CN103936670B - 2-氰基-3-甲基吡啶的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了2-氰基-3-甲基吡啶的合成方法，包括以下步骤：向反应釜中加入3-甲基吡啶，缓慢分多次在搅拌条件下加入五氧化二磷，搅拌30分钟；溶液冷却至温度5-10℃，缓慢滴加浓硝酸，控制滴加速度，整个滴加过程控制反应液的温度不超过10℃，滴加完毕后反应3小时；将反应液缓慢打入到装氰化钠和液碱混合溶液的反应釜中，控制打入速度以避免产生白烟，滴加完毕后反应8小时；向溶液中加入二氯甲烷，萃取有机相，蒸干二氯甲烷后，即可2-氰基-3-甲基吡啶晶体。本发明利用五氧化二磷和浓硝酸实现吡啶环的活化，相对于传统工艺原料成本低，毒性小，反应工序和能耗少，废液排放少，易于工业化生产，降低了生产成本及环境成本。
Description
技术领域
本发明涉及一种药物中间体2-氰基-3-甲基吡啶的合成方法，属于有机合成领域。
背景技术
2-氰基-3-甲基吡啶是重要的有机合成中间体，常用于抗过敏药物卢帕他定、抗组胺药物氯雷他啶以及奥美拉唑、丁洛地尔等药物合成的起始原料,随着科学技术的进步，该化合物的新用途正在不断被开发应用。
2-氰基-3-甲基吡啶通常是由3-甲基吡啶直接氰化得到，实验室合成路径较多，但能够实现工业应用的相对较少，目前能够工业应用的2-氰基-3-甲基吡啶合成方法主要有以下三类：
第一类是氨氧化法（相关文献包括：原东德专利:DD241903；TetrabutylammoninmPeroxydisulfate in Organic Synthesis X.An Efficient Nickel-Catalyzed One-PotSynthesis of Nitriles from Aldehydes by Oxidation with TetrabutylammoniumPeroxydisulfate,Chen,et al.Synthesis,2000）。此类方法工业化应用较多，但其氧化选择性差，通常直接得到2-，5-，4-多种位置取代的氰基吡啶，难以分离。
第二类方法是利用氰根离子直接与活化的吡啶集团（N-氧化3-甲基吡啶、N-烷基或酰基吡啶盐）反应得到目标产物，（相关文献包括：世界知识产权组织专利:WO20011017970,2001；1-Acyloxypyridinium Ion:The Reactive Intermediate in a Modified Reissert-HenzeReaction,Fife,et al.,Heterocycles,1984；Preparation of cyanopyridines by directcyanation,Katritzky,et al.Synthesis,2005），这一方法步骤繁琐，综合收率一般低于55%。目前我国生成2-氰基-3甲基吡啶主要采用这类方案。
第三类方法是伯胺、伯醇及相应的酰胺通过脱氢、脱羧反应获得（相关文献包括：Tetrabutylammonium Peroxydisulfate in Organic Synthesis;XIII.A Simple and HighlyEfficient One-Pot Synthesis of Nitriles by Nickel-Catalyzed Oxidation of PrimaryAlcohols with Tetrabutylammonium Peroxydisulfate，Katritzky,et al.1990)。这类方法原料成本较高，不具有实际意义。
目前国内应用较多的2-氰基-3-甲基吡啶的生产工艺是以3-甲基吡啶为原料，将3-甲基吡啶用氧化得到N-氧化吡啶，与硫酸二甲酯成盐后得到2-硫酸单甲酯-3-甲基吡啶，然后将其加入到氰化钠水溶液中直接氰化得到产品。此工艺步骤多，产率一般低于55%，且硫酸二甲酯应用现场要求较高。
发明内容
本发明的目的是为克服上述现有技术的不足，提供一种2-氰基-3-甲基吡啶合成产率高，生产成本低，能够实现工业化生产的新工艺。
为实现上述目的，本发明采用下述技术方案：
一种2-氰基-3-甲基吡啶的合成方法，包括以下合成步骤：
（1）向反应釜中加入3-甲基吡啶，缓慢分多次在搅拌条件下加入五氧化二磷，搅拌30分钟；
（2）将步骤（1）的溶液冷却至温度5-10℃，缓慢滴加质量浓度为60-68%的浓硝酸，控制滴加速度以避免产生棕色烟雾，整个滴加过程控制反应液的温度为5-10℃，滴加完毕后反应2-4小时,向反应后的溶液中缓慢加入质量浓度为30%液碱调节pH至7.5左右；
（3）将步骤（2）的反应液缓慢打入到装有氰化钠和液碱混合溶液的反应釜中，混合溶液中氰化钠的质量浓度为20-25%,液碱的质量浓度为10%,控制打入速度以避免产生白烟，滴加完毕后反应7-9小时；
（4）向步骤（3）溶液中加入与反应液的体积比为0.5-0.7：1的二氯甲烷，萃取有机相，蒸干二氯甲烷后，即可获得白色2-氰基-3-甲基吡啶晶体。
反应方程式如下：
为保证反应的产率较高，本发明步骤（1）、（2）和（3）中，3-甲基吡啶：五氧化二磷：浓硝酸：氰化钠和液碱混合溶液的质量比为（7～10）：（1～2）：（7～10）：（11～17），优选为8.5：1：8：15。
步骤（2）中，优选的浓硝酸的滴加速度为每分钟0.5-0.8L。
步骤（2）中，优选的反应时间为3小时。
步骤（3）中，优选的氰化钠的质量浓度为22%。
步骤（3）中，优选的反应时间为8小时。
本发明利用五氧化二磷原位脱去硝酸中的水产生五氧化二氮，然后利用五氧化二氮氧化吡啶后，生成N-硝基吡啶盐，N-硝基吡啶盐很容易在发生2-位的加成反应的同时消去亚硝酸，直接原位生成2-氰基-3甲基吡啶。直接在氮原子上进行硝基保护，硝酸的浓度越大越好，但从成本考虑，优选市售的浓硝酸。
本发明所用到的化学原料均为化学纯，所用的液碱即质量浓度为10%-30%氢氧化钠水溶液。
本发明的有益效果是：
1、本发明以3-甲基吡啶为原料，利用五氧化二磷、浓硝酸直接活化吡啶环后，不经分离直接进行氰化，获得的2-氰基-3-甲基吡啶的平均产率高于85%。
2、本发明利用五氧化二磷和浓硝酸实现吡啶环的活化，相对于传统工艺原料成本低，毒性小，反应工序和能耗少，废液排放少，易于工业化生产，降低了生产成本及环境成本。
3、整个反应在封闭的反应体系中进行，除了最终的萃取和蒸发工序外，不存在其他的分离环节，可以有效避免氰化过程中有毒废气的排放。
4、萃取工序的二氯甲烷可以循环回收利用；废液利用双氧水处理，检测氰化物指标合格后，浓缩冷却可以分离获得硝酸钠，实现了废液的回收再利用，降低了生产成本。
附图说明
图1为本发明实施例1合成产物的1H NMR谱图；
图2为2-氰基-3-甲基吡啶标准品液相色谱图；
图3为本发明实施案例1合成产物的高效液相色谱图（色谱条件：检测波长317nm;流动相纯甲醇；测试样品纯度高于95%）；
图4：本发明实施案例2合成产物的高效液相色谱图（色谱条件：检测波长317nm;流动相纯甲醇；测试样品纯度高于95%）。
具体实施方式
下面通过具体实例对本发明进行进一步的阐述，应该说明的是，下述实施例仅是为了解释本发明，并非对其内容进行限定。
实施例1：
（1）向500L带机械搅拌器的反应釜中加入85Kg3-甲基吡啶，分多次在搅拌条件下缓慢加入10kg五氧化二磷，搅拌30分钟后，得黄色乳浊液；
（2）将步骤（1）的溶液冷却至5℃，缓慢滴加80kg质量浓度为68%的浓硝酸，控制滴加速度为每分钟0.6L，以避免产生棕色烟雾，并控制滴加过程中反应液的温度不超过10℃，两小时滴加完毕，滴加完毕后反应3小时，得亮黄色溶液；用质量浓度为30%液碱136kg调pH至7.5。
（3）将步骤（2）的反应液缓慢打入装有150Kg氰化钠和液碱混合溶液的1000L反应釜中，混合溶液中氰化钠的质量浓度为22%,液碱的质量浓度为10%,控制打入速度以避免产生白烟，滴加完毕后反应8小时；
（4）向步骤（3）的溶液中加入200L二氯甲烷，萃取有机相，蒸干二氯甲烷后，获得97kg白色2-氰基-3-甲基吡啶晶体，核磁共振图谱见图1，液相图谱见图3，以3-甲基吡啶计算，综合收率为90%。
实施例2：
（1）向500L带机械搅拌器的反应釜中加入70Kg3-甲基吡啶，在搅拌条件下分多次缓慢加入20kg五氧化二磷，搅拌30分钟后，得黄色乳浊液；
（2）将步骤（1）的溶液冷却至5℃，缓慢滴加70kg质量浓度为60%的浓硝酸，缓慢滴加，控制滴加速度为每分钟0.5L，以避免产生棕色烟雾，并控制滴加过程中反应液的温度不超过10℃，三小时滴加完毕，滴加完毕后反应2小时，得亮黄色溶液；以质量浓度为30%液碱140kg调pH至7.8。
（3）将步骤（2）的反应液缓慢打入装有165Kg氰化钠和液碱混合溶液的1000L反应釜中，混合溶液中氰化钠的质量浓度为20%,液碱的质量浓度为10%,控制打入速度以避免产生白烟，滴加完毕后反应7小时；
（4）向步骤（3）的溶液中加入180L二氯甲烷，萃取有机相，蒸干二氯甲烷后获得74kg白色2-氰基-3-甲基吡啶晶体，合成产物的液相图谱见图4，以3-甲基吡啶计算，综合收率为83.5%。
实施例3：
（1）向500L带机械搅拌器的反应釜中加入100Kg3-甲基吡啶，分多次在搅拌条件下缓慢加入15kg五氧化二磷，搅拌30分钟后，得黄色乳浊液；
（2）将步骤（1）的溶液冷却至8℃，缓慢滴加100kg质量浓度为68%的浓硝酸，控制滴加速度为每分钟0.7L，以避免产生棕色烟雾，并控制滴加过程中反应液的温度不超过10℃，两小时滴加完毕，滴加完毕后常温反应4小时，得亮黄色溶液；以质量浓度为30%液碱180kg调pH至7.5。
（3）将步骤（2）的反应液缓慢打入装有110Kg氰化钠和液碱混合溶液的1000L反应釜中，混合溶液中氰化钠的质量浓度为25%,液碱的质量浓度为10%，控制打入速度以避免产生白烟，滴加完毕后反应9小时；
（4）向步骤（3）的溶液中加入200L二氯甲烷，萃取有机相，蒸干二氯甲烷后获得108kg白色2-氰基-3-甲基吡啶晶体，以3甲基吡啶计算，综合收率为85%。
实施例4：
（1）向500L带机械搅拌器的反应釜中加入90Kg3-甲基吡啶，在搅拌条件下分多次缓慢加入15kg五氧化二磷，搅拌30分钟后，得黄色乳浊液；
（2）将步骤（1）的溶液冷却至5℃，缓慢滴加85kg质量浓度为65%的浓硝酸，缓慢滴加，控制滴加速度为每分钟0.8L，以避免产生棕色烟雾，并控制滴加过程中反应液的温度不超过10℃，三小时滴加完毕，滴加完毕后反应2小时，得亮黄色溶液；以质量浓度为30%液碱150kg调ph至7.2。
（3）将步骤（2）的反应液缓慢打入装有135Kg氰化钠和液碱混合溶液的1000L反应釜中，混合溶液中氰化钠的质量浓度为23%,液碱的质量浓度为10%,控制打入速度以避免产生白烟，滴加完毕后反应8小时；
（4）向步骤（3）的溶液中加入190L二氯甲烷，萃取有机相，蒸干二氯甲烷后获得96.5kg白色2-氰基-3-甲基吡啶晶体，以3-甲基吡啶计算，综合收率为84.7%。
实施例5：
（1）向500L带机械搅拌器的反应釜中加入95Kg3-甲基吡啶，在搅拌条件下分多次缓慢加入10kg五氧化二磷，搅拌30分钟后，得黄色乳浊液；
（2）将步骤（1）的溶液冷却至5℃，缓慢滴加75kg质量浓度为60%的浓硝酸，缓慢滴加，控制滴加速度为每分钟0.6L，以避免产生棕色烟雾，并控制滴加过程中反应液的温度不超过10℃，三小时滴加完毕，滴加完毕后反应2小时，得亮黄色溶液；以质量浓度为30%液碱130kg调ph至7.4。
（3）将步骤（2）的反应液缓慢打入装有145Kg氰化钠和液碱混合溶液的1000L反应釜中，混合溶液中氰化钠的质量浓度为22%,液碱的质量浓度为10%，控制打入速度以避免产生白烟，滴加完毕后反应7小时。
（4）向步骤（3）的溶液中加入200L二氯甲烷，萃取有机相，蒸干二氯甲烷后获得105kg白色2-氰基-3-甲基吡啶晶体，以3-甲基吡啶计算，综合收率为87.2%。
对比例1：
（1）向500L带机械搅拌器的反应釜中加入85Kg3-甲基吡啶，冷却至5℃，缓慢滴加80kg质量浓度为68%的浓硝酸，缓慢滴加，控制滴加速度为每分钟0.6L，以避免产生棕色烟雾，并控制滴加过程中反应液的温度不超过10℃，两小时滴加完毕，滴加完毕后常温反应3小时，得亮黄色溶液；以质量浓度为30%液碱100kg调pH至7.5。
（2）将步骤（1）的反应液缓慢打入装有150Kg氰化钠和液碱混合溶液的1000L反应釜中，混合溶液中氰化钠的质量浓度为22%,液碱的质量浓度为10%，控制打入速度以避免产生白烟，滴加完毕后反应8小时；
（3）向步骤（2）的溶液中加入200L二氯甲烷，萃取有机相，蒸干二氯甲烷后获得15kg白色2-氰基-3-甲基吡啶晶体，以3-甲基吡啶计算，综合收率为13.9%。
对比例2：
（1）向500L带机械搅拌器的反应釜中加入85Kg3-甲基吡啶，冷却至5℃，缓慢滴加80kg质量浓度为90%的发烟硝酸，缓慢滴加，控制滴加速度为每分钟0.6L，以避免产生棕色烟雾，并控制滴加过程中反应液的温度不超过10℃，五小时滴加完毕，滴加完毕后常温反应3小时，得亮黄色溶液；以质量浓度为30%液碱120kg调pH至7.5。
（2）将步骤（1）的反应液缓慢打入装有150Kg氰化钠和液碱混合溶液的1000L反应釜中，混合溶液中氰化钠的质量浓度为22%,液碱的质量浓度为10%，控制打入速度以避免产生白烟，滴加完毕后反应8小时；
（3）向步骤（2）的溶液中加入200L二氯甲烷，萃取有机相，蒸干二氯甲烷后获得45kg白色2-氰基-3-甲基吡啶晶体，以3-甲基吡啶计算，综合收率为41.7%。
结果表明：采用本发明的技术方案合成2-氰基-3-甲基吡啶在综合收率上明显优于现有技术的合成工艺，实施例与对比例相比，证明本发明技术方案的核心在于五氧化二磷和浓硝酸的选择。
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。
Claims (7)
1.一种2-氰基-3-甲基吡啶的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)向反应釜中依次加入3-甲基吡啶，五氧化二磷，搅拌30分钟；
(2)将步骤(1)的溶液冷却至温度5-10℃，加入质量浓度为60-68％的浓硝酸，整个滴加过程控制反应液的温度为5-10℃，滴加完毕后反应2-4小时，向反应后的溶液中加入质量浓度为30％液碱调节pH为7-8；
(3)将步骤(2)的反应液打入到装有氰化钠和液碱混合溶液的反应釜中，混合溶液中氰化钠的质量浓度为20-25％,液碱的质量浓度为10％，反应7-9小时；
(4)向步骤(3)溶液中加入与反应液的体积比为0.5-0.7的二氯甲烷，萃取有机相，蒸干二氯甲烷后即可获得2-氰基-3-甲基吡啶晶体；
步骤(1)、(2)和(3)中，3-甲基吡啶：五氧化二磷：浓硝酸：氰化钠和液碱混合溶液的质量比为(7～10)：(1～2)：(7～10)：(11～17)；
步骤(2)中，浓硝酸的滴加速度为每分钟0.5-0.8L。
2.根据权利要求1所述的一种2-氰基-3-甲基吡啶的合成方法，其特征在于，步骤(1)、(2)和(3)中，3-甲基吡啶：五氧化二磷：浓硝酸：氰化钠溶液的质量比为8.5：1：8：15。
3.根据权利要求1所述的一种2-氰基-3-甲基吡啶的合成方法，其特征在于，步骤(2)中，浓硝酸滴加完毕后的反应时间为3小时。
4.根据权利要求1所述的一种2-氰基-3-甲基吡啶的合成方法，其特征在于，步骤(3)中，混合溶液中氰化钠的质量浓度为22％。
5.根据权利要求1所述的一种2-氰基-3-甲基吡啶的合成方法，其特征在于，步骤(3)中，反应时间为8小时。
6.根据权利要求1所述的一种2-氰基-3-甲基吡啶的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)向反应釜中加入85Kg3-甲基吡啶，加入10kg五氧化二磷，搅拌30分钟后，得黄色乳浊液；
(2)将步骤(1)的溶液冷却至5℃，滴加80kg质量浓度为68％的浓硝酸，控制滴加速度为每分钟0.6L，并控制滴加过程中反应液的温度不超过10℃，两小时滴加完毕，滴加完毕后反应3小时，得亮黄色溶液；用质量浓度为30％液碱调pH至7.5；
(3)将步骤(2)的反应液打入装有150Kg质量浓度为22％的氰化钠和质量浓度为10％的液碱混合溶液的反应釜中，反应8小时；
(4)向步骤(3)的溶液中加入200L二氯甲烷，萃取有机相，蒸干二氯甲烷后，即得2-氰基-3-甲基吡啶晶体。
7.根据权利要求1所述的一种2-氰基-3-甲基吡啶的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)向反应釜中加入70Kg3-甲基吡啶，加入20kg五氧化二磷，搅拌30分钟后，得黄色乳浊液；
(2)将步骤(1)的溶液冷却至5℃，滴加70kg质量浓度为60％的浓硝酸，控制滴加速度为每分钟0.5L，并控制滴加过程中反应液的温度不超过10℃，三小时滴加完毕，滴加完毕后反应2小时，得亮黄色溶液；以质量浓度为30％液碱调pH至7.8；
(3)将步骤(2)的反应液打入装有165Kg质量浓度为20％的氰化钠和质量浓度为10％的液碱的混合溶液的反应釜中，反应7小时；
(4)向步骤(3)的溶液中加入180L二氯甲烷，萃取有机相，蒸干二氯甲烷后，即得2-氰基-3-甲基吡啶晶体。
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1188104A (zh) * | 1996-10-24 | 1998-07-22 | 日东化学工业株式会社 | 通过汽相氨氧化反应制备碳环或杂环腈的方法 |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| An Improved Synthesis of Homoproline and Derivatives;Robert T. Shuman,et al.;《J. Org. Chem》;19901231;第55卷(第2期);738-741 * |
| Preparation of cyanopyridines by direct cyanation;Katritzky, Alan R. et al.;《Synthesis》;20050310;第2005年卷(第6期);993-997 * |
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