白的试样时，存在由于酶或抗体的特异性只能测定稳定型HbA1c的浓度的情况，以及测定除了稳定型HbA1c以外也含有糖化变异血红蛋白或糖化小血红蛋白的浓度的情况。血红蛋白浓度的测定和在多数情况下不区别HbA和变异血红蛋白或小血红蛋白而作为总血红蛋白浓度测定，因此在除了稳定型HbA1c以外也含有糖化变异血红蛋白或糖化小血红蛋白的浓度的情况下，稳定型HbA1c的比率的值不受变异血红蛋白或小血红蛋白的影响，或者即使受到影响也是比较轻微的影响，但是在只测定稳定型HbA1c浓度的情况下，稳定型HbA1c的比率的值由于变异血红蛋白或小血红蛋白的影响变低。
与此相对，将血红蛋白分离成各种组分来测定的分离分析法，例如，在利用HPLC的阳离子交换色谱或等电点色谱、毛细管电泳、凝胶电泳等中，存在能够分离稳定型HbA1C、糖化变异血红蛋白、糖化小血红蛋白、HbA、变异血红蛋白、小血红蛋白等的情况。在这样的分离分析法中，根据该分离的方法，存在能够将稳定型HbA1c从其它血红蛋白成分分离的情况、稳定型HbA1c和糖化变异血红蛋白或糖化小血红蛋白不能分离的情况、能够分离HbA和变异血红蛋白或小血红蛋白的情况、HbA和变异血红蛋白或小血红蛋白不能分离的情况。
即使在能够将稳定型HbA1c从其它血红蛋白成分分离的情况下，当不区别计算HbA和变异血红蛋白或小血红蛋白时，也算大了血红蛋白的量，结果是错误地算低了稳定型HbA1c的比率。为了防止这样的错误，通过只使用除去了变异血红蛋白或小血红蛋白的HbA的量来计算，求出正确的稳定型HbA1c的比率的值。作为计算的一例，可以用式子：稳定型HbA1c％=稳定型HbA1c量／(全血红蛋白量－变异血红蛋白量)×100％、稳定型HbA1c％=稳定型HbA1c量／(全血红蛋白量－小血红蛋白量)×100％求出。另一方面，在不能分离稳定型HbA1c和糖化变异血红蛋白或糖化小血红蛋白来测定的情况下，希望使用合并了HbA和变异血红蛋白或小血红蛋白的值。作为计算的一例，可以用式子：稳定型HbA1c％=(稳定型HbA1c量＋糖化变异血红蛋白量)／(含有HbA和变异血红蛋白的血红蛋白量)×100％、稳定型HbA1c％=(稳定型HbA1c量＋糖化小血红蛋白量)／(含有HbA和小血红蛋白的血红蛋白量)×100％求出。
另外，存在将小血红蛋白或变异血红蛋白相对于全血红蛋白的比率作为测定值以变异血红蛋白的％的方式，例如，以HbF％或HbS％的方式来算出的情况。但是，存在每种血红蛋白不被作为1个峰分离的情况，例如，存在HbA被分为稳定型HbA1c或不稳定型HbA1c或除此以外的HbA的情况。在这样的情况下，希望合计来自HbA的各成分的量来计算HbA的量，或者将从全血红蛋白量减去了小血红蛋白或变异血红蛋白的量的值作为HbA的量。作为计算的一例，可以用式子：变异血红蛋白％=变异血红蛋白量／(全血红蛋白量－变异血红蛋白量)×100％、小血红蛋白％=小血红蛋白量／(稳定型HbA1c量＋不稳定型HbA1c量＋HbA0量)×100％求出。
作为一种实施方式，从图5的电泳图谱算出稳定型HbA1c％、HbF％、HbA％。图5的电泳图谱是将含有HbF、稳定型HbA1c、HbA0和HbS的试样使用后述的实施例3的毛细管电泳用溶液以与实施例3同样的条件进行毛细管电泳的结果的一例。
各血红蛋白的量是从各峰末端的吸光度减去开端的吸光度求得的。在稳定型HbA1c中不含有糖化HbF和糖化HbS。
稳定型HbA1c％、HbF％、HbA％能够进行如下的计算。
稳定型HbA1c％=21／349×100％=6.0％
HbF％=62／(62＋21＋349＋298)×100％=8.5％
HbA％=(21＋349)／(62＋21＋349＋298)×100％=50.7％
即，本发明能涉及以下的一种或多种实施方式；
[A1] 一种试样的分析方法，包括
通过毛细管电泳进行试样中的分析对象物质的分离和／或检测，在pH缓冲物质和非表面活性剂型的两性离子物质的存在下进行分析对象物质的分离和／或检测。
[A2] 一种试样的分析方法，包括
将试样导入填充了电泳缓冲液的毛细管流路，以及
对所述流路的全部或一部分施加电压来进行毛细管电泳，进行所述试样中的分析对象物质的分离和／或检测，其特征在于，
在pH缓冲物质和非表面活性剂型的两性离子物质的存在下进行分析对象物质的分离和／或检测。
[A3] 如[A1]或[A2]所述的试样分析方法，其中，在离子性的准固定相、pH缓冲物质和非表面活性剂型的两性离子物质的存在下进行分析对象物质的分离和／或检测。
[A4] 如[A1]至[A3]中任一项所述的试样分析方法，其中，所述试样含有pH缓冲物质和非表面活性剂型的两性离子物质。
[A5] 如[A1]至[A4]中任一项所述的试样分析方法，其中，所述试样含有离子性的准固定相、pH缓冲物质和非表面活性剂型的两性离子物质。
[A6] 如[A1]至[A5]中任一项所述的试样分析方法，其中，非表面活性剂型的两性离子物质是不形成胶团的两性离子物质。
[A7] 如[A1]至[A6]中任一项所述的试样分析方法，其中，非表面活性剂型的两性离子物质是不具有pH缓冲作用的物质。
[A8] 如[A1]至[A7]中任一项所述的试样分析方法，其中，非表面活性剂型的两性离子物质是非表面活性剂型的甜菜碱。
[A9] 如[A1]至[A8]中任一项所述的试样分析方法，其中，非表面活性剂型的两性离子物质是在同一分子内的不相邻位置具有季铵阳离子、以及磺酸基(-SO3 -)或羧基(-COO-)的物质。
[A10] 如[A1]至[A9]中任一项所述的试样分析方法，其中，pH缓冲物质是其pKa或pKb的值被包含在泳动条件的pH的±2.0的范围内的物质。
[A11] 如[A3]至[A10]中任一项所述的试样分析方法，其中，离子性的准固定相是阴离子性或阳离子性的高分子。
[A12] 如[A1]至[A11]中任一项所述的试样分析方法，其中，试样是含有血红蛋白的试样。
[A13] 如[A1]至[A12]中任一项所述的试样分析方法，其中，试样作为分析对象物质，含有被选自由稳定型HbA1c(S-HbA1c)、血红蛋白A0(HbA0)、血红蛋白A1a(HbA1a)、血红蛋白A1b(HbA1b)、血红蛋白A1d(HbA1d)、血红蛋白A1e(HbA1e)、血红蛋白A2(HbA2)、血红蛋白S(HbS、镰状红细胞血红蛋白)、血红蛋白F(HbF、胎儿血红蛋白)、血红蛋白M(HbM)、血红蛋白C(HbC)、血红蛋白D(HbD)、血红蛋白E(HbE)、高铁血红蛋白、氨甲酰化血红蛋白、乙酰化血红蛋白、醛化血红蛋白和不稳定型HbA1c(1一HbA1c)构成的组的物质。
[A14] 如[A1]至[A13]中任一项所述的试样分析方法，其中，毛细管电泳的电泳缓冲液的pH是3.0～6.9。
[A15] 如[A1]至[A14]中任一项所述的试样分析方法，其中，离子性的准固定相是具有阴离子性基的多糖类。
[A16] 一种毛细管电泳用溶液含有pH缓冲物质、非表面活性剂型的两性离子物质和水。
[A17] 如[A16]所述的毛细管电泳用溶液，其中，还含有离子性的准固定相。
[A18] 如[A16]或[A17]所述的毛细管电泳用溶液，其中，非表面活性剂型的两性离子物质是不形成胶团的两性离子物质。
[A19] 如[A16]至[A18]中任一项所述的毛细管电泳用溶液，其中，非表面活性剂型的两性离子物质是不具有pH缓冲作用的物质。
[A20] 如[A16]至[A19]中任一项所述的毛细管电泳用溶液，其中，非表面活性剂型的两性离子物质是非表面活性剂型的甜菜碱。
[A21] 如[A16]至[A20]中任一项所述的毛细管电泳用溶液，其中，非表面活性剂型的两性离子物质是在同一分子内的不相邻位置具有季铵阳离子、以及磺酸基(-SO3 -)或羧基(-COO-)的物质。
[A22] 如[A16]至[A21]中任一项所述的毛细管电泳用溶液，其中，pH缓冲物质是其pKa或pKb的值被包含在泳动条件的pH的±2.0的范围内的物质。
[A23] 如[A17]至[A22]中任一项所述的毛细管电泳用溶液，其中，离子性的准固定相是阴离子性或阳离子性的高分子。
[A24] 如[A17]至[A23]中任一项所述的毛细管电泳用溶液，其中，离子性的准固定相是具有阴离子性基的多糖类。
[A25] 如[A16]至[A24]中任一项所述的毛细管电泳用溶液，其中，电泳缓冲液的pH是3.0～6.9。
[A26] 一种试样分析用盒，包括[A16]至[A25]中任一项所述的毛细管电泳用溶液和毛细管电泳芯片，
所述毛细管电泳芯片是包括试样保持槽、电泳缓冲液保持槽和毛细管流路，所述试样保持槽和所述电泳缓冲液保持槽通过所述毛细管流路连通的电泳芯片。
[A27] 如[A26]所述的试样分析用盒，其中，还包含校正用物质和／或精度对照用物质。
[A28] 一种试样分析方法，包括：
将试样导入填充了电泳缓冲液的毛细管流路，以及
对所述流路的全部或一部分施加电压来进行毛细管电泳来进行所述试样中的分析对象物质的分离和／或检测，还包括
使含有阴离子性的准固定相以及具有2个以上酸性官能基的酸的液体，或者含有1个碱性官能基以及具有容易变成阴离子性的官能基的弱碱化合物的液体与以阳离子性物质覆盖了毛细管内壁的毛细管接触。
实施例
以下，通过实施例进一步详细地说明本发明，但是这些只作为例示，本发明并不局限于这些实施例。
实施例1～4和比较例1～2
[1.毛细管电泳用溶液的调制]
混合40mM柠檬酸、1w／v％硫酸软骨素C钠(和光纯药工业公司制造)、0.1w／v％分散剂LS一110(花王公司制造)，添加二甲氨基乙醇来将pH调整到5.3，调制比较例1的毛细管电泳用溶液(表1)。
添加NDSB一201(3-(1-Pyridino)-1-pronane sulfonate，3-(1-吡啶)-1-丙磺酸盐，非表面活性剂型磺酸甜菜碱，Affymetrix公司制造)以使得该比较例1的毛细管电泳用溶液的最终浓度为500mM和250mM，分别调制实施例1和2的毛细管电泳用溶液(表1)。另外，作为比较例2的毛细管电泳用溶液调制与比较例1相同的毛细管电泳用溶液，添加甜菜碱(三甲基甘氨酸，非表面活性剂型甜菜碱、和光纯药工业公司制造)以使得该比较例2的毛细管电泳用溶液的最终浓度为500mM，调制实施例3的毛细管电泳用溶液，添加NDSB-211(Dimethyl(2-hydroxyethyl)ammonium propanesulfonate，二甲基(2-羟乙基)丙磺酸铵，非表面活性剂型磺酸甜菜碱，Affymetrix公司制造)以使得该比较例2的毛细管电泳用溶液的最终浓度为250mM，调制实施例4的毛细管电泳用溶液(表2)。
[2.试样原料的准备]
将使用加入抗凝固剂的采血管采集的健全人的全血作为试样原料。
[3.分离装置(毛细管电泳芯片)]
作为试样分析用的毛细管电泳装置，使用图1所示的毛细管电泳芯片1。该毛细管电泳芯片1是在下基板2b上层压上基板2a的构成。在上基板2a上形成2个通孔，通过被下基板2b密封来形成试样保持槽4和电泳缓冲液保持槽5。在下基板2b上形成I字状的沟，通过在该沟的上部层压上基板2a形成毛细管流路3。试样保持槽4和电泳缓冲液保持槽5用毛细管流路3连通。毛细管流路3的截面积是0.04×0.04mm，试样保持槽4和电泳缓冲液保持槽5间的距离是30mm。在距试样保持槽420mm和电泳缓冲液保持槽510mm的位置是检测部6。
〔毛细管电泳芯片A和B的制造〕
毛细管电泳芯片A中，使蛋白质(血红蛋白)吸附在上述毛细管电泳芯片1的流路内，并用硫酸软骨素进行涂覆。具体地，使血红蛋白溶液填满毛细管充分地疏水吸附后，将含有40mM的柠檬酸和1w／v％的硫酸软骨素的溶液(pH5.3)流通到毛细管来进行涂覆。
毛细管电泳芯片B以硅烷偶联剂(3-氨丙基三甲氧硅烷)处理上述毛细管电泳芯片1的流路内从而导入氨基，并用硫酸软骨素进行涂覆。具体地，将含有40mM的柠檬酸和1w／v％的硫酸软骨素的溶液(pH5.3)通液到毛细管来进行涂覆。
[4.毛细管电泳]
使用实施例1、2和比较例1的毛细管电泳用溶液以及毛细管电泳芯片A来以下述条件A进行毛细管电泳。另外，使用实施例3、4和比较例2的毛细管电泳用溶液以及毛细管电泳芯片B来以下述条件B进行毛细管电泳。所得到的电泳图谱示于图2和图3，在表2和3中示出所测定的平均电流值的相对值。通过平均从电泳开始到结束的电极间的电流值算出平均电流值。
〔测定装置〕
毛细管电泳芯片的毛细管电泳使用爱科来公司制造的装置来进行。在毛细管电泳芯片1的检测部6中，测定在415nm的波长处的吸光度。吸光度的测定从电泳开始到结束以0.02秒间隔连续地进行。
〔泳动条件A〕
1：将比较例1的毛细管电泳用溶液9μL添加到毛细管电泳芯片A上的电泳缓冲液保持槽5中，将比较例1的毛细管电泳用溶液填充到毛细管3内。
2：接着，将以实施例1、2和比较例1的各毛细管电泳用溶液稀释试样原料25倍而调制的试样9μL添加到芯片上的试样保持槽中。
3：接着，使试样保持槽4与正电极、电泳缓冲液保持槽5与负电极接触，施加1800V的电压来开始电泳。
4：在检测部中测定415nm的吸光度，得到电泳图谱。另外，在施加电压的过程中测定电流值。进行90秒的电泳。
〔泳动条件B〕
1：将比较例2的毛细管电泳用溶液9μL添加到毛细管电泳芯片B上的电泳缓冲液保持槽5中，将比较例2的毛细管电泳用溶液填充到毛细管3内。
2：接着，将以实施例3、4和比较例2的各毛细管电泳用溶液稀释试样原料25倍而调制的试样9μL添加到芯片上的试样保持槽中。
3：接着，使试样保持槽4与正电极，电泳缓冲液保持槽5与负电极接触，施加1800V的电压来开始电泳。
4：在检测部中测定415nm的吸光度，得到电泳图谱。另外，在电压施加过程中测定电流值。进行电泳90秒。
表1
表2
从图2和图3看出，以添加了非表面活性剂型两性离子物质的毛细管电泳用溶液调制试样而使用的实施例1～4与未添加的比较例1和2相比检测时间变短。
另外，如图2所示，比较例1中检测出了高铁血红蛋白，与此相对，实施例1和2中抑制了高铁血红蛋白的产生。这时，实施例1和2比比较例1更能抑制电泳中的电流值的增加(表1)。
并且，如图3所示，实施例3和4比比较例2更能抑制峰宽度的增大。这时，实施例3和4比比较例2更能抑制电泳中的电流值的增加(表2)。
毛细管电泳芯片A和B虽然毛细管流路3的内壁处理条件不同，但是短时间的测定和电流值增加的抑制的效果共通。另外，实施例1～4虽然非表面活性剂型两性离子物质不同，但是短时间的测定和电流值增加的抑制的效果共通。
实施例5和比较例3～4
[1.毛细管电泳用溶液的调制]
与比较例1同样地调制比较例3的毛细管电泳用溶液。
添加NDSB-201以使得该比较例3的毛细管电泳用溶液的最终浓度为250mM，调制实施例5的毛细管电泳用溶液(与实施例2相同)。另外，添加十六烷基磺酸甜菜碱(商品名SB3-16，东京化成工业公司制造)以使得比较例3的毛细管电泳用溶液的最终浓度为1.0v／v％，调制比较例4的毛细管电泳用溶液。[2.试样原料和分离装置]
将前述的全血作为试样原料使用。毛细管电泳芯片使用所述毛细管电泳芯片B。[3.毛细管电泳]
使用实施例5和比较例3、4的毛细管电泳用溶液以及毛细管电泳芯片B来以下述条件C进行毛细管电泳。在图2和3中示出所得到的电泳图谱，在表4中示出所测定的平均电流值的相对值。
〔测定装置〕
毛细管电泳芯片的毛细管电泳使用与前述相同的装置。
〔泳动条件C〕
1：将实施例5和比较例3、4的各毛细管电泳用溶液9μL添加到毛细管电泳芯片B上的电泳缓冲液保持槽5中，将毛细管电泳用溶液填充到毛细管3内。
2：接着，将以实施例5和比较例3、4的各毛细管电泳用溶液稀释试样原料25倍而调制的试样9μL添加到芯片上的试样保持槽中。
3：接着，使试样保持槽4与正电极、电泳缓冲液保持槽5与负电极接触，施加1600V的电压来开始电泳。
4：在检测部中测定415nm的吸光度，得到电泳图谱。另外，在施加电压过程中测定电流值。进行电泳60秒。表3
从表3和图4的实施例5的结果确认了即使在泳动开始前在流路内存在非表面活性剂型两性离子物质的情况下也对抑制电流值和缩短分析时间有效果。
另外，从表3和图4的比较例4的结果确认了在代替非表面活性剂型两性离子物质使用表面活性剂型的两性离子物质的情况下对抑制电流值有效果而对缩短分析时间无效果。
Claims (28)
1.一种试样的分析方法，包括：
通过毛细管电泳进行试样中的分析对象物质的分离和／或检测，其中，
在pH缓冲物质和非表面活性剂型的两性离子物质的存在下进行分析对象物质的分离和／或检测。
2.一种试样的分析方法，包括：
将试样导入填充有电泳缓冲液的毛细管流路，以及
对所述流路的全部或一部分施加电压来进行毛细管电泳，并进行所述试样中的分析对象物质的分离和／或检测，其特征在于，
在pH缓冲物质和非表面活性剂型的两性离子物质的存在下进行分析对象物质的分离和／或检测。
3.如权利要求1或2所述的试样分析方法，其中，在离子性的准固定相、pH缓冲物质和非表面活性剂型的两性离子物质的存在下进行分析对象物质的分离和／或检测。
4.如权利要求1至3中任一项所述的试样分析方法，其中，所述试样含有pH缓冲物质和非表面活性剂型的两性离子物质。
5.如权利要求1至4中任一项所述的试样分析方法，其中，所述试样含有离子性的准固定相、pH缓冲物质和非表面活性剂型的两性离子物质。
6.如权利要求1至5中任一项所述的试样分析方法，其中，非表面活性剂型的两性离子物质是不形成胶团的两性离子物质。
7.如权利要求1至6中任一项所述的试样分析方法，其中，非表面活性剂型的两性离子物质是不具有pH缓冲作用的物质。
8.如权利要求1至7中任一项所述的试样分析方法，其中，非表面活性剂型的两性离子物质是非表面活性剂型的甜菜碱。
9.如权利要求1至8中任一项所述的试样分析方法，其中，非表面活性剂型的两性离子物质是在同一分子内的不相邻位置具有季铵阳离子以及磺酸基(-SO3 -)或羧基(-COO-)的物质。
10.如权利要求1至9中任一项所述的试样分析方法，其中，pH缓冲物质是其pKa或pKb的值被包含在泳动条件的pH的±2.0的范围内的物质。
11.如权利要求3至10中任一项所述的试样分析方法，其中，离子性的准固定相是阴离子性或阳离子性的高分子。
12.如权利要求1至11中任一项所述的试样分析方法，其中，试样是含有血红蛋白的试样。
13.如权利要求1至12中任一项所述的试样分析方法，其中，试样作为分析对象物质，含有被选自由稳定型HbA1c(s-HbA1c)、血红蛋白A0(HbA0)、血红蛋白A1a(HbA1a)、血红蛋白A1b(HbA1b)、血红蛋白A1d(HbA1d)、血红蛋白A1e(HbA1e)、血红蛋白A2(HbA2)、血红蛋白S(HbS、镰状红细胞血红蛋白)、血红蛋白F(HbF、胎儿血红蛋白)、血红蛋白M(HbM)、血红蛋白C(HbC)、血红蛋白D(HbD)、血红蛋白E(HbE)、高铁血红蛋白、氨甲酰化血红蛋白、乙酰化血红蛋白、醛化血红蛋白和不稳定型HbA1c(1一HbA1c)构成的组中的物质。
14.如权利要求1至13中任一项所述的试样分析方法，其中，毛细管电泳的电泳缓冲液的pH是3.0～6.9。
15.如权利要求1至14中任一项所述的试样分析方法，其中，离子性的准固定相是具有阴离子性基的多糖类。
16.一种毛细管电泳用溶液，含有pH缓冲物质、非表面活性剂型的两性离子物质和水。
17.如权利要求16所述的毛细管电泳用溶液，其中，还含有离子性的准固定相。
18.如权利要求16或17所述的毛细管电泳用溶液，其中，非表面活性剂型的两性离子物质是不形成胶团的两性离子物质。
19.如权利要求16至18中任一项所述的毛细管电泳用溶液，其中，非表面活性剂型的两性离子物质是不具有pH缓冲作用的物质。
20.如权利要求16至19中任一项所述的毛细管电泳用溶液，其中，非表面活性剂型的两性离子物质是非表面活性剂型的甜菜碱。
21.如权利要求16至20中任一项所述的毛细管电泳用溶液，其中，非表面活性剂型的两性离子物质是在同一分子内的不相邻位置具有季铵阳离子以及磺酸基(-SO3 -)或羧基(-COO-)的物质。
22.如权利要求16至21中任一项所述的毛细管电泳用溶液，其中，pH缓冲物质是其pKa或pKb的值被包含在泳动条件的pH的±2.0的范围内的物质。
23.如权利要求17至22中任一项所述的毛细管电泳用溶液，其中，离子性的准固定相是阴离子性或阳离子性的高分子。
24.如权利要求17至23中任一项所述的毛细管电泳用溶液，其中，离子性的准固定相是具有阴离子性基的多糖类。
25.如权利要求16至24中任一项所述的毛细管电泳用溶液，其中，电泳缓冲液的pH是3.0～6.9。
26.一种试样分析用盒，包括权利要求16至25中任一项所述的毛细管电泳用溶液和毛细管电泳芯片，
所述毛细管电泳芯片是包括试样保持槽、电泳缓冲液保持槽和毛细管流路，所述试样保持槽和所述电泳缓冲液保持槽通过所述毛细管流路连通的电泳芯片。
27.如权利要求26所述的试样分析用盒，其中，还包含校正用物质和／或精度对照用物质。
28.一种试样分析方法，包括：
将试样导入填充有电泳缓冲液的毛细管流路，以及
对所述流路的全部或一部分施加电压来进行毛细管电泳，并进行所述试样中的分析对象物质的分离和／或检测，还包括：
使含有阴离子性的准固定相以及具有2个以上酸性官能基的酸的液体，或者含有1个碱性官能基以及具有容易变成阴离子性的官能基的弱碱化合物的液体与以阳离子性物质覆盖毛细管内壁的毛细管接触。
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