CN103919826A - 一种降血脂药物组合物的制备方法及医疗用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种新的药物组合物,即人参和刺五加活性物组成的药物组合物。本发明同时公开了这种新的药物组合物的制备方法。该药物组合物经多次体外二脂酰甘油酰基转移酶1(DiacylgycerolAcyltransferase,DGAT1)抑制实验及体外动物降血脂实验表明,具有明显的DGAT1抑制活性,可在制备治疗和预防高血脂、动脉粥样硬化、肥胖症及其并发症药物中应用,对开发利用中国的药用植物资源具有重要意义。
Description
技术领域
本发明涉及一种新的药物组合物,即人参和刺五加活性物组成的药物组合物,同时公开其制备方法。药物组合物经多次体外二脂酰甘油酰基转移酶1(Diacylgycerol Acyltransferase, DGAT1)实验表明,该组合物能够明显抑制DGAT1活性,可在制备降血脂、抗动脉粥样硬化、肥胖症及其并发症药物中应用,涉及中医药学技术领域。
背景技术
高血脂症主要是指由血清总胆固醇(TC)或三酰甘油(TG)水平过高和(或)血清高密度脂蛋白-胆固醇(HDL-C)水平过低,而引起的一系列严重危害人体健康的疾病。随着人们生活水平的提高,生活方式的改变,人口老龄化的到来,患高血脂症的人群不断增长。研究表明,高血脂是导致动脉粥样硬化的元凶,而动脉硬化是导致心脑血管疾病(心绞痛、心肌梗塞、偏瘫)的罪魁祸首。由高血脂引发心脑血管疾病的发病率和死亡率在全球范围内呈现逐渐增高的趋势,目前,全世界每年有1500万人死于心脑血管疾病,远远高于癌症死亡人数。
二脂酰甘油酰基转移酶(Diacylgycerol Acyltransferase, DGAT)参与脂肪代谢和脂类的沉积。编码该酶的基因有DGAT1和DGAT2,前者属于乙酰辅酶A中胆固醇酰基转移酶(Acyl-CoA:cholesterol acyltransferase, ACAT)基因家族,后者属于另一个独立的基因家族。DGAT1可以催化酰基化的辅酶A和二酰基甘油合成TG,而TG在体内过剩集聚可导致动脉粥样硬化、肥胖、糖尿病、非酒精性脂肪肝等疾病。因此,通过寻找选择性作用于DGAT1的抑制剂,降低血清中TG的形成,从而调节脂代谢紊乱,降低体重,成为越来越受关注的预防及治疗高血脂症的新途径。Zhao等[Zhao G, Souers AJ, Voorbach M, et al. Validation of diacyl glycerolacyltransferase I as a novel target for the treatment of obesity and dyslipidemia using a potent and selective small molecule inhibitor. J Med Chem, 2008, 51: 380-3]报道针对DGAT1化学合成的小分子化合物4a对鼠和人的 DGAT1 有较强的抑制效果,IC50分别为24 nmol/L、7 nmol/L,口服化合物4a可使饮食诱导的肥胖小鼠体重减轻,肝脏TG明显减少,而不影响摄食量,且四周内体重未出现反弹。Birch等[Birch AM, Birtles S, Buckett LK, et al. Discovery of a potent, selective, and orally efficacious pyrimidinooxazinyl bicyclooctaneacetic acid diacylglycerol acyltransferase-1 inhibitor. J Med Chem, 2009, 52(6):1558-68]报道的口服有效DGAT1抑制剂(15 nmol/L)对饮食诱导的肥胖小鼠也具有减肥作用。许多医药企业也针对 DGAT1开展临床前研究。
2006年,辉瑞公司的DGAT1抑制剂BAY74-4113 已处于 I 期临床试验;2009 年,诺华的DGAT1抑制剂已进入II临床试验。DGAT1已逐渐成为研究高血脂症、肥胖、脂代谢紊乱、糖尿病等疾病的药物热点。目前还没有以 DGAT1 为靶点的天然降血脂药物上市,这为我们从天然资源里寻找高效、高选择性地小分子DGAT1抑制剂提供了机遇。
本发明涉及的人参(Panax ginseng)属于五加科,主要生长在东亚,特别是寒冷地区,是亚洲常见药材,用于愈后恢复、增强体力、调节荷尔蒙、降低血糖和控制血压、控制肝指数和肝功能保健等。
本发明涉及的刺五加(Radix Acanthopanacis Senticosl)五加科五加属,主要生长在山坡林中及路旁灌丛中;药圃常有栽培。分布于华中、华东、华南和西南。主要用于抗肿瘤、抗疲劳、降低全血粘度、防止动脉粥样硬化形成等作用。
本发明涉及的人参,刺五加药物组合物,经多次药理实验研究发现,该组合物具有显著抑制DGAT1活性及降血脂作用,经文献检索,未见用人参和刺五加活性成分制备降血脂药物的文献报道。
发明内容
本发明提供以人参和刺五加醇提活性成分为降血脂药物组合物及其制备方法,其目的是用于治疗高血脂症、动脉粥样硬化、肥胖症及并发症疾病。
本发明的另一个目的是提供如上限定的药物组合物在生产用于二脂酰甘油酰基转移酶1(DGAT1)抑制剂中的应用。
本发明公开的以人参和刺五加醇提物为活性成分的降血糖药物组合物,主要由以下药物按质量份数比制成:人参醇提物:刺五加醇提物=4:6至6:4。
本发明所述的药物组合物的制备方法,包括以下步骤:
将人参加1-2倍量的50%乙醇浸泡1小时,利用超声波提取1-3小时,抽滤并收集滤液;滤液用旋转蒸发仪浓缩,收集浓缩液,放凉,加入2-3倍量水并搅拌,常温静置24小时,析出沉淀,过滤或离心取沉淀,沉淀物置于表面皿中加热,除去乙醇和水,直至无醇味,即得人参醇提物;将人参醇提物经过150 μm反相色谱,用以甲醇/水(V/V, 0:10-10:0)为流动相进行梯度洗脱,收集的分离组分利用反相薄层层析检测,成份相同的分离组分合并、浓缩后得到10个分离组分(F1-F10)。将F2组分再经HP-20大孔色谱,用以甲醇/水(V/V, 0:10-10:0)为流动相进行梯度洗脱,收集甲醇/水(V/V, 3:7)的分离组分、浓缩后得到人参活性组分。
将刺五加加1-2倍的75%乙醇浸泡1小时,利用超声波提取1-3小时,抽滤并收集滤液;滤液用旋转蒸发仪浓缩,收集浓缩液,放凉,加入2-3倍量水并搅拌,常温静置24小时,析出沉淀,过滤或离心取沉淀,沉淀物置于表面皿中加热,除去乙醇和水,直至无醇味,即得刺五加醇提物;将刺五加醇提物溶于1.0-0.6 L水中,成混悬液后用3.0-2.0 L正己烷萃取,收集水层萃取液、减压浓缩成浸膏。水层浸膏再利用HP-20大孔色谱,用以甲醇/水(V/V, 0:10-10:0)为流动相进行梯度洗脱,收集甲醇/水(V/V, 4:6)的分离组分、浓缩后得到刺五加活性组分。
药理学研究表明,本发明的药物组合物的两种基本活性成分具有明显地协同抑制DGAT1活性和降血脂作用,药理作用显著优于单独的人参或刺五加的降血脂作用。
本发明所述的降血脂药物组合物可在预防及治疗高血脂症、动脉粥样硬化、肥胖症及其并发症药物中应用。
将人参活性组分和刺五加活性组分按比例混合后,加入一种或多种医药上可接受的载体或赋形剂混合制成不同给药剂型。
以下试验例表明本发明药物组合物的药理活性:
试验例1
本发明药物组合物抑制DGAT1活性试验
实验方法:DGATl抑制剂的体外检测使用表达在昆虫细胞膜的人类 DGATl作为酶源。将sf9细胞用包含人类DGATl编码序列的重组杆状病毒进行感染,48小时后采集。细胞通过超声溶解法溶解,并在4℃条件下,在40%蔗糖溶液中以28000 rpm转速离心分离1小时,得到所述隔膜。收集,清洗细胞间的隔膜碎片并在液氮中储存。
DGAT1活性检测通过修正的科尔曼(Coleman)所描述的方法进行(methods inEnzymology1992, 209, 98-102)。反应体系中包含,10 μmol/L样品,上述方法得到的0.4 μg膜蛋白质,5 mmol/L MgCl2和1.2 mmol/L sn-1,2-二酰基甘油-丙三醇,用蒸馏水调整总检测体积至200 μL,在试管中培养。通过在上述体系中加入100 μmol/L 14C标记的甘油酰基-辅酶A(0.05 μCi)进行反应,并于25℃条件下进行温和短暂的震荡。30 min后通过加入1.5 mL 2-丙醇:庚烷:水(80:20:2)终止反应。反应停止后加入l.0 mL庚烷和 0.5 mL碳酸盐緩冲液(0.1 mol/L, pH 9.5),将放射性三酰甘油产物分离到有机相中,并用2.0 mL的碱性乙醇溶液(乙醇: 0.5 N NaOH: H2O=50:10:40)洗涤一次。用液体闪烁照相法检测上层庚烷层的放射性来量化DGAT1活性。实验结果如下:
组分 | IC50 (μg/mL) |
本发明药物组合物 | 8.2 |
实验结果显示,当本发明的药物组合物浓度为8.2 μg/mL时,对DGAT1活性具有50%的抑制作用(IC50)。
试验例2
本发明药物组合物对高血脂大鼠血清TG、TC及HDL-C含量的影响
取健康清洁级的昆明种雄性大鼠50只,基础饲料平衡喂养7 d后,筛选出体重为160-220 g的大鼠40只,随机分组成空白组、模型组、实验(RC)组、血脂康(XZK)对照组。大鼠通过喂食高脂饲料形成高血脂症动物模型。从实验开始到结束,空白组和高脂模型组给予等体积生理盐水;实验(RC)组和对照组(XZK)分别灌胃给药本发明药物组合物(200 mg/kg)和血脂康(100 mg/kg);分别灌胃1次/d,连续30 d后,断尾取血,测定血清胆固醇(TC)、血清甘油三酯(TG)和血清高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)的含量。实验结果如下:
组别 | TG (mmol/L) | TC(mmol/L) | HDL-C(mmol/L) |
空白组 | 0.95 | 1.28 | 1.02 |
模型组 | 2.38 | 2.67 | 0.65 |
RC组 | 1.22 | 2.10 | 0.96 |
XZK组 | 1.29 | 1.98 | 0.91 |
实验结果显示,本发明药物组合物(200 mg/kg)能够显著降低高脂饮食所致高血脂大鼠血清TG和TC水平,提高大鼠血清HDL-C浓度,使其趋近于正常水平,这表明该药物组合物具有良好的降血脂功能。
试验例3
本发明药物组合物对高血脂大鼠血清MDA、SOD及GSH-Px活力的影响
实验(RC)组以本发明药物组合物(200 mg/kg)灌胃给药;空白组和高脂模型组给予等体积生理盐水,对照组以血脂康(100 mg/kg)灌胃,分别灌胃1次/d,连续30 d后,断尾取血,测定血清丙二醛(MDA)含量、血清超氧化物歧化酶(SOD)含量和全血谷胱甘肽过氧化氢酶(GSH-Px)活力。实验结果如下:
组别 | MDA(mmol/mL) | SOD(U/mL) | GSH-Px(U/mL) |
空白组 | 6.17 | 234.48 | 1602.49 |
模型组 | 11.61 | 179.74 | 1123.67 |
R C组 | 6.35 | 228.51 | 1468.24 |
XZK组 | 6.26 | 223.49 | 1426.57 |
实验结果显示,灌胃给药物组合物(200 mg/kg),能极显著提高大鼠血清中SOD的活力,并且能显著降低大鼠血清中MDA含量,其对GSH-Px活力的提升效果优于血脂康对照组。[0018] 试验例4
本发明药物组合物与单一人参,刺五加醇提物对高血脂大鼠体重的影响
取健康清洁级的昆明种雄性大鼠70只,基础饲料平衡喂养7 d后,筛选出体重为160-220 g的大鼠60只,大鼠通过喂食高脂饲料形成高血脂症动物模型,随机分组成空白组、模型组、实验组、血脂康对照组。从实验开始到结束,空白组和高脂模型组给予等体积生理盐水;实验组分别以药物组合物(RC)、人参醇提物(RS)和刺五加醇提物(CWJ)灌胃(200 mg/kg);对照组以血脂康(XZK)灌胃(100 mg/kg), 1次/d,连续灌胃30 d,每天测量体重。实验结果如下:
组别 | 实验开始前体重值(g) | 试验结束后体重值(g) |
空白组 | 192 | 328 |
模型组 | 256 | 413 |
RC组 | 243 | 336 |
RS组 | 248 | 341 |
CWJ组 | 245 | 362 |
XZK对照组 | 237 | 353 |
实验结果显示,本发明药物组合物、人参醇提物和刺五加醇提物均能降低高血脂大鼠的体重,其中药物组合物组的降体重效果最佳并优于血脂康对照组。这一结果充分证明人参和刺五加两者配伍后具有显著的协同降体重作用。
试验例5
本发明药物组合物及其提取物单一成分对高血脂大鼠降血脂的作用效果比较
实验组分别以药物组合物(RC)、人参醇提物(RS)和刺五加醇提物(CWJ)灌胃(200 mg/kg);对照组以血脂康(XZK)灌胃(100 mg/kg);空白组、模型组等体积生理盐水灌胃。分别灌胃1次/ d,连续30 d后,断尾取血,测定其血清胆固醇(TC)、血清甘油三酯(TG)和血清高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)的含量。实验结果如下:
组别 | TG(mmol/L) | TC(mmol/L) | HDL-C(mmol/L) |
空白组 | 0.89 | 1.24 | 1.02 |
模型组 | 2.40 | 2.69 | 0.63 |
RC组 | 1.22 | 2.10 | 0.96 |
RS组 | 1.54 | 2.17 | 0.86 |
CWJ组 | 1.86 | 2.26 | 0.89 |
XZK组 | 1.34 | 1.99 | 0.95 |
实验结果显示,人参组、刺五加组及人参与刺五加组合物组均能降低高血脂大鼠血清中的TC、TG含量,提高其HDL-C水平。但本发明药物组合物的降血脂效果强于任意单一成分 (200 mg/kg)。这一结果充分证明人参和刺五加两者具有显著的协同降血脂作用。
实验结果的评价与解释:高脂血症主要是指血清胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)高于正常水平的脂代谢障碍病症。根据损伤反应学说,引起动脉粥样硬化的首要因素是由高血脂导致的动脉内膜损伤,动脉粥样硬化的发生和发展与血清TC、TG水密切相关。高密度脂蛋白(HDL)被认为是一种抗动脉粥样硬化的脂蛋白,其作用机制是充当逆向转运胆固醇的载体,在限制动脉胆固醇的沉积和清除胆固醇上起着重要作用,血液中HDL-C水平与冠心病发病率成负相关,冠心病患者中HDL-C低于正常下限值者约占30%-50%,因此降低血清中TC、TG含量,提高HDL-C含量对预防与治疗高血脂症、动脉粥样硬化及其并发症至关重要。DGAT1基因敲除以及给模型动物使用DGAT1抑制剂的研究中,DGAT1基因敲除或体内DGAT1受抑均可使机体对瘦素的敏感性增加,从而增加能量消耗并改善糖代谢,此外还大幅降低小肠及脂肪细胞对TG的吸收和合成,从源头上减少体内的TG的含量。
试验数据显示本发明药物组合物有显著抑制DGAT1活性(试验例1);通过高血脂大鼠血清TG、TC及HDL-C含量变化(试验例2),证实本发明药物组合物能显著降低高脂血症大鼠血清中TC,TG水平,提高血清中HDL-C含量;高血脂大鼠血清MDA、SOD及GSH-Px活力变化(试验例3),表明本发明药物组合物可能具有对抗自由基损伤作用的,从而提高机体的抗氧化能力,减轻脂质过氧化类物质对机体的毒害;通过比较药物组合物与单一组分醇提物对高血脂大鼠体重(试验例4)和血脂的影响(实验例5),充分肯定了人参与刺五加配伍具有显著的协同降体重、降血脂作用。综合上述相关试验数据,表明本发明药物组合物对预防及治疗高脂血症、动脉粥样硬化、肥胖症及其并发症具有潜在的实际意义。
本发明的积极效果在于:药物组合物的两种基本活性组分能够协同抑制DGAT1活性和降低血脂,并且作用效果显著优于单独的人参或刺五加活性组分。本发明药物组合物不仅可以应用于高血脂症、动脉粥样硬化,肥胖症及并发症的治疗药物,还可用于制备二脂酰甘油酰基转移酶(DGAT1)的抑制剂,对开发利用中国的药用植物资源具有重要意义。
具体实施方式
以下实施例旨在进一步举例说明,而不是限制本发明。在不违背本发明的精神和原则的前提下,对发明个别技术步骤进行的任何改动和改变都将落入本发明待批权利要求范围,下面结合具体实施实例对本发明进一步阐述。
实施例1:
称取人参干燥品300g,加入1-2倍量的50%乙醇浸泡1小时,利用超声波提取1-3小时,抽滤并收集滤液;滤液用旋转蒸发仪浓缩,收集浓缩液,放凉,加入2-3倍量水并搅拌,常温静置24小时,析出沉淀,过滤或离心取沉淀,沉淀物置于表面皿中加热,除去乙醇和水,直至无醇味,即得人参醇提物;将人参醇提物经过150 μm反相色谱,用以甲醇/水(V/V, 0:10-10:0)为流动相进行梯度洗脱,收集的分离组分利用反相薄层层析检测,成份相同的分离组分合并、浓缩后得到10个分离组分(F1-F10)。将F2组分经HP-20大孔色谱,用以甲醇/水(V/V, 0:10-10:0)为流动相进行梯度洗脱,收集甲醇/水(V/V, 3:7)的分离组分、浓缩后得到人参活性组分。
称取刺五加300 g,加入1-2倍的75%乙醇浸泡1小时,利用超声波提取1-3小时,抽滤并收集滤液;滤液用旋转蒸发仪浓缩,收集浓缩液,放凉,加入2-3倍量水并搅拌,常温静置24小时,析出沉淀,过滤或离心取沉淀,沉淀物置于表面皿中加热,除去乙醇和水,直至无醇味,即得刺五加醇提物;将刺五加醇提物溶于1.0-0.6L水中,成混悬液后用3.0-2.0L正己烷萃取,收集水层萃取液、减压浓缩成浸膏。水层浸膏再利用HP-20大孔色谱,用以甲醇/水(V/V, 0:10-10:0)为流动相进行梯度洗脱,收集甲醇/水(V/V, 4:6)的分离组分、浓缩后得到刺五加活性组分。
实施例2
称取人参干燥品400 g,加入1-2倍量的50%乙醇浸泡1小时,利用超声波提取1-3小时,抽滤并收集滤液;滤液用旋转蒸发仪浓缩,收集浓缩液,放凉,加入2-3倍量水并搅拌,常温静置24小时,析出沉淀,过滤或离心取沉淀,沉淀物置于表面皿中加热,除去乙醇和水,直至无醇味,即得人参醇提物;将人参醇提物经过150μm反相色谱,用以甲醇/水(V/V, 0:10-10:0)为流动相进行梯度洗脱,收集的分离组分利用反相薄层层析检测,成份相同的分离组分合并、浓缩后得到10个分离组分(F1-F10)。将F2组分经HP-20大孔色谱,用以甲醇/水(V/V, 0:10-10:0)为流动相进行梯度洗脱,收集甲醇/水(V/V, 3:7)的分离组分、浓缩后得到人参活性组分。
称取刺五加600 g,加入1-2倍的75%乙醇浸泡1小时,利用超声波提取1-3小时,抽滤并收集滤液;滤液用旋转蒸发仪浓缩,收集浓缩液,放凉,加入2-3倍量水并搅拌,常温静置24小时,析出沉淀,过滤或离心取沉淀,沉淀物置于表面皿中加热,除去乙醇和水,直至无醇味,即得刺五加醇提物;将刺五加醇提物溶于1.0-0.6 L水中,成混悬液后用3.0-2.0 L正己烷萃取,收集水层萃取液、减压浓缩成浸膏。水层浸膏再利用HP-20大孔色谱,用以甲醇/水(V/V, 0:10-10:0)为流动相进行梯度洗脱,收集甲醇/水(V/V, 4:6)的分离组分、浓缩后得到刺五加活性组分。
实施例3
可以按照药剂学的常规方法,将实施例1或2制得的干粉,按人参醇提物:刺五加醇提物=4:6至6:4的比例,加入一种或多种医药上可接受的载体或赋形剂混合,制备成各种适用于经胃肠道途径给药的各种常规剂型。如按照常规方法将如上制得的干粉无菌装入胶囊,既得到胶囊剂型的本发明药物组成物。可能按照制药工业中已知的方法将本发明的药物组合物制成片剂、胶囊剂、丸剂、粉末剂、栓剂以及溶液剂和悬浮剂。其中优先适用于胃肠道给药的胶囊剂和片剂。在制备适用于口服给药剂型时,可以使用蔗糖、乳糖、半乳糖、玉米淀粉、明胶、微晶纤维素、羧甲基纤维素等作为载体或赋形剂。
Claims (6)
1.一种以人参和刺五加活性成分的降血脂药物组合物,主要由以下药物按质量份数比制成:人参醇提物:刺五加醇提物=4:6至6:4。
2.根据要求1的药物组合物中人参醇提物的制备方法,包括以下步骤:
(1) 称取人参干燥品300 g,加入1-2倍量的50%乙醇浸泡1小时,利用超声波提取1-3小时,抽滤并收集滤液;
(2) 滤液用旋转蒸发仪浓缩,收集浓缩液,放凉,加入2-3倍量水并搅拌,常温静置24小时,析出沉淀,过滤或离心取沉淀,沉淀物置于表面皿中加热,除去乙醇和水,直至无醇味,即得人参醇提物;
(3) 将人参醇提物经过150 μm反相色谱,用以甲醇/水(V/V, 0:10-10:0)为流动相进行梯度洗脱,收集的分离组分利用反相薄层层析检测,成份相同的分离组分合并、浓缩后得到10个分离组分(F1-F10);
(4) 将F2组分经HP-20大孔色谱,用甲醇/水(V/V, 0:10-10:0)为流动相,进行梯度洗脱,收集甲醇/水(V/V, 3:7)的分离组分、浓缩后得到人参活性组分。
3.根据要求1的药物组合物中刺五加醇提物的制备方法,包括以下步骤:
(1) 称取刺五加300 g,加入1-2倍的75%乙醇浸泡1小时,利用超声波提取1-3小时,抽滤并收集滤液;
(2) 滤液用旋转蒸发仪浓缩,收集浓缩液,放凉,加入2-3倍量水并搅拌,常温静置24小时,析出沉淀,过滤或离心取沉淀,沉淀物置于表面皿中加热,除去乙醇和水,直至无醇味,即得刺五加醇提物;
(3) 将刺五加醇提物溶于1.0-0.6 L水中,成混悬液后用3.0-2.0 L正己烷萃取,收集水层萃取液、减压浓缩成浸膏;
(4) 水层浸膏再利用HP-20大孔色谱,用甲醇/水(V/V, 0:10-10:0)为流动相,进行梯度洗脱,收集甲醇/水(V/V, 4:6)的分离组分、浓缩后得到刺五加活性组分。
4.将权利要求2和3制备得到的人参和刺五加活性物按比例混合后,加入一种或多种医药上可接受的载体或赋形剂混合制成不同给药剂型。
5.根据权利要求1所述降血脂药物组合物在治疗和预防各种高血脂、动脉粥样硬化及其并发症药物中应用。
6.根据权利要求1所述血脂药物组合物在脂代谢紊乱中的降体重用途。
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Legal Events
Date | Code | Title | Description |
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C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication | ||
WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20140716 |