CN103910704A - 一种奈必洛尔的制备方法及其中间体化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种治疗轻至中度高血压药物奈必洛尔的制备方法及其中间体化合物，该制备方法以6-氟-2-（1-羟基-2-对甲苯磺酰氧基-乙基）-3,4-二氢苯并吡喃为起始原料，通过引入氨基，后与6-氟-3,4-二氢-2-环氧乙基-2H-1-苯并吡喃偶合，制得（S,R,R,R）和（R,S,S,S）-奈必洛尔。与传统工艺相比，本发明路线具有设计新颖、操作简便、收率高等优点，不仅革除了叠氮化钠、氢化钠等危险试剂的使用，并且有效避免了柱层析纯化法，使本工艺更顺应工业化生产。

Description

一种奈必洛尔的制备方法及其中间体化合物
技术领域
本发明属于药物合成技术领域，具体地说，涉及一种治疗轻至中度高血压药物奈必洛尔的制备方法及其中间体化合物。 
背景技术
盐酸奈必洛尔（Nebivolol hydrochloride），化学名为α,α’-[亚胺双（亚甲基）双（6-氟-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-甲醇）]盐酸盐（结构如下式所示），由美国Johnson＆Johnson公司开发，于1997年首次在德国和荷兰上市，用于治疗原发性高血压，是兼有血管扩张作用的心脏选择性β-受体阻滞剂，其疗效显著、服用方便、不良反应少，片剂商品名为Nebilet。 
奈必洛尔有4个手性中心，因结构具有对称因素，共有10个异构体。其药用的为（S,R,R,R）-型和（R,S,S,S）-型对映异构体，如下所示： 
目前，关于本品的全合成报道并不多。KOIZUMI TOSHIO等在JP02218674中公开了将4-氟苯酚与醋酐在酸性条件下反应生成乙酸4-氟苯酯，路易斯酸催化下重排得2，与草酸二乙酯作用得3，以钯炭催化还原得外消旋的4，分别经（+）、（-）-脱氢枞胺拆分成R型的5和S型的6，分别与氢化钠和碘代三甲基硫盐反应得RR构型的7和SR构型的8,7与苄胺反应得到9后，8在三氟化硼和叔丁醇条件下反应即得（S,R,R,R）-奈必洛尔。反应式如下所示： 
该路线反应条件苛刻，且手性拆分后中间体的收率过低，以起始原料4-氟苯酚计，总收率仅0.05%，不适合于工业化生产。 
Charles W等在J.Am.Chem.Soc.，1998,120（33）：8340-8347中，报道了以4-氟苯酚为起始原料的制备方法，通过先将其制成4-氟水杨醛，与乙基三苯基溴化磷和叔丁醇钾反应得10，与1,2-环氧-3-环庚烯反应得11，经2,6-二甲基吡啶处理后与二甲基叔丁基硅烷基三氟甲磺酸酯（TBSOTf）反应，分别用（R）和（S）-双四氢茚基乙烯-锆-双酚拆分得（R,R）-12和（S,R）-13。（R,R）-12与乙基乙烯基醚和乙烯反应得（R,R）-14，氯化钯催化氧化反应后用钯炭催化还原 得（R,R）-15，与三乙胺反应得（R,R）-16，经臭氧和硼氢化钠处理，与三叔丁基磷、邻苯二甲酰亚胺和肼反应得（R,R）-17。（S,R）-13用锆催化剂催化关环得（S,R）-18，先用钯炭催化氧化再氢化后与三乙胺反应得（S,R）-19，在二氯甲烷、甲醇和甲硫醚存在下经臭氧氧化得（S,S）-20，（R,R）-17与（S,S）-20反应即得（S,R,R,R）-奈必洛尔。反应式如下所示： 
该路线所用催化剂价格昂贵，且拆分试剂（R）和（S）-双四氢茚基乙烯-锆-双酚市场供应量极小，另外，涉及的反应条件过于苛刻，不利于工业化生产。 
有机化学，2008,28:511-514报道的奈必洛尔的制备方法，以对氟苯酚为起始原料，先合成4-氟-2-（5-羟基戊烷基-3-烯）-苯酚，再经Sharpless不对称氧化等反应得到2-氨基-1-[6-氟-（2S）-3,4-二氢 -2H-2-苯并吡喃]-(1R)-1-醇和6-氟-2-[(2R)-2-环氧乙烷基]-(2R)-3,4-二氢苯并吡喃，二者发生亲核开环反应即得到目标产物（S,R,R,R）-奈必洛尔。该路线的总收率可达到14.1%，较文献基础上有较大改进，但是其制备工艺成本过高，且大多反应步骤的后处理需柱层析，不利于工业化生产。 
综上所述，改进现有工艺存在的路线长、收率低、成本高及不适应工业化生产等问题，就显得尤为重要。 
发明内容
本发明人成功地研发了一种奈必洛尔的制备方法及中间体化合物，该制备方法具有路线短、收率高适于工业化生产的特点。 
本发明的目的是提供一种改进的奈必洛尔的制备方法。 
本发明的另一目的是提供制备奈必洛尔的重要中间体。 
在本发明的一种实施方案中，本发明提供了一种奈必洛尔的制备方法，包括如下步骤： 
a)：将化合物I与邻苯二甲酰亚胺盐（即化合物II）反应，得化合物III； 
其中，化合物I中T为磺酰基离去基团，所述的磺酰基离去基团选自甲磺酰基、对硝基苯磺酰基、对溴苯磺酰基、或对甲苯磺酰基，优选地，为对甲苯磺酰基；邻苯二甲酰亚胺盐（即化合物II）的盐选自钾盐、或钠盐，优选地，为钾盐； 
b)：化合物III水解，得2-氨基-1-[6-氟-3,4-二氢-2H-2-苯并吡喃]-1-乙醇（即化合物IV）；任选地，化合物IV再与药学上可接受的酸成盐，从而得到化合物IV药学上可接受酸加成盐；这里，所述药学上 可接受酸选自盐酸、氢溴酸、硫酸、或磷酸，优选地，为盐酸； 
c)：化合物IV或其药学上可接受酸加成盐与化合物V反应，得化合物VI。 
在本发明的实施方案中，本发明提供的一种奈必洛尔的制备方法，其中，步骤c）在得到化合物VI后，任选地，进行重结晶，所述的重结晶溶剂为甲醇。 
在本发明的实施方案中，本发明提供的一种奈必洛尔的制备方法，其中，步骤c）在得到化合物VI后，进一步地与HCl反应，从而得到化合物VI盐酸盐。 
在本发明的实施方案中，本发明提供的一种奈必洛尔的制备方法，其中，步骤a)是碱性条件下、以及在极性非质子溶剂存在条件下进行的，优选地，在N,N-二甲基甲酰胺，N,N-二甲基乙酰胺，或N,N-二乙基甲酰胺作为溶剂条件下进行；所述的碱性条件下是指在氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钾、或碳酸钠存在的条件下，优选地，在碳酸钾存在下。 
在本发明的实施方案中，本发明提供的一种奈必洛尔的制备方法，其中，步骤b)的水解反应是在碱性条件下、以及在C1-C4烷醇/水混合溶剂中进行的，所述的碱性条件是指在氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钾、或碳酸钠存在的条件下，优选地，在氢氧化钾存在下； 
所述的C1-C4烷醇/水混合溶剂为乙醇/水混合溶剂或甲醇/水混合溶 剂，优选地，选自甲醇/水混合溶剂，最优选地，选自含量为45-85（体积）%的甲醇/水混合液。 
在本发明的实施方案中，本发明提供的一种奈必洛尔的制备方法，其中，步骤b)中水解反应温度为0～50℃，优选地，为40～50℃；反应时间为4～8h，优选地，为6～8h。 
在本发明的实施方案中，本发明提供的一种奈必洛尔的制备方法，其中，步骤b)中任选地成盐，可以采用在所得化合物Ⅳ中加入1.1倍（摩尔比）的药学上可接受酸成盐。 
在本发明的实施方案中，本发明提供的一种奈必洛尔的制备方法，其中，步骤c)中化合物IV或其药学上可接受酸的盐与化合物V的摩尔比为1:1。 
在本发明的实施方案中，本发明提供的一种奈必洛尔的制备方法，其中，步骤c)的反应是在质子极性溶剂中进行的，优选地，所述质子极性溶剂选自异丙醇、或叔丁醇，更优选地，为异丙醇。 
在本发明的实施方案中，本发明提供的一种奈必洛尔的制备方法，其中，步骤c)的反应是在路易斯酸催化剂存在下进行的，所述的路易斯酸催化剂选自三氯化铝、氯化铁、三氯化硼、三溴化硼、或三氟化硼，优选地，为三氟化硼，更优选地为三氟化硼乙醚。 
在本发明的实施方案中，本发明提供的一种奈必洛尔的制备方法，其中，步骤c)的反应温度为50-100℃，优选地为65-85℃；反应时间为2～10h，优选地为6～8h。 
在本发明的实施方案中，化合物I的制备方法可以参见专利国际申请WO2004041805。 
在本发明的实施方案中，化合物V的制备方法可以采用化合物I在碱性条件下关环，从而得到6-氟-3,4-二氢-2-环氧乙基-2H-1-苯并吡喃（即化合物V）。具体地，可参见文献Tetrahedron56(2000):6339-6344而制备。 
在本发明的实施方案中，本发明提供的一种奈比洛尔的制备方法，其中，步骤a)至步骤c)可分为以下四种方案的任意一种实施： 
方案一： 
a)：将（R,R）-化合物I与邻苯二甲酰亚胺盐（化合物II）反应，得（R,R）-化合物III； 
b)：将步骤a)所得的（R,R）-化合物III水解，得到（R,R）-化合物IV；任选地，（R,R）-化合物IV再与药学上可接受的酸成盐，从而得到（R,R）-化合物IV药学上可接受酸加成盐； 
c)：将步骤b)所得的（R,R）-化合物IV或其药学上可接受酸加成盐与（S,R）-化合物V缩合，得到（S,R,R,R）-奈必洛尔。如下反应式： 
方案二： 
a)：将（S,R）-化合物I与邻苯二甲酰亚胺盐（化合物II）反应，得到（S,R）-化合物III； 
b)：将步骤a)所得的（S,R）-化合物III水解，得到（S,R）-化合物IV；任选地，（S,R）-化合物IV再与药学上可接受的酸成盐，从而得到（S,R）-化合物IV药学上可接受酸加成盐； 
c)：将步骤b)所得的（S,R）-化合物IV或其药学上可接受酸加成盐与（R,R）-化合物V缩合，得到（S,R,R,R）-奈必洛尔。如下反 应式： 
方案三： 
a)：将（S,S）-化合物I与邻苯二甲酰亚胺盐（化合物II）反应，得到（S,S）-化合物III； 
b)：将步骤a)所得的（S,S）-化合物III水解，得到（S,S）-化合物IV；任选地，（S,S）-化合物IV再与药学上可接受的酸成盐，从而得到（S,S）-化合物IV药学上可接受酸加成盐； 
c)：将步骤b)所得的（S,S）-化合物IV或其药学上可接受酸加成盐与（R,S）-化合物V缩合，得到（S,S,S,R）-奈必洛尔。如下反应式： 
方案四： 
a)：将（R,S）-化合物I与邻苯二甲酰亚胺盐（化合物II）反应，得到（R,S）-化合物III； 
b)：将步骤a)所得的（R,S）-化合物III水解，得到（R,S）-化合物IV；任选地，（R,S）-化合物IV再与药学上可接受的酸成盐，从而得到（R,S）-化合物IV药学上可接受酸加成盐； 
c)：将步骤b)所得的（R,S）-化合物IV或其药学上可接受酸加成盐与（S,S）-化合物V缩合，得到（S,S,S,R）-奈必洛尔。如下反应式： 
在上面的四种方案中，步骤a)的化合物I中T为磺酰基离去基团，所述的磺酰基离去基团选自甲磺酰基、对硝基苯磺酰基、对溴苯磺酰基、或对甲苯磺酰基，优选地，为对甲苯磺酰基；邻苯二甲酰亚胺盐（即化合物II）的盐选自钾盐、或钠盐，优选地，为钾盐； 
步骤b)中化合物IV药学上可接受酸加成盐；这里，所述药学上可接受酸选自盐酸、氢溴酸、硫酸、或磷酸，优选地，为盐酸。 
在上面的四种方案中，步骤a)的（R,R）-化合物I、（S,R）-化合物I、（S,S）-化合物I和（R,S）-化合物I可以采用专利国际申请WO2004041805提供的方法制备。 
在上面的四种方案中，步骤c)的（S,R）-化合物V、（R,R）-化合物V、（R,S）-化合物V、（S,S）-化合物V可以采用文献Tetrahedron56(2000):6339-6344提供的方法制备。 
另一方面，本发明还提供了制备奈必洛尔的中间体化合物，即化合物III，选自下列化合物： 
6-氟-2-[1-羟基-2-邻苯二甲酰亚胺-乙基]-3,4-二氢苯并吡喃； 
6-氟-(2S)-2-[1-羟基-2-邻苯二甲酰亚胺-(1S)-乙基]-3,4-二氢苯并吡喃； 
6-氟-(2S)-2-[1-羟基-2-邻苯二甲酰亚胺-(1R)-乙基]-3,4-二氢苯并吡喃； 
6-氟-(2R)-2-[1-羟基-2-邻苯二甲酰亚胺-(1S)-乙基]-3,4-二氢苯并吡喃； 
或6-氟-(2R)-2-[1-羟基-2-邻苯二甲酰亚胺-(1R)-乙基]-3,4-二氢苯并吡喃。 
与现有技术相比，本发明的技术优势体现在： 
1.操作简便易处理，无需经过柱层析； 
2.路线设计新颖，收率高，以化合物I计，总收率近30%； 
3.产品纯度高，有关物质含量低； 
4.不涉及剧毒、危险试剂的使用，安全性高，尤其适用于工业化生产。 
具体实施方式
通过以下实施例具体地说明本发明的实施方案，但是本发明不受以下实施例的限制： 
实施例1：制备（R,R）-化合物I和（S,R）-化合物I 
参照WO2004041805公开的方法制得绝对构型的1-[6-氟-(2R)-3,4-二氢-2H-2-苯并吡喃-4-酮]-(1R)-1,2-乙二醇，在三氟乙酸/三乙基硅烷体系中脱羰基得到1-[6-氟-(2R)-3,4-二氢-2H-2-苯并吡喃]-(1R)-1,2-乙二醇。将其240克加入3L二氯甲烷，搅拌均匀，加入520mL吡啶，立即溶解清亮，冰水浴冷却；另称取对甲苯磺酰氯236g，加入恒压漏斗，将800mL二氯甲烷加入恒压漏斗，未能溶解完全，形成悬浊液，于冰水浴下，将此悬浊液滴加入反应瓶中，滴加完毕，移除冰浴，室温搅拌反应2天，反应完毕，将反应液倒入3L水中，搅拌洗涤，分出二氯甲烷层，水2L×3次洗涤，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂，得白色固体，石油醚洗涤，干燥后称重得323克（R,R）-化合物I。 
参照WO2004041805公开的方法制得绝对构型的1-[6-氟-(2S)-3,4-二氢-2H-2-苯并吡喃-4-酮]-(1R)-1,2-乙二醇，在三氟乙酸/三乙基硅烷体系中脱羰基得到1-[6-氟-(2S)-3,4-二氢-2H-2-苯并吡喃]-(1R)-1,2-乙二醇。将其240克加入3L二氯甲烷，搅拌均匀，加入 520mL吡啶，立即溶解清亮，冰水浴冷却；另称取对甲苯磺酰氯236g，加入恒压漏斗，将800mL二氯甲烷加入恒压漏斗，未能溶解完全，形成悬浊液，于冰水浴下，将此悬浊液滴加入反应瓶中，滴加完毕，移除冰浴，室温搅拌反应2天，反应完毕，将反应液倒入3L水中，搅拌洗涤，分出二氯甲烷层，水2L×3次洗涤，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂，得白色固体，石油醚洗涤，干燥后称重得330克（S，R）-化合物I。 
实施例2制备6-氟-(2S)-2-[1-羟基-2-邻苯二甲酰亚胺-(1R)-乙基]-3,4-二氢苯并吡喃（S,R）-化合物III 
将133.2克（0.5mol）S,R-化合物I，166.7克（0.9mol）邻苯二甲酰亚胺钾盐（化合物II）和138.2克（1.0mol）无水碳酸钾投入480ml的DMF中，搅拌升温至60-70℃，反应8-10h.冷却至室温，加入1200ml水搅拌30min，冷却至5℃过滤，滤饼用150ml冷甲醇淋洗，减压烘干至恒重，得到化合物146.8克（S,R）-化合物III，收率86%。1H-NMR(CDCl3)：δ1.86-2.10(m,2H),2.78-2.95(m,2H),3.76-3.82(m,1H),3.86-3.98(m,2H),4.36(m,1H),4.90(d,1H),6.78(d,1H),6.96-6.98(d,1H),7.01-7.04(d,1H),7.86-7.90(d,2H),7.98-8.02(d,2H),C19H16NFO4HRMS理论值341.3330,实测值341.3325 
实施例3制备6-氟-(2R)-2-[1-羟基-2-邻苯二甲酰亚胺-(1R)-乙基]-3,4-二氢苯并吡喃（R,R）-化合物III 
将133.2克（0.5mol）R,R-化合物I，166.7克（0.9mol）邻苯二甲酰亚胺钾盐（化合物II）和138克（1.0mol）无水碳酸钾投入480ml的DMF中，搅拌升温至60-70℃，反应8-10h.冷却至室温，加入1200ml水搅拌30min，冷却至5℃过滤，滤饼用150ml冷甲醇淋洗，减压烘干至恒重，得到化合物146.5克（R,R）-化合物III，收率85.8%。 
实施例4制备2-氨基-1-[6-氟-(2S)-3,4-二氢-2H-2-苯并吡喃]-(1R)-1-乙醇（S,R）-化合物IV 
将136.5克（0.4mol）（S,R）-化合物III，61.7（1.1mol）氢氧化钾加入到200克甲醇和150克水的混合溶剂中，升温至45-50℃，搅拌7-8h。减压浓缩甲醇，加入120克稀释反应液，甲基叔丁基醚（150ml×3次）萃取。合并有机相，经水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸镁干燥后。控温20-30℃，向有机相中通入氯化氢气体12.8克（0.36mol），降温至10℃，搅拌30min,过滤。减压30-40℃烘干，得（S,R）-IV的盐酸盐87.2克，收率88%。 
1HNMR(D2O)：δ7.05~6.90(m,3H),4.25~4.05(m,2H),3.55(dd,1H,J=12.3,2.3Hz),3.17(dd,1H,J=12.3,6.0Hz),3.05~2.85(t,2H,J=7.0Hz),2.35~2.20(m,1H)。 
实施例5制备6-氟-(2R)-2-[(2R)-2-环氧乙烷基]-3,4-二氢苯并吡喃（R,R）-化合物V 
称取甲醇钠83.5g，500mL二氯甲烷加入5L反应瓶中，于搅拌下将（R,R）-化合物I283g的1.5L二氯甲烷溶液滴加入反应瓶中，滴加完毕，室温搅拌反应8h，加入2L饱和氯化铵溶液，搅拌30min，分出二氯甲烷层，水层以二氯甲烷1.5L×2次萃取，合并二氯甲烷层，水洗一次，无水硫酸钠干燥。滤除干燥剂，蒸干溶剂，向残余物中加入石油醚，冰盐浴下搅拌1h，析出固体，过滤，真空干燥得(R,R)-化合物V103g，收率68.7％。1H NMR(CDCl3)：δ1.713~1.814(m,1H),2.147~2.213(m,1H),2.710~2.844(m,2H),3.818~3.934（m,2H）,，4.197~4.238(m,1H)，4.361~4.394(m,1H)，6.586~6.620(m,1H)，6.720~6.786(m,2H)，7.339~7.362(d,2H)，7.800~7.826(d,2H). 
实施例6制备（S,R,R,R）-奈必洛尔 
123.8克（0.5mol）（S，R）-化合物IV的盐酸盐和97.1克（0.5mol）（R,R）-化合物V投入5L异丙醇中，加入计算量的三氟化硼乙醚。反应液升温回流6-8h。减压浓缩除溶剂，残留物水洗，饱和食盐水洗后，加入乙酸乙酯1.5L×2次萃取。有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩和得黄色油状物。向残留物中加入350克甲醇重结晶后，真空干燥后称重得(S,R,R,R)-奈必洛尔105.4克，收率52%。 1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ6.75-6.70(m,6H)，4.01-3.75(m,4H)，3.02-2.74（m,8H）,2.25-2.10(m,1H)，1.95-1.69(m,3H)，C22H26NF2O4HRMS理论值(M+1)406.1824,实测值：406.1832. 
实施例7制备6-氟-(2S)-2-[1-羟基-2-对甲苯磺酰氧基-(1S)-乙基]-3,4-二氢苯并吡喃（S,S-化合物I）和6-氟-(2R)-2-[1-羟基-2-对甲苯磺酰氧基-(1S)-乙基]-3,4-二氢苯并吡喃（R,S-化合物I） 
参照WO2004041805公开的方法制得绝对构型的1-[6-氟-(2S)-3,4-二氢-2H-2-苯并吡喃-4-酮]-(1S)-1,2-乙二醇，在三氟乙酸/三乙基硅烷体系中脱羰基得到1-[6-氟-(2S)-3,4-二氢-2H-2-苯并吡喃]-(1S)-1,2-乙二醇。将其240克加入3L二氯甲烷，搅拌均匀，加入520mL吡啶，立即溶解清亮，冰水浴冷却；另称取对甲苯磺酰氯236g，加入恒压漏斗，将800mL二氯甲烷加入恒压漏斗，未能溶解完全，形成悬浊液，于冰水浴下，将此悬浊液滴加入反应瓶中，滴加完毕，移除冰浴，室温搅拌反应2天，反应完毕，将反应液倒入3L水中，搅拌洗涤，分出二氯甲烷层，水2L×3次洗涤，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂，得白色固体，石油醚洗涤，干燥后称重得328克S,S-化合物I。 
参照WO2004041805公开的方法制得绝对构型的1-[6-氟-(2R)-3,4-二氢-2H-2-苯并吡喃-4-酮]-(1S)-1,2-乙二醇，在三氟乙酸/三乙基硅烷体系中脱羰基得到1-[6-氟-(2R)-3,4-二氢-2H-2-苯并吡喃]-(1S)-1,2-乙二醇。将其240克加入3L二氯甲烷，搅拌均匀，加入520mL吡啶，立即溶解清亮，冰水浴冷却；另称取对甲苯磺酰氯236g，加入恒压漏斗，将800mL二氯甲烷加入恒压漏斗，未能溶解完全，形成悬浊液，于冰水浴下，将此悬浊液滴加入反应瓶中，滴加完毕，移除冰浴，室温搅拌反应2天，反应完毕，将反应液倒入3L水中，搅拌洗涤，分出二氯甲烷层，水2L×3次洗涤，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂，得白色固体，石油醚洗涤，干燥后称重得333克R,S-化合物I。 
实施列8制备6-氟-(2S)-2-[1-羟基-2-邻苯二甲酰亚胺-(1S)-乙基]- 3,4-二氢苯并吡喃（S,S）-化合物III 
将133.2克（0.5mol）S,S-化合物I，166.7克（0.9mol）邻苯二甲酰亚胺钾盐（化合物II）和138.2克（1.0mol）无水碳酸钾投入480ml的DMF中，搅拌升温至60-70℃，反应8-10h.冷却至室温，加入1200ml水搅拌30min，冷却至5℃过滤，滤饼用150ml冷甲醇淋洗，减压烘干至恒重，得到化合物138.2克（S,S）-化合物III，收率81%。 
实施例9制备2-氨基-1-[6-氟-(2S)-3,4-二氢-2H-2-苯并吡喃]-(1S)-1-乙醇（S,S）-化合物IV 
将136.5克（0.4mol）（S,S）-化合物III，61.7（1.1mol）氢氧化钾加入到200克甲醇和150克水的混合溶剂中，升温至45-50℃，搅拌7-8h。减压浓缩甲醇，加入120克稀释反应液，甲基叔丁基醚（150ml×3次）萃取。合并有机相，经水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸镁干燥后。控温20-30℃，向有机相中通入氯化氢气体12.8克（0.36mol），降温至10℃，搅拌30min,过滤。减压30-40℃烘干，得（S,S）-化合物IV的盐酸盐86.0克，收率86.8%。 
实施例10制备6-氟-(2R)-2-[(2S)-2-环氧乙烷基]-3,4-二氢苯并吡喃（R,S）-化合物V 
称取甲醇钠83.5g，500mL二氯甲烷加入5L反应瓶中，于搅拌下将(R,S)-化合物I283g的1.5L二氯甲烷溶液滴加入反应瓶中，滴加完毕，室温搅拌反应8h，加入2L饱和氯化铵溶液，搅拌30min，分出二氯甲烷层，水层以二氯甲烷1.5L×2次萃取，合并二氯甲烷层，水洗一次，无水硫酸钠干燥。滤除干燥剂，蒸干溶剂，向残余物中加入石油醚，冰盐浴下搅拌3h，析出固体，过滤，真空干燥得(R,S)-化合物V98.6g，收率65.8％。 
实施例11制备（R,S,S,S）-奈必洛尔 
123.8克（0.5mol）（S,R）-化合物IV的盐酸盐和97.1克（0.5mol）R,R-V投入5L异丙醇中，加入计算量的三氟化硼乙醚。反应液升温回流6-8h。减压浓缩除溶剂，残留物水洗，饱和食盐水洗后，加入乙 酸乙酯1.5L×2次萃取。有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩和得黄色油状物。向残留物中加入350克甲醇重结晶后，真空干燥后称重得(R,S,S,S)-奈必洛尔97.3克，收率48%。 
实施例12制备盐酸奈必洛尔 
精确称量60.0g(S,R,R,R)-奈必洛尔及60.0g(R,S,S,S)-奈必洛尔，加入5L甲醇，加热至45℃，搅拌溶解清亮，滴加470mL HCl/乙酸乙酯溶液，滴加完毕后，搅拌反应2h，浓缩反应液至约2L，冷却析晶，滤出所得固体，乙酸乙酯洗涤3次，真空干燥，称重得奈必洛尔盐酸盐粗品102g。 
将盐酸奈必洛尔粗品100.0g，加入4L甲醇，加热至50℃，溶解清亮，趁热过滤，滤液冷却静置析晶，过滤，甲醇洗涤一次，五氧化二磷真空干燥，得白色结晶性粉末，称重得65.3g，收率65.3%，mp:226-228℃。 
实施例13本实施例为不同制备工艺条件下所得盐酸奈比洛尔的含量、有关物质、异构体比例（供试品溶液中R,R,R,S盐酸奈必洛尔的峰面积和S,S,S,R盐酸奈必洛尔的峰面积之比）对比情况。 
实施例12所得盐酸奈比洛尔为A组，参照文献Tetrahedron,56(2000),6339-6344的制备工艺所得盐酸奈比洛尔为B组，参照文献中国医药工业杂志，2006,73（5）：289-292的制备工艺所得盐酸奈比洛尔为C组，照高效液相色谱法（中国药典2005版二部附录ⅤD） 
测定含量，有关物质，如下所示： 
含量测定条件与方法：色谱条件与系统适用性试验用辛烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以0.02mol/L磷酸二氢钾溶液（用三乙胺调节pH值至7.0）-乙腈（40：60）为流动相；检测波长为280nm。理论板数按盐酸奈必洛尔峰计算应不低于2000。测定法取本品适量， 精密称定，用乙腈-水（1：1）溶解并定量稀释制成每1ml中约含0.2mg的溶液，精密量取20μl注入液相色谱仪，记录色谱图；另取盐酸奈必洛尔对照品适量，精密称定，同法测定。按外标法以峰面积计算，即得。 
有关物质测定条件与方法：取本品适量，加乙腈：水（1：1）制成每1ml中约含0.2mg的溶液，作为供试品溶液；精密量取1ml，置100ml量瓶中，加乙腈：水（1：1）稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液。除检测波长为220nm外，照含量测定项下的色谱条件，理论板数按盐酸奈必洛尔峰计算应不低于2000。取对照溶液20μl注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分色谱峰的峰高约为满量程的20％；再精密量取供试品溶液与对照溶液各20μl分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的5倍。 
异构体比例测定方法：取本品适量，精密称定，加乙醇制成每1ml中约含盐酸奈必洛尔1mg的溶液，作为供试品溶液。照高效液相色谱法（中国药典2005版二部附录ⅤD）测定，用ChiralpakAD-H色谱柱，以乙醇-正己烷（60：40），含0.1％三乙胺为流动相；检测波长为280nm。精密量取供试品溶液20μl，注入液相色谱仪，记录色谱图。 

Claims (10)

1.一种奈必洛尔的制备方法，包括如下步骤：
a)：将化合物I与邻苯二甲酰亚胺盐（即化合物II）反应，得化合物III；
其中，化合物I中T为磺酰基离去基团，所述的磺酰基离去基团选自甲磺酰基、对硝基苯磺酰基、对溴苯磺酰基、或对甲苯磺酰基，优选地，为对甲苯磺酰基；邻苯二甲酰亚胺盐（即化合物II）的盐选自钾盐、或钠盐，优选地，为钾盐；
b)：化合物III水解，得2-氨基-1-[6-氟-3,4-二氢-2H-2-苯并吡喃]-1-乙醇（即化合物IV）；任选地，化合物IV再与药学上可接受的酸成盐，从而得到化合物IV药学上可接受酸加成盐；这里，所述药学上可接受酸选自盐酸、氢溴酸、硫酸、或磷酸，优选地，为盐酸；
c)：化合物IV或其药学上可接受酸加成盐与化合物V反应，得化合物VI；
2.根据权利要求1所述的制备方法，其中，步骤c）在得到化合物VI后，进行重结晶，所述的重结晶溶剂为甲醇。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其中，步骤c）在得到化合物VI后，进一步地与HCl反应，从而得到化合物VI盐酸盐。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其中，步骤a)是碱性条件下、以及在极性非质子溶剂存在条件下进行的，优选地，在N,N-二甲基甲酰胺，N,N-二甲基乙酰胺，或N,N-二乙基甲酰胺作为溶剂条件下进行；所述的碱性条件下是指在氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钾、或碳酸钠存在的条件下，优选地，在碳酸钾存在下。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其中，步骤b)的水解反应是在碱性条件下、以及在C1-C4烷醇/水混合溶剂中进行的，所述的碱性条件是指在氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钾、或碳酸钠存在的条件下，优选地，在氢氧化钾存在下；所述的C1-C4烷醇/水混合溶剂为乙醇/水混合溶剂或甲醇/水混合溶剂，优选地，选自甲醇/水混合溶剂，最优选地，选自含量为45-85（体积）%的甲醇/水混合液。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其中，步骤b)中水解反应温度为0～50℃，优选地，为40～50℃；反应时间为4～8h，优选地，为6～8h。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其中，步骤c)的反应是在质子极性溶剂中进行的，优选地，所述质子极性溶剂选自异丙醇、或叔丁醇，更优选地，为异丙醇。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其中，步骤c)的反应是在路易斯酸催化剂存在下进行的，所述的路易斯酸催化剂选自三氯化铝、氯化铁、三氯化硼、三溴化硼、或三氟化硼，优选地，为三氟化硼，更优选地为三氟化硼乙醚。
9.中间体化合物，选自：6-氟-2-[1-羟基-2-邻苯二甲酰亚胺-乙基]-3,4-二氢苯并吡喃。
10.根据权利要求9所述的中间体化合物，选自下列化合物中的一种：
6-氟-(2S)-2-[1-羟基-2-邻苯二甲酰亚胺-(1S)-乙基]-3,4-二氢苯并吡喃；
6-氟-(2S)-2-[1-羟基-2-邻苯二甲酰亚胺-(1R)-乙基]-3,4-二氢苯并吡喃；
6-氟-(2R)-2-[1-羟基-2-邻苯二甲酰亚胺-(1S)-乙基]-3,4-二氢苯并吡喃；
或，6-氟-(2R)-2-[1-羟基-2-邻苯二甲酰亚胺-(1R)-乙基]-3,4-二氢苯并吡喃。
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