CN103922908A - 具有降血脂作用的木质素类化合物的制备方法及医疗用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及医药技术领域，具体是从五加科植物刺五加中提取、分离获得的具有抑制二脂酰甘油酰基转移酶(DGAT1)活性的新木质素型化合物1-3。经多次体外二脂酰甘油酰基转移酶抑制实验表明，化合物1-3具有明显的DGAT1抑制活性，可在制备治疗和预防高血脂、动脉粥样硬化、肥胖症及其并发症药物中应用，对开发利用中国的药用植物资源具有重要意义。

Description

具有降血脂作用的木质素类化合物的制备方法及医疗用途
技术领域
本发明涉及3个从刺五加中分离得到的具有DGAT1抑制活性的新木质素类化合物，并公开其具有降血脂作用的活性化合物及制备方法，同时还提供了其医疗用途。化合物1-3经多次体外二脂酰甘油酰基转移酶1(Diacylgycerol Acyltransferase, DGAT1)实验表明，该活性组份能够明显的抑制DGAT1活性，可在制备降血脂、抗动脉粥样硬化、降体重及并发症药物中应用，涉及中医药学技术领域。
背景技术
DGAT是一种二脂酰甘油酰基转移酶(Diacylgycerol Acyltransferase, DGAT)，该酶与脂肪代谢、脂类在组织中的沉积有很大关系，它的主要作用机制是使二酰甘油(Diacylgycerol，DAG)加上脂肪酸酰基形成三酰甘油(triacylgycerol, TG)。编码该酶的基因有DGAT1和DGAT2，前者属于ACAT基因家族，后者属于MGAT1基因家族。DGAT1催化酰基化的辅酶A和二酰基甘油合成TG，TG在体内过剩时导致动脉粥样硬化、肥胖、糖尿病、非酒精性脂肪肝等疾病。因此，通过寻找选择性作用于DGAT1的抑制剂，降低血清中三酰甘油的形成，从而调节脂代谢紊乱，降低体重，改善脂肪肝，成为越来越受关注的治疗及预防高脂血症的新途。Zhao等[Zhao G, Souers AJ, Voorbach M, et al. Validation of diacyl glycerolacyltransferase I as a novel target for the treatment of obesity and dyslipidemia using a potent and selective small molecule inhibitor. J Med Chem, 2008, 51: 380-3]报道针对DGAT1化学合成的小分子化合物4a对鼠和人的 DGAT1 有较强的抑制效果，IC50分别为24nmol/L、7 nmol/L，口服化合物4a可使饮食诱导的肥胖小鼠体重减轻，肝脏TG明显减少，而不影响摄食量，且四周内体重未出现反弹。Birch等[Birch AM, Birtles S, Buckett LK, et al. Discovery of a potent, selective, and orally efficacious pyrimidinooxazinyl bicyclooctaneacetic acid diacylglycerol acyltransferase-1 inhibitor. J Med Chem, 2009, 52(6):1558-68]报道的口服有效DGAT1抑制剂(15 nmol/L)对饮食诱导的肥胖小鼠也具有减肥作用。许多医药企业也针对 DGAT1开展临床前研究。
2006年，辉瑞公司的DGAT1抑制剂BAY74-4113 已处于 I 期临床试验；2009 年，诺华的DGAT1抑制剂已进入II临床试验。DGAT1已逐渐成为肥胖、脂代谢紊乱、糖尿病等疾病药物的研究热点。目前还没有以 DGAT1 为靶点的天然降血脂药物上市，这为我们从天然资源里寻找高效、高选择性地小分子DGAT1抑制剂提供了机遇。
刺五加(Acanthopanax senticosus)为五加科植物，生长于我国东北地区、华北地区、河北及山西，朝鲜的北方，日本的北海道，韩国，俄罗斯的远东地区等地。原植物生长于山野、灌丛和林下。主要用于抗肿瘤、抗疲劳、降低全血粘度、防止动脉粥样硬化形成等作用。
本发明是从五加科植物刺五加茎中首次分离得到的3个新的木质素类化合物，经多次药理实验研究表明，该类化合物具有显著抑制DGAT1活性及降血脂作用，经文献检索，未见该类植物具有此方面的报道。
发明内容
本发明提供3个新的木质素类化合物，具有抑制二脂酰甘油酰基转移酶1(DGAT1)的活性。
本发明还进一步提供上述化合物的制备方法，从植物刺五加茎中提取分离。
本发明的另一个目的是提供如上限定的活性组份在生产用于抑制二脂酰甘油酰基转移酶1(DGAT1)的抑制剂。
本发明的3个新的木质素类化合物，具有通式(І)或(Ⅱ)的化学结构： (І)
其中R1为醛基或羟甲基，R2为羟基或甲氧基，R3为氢或羟基
化合物1：R1 =CHO，R2=OCH3，R3=H
化合物2 ：R1=CH2OH，R2=OH，R3=OH
化合物3：如通式(Ⅱ)
(Ⅱ)。
化合物1的化学构型如下：
理化性质如下：黄色粉末，负离子模式点喷雾离子质谱m/z 341 [M-H]-；分子式为C19H18O6；其1H和13C-NMR(CDCI3)图谱如图1、图2。
化合物2的化学构型如下：
理化性质如下：黄色粉末，负离子模式点喷雾离子质谱m/z 345 [M-H]-；分子式为C18H18O7；其1H和13C-NMR(CDCI3)图谱如图3、图4。
化合物3的化学构型如下：
理化性质如下：黄粉末，负离子模式点喷雾离子质谱m/z 369 [M-H]-；分子式为C21H22O6；其1H和13C-NMR(CDCI3)图谱如图5、图6。
本发明三个新的木质素类化合物的提取方法，包括以下步骤：
将干燥粉碎的刺五加(Acanthopanax senticosus)茎1.5-2.0 Kg，加入5倍体积的乙醇溶液，加热回流提取三次。合并乙醇提取液，减压浓缩得浸膏(127 g)。将浸膏溶于1.0-0.6 L水中，成混悬液后用3.0-2.0 L乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯萃取液减压浓缩得乙酸乙酯浸膏(29 g)；将乙酸乙酯浸膏经过200-300目硅胶柱层析，以二氯甲烷：甲醇(V/V, 100:0-1:1)为流动相进行梯度洗脱，收集分离组分利用硅胶薄层层析检测，成份相同的分离组分合并、浓缩后得到A至G共7个分离组分。组分D经C18(150 μm)反相色谱柱层析，用以水：甲醇 (V/V, 10:0-0:10)为流动相进行梯度洗脱，收集分离组分利用硅胶薄层层析检测，成份相同的分离组分合并、浓缩后得到D1至D6共6个分离组分。D5组分利用反相高效液相色谱法得到具有抑制活性的化合物1-3。
将上述步骤制备的D5(600.0 mg)部分，经反相高效液相色谱法，使用C18柱(10 μm, 250×10 mm)，以甲醇：H2O=40:60-55:45(V/V)作为流动相梯度洗脱，流速为2 ml/min，柱温25℃，254 nm波长下检测60 min。收集13.3-16.9 min洗脱液，浓缩得到新的化合物1(15.4 mg)。
将上述步骤制备的D5(600.0 mg)部分，经反相高效液相色谱法，使用C18柱(10 μm, 250×10 mm)，以甲醇：H2O=35:70-45:90(V/V)作为流动相梯度洗脱，流速为2 ml/min，柱温25℃，254 nm波长下检测60 min。收集21.1-23.2 min洗脱液，浓缩收集液得到新的化合物 2 (7.8 mg)。
将上述步骤制备的D5(600.0 mg)部分，经反相高效液相色谱法，使用C18柱(10μm, 250×10 mm)，以甲醇：H2O=40:60-55:45(V/V)作为流动相梯度洗脱，流速为2 ml/min，柱温25℃，254 nm波长下检测60 min。收集23.3-25.9 min洗脱液，浓缩收集液得新化合物3 (9.4 mg)。
本发明三个新化合物的药理活性试验例如下。
试验例 1
三个新化合物的 DGAT1 活性抑制试验
实验方法：DGATl抑制剂的体外检测使用表达在昆虫细胞膜的人类 DGATl作为酶源。将sf9细胞用包含人类DGATl编码序列的重组杆状病毒进行感染，48小时后采集。细胞通过超声溶解法溶解，并在4℃条件下，在40%蔗糖溶液中以28000 rpm转速离心分离1小时，得到所述隔膜。收集，清洗细胞间的隔膜碎片并在液氮中储存。
DGAT1活性检测通过修正的科尔曼(Coleman)所描述的方法进行(methods inEnzymology1992, 209, 98-102)。反应体系中包含：10 μM样品，上述方法得到的0.4 μg膜蛋白质，5 mM MgCl2和1.2 mM sn-1,2-二酰基甘油-丙三醇，用蒸馏水调整总检测体积至200 μl，在试管中培养。通过在上述体系中加入100 μM14C甘油酰基-辅酶A(0.05μCi)进行反应，并于25℃条件下进行温和短暂的震荡。30 min后通过加入1.5 ml 2-丙醇:庚烷:水(80:20:2)终止反应。反应停止后加入l.0 ml庚烷和0.5 ml 0.1M碳酸盐緩冲液(pH9.5)，将放射性三酰甘油产物分离到有机相中，并用2.0 ml的碱性乙醇溶液(乙醇: 0.5 N NaOH: H2O=50:10:40)洗涤一次。 用液体闪烁照相法检测上层庚烷层的放射性来量化DGAT1活性。实验结果如下：
新化合物 IC50 (μM)
化合物1 12.5± 0.6
化合物2 18.3± 1.4
化合物3 25.2± 2.5
Kuraridinea 9.8 ± 0.3
a阳性对照
实验结果显示，当化合物1-3的浓度分别为14.5，18.3，和25.2 μ M时，对DGAT1有50%抑制作用(IC50)，其中化合物1和2的抑制DGAT1活性强于化合物3。
试验例 2 ：
化合物 1-3 分别对高血脂大鼠降体重实验
取健康清洁级的昆明种雄性大鼠80只，基础饲料平衡喂养7 d后，筛选出体重为160～220 g的大鼠60只，随机分组成空白组、模型组、化合物1组、化合物2组、化合物3组，血脂康对照组(XZK)。大鼠通过喂食高脂饲料形成高血脂症动物模型。从实验开始到结束，
实验组分别以化合物1、2和3灌胃(200 mg/kg)；XKW组以血脂康(100 mg/kg)；空白组、模型组灌胃等体积生理盐水。实验结果如下：
组别 实验开始前体重值(g) 试验结束后体重值(g)
空白组 184 317
模型组 248 394
化合物1组 243 361
化合物2组 242 365
化合物3组 244 382
XZK对照组 239 363
实验结果显示：实验组与模型组比较，化合物1和2对高脂饮食所致高血脂大鼠有显著的降体重效果，其降体重效果与血脂康对照组(XZK)相当。因化合物3的结构与化合物1和2结构有所不同，所以其降体重效果弱于化合物1和2组。
试验例 3 ：
化合物 1-3 分别对高血脂大鼠血清 TG 、 TC 及 HDL-C 含量的影响
实验组分别灌胃给化合物1-3(200mg/kg)；正常组和高脂模型组给予等体积生理盐水，对照组灌胃给药血脂康(100 mg/kg)，1次/d，连续灌胃30 d后，断尾取血，测定血清胆固醇(TC)、血清甘油三酯(TG)和血清高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)的含量。实验结果如下：
组别 TG (m mol/L) TC(m mol/L) HDL-C(m mol/L)
空白组 0.97 1. 32 0. 95
模型组 2.41 2.69 0.64
化合物1组 1.47 2.17 0.86
化合物2组 1.54 2.36 0.78
化合物3组 1.59 2.42 0.75
XZK组 1.28 1.96 0.92
实验结果显示，化合物1-3能够降显著低高脂饮食所致高血脂大鼠血清TG和TC水平，提高大鼠血清HDL-C浓度，使其趋近于正常水平，这表明该活性组分具有良好的降血脂功能。
试验例 4
化合物 1-3 对高血脂大鼠血清 MDA 、 SOD 及 GSH-P x 活力的影响
实验组以化合物1-3灌胃给药(200 mg/kg)；正常组和高脂模型组给予等体积生理盐水，对照组灌胃给药血脂康(100 mg/kg)，1次/d，连续灌胃30 d后，断尾取血，测定血清丙二醛(MDA)含量、血清超氧化物歧化酶(SOD)含量和全血谷胱甘肽过氧化氢酶(GSH-Px)活力。实验结果如下：
组别 MDA(mmol/mL) SOD (U/mL) GSH-Px(U/mL)
空白组 6.18 234.53 1591.53
模型组 11.30 182.83 1025.74
化合物1组 6.24 226.64 1461.33
化合物2组 6.36 210.24 1452.23
化合物3组 6.47 218.42 1411.21
XZK组 6.23 221.36 1423.63
实验结果显示，灌胃给化合物1-3，能极显著提高大鼠血清中SOD的活力，并且能显著降低大鼠血清中MDA含量，其中化合物1、2对GSH-Px活力的提升效果优于血脂康(XZK)对照组。
实验结果的评价与解释：高脂血症主要是指血清胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)高于正的脂代谢障碍病症。根据损伤反应学说，动脉粥样硬化首先由高血脂使动脉的内膜受到损伤引起，动脉粥样硬化的发生和发展与血清TC、TG水平有关。高密度脂蛋白(HDL)被认为是一种抗动脉粥样硬化的脂蛋白，其作用机制是充当逆向转运胆固醇的载体，在限制动脉胆固醇的沉积和清除胆固醇上起着重要作用，血液中HDL-C水平与冠心病发病率成负相关，冠心病患者中HDL-C低于正常下限值者约占30%～50%，因此降低血清中TC、TG含量，提高HDL-C含量对预防与治疗高血脂症、动脉粥样硬化及其并发症至关重要。DGAT1基因敲除以及给模型动物使用DGAT1抑制剂的研究中，DGAT1基因敲除或体内DGAT1受抑均可使机体对瘦素的敏感性增加，从而增加能量消耗并改善糖代谢，此外还大幅降低小肠及脂肪细胞对三酰甘油的吸收和合成，从源头上减少体内的三酰甘油的含量。
试验数据显示化合物1-3有显著抑制DGAT1活性(试验例1)；并通过高血脂大鼠降体重实验(试验例2)，充分肯定了其对高脂模型动物降低体重的作用；通过高血脂大鼠血清TG、TC及HDL-C含量变化(试验例3)，证实化合物1-3能显著降低高脂血症大鼠血清中TC和TG水平，提高血清中HDL-C含量；高血脂大鼠血清MDA、SOD及GSH-Px活力变化(试验例4)，表明新木质素类化合物1-3可能具有对抗自由基损伤作用的，从而提高机体的抗氧化能力，减轻脂质过氧化类物质对机体的毒害。综合上述相关试验数据，新木质素类化合物1-3不仅可以应用于高血脂症、动脉粥样硬化，肥胖症及并发症的治疗药物，还可用于制备二脂酰甘油酰基转移酶(DGAT1)的抑制剂。
本发明的积极效果在于：从五加科植物刺五加茎中提取、分离获得的具有抑制DGAT1活性的3个新的木质素化合物，具有明显的DGAT1抑制活性，可在制备高血脂症、动脉粥样硬化，肥胖症及并发症药物应用，对开发利用中国的药用植物资源具有重要意义。
附图说明
图1为本发明化合物1的氢谱图；
图2为本发明化合物1的碳谱图；
图3为本发明化合物2的氢谱图；
图4为本发明化合物2的碳谱图；
图5为本发明化合物3的氢谱图；
图6为本发明化合物3的碳谱图。
具体实施方式
下面结合具体实施实例对本发明进一步阐述，但不限制本发明。
1H-NMR用Bruker –AVANCE Ⅱ500型核磁共振仪测定；MS用VG ZAB-HS或VG-7070型仪测定，除注明外均为EI源(70ev)；所使用的硅胶，包括200-300目和G254为青岛海洋化工厂；所使用的反相C18薄层板为E.Merck公司生产；所使用的反相C18填充剂为日本Mitsubishi Chemical Corporation 生产，血脂康为北京北大维信生物科技有限公司。
实施例 1
木质素类化合物的制备
将干燥粉碎的刺五加(Acanthopanax senticosus)茎1.5-2.0 Kg，加入5倍体积的乙醇溶液，加热回流提取三次。合并乙醇提取液，减压浓缩得浸膏(127 g)。将浸膏溶于1.0-0.6 L水中，成混悬液后用3.0-2.0 L乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯萃取液减压浓缩得乙酸乙酯浸膏(29 g)。
实施例 2
分离化合物1：
将实施例1制备的将乙酸乙酯浸膏经过200-300目硅胶柱层析，用以二氯甲烷：甲醇(V/V, 100:0-1:1)为流动相进行梯度洗脱，收集分离组分利用硅胶薄层层析检测，成份相同的分离组分合并、浓缩后得到A至G共7个分离组分。组分D经C18(150 μm)反相色谱柱层析，以水：甲醇 (V/V, 10:0-0:10)为流动相进行梯度洗脱，收集分离组分利用硅胶薄层层析检测，成份相同的分离组分合并、浓缩后得到D1至D6共6个分离组分。D5(600.0 mg)部分，经反相高效液相色谱法，使用C18柱(10 μm, 250×10 mm)，以甲醇：H2O=40:60-55:45(V/V)作为流动相梯度洗脱，流速为2 ml/min，柱温25℃，254 nm波长下检测60 min。收集13.3-16.9 min洗脱液，浓缩得到新的化合物1(15.4 mg)。其1H和13C-NMR图谱如图1、图2。
实施例 3
分离化合物2：
将实施例1制备的乙酸乙酯浸膏经过200-300目硅胶柱层析，用以二氯甲烷：甲醇(V/V, 100:0-1:1)为流动相进行梯度洗脱，收集分离组分利用硅胶薄层层析检测，成份相同的分离组分合并、浓缩后得到A至G共7个分离组分。组分D经C18(150 μm)反相色谱柱层析，以水:甲醇 (V/V, 10:0-0:10)为流动相进行梯度洗脱，收集分离组分利用硅胶薄层层析检测，成份相同的分离组分合并、浓缩后得到D1至D6共6个分离组分。D5(600.0 mg)部分，经反相高效液相色谱法，使用C18柱(10μm, 250×10 mm)，以甲醇：H2O=35:70-45:90(V/V)作为流动相梯度洗脱，流速为2 ml/min，柱温25℃，254 nm波长下检测60 min。收集21.1-23.2 min洗脱液，浓缩收集液得到新的化合物 2 (7.8 mg)。其1H和13C-NMR图谱如图3、图4。
实施例 4
分离化合物3：
将实施例1制备的将乙酸乙酯浸膏经过200-300目硅胶柱层析，用以二氯甲烷：甲醇(V/V, 100:0-1:1)为流动相进行梯度洗脱，收集分离组分利用硅胶薄层层析检测，成份相同的分离组分合并、浓缩后得到A至G共7个分离组分。组分D经C18(150 μm)反相色谱柱层析，以水:甲醇 (V/V, 10:0-0:10)为流动相进行梯度洗脱，收集分离组分利用硅胶薄层层析检测，成份相同的分离组分合并、浓缩后得到D1至D6共6个分离组分。D5(600.0 mg)部分，经反相高效液相色谱法，使用C18柱(10 μm, 250×10 mm)，以甲醇：H2O=40:60-55:45(V/V)作为流动相梯度洗脱，流速为2 ml/min，柱温25℃，254 nm波长下检测60 min。收集23.3-25.9 min洗脱液，浓缩收集液得新化合物3 (9.4 mg)。其1H和13C-NMR图谱如图5、图6。

Claims (10)

1.本发明的三个新的木质素类化合物，具有通式（I）或（Ⅱ）的化学结构：
（I）
其中R1为醛基或羟甲基，R2为羟基或甲氧基，R3为氢或羟基
化合物1：R1 =CHO，R2=OCH3，R3=H
化合物2 ：R1=CH2OH，R2=OH，R3=OH
化合物3：如通式（Ⅱ）
（Ⅱ）。
2.新化合物1，具有以下的化学结构式：
理化性质如下：黄色粉末，负离子模式点喷雾离子质谱m/z 341 [M-H]-；分子式为C19H18O6；其1H和13C-NMR图谱如图1、图2。
3.新化合物2，具有以下的化学结构式：
理化性质如下：黄色粉末，负离子模式点喷雾离子质谱m/z 345 [M-H]-；分子式为C18H18O7；其1H和13C-NMR图谱如图3、图4。
4.新化合物3，具有以下的化学结构式
理化性质如下：黄粉末，负离子模式点喷雾离子质谱m/z 369 [M-H]-；分子式为C21H22O6；其1H和13C-NMR图谱如图5、图6。
5.根据权利要求1所述新化合物的提取方法，包括以下步骤：
将干燥粉碎的刺五加（Acanthopanax senticosus(RuPr. et Maxim) Harms）茎1.5-2.0 Kg，加入5倍体积的乙醇溶液，加热回流提取三次，合并乙醇提取液，减压浓缩得浸膏（127g），将浸膏溶于1.0-0.6L水中，成混悬液后用3.0-2.0L乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯萃取液减压浓缩得乙酸乙酯浸膏（29g）；将乙酸乙酯浸膏经过200-300目硅胶柱层析，以二氯甲烷：甲醇(V/V, 100:0-1:1)为流动相进行梯度洗脱，收集分离组分利用硅胶薄层层析检测，成份相同的分离组分合并、浓缩后得到A至G共7个分离组分，组分D经C18（150μm）反相色谱柱层析，以水：甲醇 (V/V, 10:0-0:10)为流动相进行梯度洗脱，收集分离组分利用硅胶薄层层析检测，成份相同的分离组分合并、浓缩后得到D1至D6共6个分离组分，D5组分利用反相高效液相色谱法得到具有抑制活性的化合物1-3。
6.根据权利要求2所述化合物1的制备方法，其特征在于：
将权利要求5制备的D5（600.0 mg）部分，经反相高效液相色谱法，使用C18柱(10 μm, 250×10 mm)，以甲醇：H2O=40：60-55：45（V/V）作为流动相梯度洗脱，流速为2 mL/min，柱温25℃，254 nm波长下检测60 min，收集13.3-16.9 min洗脱液，浓缩得到新的化合物1(15.4 mg)。
7.根据权利要求3所述化合物2的制备方法，其特征在于：
将权利要求5制备的D5(600.0 mg)部分，经反相高效液相色谱法，使用C18柱(10 μm, 250×10 mm)，以甲醇：H2O=35：70-45：90（V/V）作为流动相梯度洗脱，流速为2 mL/min，柱温25℃，254 nm波长下检测60 min，收集21.1-23.2 min洗脱液，浓缩收集液得到新的化合物 2 (7.8 mg)。
8.根据权利要求4所述化合物3的制备方法，其特征在于：
将权利要求5制备的D5(600.0 mg)部分，经反相高效液相色谱法，使用C18柱(10 μm, 250×10 mm)，以甲醇：H2O=40：60-55：45（V/V）作为流动相梯度洗脱，流速为2 mL/min，柱温25℃，254 nm波长下检测60 min，收集23.3-25.9 min洗脱液，浓缩收集液得新化合物3 (9.4 mg)。
9.根据权利要求1所述的3个新木质素类化合物在治疗和预防各种高血脂、动脉粥样硬化及其并发症药物中应用。
10.根据权利要求1所述的3个新木质素类化合物在脂代谢紊乱中的降体重用途。
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