CN103908610B - 一种降低结直肠癌术后复发转移的中药复方制剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种降低结直肠癌术后复发转移的中药复方制剂及其制备方法。该中药复方制剂由下列重量份的中药原料药制成：党参10～30份，茯苓10～15份，白术10～15份，土茯苓10～15份，菝葜10～30份，八月札10～15份，鸡内金5～15份，陈皮3～10份。本发明的中药复方制剂具有健脾益气，扶正解毒的功效，对结直肠癌术后进行综合治疗，降低其复发转移，成本低，安全有效，无毒副作用，能降低降低血清VEGF、P53、COX‑2、survivin的表达，显著降低结直肠癌术后转移和改善患者的生活质量。

Description

一种降低结直肠癌术后复发转移的中药复方制剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及中药领域，特别涉及一种降低结直肠癌术后复发转移的中药复方制剂及其制备方法。

背景技术

进入21世纪以来，随着人民生活水平的提高结直肠癌的发病率正在大幅度的提高，据统计在我国的发病率比六七十年代有倍增的趋势，占全部恶性肿瘤第4位。近年来，随着结直肠癌病原学分子水平的研究及分子生物学的发展，越来越多的学者认为结直肠癌都是外环境(外源性致癌物/前致癌物)和内环境(遗传易感性)共同作用的结果，但各自的影响因素不尽相同。主要集中于饮食、遗传、生活方式方面，也有涉及药物。随着我国经济的发展，人民饮食结构的改变，高脂肪、高蛋白质饮食成分的增加，可以预见结直肠癌的发病率将近一步提高。

目前，手术切除为结直肠癌的根治性治疗措施，但50％结直肠癌患者于手术根治后2年内可出现复发或转移，而只有小于15％患者发生单一部位转移且有再次根治可能。因此，手术后复发转移成为影响结直肠癌患者术后生存率的至关重要的因素。

现今降低手术后复发转移的治疗局限于全身化疗和较为先进的分子靶向治疗。由于化疗严重的毒副作用，靶向药物治疗由于费用等造成使用的局限型，严重影响了患者生存率的提高，给社会和人民群众带来了极大的经济负担，成为目前提高结直肠癌治疗的瓶颈。

我国是中医药发源地，中医药有着悠久的历史，已经渗入到人们的生活中，有较高的接受度。中医药预防结直肠癌手术后复发转移已有一些临床报道，也证明了中医药综合治疗在预防肿瘤转移方面有降低化疗的毒副反应、影响细胞周期、诱导细胞凋亡、调控基因表达、及抗诱变、抑制肿瘤血管生成、改善免疫功能，延长患者生存时间，改善患者生活质量等作用。

结直肠癌在中医学中多属“肠积”、“肠癖”、“癥瘕”等范畴，其病因多为饮食不节，嗜食肥甘厚味，伤及脾胃,脾胃虚弱，健运失司，正气亏虚，而成瘤块。如能根据中医理论，针对结直肠癌的发病机理，进行辨证配伍组方，可以达到标本兼治的目的。

发明内容

本发明的目的在于提供一种安全有效、配制简便、价格适度的降低结直肠癌术后复发转移的中药复方制剂。

本发明的另一目的在于提供上述降低结直肠癌术后复发转移的中药复方制剂的制备方法。

本发明所提供的降低结直肠癌术后复发转移的中药复方制剂，由下列重量份的中药原料药制成：党参10-30份，茯苓10-15份，白术10-15份，土茯苓10-15份，菝葜10-30份，八月札10-15份，鸡内金5-15份，陈皮3-10份。

本发明组方严谨、科学、合理，符合中医理论。其中党参健脾益气，生津养血；茯苓健脾渗湿；白术健脾燥湿；土茯苓解毒除湿；菝葜祛风利湿，解毒消痈；八月札理气散结，活血止痛；鸡内金健胃消食，软坚散结；陈皮理气健脾，燥湿化痰。各药物在作用上相辅相成，具有协同作用，共奏健脾益气，扶正解毒之功，致力于结直肠癌术后综合治疗，降低其复发转移。

本发明所涉及的原料药均为天然中草药，均为中国药典2000年版一部所收载中药，并符合药典质量要求。取材容易，配制简便，药源广，成本低。本发明遵循中医处方用药原则，各种组分药物采用水煎服用。

优选地，本发明的降低结直肠癌术后复发转移的中药复方制剂，由下列重量份的中药原料药制成：党参10份，茯苓15份，白术10份，土茯苓15份，菝葜15份，八月札12份，鸡内金12份，陈皮9份。

本发明还提供上述降低结直肠癌术后复发转移的中药复方制剂的制备方法，包括以下步骤：

(1)称取下述重量份的各中药原料药党参10-30份，茯苓10-15份，白术10-15份，土茯苓10-15份，菝葜10-30份，八月札10-15份，鸡内金5-15份，陈皮3-10份，备用；

(2)取步骤(1)中各中药原料药的一半量，加水煎煮两次，过滤、合并煎煮液，浓缩干燥得干浸膏，对干浸膏粉碎得到浸膏细粉；

(3)取步骤(1)中各中药原料药的另一半量，粉碎后灭菌，与步骤(2)中制得的浸膏细粉混和后，进一步加入药学上可接受的辅料，以常规的中药制剂方法，制备成本发明的中药复方制剂的常规剂型。

其中，上述步骤(2)中第一次煎煮时：加水3～8倍量，浸泡半小时后，煎煮45分钟；第二次煎煮时：加水3～8倍量，煎煮30分钟。步骤(3)中的灭菌方法为Co60辐照灭菌，辐照剂量8k。

本发明采用各种常规的制剂工艺，加入成型辅料或矫味辅料，可将本发明所提供的中药复方制剂制成颗粒剂、片剂、胶囊剂、口服液等药物剂型。其中，本发明所述的药用辅料选自甘露醇，乳糖，蔗糖粉，淀粉，硬脂酸镁，阿斯巴甜，薄荷脑和/或甜橙油香精。

此外，以本发明所述重量份的中药原料药，采用常规水煎法制成的水煎剂也同样能够达到本发明的治疗效果。

经动物药效学实验结果表明，本发明的中药复方制剂参与的治疗方案与单纯化疗相比较，能降低降低血清VEGF、P53、COX-2、survivin的表达。

经中医症候积分、实验指标、生活质量指标观察等临床研究结果显示：本发明的中药复方制剂效果显著可靠，药性平和，未出现毒副作用，能够显著降低结直肠癌术后转移和改善患者的生活质量。

附图说明

图1是动物实验中western blot检测蛋白的蛋白电泳比较图。

具体实施方式

以下通过试验例来进一步阐述本发明所述药物的有益效果，这些试验例包括了本发明的降低结直肠癌术后复发转移的中药复方制剂的动物药效学实验和临床疗效观察试验。

动物实验

1.动物：4～5周龄BALB/c雌性裸鼠60只，体重20～24g(上海市实验动物中心)，于无特定病原体(SPF)环境饲养。

2.方法：

每只裸鼠皮肤消毒后以1ml注射器分别于颈背部皮下注射0.2ml LOVO细胞细胞悬液,接种细胞2×10⁶/只,共60只，待移植瘤平均直径约5mm后(细胞种植后第16天),裸鼠以随机数字表法分为空白对照组(生理盐水灌胃)、中药组(本药物制剂)、化疗组(5-fu，5-fu+奥沙利铂)，中药加化疗组(5-fu+本药物制剂，5-fu+奥沙利铂+本药物制剂)，每组10只。本药物制剂以相当于人临床使用量的等效剂量连续灌胃14天，5-fu及奥沙利铂采用腹腔注射，隔天一次，共5次，剂量按照小鼠和人的体表面积公式换算。第16天处死并采集瘤体、瘤重、体重、

组织以及血清标本。

3.检测指标

1)免疫组化检测Survivin、P53,COX-2、VEGF表达和微血管生成；

2)RT-PCR法检测组织COX-2mRNA、P53RNA和VEGFmRNA；

3)Western blot检测Survivin、P53,COX-2、VEGF蛋白。

结果显示如下：

表一：裸鼠肿瘤组织免疫组化检测survivin、P53、COX-2、VEGF阳性面积各组间比较

注：经非参数Kurskal Wallis检验，指标Survivin阳性面积，X²＝0.70，P>0.05；

P53阳性面积，X²＝7.15，P>0.05；COX-2阳性面积，X²＝5.77，P>0.05；VEGF

阳性面积，X²＝12.04，P<0.05。指标MVD各组间比较，X²＝3.81，P>0.05。

表二：裸鼠肿瘤组织RT-PCR法检测COX-2mRNA、P53RNA和VEGFmRNA结果比较

注：经方差分析，各组指标survivin比较，P>0.05，无统计学意义。各组指标P53比较，P<0.01，经LSD和Dunnett-t法组间多重比较得出，1跟6,2跟3,2跟6,3跟4,3跟6,5跟6，P<0.05均有统计学意义。各组指标COX-2比较，P<0.05，经LSD和Dunnett-t法组间多重比较得出，1和6,4和6,5和6,2和5组间比较P<0.05，有统计学意义；各组指标VEGF比较，P<0.01，经LSD和Dunnett-t法组间多重比较得出，1和2,1和6,2和3,2和5,5和6，P<0.05均有统计学差别。

表三裸鼠肿瘤组织Western blot检测Survivin、P53,COX-2、VEGF蛋白结果比较

注：经单因素方差分析可知，各组间Surivvin、P53、COX-2、VEGF蛋白表达，P<0.01，组间均有统计学意义。

4.统计学处理：

应用SPSS18.0软件进行统计处理与作图，其中计量资料采用协方差分析，计数资料采用卡方检验。

临床试验研究

1.病例选择：

选取2010-2012年上海中医药大学附属曙光医院普外科及肿瘤科符合以下入组标准的病例60例，年龄在18岁以上，性别不限：

①经组织病理学证实为结直肠癌；

②结直肠癌术后患者且未发生严重手术并发症者；

③既往未接受过化疗；

④无化疗禁忌证；

⑤预计生存时间≥6个月。

⑥无其他严重心、肾疾病。

2.排除标准：

①既往有其他恶性肿瘤病史(包括结直肠癌)，或近期伴有其他严重的活动性疾病；

②资料不完整，诊断不明确；

③有手术禁忌症，或其他原因未进行手术探查。

④患者不配合。

3.服药方法：

将符合纳入标准的60例结直肠癌术后患者随机分为治疗组30例和对照组30例，治疗组予本药物制剂联合化疗，对照组予单纯化疗治疗。所有患者均进行2个疗程以上化疗。

化疗采用OLF方案《常见恶性肿瘤诊治规范》:奥沙利铂130mg/m²静滴2小时d1、亚叶酸钙300mg静滴d1-5、5氟尿嘧啶500mg/m²静滴dl-5，21天为一周期，连续使用2个疗程以上。

治疗组同时口服本药物制剂颗粒剂，每天3次，每次1包，总计每天服药9g。21天为一疗程，共服用两个疗程。

4.评价指标：治疗前后中医症候积分、生活质量、化疗毒副反应、细胞免疫功能，同时分别采取两组患者治疗前后外周血清一份，采用ELISA法检测两组患者外周血P53、Bcl-2、bax、E-cadherin的表达变化。

4.1中医症候积分

临床证候疗效判定标准。

显效：治疗后临床证候总积分值比治疗前下降≥70％；

有效：治疗后临床证候总积分值比治疗前下降＜70％而≥30％；

无效：治疗后临床证候总积分值比治疗前下降＜30％。

注：计算公式为：[(治疗前积分-治疗后积分)÷治疗前积分]×100％。

4.2生活质量

4.2.1行为状况KPS评分：入组前及入组后参照KPS评分量表分别记录一次KPS评分。

表1KPS评分量表

卡氏评分疗效评价标准如下：

提高：治疗后较治疗前积分值增加≥10分；

稳定：治疗后较治疗前评分增加或减少不到10分；

下降：治疗后较治疗前评分减少≥10分。

4.2.2QLQ-C30各领域的计分方法(粗分RS):参照邱彩峰、赵继军《QLQ－C30的应用及计分方法》把QLQ－C30量表分为15个领域，计算各领域分值：

表2QLQ-C30统计量表

标准化得分(standard score,ss)：在QLQ-C30量表中，除条目29，30外均为逆向条目(取值越大，生命质量越差)。计分规则中明确规定对于功能领域和总体健康状况领域得分越高说明功能状况和生命质量越好；对于症状领域得分越高表明症状或问题越多(生命质量越差)。因此，计算功能领域的标化分时还要改变方向。按下式计算(式中R为各领域或条目的得分全距)。

功能领域：SS＝[1-(RS-1)/R]*100

症状领域和总体健康状况领域：SS＝[(RS-1)/R]*100

QLQ-C30评分疗效评价标准：

显效：治疗后较治疗前积分值增加≥20分；

有效：治疗后较治疗前评分增加大于10分小于20分；

无变化：治疗后较治疗前评分增加或减少10分。

恶化：治疗后较治疗前评分减少≥10分

4.3化疗毒副反应：每次化疗前后予查血常规、肝肾功能，根据实际需要增加检查次数。

根据WHO抗肿瘤药急性及亚急性毒性反应分度标准进行判定，分为0、Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ度，化疗过程中如出现Ⅱ度以上骨髓抑制，即予相应集落细胞刺激因子治疗。

表3抗肿瘤药急性及亚急性毒性反应分度标准(WHO)

注：N：正常值

4.4免疫功能：所有入组患者治疗前及观察结束后予测细胞免疫功能并记录。

癌胚抗原(CEA)测定、CA724，CA199，CA125、细胞免疫(CD3、CD4、CD4/CD8、NK)功能治疗前、后检测记录一次。由技术熟练、固定的实验人员无菌采取血清，低温保存，采用同一厂家生产的试剂和同一方法检测，以确保检测质量。

4.5两组外周血P53、bcl-2、bax、E-cadherin浓度检测

随机选取60例患者血清,对其P53、Bcl-2、bax、E-cadherin治疗前、后各检测记录一次。由技术熟练、固定的实验人员无菌采取血清，低温保存，采用同一厂家生产的试剂和同一方法检测，以确保检测质量。

5.统计分析

使用SPSS16.0统计软件对所有数据进行统计分析。计量资料经正态性检验后满足统计条件后，观察组内前后变化采用配对样本t检验，组间计量资料差异采用成组t检验；计数资料满足卡方检验条件采用卡方检验；等级资料采用Wilcoxon秩和检验。所有统计检验均采用双侧检验，P＜0.05认为有统计学差异。

6.结果显示：

6.160例患者治疗前后中医症候积分比较

表4治疗组与对照组治疗前后中医症候积分比较(单位：例)

注：两组治疗结束后，采用两样本比较秩和(Wilcoxon)检验对治疗组与对照组之间总体疗效比较，Z＝-3.808，P<0.001，有显著性差异，说明治疗组在改善中医症候方面，疗效优于对照组。

6.2对照组与治疗组生活质量比较

6.2.1对照组与治疗组治疗前后KPS评分比较

表560例患者治疗前后KPS评分比较(单位：例)

注采用两样本比较秩和(Wilcoxon)检验,Z＝-3.580，P<0.001，有统计学意义，可以认为治疗组可以提高患者的KPS评分。

6.2.2对照组与治疗组治疗前后QLQ-C30评分比较

6.2.2.1对照组与治疗组患者生活功能比较

表660例患者治疗前后生活功能比较(单位：例)

注：采用两样本比较秩和(Wilcoxon)检验,分别检验以上功能

★躯体功能两组比较Z＝-3.720，P<0.001，有统计学意义，认为中药干预可以提高患者的躯体功能；

角色功能两组比较Z＝-2.299，P＝0.022，有统计学意义，认为中药干预可以提高患者的角色功能；

情绪功能两组比较Z＝-4.014，P<0.001，有统计学意义，认为中药干预可以缓解患者的情绪；

认知功能两组比较Z＝-0.914，P＝0.360，无统计学意义，认为中药干预和对照组间患者的认知功能无差异；

社会功能两组比较Z＝-1.107，P＝0.268，无统计学意义，尚不能认为中药干预和单纯化疗之间患者的社会功能有差异。

6.2.2.2对照组与治疗组患者各项症状比较

表760例患者治疗前后症状比较(单位：例)

注：采用两样本比较秩和(Wilcoxon)检验,由于气促、失眠、食欲丧失、便秘、腹泻、经济困难中两组有效人数均为0，为提高检验效能故将显效有效合并为有效，分别检验以上症状。

气促两组比较，Z＝-1.254，P＝0.210，无统计学意义，认为中药干预与对照组在缓解患者气促症状方面无差异；

疼痛两组比较Z＝-2.063，P＝0.039，有统计学意义，可以认为中药干预可以缓解患者的疼痛；

疲倦两组比较Z＝-3.367，P＝0.001，有统计学意义，可以认为中药干预可以缓解患者疲倦感；

失眠两组比较Z＝-3.122，P＝0.002，有统计学意义，可以认为中药干预可以缓解失眠；

※食欲丧失两组比较Z＝-1.262，P＝0.207，无统计学意义，认为中药干预与对照组在提高患者食欲方面无差异

恶心呕吐两组比较Z＝-2.143，P＝0.032，有统计学意义，可以认为中药干预可以缓解恶心呕吐；

便秘两组比较Z＝-2.121，P＝0.034，有统计学意义，可以认为中药干预可以缓解便秘症状；

腹泻两组比较Z＝-2.096，P＝0.036，有统计学意义，可以认为中药干预可以缓解腹泻症状；

经济困难两组采用卡方检验，χ2＝0.089，P＝0.766，无统计学意义，可以认为对照组和中药干预组均能带给患者经济困难，尚不能认为两者之间的程度存在差异。

6.2.2.3治疗组与对照组总体健康状况比较

表860例患者治疗前后总体健康症状比较(单位：例)

注采用两样本比较秩和(Wilcoxon)检验，两组比较Z＝-5.108，P<0.001，可以认为中药干预可以显著提高患者的健康状况。

6.3对照组与治疗组化疗毒副反应比较

表960例患者化疗毒副反应发生情况比较(单位：例)

注：采用两样本比较秩和(Wilcoxon)检验,分别检验以上各项化疗毒副反应

中性粒细胞两组比较，Z＝-0.684，P＝0.494，无统计学意义，认为中药干预与对照组在中性粒细胞减少方面无差异；

※血红蛋白两组比较Z＝-1.350，P＝0.177，无统计学意义，认为中药干预与对照组在血红蛋白减少方面无差异；

血小板两组比较Z＝-1.391，P＝0.164，无统计学意义，认为中药干预与对照组在血小板减少方面无差异；

肝脏毒性两组比较Z＝-1.181，P＝0.238，无统计学意义，认为中药干预与对照组在肝脏毒性方面无差异；

肾脏毒性因两组只存在0度和I度化疗毒副反应，故采用连续性校正卡方检验，χ2＝0.268，P＝0.605，无统计学意义，认为中药干预与对照组在肝脏毒性方面无差异；

消化道反应两组比较Z＝-2.538，P＝0.011，有统计学意义，认为中药干预可以缓解患者化疗所致的消化道反应。

6.4对照组与治疗组免疫功能比较

表1060例患者治疗前后细胞免疫功能比较

注经统计学检验所有数据均符合正态性方差齐性，组内比较采用配对t检验，组间比较采用成组t检验，分别检验细胞免疫各项指标如下：

CD3对照组组内比较，t＝-0.659，P＝0.515，无统计学意义，认为对照组治疗前后CD3无变化；治疗组组内比较，t＝1.734，P＝0.094，无统计学意义，认为治疗组治疗前后CD3无变化；两组组间比较，t＝-1.670，P＝0.1，无统计学意义，两组间治疗无差异；

※CD4对照组组内比较，t＝0.657，P＝0.516，无统计学意义，认为对照组治疗前后CD4无变化；治疗组组内比较，t＝7.154，P<0.001，有统计学意义，认为治疗组治疗后CD4较前升高；两组组间比较，t＝-4.046，P<0.001，有统计学意义，可以认为中药干预能提高患者CD4表达；

※CD8对照组组内比较，t＝-1.452，P＝0.157，无统计学意义，认为对照组治疗前后CD8无变化；治疗组组内比较，t＝6.33，P<0.001，有统计学意义，认为治疗组治疗后CD8较前降低；两组组间比较，t＝-4.175，P<0.001，有统计学意义，可以认为中药干预能降低患者CD8表达；

NK对照组组内比较，t＝1.056，P＝0.3，无统计学意义，认为对照组治疗前后NK无变化；治疗组组内比较，t＝7.266，P<0.001，有统计学意义，认为治疗组治疗后NK较前升高；两组组间比较，t＝-2.805，P＝0.007，有统计学意义，可以认为中药干预能升高患者NK表达；

CD4/CD8对照组组内比较，t＝1.276，P＝0.212，无统计学意义，认为对照组治疗前后CD4/CD8无变化；治疗组组内比较，t＝1.776，P＝0.086，无统计学意义，认为治疗组治疗前后CD4/CD8无变化；两组组间比较，t＝0.124，P＝0.902，无统计学意义，可以认为两组治疗方式对CD4/CD8影响无差异。

6.5两组患者治疗前后外周血清指标比较

6.5.1P53比较

表1160例患者治疗前后外周血P53比较

注由于该组数据不服从正态分布，故采用组内检验采用配对样本Wilcoxon秩和检验，组间比较采用成组设计Wilcoxon秩和检验。

对照组组内组内比较，Z＝-0.524，P＝0.6，无统计学意义，认为对照组治疗前后患者外周血清P53无改变；

治疗组组内比较，Z＝-2.211，P＝0.027，有统计学意义，可以认为中药干预能降低患者外周血P53的表达；

两组组间比较，Z＝-1.863，P＝0.062，无统计学意义，认为中药干预后患者外周血清P53表达两组间无差异。

6.5.2Bcl-2、bax比较

表1260例患者治疗前后外周血Bcl-2比较

注由于该组数据不服从正态分布，故采用组内检验采用配对样本Wilcoxon秩和检验，组间比较采用成组设计Wilcoxon秩和检验。

对照组组内组内比较，Z＝-0.998，P＝0.318，无统计学意义，认为对照组治疗前后患者外周血清Bcl-2无改变；

治疗组组内比较，Z＝-1.038，P＝0.299，无统计学意义，认为治疗组治疗前后患者外周血清Bcl-2无改变；；

两组组间比较，Z＝-1.538，P＝0.124，无统计学意义，认为中药干预后患者外周血清Bcl-2表达两组间无差异。

6.5.3bax比较

表1360例患者治疗前后外周血bax比较

注由于该组数据不服从正态分布，故采用组内检验采用配对样本Wilcoxon秩和检验，组间比较采用成组设计Wilcoxon秩和检验。

对照组组内组内比较，Z＝-0.792，P＝0.428，无统计学意义，认为对照组治疗前后患者外周血清bax无改变；

治疗组组内比较，Z＝-3.116，P＝0.002，有统计学意义，可以认为中药干预能升高患者外周血清bax表达；

两组组间比较，Z＝-2.247，P＝0.025，有统计学意义，可以认为两组间治疗前后患者外周血清bax表达两组间有差异。

6.5.4两组患者治疗前后外周血E-cadherin比较

表1460例患者治疗前后外周血E-cadherin比较

注由于该组数据不服从正态分布，故采用组内检验采用配对样本Wilcoxon秩和检验，组间比较采用成组设计Wilcoxon秩和检验。

对照组组内组内比较，Z＝-2.972，P＝0.003，有统计学意义，可以认为对照组治疗后患者外周血清E-cadherin表达降低；

治疗组组内比较，Z＝-2.396，P＝0.017，有统计学意义，可以认为中药干预能升高患者外周血清E-cadherin表达；

两组组间比较，Z＝-3.8，P<0.001，有统计学意义，可以认为两组间治疗前后患者外周血清E-cadherin表达两组间有差异。

7.结论：

本药物制剂联合化疗治疗结直肠癌术后能改善患者中医症候积分；本药物制剂联合化疗能提高患者行为状况KPS评分；通过对比两组患者QLQ-C30量表中各项指标发现，在患者生活功能各项指标中本药物制剂干预结直肠癌术后化疗患者可以改善患者的躯体功能，提高患者的角色功能，缓解患者不良情绪，同时也能缓解患者疼痛、疲倦感、恶心呕吐、便秘、腹泻，提高患者总体健康状况；本药物制剂联合化疗在结直肠癌术后患者使用中不会增加化疗毒副反应，安全性良好；本药物制剂联合化疗较单纯化疗组可提高患者细胞免疫功能，升高CD4表达，降低CD8的表达，同时能够升高NK细胞。

本药物制剂联合化疗治疗结直肠癌术后患者能提高患者外周血bax的表达，同时能降低外周血P53的表达，本药物制剂可能通过提高促凋亡分子bax的表达诱导突变型P53表达的降低，从而促进细胞凋亡。本药物制剂联合化疗能提高结直肠癌术后患者外周血E-cadherin水平，有可能通过E-钙黏素升高抑制结直肠癌术后转移。

制备实施例

以下通过实施例来进一步阐述本发明的中药复方制剂的制备方法。

本发明的中药复方颗粒剂制备

(1)称取党参10g，茯苓15g，白术10g，土茯苓15g，菝葜15g，八月札12g，鸡内金12g，陈皮9g，备用；

(2)取上述各中药原料药的一半量(即党参5g，茯苓7.5g，白术5g，土茯苓7.5g，菝葜7.5g，八月札6g，鸡内金6g，陈皮4.5g)，加水8倍量，浸泡半小时后，煎煮45分钟，再加水8倍量，煎煮30分钟，过滤、合并煎煮液，减压浓缩，减压干燥得干浸膏，粉碎成浸膏细粉(过80目)。

(3)取上述各中药原料药的另一半量(即党参5g，茯苓7.5g，白术5g，土茯苓7.5g，菝葜7.5g，八月札6g，鸡内金6g，陈皮4.5g)，粉碎过80目，用Co60灭菌(辐照剂量8k)，与浸膏细粉混和，加入甘露醇，乳糖，蔗糖粉，阿斯巴甜，薄荷脑，混合均匀后用70％乙醇粘合制成本发明的中药复方制剂颗粒剂。

本发明的中药复方片剂制备

(1)称取党参30g，茯苓10g，白术15g，土茯苓12g，菝葜10g，八月札15g，鸡内金5g，陈皮3g，备用；

(2)取上述各中药原料药的一半量(即党参15g，茯苓5g，白术7.5g，土茯苓6g，菝葜5g，八月札7.5g，鸡内金2.5g，陈皮1.5g)，加水5倍量，浸泡半小时后，煎煮45分钟，再加水3倍量，煎煮30分钟，过滤、合并煎煮液，减压浓缩，减压干燥得干浸膏，粉碎成浸膏细粉(过80目)。

(3)取上述各中药原料药的另一半量(即党参15g，茯苓5g，白术7.5g，土茯苓6g，菝葜5g，八月札7.5g，鸡内金2.5g，陈皮1.5g)，粉碎过80目，用Co60灭菌(辐照剂量8k)，与浸膏细粉混和，加入甘露醇，乳糖，蔗糖粉，阿斯巴甜，薄荷脑，混合均匀后用70％乙醇粘合，干燥，加入硬脂酸镁适量，混匀，压制成本发明的中药复方片剂。

本发明的中药复方胶囊剂的制备

(1)称取党参20g，茯苓12g，白术12g，土茯苓10g，菝葜30g，八月札10g，鸡内金15g，陈皮10g，备用；

(2)取上述各中药原料药的一半量(即党参10g，茯苓6g，白术6g，土茯苓5g，菝葜15g，八月札5g，鸡内金7.5g，陈皮5g)，加水3倍量，浸泡半小时后，煎煮45分钟，再加水8倍量，煎煮30分钟，过滤、合并煎煮液，减压浓缩，减压干燥得干浸膏，粉碎成浸膏细粉(过80目)。

(3)取上述各中药原料药的另一半量(即党参10g，茯苓6g，白术6g，土茯苓5g，菝葜15g，八月札5g，鸡内金7.5g，陈皮5g)，粉碎过80目，用Co60灭菌(辐照剂量8k)，与浸膏细粉混和，加入甘露醇，乳糖，蔗糖粉，阿斯巴甜，薄荷脑，混合均匀后用70％乙醇粘合，干燥，粉碎，加入淀粉适量，混匀，装入胶囊，制成硬胶囊剂。

本领域的普通技术人员可以理解，上述各实施方式是实现本发明的具体实施例，而在实际应用中，可以在形式上和细节上对其作各种改变，而不偏离本发明的精神和范围。

Claims (5)

1.一种降低结直肠癌术后复发转移的中药复方制剂，其特征在于，由下列重量份的中药原料药制成：党参10～30份，茯苓10～15份，白术10～15份，土茯苓10～15份，菝葜10～30份，八月札10～15份，鸡内金5～15份，陈皮3～10份。

2.根据权利要求1所述的降低结直肠癌术后复发转移的中药复方制剂，其特征在于，由下列重量份的中药原料药制成：党参10份，茯苓15份，白术10份，土茯苓15份，菝葜15份，八月札12份，鸡内金12份，陈皮9份。

3.制备权利要求1所述的降低结直肠癌术后复发转移的中药复方制剂的方法，其特征在于，包含以下步骤：

(1)称取权利要求1所述重量份的各中药原料药党参、茯苓、白术、土茯苓、菝葜、八月札、鸡内金和陈皮，备用；

(2)取步骤(1)中各中药原料药的一半量，加水煎煮两次，过滤、合并煎煮液，浓缩干燥得干浸膏，对干浸膏粉碎得到浸膏细粉；

(3)取步骤(1)中各中药原料药的另一半量，粉碎后灭菌，与步骤(2)中制得的浸膏细粉混和后，进一步加入药学上可接受的辅料，以常规的中药制剂方法，制备成中药复方制剂的常规剂型。

4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中第一次煎煮时：加水3～8倍量，浸泡半小时后，煎煮45分钟；第二次煎煮时：加水3～8倍量，煎煮30分钟。

5.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)中的灭菌方法为Co60辐照灭菌。