CN103919795A - 一种含有三七素和三七皂苷r1药物组合物及其制剂 - Google Patents
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Abstract
本发明属于中药技术领域，本发明公开了一种含有三七素和三七皂苷R1药物组合物及其制剂，其中药物组合物原料包括三七素、三七皂苷R1。药理实验表明，本发明药物组合物具有协同作用，与血栓通注射液比较，具有更好的药理作用。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种含有三七素和三七皂苷R1的药物组合物及其制剂。
背景技术
三七别名田七、金不换，为五加科(araliaceae)人参属植物三七[panaxnotoginseng(Burk.)F.H.Chen]的干燥根。《本草纲目》言三七“止血散血定痛，金刃箭伤跌扑杖疮血出不止者，嚼烂涂，或为末掺之，其血即止。亦主吐血衄血，下血血痢，崩中经水不止，产后恶血不下，血运血痛，赤目痛肿，虎咬蛇伤诸病”。《医学衷中参西录》称其“化淤血而不伤新血，允为理血妙品”。《本草新编》称：“三七根，止血之神药也”。历版《中国药典》对三七的主要功能均界定为“散淤止血，消肿定痛”。数千年来三七广泛用于跌打损伤、内伤出血等内外出血症。
以三七为原料的中药注射剂主要为血栓通注射液，血栓通注射液是用于视网膜中央静脉阻塞，脑血管病后遗症，内眼病，眼前房出血等，多用于眼科，心血管内科，神经内科。血栓通注射液具有很好的临床作用，但其主要成分为三七总皂苷，为多组分注射剂，在临床应用中，产生不良反应，无法追溯，给医生和患者带来潜在的安全隐患。
发明内容
基于上述原因，本发明的目的是提供一种新的药物组合物，该组合物包括三七素与三七皂苷R1，通过广泛而深入的研究，发明人发现二者在一定重量比 进行组方具有协同的药理作用，并且优于市售血栓通注射液，在节省资源、具有更好的药效作用的基础上，有效成分组合物具有更好的安全性。
本发明通过下述技术方案实现的。
一种药物组合物，所述药物组合物活性成分包括三七素、三七皂苷R1。
上述所述药物组合物，优选三七素与三七皂苷R1的重量比为1-10:5-15。
所述的一种药物组合物，优选三七素与三七皂苷R1的重量比为1-5:5-10。
所述的一种药物组合物，优选三七素与三七皂苷R1的重量比为3:6.5。
所述药物组合物制备成注射制剂。
其中药物组合物包括辅料。
所述其中辅料包括L-缬氨酸。
所述辅料L-缬氨酸与三七素重量比为0.05-0.3:1。
药物组合物制备成注射剂，其中注射剂的制备方法为：取三七素和三七皂苷R1混合均匀，加注射用水溶解完全，过滤，滤液加辅料，溶解完全，过滤，滤液加注射用水至全量，分装，灭菌，即得。
上述所述三七素的制备方法为：
（1）取三七，粉碎至80-120目；
（2）将三七粉末加入质量百分比浓度为30%-80%的乙醇溶液中，再加入糖苷水解酶，三七粉末与乙醇溶液的质量体积比为1:5-20，三七粉末与糖苷水解酶的质量比为10-100:1，搅拌均匀，于45℃-50℃，密封酶解浸提6-72小时；
（3）将酶解后的反应液过滤，滤液浓缩后上60-300目聚酰胺层析分离柱，先用质量百分比浓度为60%- 90%的乙醇溶液洗脱，然后用100%乙醇洗脱，收集100%乙醇的洗脱液，浓缩后得三七素的粗品；
（4）将上述三七素粗品用热水溶解，再上200-600目聚酰胺层析柱，先用质量百分比浓度为80%-90%的乙醇溶液洗脱，然后用100%乙醇洗脱，收集100%乙醇的洗脱液，浓缩后得三七素的纯品。
本发明所述三七素、三七皂苷R1也可以购自购自上海融禾医药科技发展有限公司纯度分别99.5%、99.5%。
本发明所述糖苷水解酶（glycosidehydrolase），又名糖苷酶。
制备实施例
实施例1
三七素的制备：
(1)取三七50g，55℃烘干，粉碎至120目；
(2)将三七粉末加入质量百分比浓度为80%的乙醇溶液1000ml中，再加入糖苷水解酶0.5g，搅拌均匀，于50℃，密封酶解浸提72小时；
(3)将酶解后的反应液过滤，滤液浓缩后上300目聚酰胺层析分离柱，先用质量百分比浓度为90%的乙醇溶液洗脱，然后用100%乙醇洗脱，收集100%乙醇的洗脱液，浓缩后得三七素的粗品，其纯度为60%；
(4)将上述三七素粗品用热水溶解，再上600目聚酰胺层析柱，先用质量百分比浓度为90%的乙醇溶液洗脱，然后用100%乙醇洗脱，收集100%乙醇的洗脱液，浓缩后得三七素的纯品，其纯度为99.8%。
实施例2
三七素的制备:
(1)取三七50g，40℃烘干，粉碎至100目；
(2)将三七粉末加入质量百分比浓度为40%的乙醇溶液500ml中，再加入糖苷水解酶2.5g，搅拌均匀，于46℃，密封酶解浸提62小时；
(3)将酶解后的反应液过滤，滤液浓缩后上100目聚酰胺层析分离柱，先用质量百分比浓度为70%的乙醇溶液洗脱，然后用100%乙醇洗脱，收集100%乙醇的洗脱液，浓缩后得三七素的粗品，其纯度为50%；
(4)将上述三七素粗品用热水溶解，再上300目聚酰胺层析柱，先用质量百分比浓度为85%的乙醇溶液洗脱，然后用100%乙醇洗脱，收集100%乙醇的洗脱液，浓缩后得三七素的纯品，其纯度为99.5%。
实施例3
三七素的制备:
(1)取三七50g，自然晒干，粉碎至90目；
(2)将三七粉末加入质量百分比浓度为60%的乙醇溶液400ml中，再加入糖苷水解酶2g，搅拌均匀，于45℃，密封酶解浸提32小时；
(3)将酶解后的反应液过滤，滤液浓缩后上200目聚酰胺层析分离柱，先用质量百分比浓度为70%的乙醇溶液洗脱，然后用100%乙醇洗脱，收集100%乙醇的洗脱液，浓缩后得三七素的粗品，其纯度为53.5%；
(4)将上述三七素粗品用热水溶解，再上400目聚酰胺层析柱，先用质量百分比浓度为87%的乙醇溶液洗脱，然后用100%乙醇洗脱，收集100%乙醇的洗脱液，浓缩后得三七素的纯品，其纯度为99.7%。
实施例4
三七素的制备:
(1)取三七50g，自然晒干，粉碎至80目；
(2)将三七粉末加入质量百分比浓度为30%的乙醇溶液中250ml，再加入糖苷水解酶5g，搅拌均匀，于45℃，密封酶解浸提6小时；
(3)将酶解后的反应液过滤，滤液浓缩后上60目聚酰胺层析分离柱，先用质量百分比浓度为60%的乙醇溶液洗脱，然后用100%乙醇洗脱，收集100%乙醇的洗脱液，浓缩后得三七素的粗品，其纯度为40%；
(4)将上述三七素粗品用热水溶解，再上200目聚酰胺层析柱，先用质量百分比浓度为80%的乙醇溶液洗脱，然后用100%乙醇洗脱，收集100%乙醇的洗脱液，浓缩后得三七素的纯品，其纯度为99.3%。
实施例5
三七素的制备:
(1)取三七50g，55℃烘干，粉碎至110目；
(2)将三七粉末加入质量百分比浓度为75%的乙醇溶液600nl中，再加入糖苷水解酶3g，搅拌均匀，于45℃，密封酶解浸提24小时；
(3)将酶解后的反应液过滤，滤液浓缩后上200目聚酰胺层析分离柱，先用质量百分比浓度为85%的乙醇溶液洗脱，然后用100%乙醇洗脱，收集100%乙醇的洗脱液，浓缩后得三七素的粗品，其纯度为57.3%；
(4)将上述三七素粗品用热水溶解，再上500目聚酰胺层析柱，先用质量百分比浓度为85%的乙醇溶液洗脱，然后用100%乙醇洗脱，收集100%乙醇的洗脱液，浓缩后得三七素的纯品，其纯度为99.8%。
实施例6
三七素lg，三七皂苷R15g，辅料L-缬氨酸0.05g。
制备方法：取实施例1制备的三七素和三七皂苷R1混合均匀，加注射用水溶解完全，过滤，滤液加辅料，溶解完全，过滤，滤液 加注射用水至2000ml，制备成2ml水针剂，灭菌，得到注射液1000瓶。
实施例7
三七素10g，三七皂苷R115g，辅料L-缬氨酸3g。
制备方法：取实施例1制备的三七素和三七皂苷R1混合均匀，加注射用水溶解完全，过滤，滤液加辅料，溶解完全，过滤，滤液加注射用水至2000ml，装瓶，每瓶2ml，普通干燥，得到粉针剂。
实施例8
三七素5g，三七皂苷R15g，辅料L-缬氨酸1g。
制备方法：取实施例2制备的三七素和三七皂苷R1混合均匀，加注射用水溶解完全，过滤，滤液加辅料，溶解完全，过滤，滤液加注射用水至2000ml，装瓶，每瓶2ml，冷冻干燥，得到冻干粉针剂。
实施例9
三七素lg，三七皂苷R110g，辅料L-缬氨酸0.15g。
制备方法：取实施例3制备的三七素和三七皂苷R1混合均匀，加注射用水溶解完全，过滤，滤液加辅料，溶解完全，过滤，滤液加注射用水至2000ml，制备成2ml水针剂，灭菌，得到注射液1000瓶。
实施例10
三七素4g，三七皂苷R19g，辅料L-缬氨酸0.8g。
制备方法：取实施例5制备的三七素和三七皂苷R1混合均匀，加注射用水溶解完全，过滤，滤液加辅料，溶解完全，过滤，滤液加注射用水至2000ml，制备成2ml水针剂，灭菌，得到注射液1000瓶。
实施例11
三七素lg，三七皂苷R15g，辅料L-缬氨酸0.05g。
制备方法：取实施例4制备的三七素和三七皂苷R1混合均匀，加注射用水溶解完全，过滤，滤液加辅料，溶解完全，过滤，滤液加注射用水至2000ml，装瓶，每瓶2ml，冷冻干燥，得到粉针剂。
实施例12
三七素4g，三七皂苷R19.5g，辅料L-缬氨酸0.8g。
制备方法：取实施例1制备的三七素和三七皂苷R1混合均匀，加注射用水溶解完全，过滤，滤液加辅料，溶解完全，过滤，滤液加注射用水至2000ml，装瓶，每瓶2ml，冷冻干燥，得到冻干粉针剂。
实施例13
三七素2g，三七皂苷R114g，辅料L-缬氨酸0.2g。
制备方法：取实施例4制备的三七素和三七皂苷R1混合均匀，加注射用水溶解完全，过滤，滤液加辅料，溶解完全，过滤，滤液加注射用水至2000ml，制备成2ml水针剂，灭菌，得到注射液1000瓶。
实施例14
三七素9g，三七皂苷R16g，辅料L-缬氨酸1.8g。
制备方法：取实施例3制备的三七素和三七皂苷R1混合均匀，加注射用水溶解完全，过滤，滤液加辅料，溶解完全，过滤，滤液加注射用水至2000ml，制备成2ml水针剂，灭菌，得到注射液1000瓶。
实施例15
三七素8g，三七皂苷R15g，辅料L-缬氨酸0.8g。
制备方法：取实施例2制备的三七素和三七皂苷R1混合均匀，加注射用水溶解完全，过滤，滤液加辅料，溶解完全，过滤，滤液加注射用水至2000ml，制备成2ml水针剂，灭菌，得到注射液1000瓶。
实施例16
三七素3g，三七皂苷R16.5g，辅料L-缬氨酸0.45g。
制备方法：取实施例1制备的三七素和三七皂苷R1混合均匀，加注射用水溶解完全，过滤，滤液加辅料，溶解完全，过滤，滤液加注射用水至2000ml，制备成2ml水针剂，灭菌，得到注射液1000瓶。
实施例17
三七素3g，三七皂苷R18g，辅料L-缬氨酸0.6g。
制备方法：取实施例1制备的三七素和三七皂苷R1混合均匀，加注射用水溶解完全，过滤，滤液加辅料，溶解完全，过滤，滤液加注射用水至2000ml，装瓶，每瓶2ml，冷冻干燥，得到冻干粉针剂。
试验例1
测试方法:
（1）色谱条件分析柱WatersTM Carbolydrate Caryridge Column C18(5.9×150nm)，流动相：95%缓冲液A(0.001%醋酸)-5%缓冲液B(46%乙腈：10%甲醇：46%水)；流速1.0ml/min；检测波长213nm；
柱温：室温。
（2）稳定性考察
精密称取三七素对照品1.0mg，用水溶解定容于1mL容量瓶中在1d内重复进样5次，按上述色谱条件进行测定，结果峰面积积分值的平均值为34250670，其RSD为0.95%。结果表明三七素在24小时内稳定性良好。
（3）线性关系考察
精密称取三七素对照品1mg，加水定容于1ml容量瓶中精密吸取10.0，30.0，50.0，70.0，90.0μL进样，按上述色谱条件测定峰面积积分值，以三七素量为纵坐 标峰面积积分值为横坐标，绘制标准曲线，计算回归方程Y=2.8×10- 7X+0.0072，r2=0.9996。实验表明三七素在10.0～90.0μg具有良好的线性关系。
（4）精密度实验
精密吸取上述对照品溶液，重复进样5次，测定。三七素峰面积积分值的平均值为34221870，其RSD为0.85%。
（5）重复性实验
取相同的样品5份，精密称定，按供试品溶液制备方法制备样品溶液，按上述色谱条件测定平均含量为0.49%，其RSD为1.75%。
（6）供试品溶液的制备与测定
取各样品粉末约5g，精密称定，置具塞三角瓶中，精密加水25ml，称定重量，超声提取60min，放冷，再称定重量，加水补足减失的重量，摇匀，以4000rpm离心5min，收取上清液。用0.2μm滤膜过滤，取续滤液加水适量，调整三七素浓度至线性范围内，进样20μL，测定峰面积积分值，用外标法根据峰面积积分值计算三七素的含量，结果见表1。
本实验例参照以下对比文件的方法制备了三七素，并采用上述测试方法，测定了三七素的含量。
样品1为参照专利200610027962的实施例1的方法制备的三七素提取物；
样品2为参照专利01136697.4的实施例1的方法制备的三七素提取物；
样品3为参照专利申请99114721.9的实施例1的方法制备的三七素提取物；
表1三七素提取物纯度测试结果
| 组别 | 样品1 | 样品2 | 样品3 | 实施例1 | 实施例2 |
| 三七素纯度 | 98.2% | 98.7% | 87.4% | 99.8%。 | 99.4%。 |
结论：表1的测定结果表明，与上述专利申请的现有技术相比，本发明制备的三七素含量高，可作为注射剂的原料药，极大地提高了患者的用药安全。
试验例2组合物筛选试验
试验动物：昆明种小鼠,体重（20±20）g，雌雄各半。
试验药物：
试验1组：血栓通注射液。
试验2组：三七素3mg，人参皂苷Rg16.5mg。
试验3组：三七素3mg，人参皂苷Rb16.5mg。
试验4组：三七素3mg，三七皂苷R16.5mg。
试验方法：
昆明种小鼠50只，体重（20±2）g，雌雄各半，随机分为对照组（对照组给予等容量生理盐水）、试验1-4组，每组10只。腹腔注射30min后，用直径0.5mm的毛细管眼眶取血，秒表计时，每隔2s掰断1次毛细管，出现血细丝，记为凝血时间。
试验结果见表2：
表2对小鼠凝血时间的影响
| 组别 | 剂量（mg/kg） | 凝血时间（s） |
| 对照组 | - | 26.17±4.91 |
| 试验1组 | 10 | 18.63±2.34* |
| 试验2组 | 10 | 16.17±1.11* |
| 试验3组 | 10 | 16.45±1.04* |
| 试验4组 | 10 | 10.52±1.32**# |
注：与空白对照组比较**P<0.01，*P<0.05；与试验1组比较#P<0.05。
结论：通过上述试验表明，三七素与三七皂苷R1的组合物与血栓通注射液比较具有显著性差异（p<0.05)，而其它组别与血栓通注射液比较没有统计学意义，因此，申请人选择三七素与三七皂苷R1的组合物。
试验例3药理学试验
试验动物：昆明种小鼠60只，体重（20±20）g，雌雄各半。
试验药物：
试验1组：三七素组。
试验2组：三七素3mg，三七皂苷R16.5mg。
试验3组：三七素3mg，三七皂苷R119mg。
试验4组：三七素3mg，三七皂苷R15mg。
试验方法：
昆明种小鼠60只，体重（20±2）g，雌雄各半，随机分为对照组（给予等容量生理盐水)，阳性对照组（2.5%酚磺乙胺注射液，20mg/kg），试验1-4组，每组10只。腹腔注射30min后，用直径0.5mm的毛细管眼眶取血，秒表计时，每隔2s掰断1次毛细管，出现血细丝，记为凝血时间；
试验结果见表3：
表3对小鼠凝血时间的影响（n=10，）
| 组别 | 剂量（mg/kg） | 凝血时间（s） |
| 对照组 | — | 24.26±2.99 |
| 阳性对照组 | 20 | 6.44±0.83**# |
| 试验1组 | 20 | 18.63±2.34* |
| 试验2组 | 20 | 8.97±0.32**# |
| 试验3组 | 20 | 14.02±1.40** |
| 试验4组 | 20 | 8.90±0.42**# |
注：与空白对照组相比，*P<0.05，*P<0.01；与试验1组比较#P<0.05
结论：与对照组比较，试验1-4组均能明显减少凝血时间；但当三七素与三七皂苷R1比例超过一定数值时（ 试验3组），凝血时间反而增加，所以，当三七素与三七皂苷R1的重量比在1-10:5-15表现出优异的促进凝血作用。
试验4辅料试验
试验药物组：
试验1组：三七素3g，三七皂苷R16.5g，辅料N-乙酰谷氨酸0.5g。
试验2组：三七素3g，三七皂苷R16.5g，辅料L-缬氨酸0.3g。
试验3组：三七素3g，三七皂苷R16.5g，辅料十八烷醇0.35g。
试验4组：三七素3g，三七皂苷R16.5g，辅料PEG4000.35g。
试验5组：三七素3g，三七皂苷R16.5g，辅料聚氧乙烯35蓖麻油0.45g。
试验6组：三七素3g，三七皂苷R16.5g，辅料泊洛沙姆1880.6g。
试验7组：三七素3g，三七皂苷R16.5g，辅料PEG3000.25g。
制备方法：取三七素和三七皂苷R1混合均匀，加注射用水溶解完全，过滤，滤液加辅料，溶解完全，过滤，滤液加注射用水至2000ml，制备成2ml水针剂，灭菌，得到注射液1000瓶。
试验方法：取去纤维蛋白兔全血，加生理盐水，摇匀，离心，倾去上清液，反复清涤至不成红色为止，量取红细胞，加生理盐水稀释成2%的混悬液，取上述不同方案药物组注射液1ml，加入2%红细胞混悬液2.5ml，补加生理盐水至5ml，轻轻摇匀，置37℃恒温水浴中，观察3小时、4小时、6小时溶血情况。
试验结果：见表4。
表4各制剂溶血情况
| 组别 | 3个小时 | 4个小时 | 6个小时 |
| 试验1组 | + | + | + |
| 试验2组 | — | — | — |
| 试验3组 | — | — | — |
| 试验4组 | — | — | — |
| 试验5组 | + | + | + |
| 试验6组 | — | — | — |
| 试验7组 | — | — | — |
注：+表示溶血；-表示不溶血
试验结论：将上述不同组合物进行溶血试验表明，除N-乙酰谷氨酸和聚氧乙烯35蓖麻油作为辅料具有溶血作用外，其余辅料均符合要求。
试验5稳定性试验后制剂的溶血试验
试验1组：三七素3g，三七皂苷R16.5g，辅料L-缬氨酸0.3g。
试验2组：三七素3g，三七皂苷R16.5g，辅料十八烷醇0.35g。
试验3组：三七素3g，三七皂苷R16.5g，辅料PEG4000.35g。
试验4组：三七素3g，三七皂苷R16.5g，辅料泊洛沙姆1880.6g。
试验5组：三七素3g，三七皂苷R16.5g，辅料PEG3000.25g。
制备方法：取三七素和三七皂苷R1混合均匀，加注射用水溶解完全，过滤，滤液加辅料，溶解完全，过滤，滤液加注射用水至2000ml，制备成2ml水针剂，灭菌，得到注射液1000瓶。
取上述不同制剂，在温度（60±2)℃、相对湿度75%±5%条件下存放1个月、2个月、3个月，分别测定制剂溶血情况。
试验结果见表5。
表5各制剂溶血情况
注：+表示溶血；—表示不溶血
试验结论：经过稳定性试验后的制剂，只有L-缬氨酸作为辅料的制剂符合质量要求，充分说明三七素与三七皂苷R1组合成新的组合物，制备成制剂时，其选择辅料优选L-缬氨酸。
Claims (10)
1.一种药物组合物，其特征在于药物组合物活性成分包括三七素、三七皂苷R1。
2.根据权利要求1所述的一种药物组合物，其中三七素与三七皂苷R1的重量比为1-10:5-15。
3.根据权利要求1所述的一种药物组合物，其中三七素与三七皂苷R1的重量比为1-5:5-10。
4.根据权利要求1所述的一种药物组合物，其中三七素与三七皂苷R1的重量比为3:6.5。
5.根据权利要求1-4任一项所述的一种药物组合物，其特征在于药物组合物制备成注射制剂。
6.根据权利要求1-4任一项所述的一种药物组合物，其中药物组合物包括辅料。
7.根据权利要求6所述的一种药物组合物，其中辅料包括L-缬氨酸。
8.根据权利要求7所述的一种药物组合物，其中辅料L-缬氨酸与三七素重量比为0.05-0.3:1。
9.根据权利要求1-8任一项所述的一种药物组合物，其特征在于药物组合物制备成注射剂，其中注射剂的制备方法为：取三七素和三七皂苷R1混合均匀，加注射用水溶解完全，过滤，滤液加辅料，溶解完全，过滤，滤液加注射用水至全量，分装，灭菌，即得。
10.根据权利要求1-9任一项所述的药物组合物，其中三七素的制备方法为：
（1）取三七，粉碎至80-120目；
（2）将三七粉末加入质量百分比浓度为30%-80%的乙醇溶液中，再加入糖苷水解酶，三七粉末与乙醇溶液的质量体积比为1:5-20，三七粉末与糖苷水解酶的质量比为10-100:1，搅拌均匀，于45℃-50℃，密封酶解浸提6-72小时；
（3）将酶解后的反应液过滤，滤液浓缩后上60-300目聚酰胺层析分离柱，先用质量百分比浓度为60%-90%的乙醇溶液洗脱，然后用100%乙醇洗脱，收集100%乙醇的洗脱液，浓缩后得三七素的粗品；
（4）将上述三七素粗品用热水溶解，再上200-600目聚酰胺层析柱，先用质量百分比浓度为80%-90%的乙醇溶液洗脱，然后用100%乙醇洗脱，收集100%乙醇的洗脱液，浓缩后得三七素的纯品。
Priority Applications (1)
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Citations (3)
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| CN1414009A (zh) * | 2001-10-26 | 2003-04-30 | 香港生物科技研究院 | 从三七生粉提取分离三七皂甙R1、人参皂甙Re、三七素的方法 |
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Patent Citations (3)
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|---|---|---|---|---|
| WO2024082325A1 (zh) * | 2022-10-18 | 2024-04-25 | 湖南祥民制药有限公司 | 一种从三七中提取高含量三七皂苷r1的方法 |
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