CN102755560B - 一种减轻化疗副反应的中药组合物及其制备方法和应用 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种减轻化疗副反应的中药组合物，它包含如下重量份数的组分：党参5-10份，炒白术5-10份，茯苓10-15份，黄连1-3份，紫苏梗8-10份，补骨脂10-30份，鸡血藤10-30份，红景天10-15份，法半夏6-10份，陈皮3-6份，石韦10-30份，大枣5-10枚，竹茹6-10，炙甘草3-6份，沙棘3-6份。本发明还公开了上述中药组合物的制备方法及其应用。本发明中药组合物针对化疗副反应“脾胃虚弱，气血两亏”基本病机，健脾和胃，益气养血，起到减轻化疗副反应的作用，临床具有确切功效。

Description

一种减轻化疗副反应的中药组合物及其制备方法和应用

技术领域

本发明属于中药技术领域，具体涉及一种减轻化疗副反应的中药组合物及其制备方法和应用。

背景技术

近年来抗癌药物的不断涌现及联合化疗方案的合理应用使肿瘤化疗疗效有了提高，但化疗药物的毒副作用成了限制药物用量、阻碍疗效发挥的障碍。目前临床使用的抗恶性肿瘤药物，对肿瘤细胞和正常细胞尚缺乏理想的选择性，即药物在杀伤恶性肿瘤细胞的同时，对某些正常组织也有一定程度的损害，毒性反应成为化疗限制剂量使用的关键因素同时影响了患者的生存质量。其主要不良反应为骨髓抑制，消化道反应，心脏及神经毒性反应等。严重时被迫终止化疗。对延长患者生存期造成明显影响。

化疗属于“攻伐”的范围，往往会出现攻邪伤正的局面，化疗药物的副作用主要表现为骨髓抑制、胃肠道不良反应，以及影响心脏、肝脏和肾脏功能。中医学认为这是化疗药物损伤人体气血、津液，导致五脏六腑功能失调。配合使用健脾和胃，补气养血的中药可以减轻和改善这些副反应。每例癌症患者的病情及对化疗的耐受性及反应各不相同，根据中医“辨证施治”原则配伍组方，在化疗前或同时开始服用，对减轻化疗的毒副反应及并发症有明显作用。

对于化疗局部反应：如化疗药物长期刺激引起的静脉炎可选用金黄膏、龙珠膏等外敷。对化疗引起全身反应：如骨髓抑制、消化道反应等，采用中医中药有很好防治作用。骨髓抑制：临床主要表现为血小板及白细胞的下降。采用补肾活血之法，疗效甚佳。常选用补骨脂、女贞子、黄精、枸杞子、鸡血藤、当归、山萸肉、桃仁、红花、赤芍等。消化道反应：化疗期间常有食欲减退、恶心呕吐、腹痛腹泻等消化道症状，中医治疗主要以健脾和胃、降逆止呕，如选用旋复花、代赭石、姜半夏、砂仁、焦三仙等药物，可减轻化疗的消化道反应。

覃兴尤等对244例A～C期结直肠癌根治术后化疗的患者随机分为A、B两组：A组146例术后正常进食后即加以扶正固本、培补脾肾、补益气血、祛毒抗癌之中药至第1次化疗结束后第5天，以后每次化疗前3天开始服用上述中药至化疗结束后第5天；B组98例则单纯常规化疗及对症支持治疗。结果显示，A组患者在体重下降、脱发情况、胃肠道反应、白细胞减少程度明显低于B组(P<0.005～0.01)，而两组患者在复发及远处转移方面无明显差异。贾文娟等采用扶正合剂改善乳腺癌患者化疗副作用，结果显示，扶正合剂能改善患者化疗期间出现的临床症状，提高生存质量，减轻白细胞下降及胃肠道反应，并能保护机体免疫功能，抑制病情进展。王振飞以中药汤剂辅助治疗肝癌动脉插管介入化疗后的毒副反应及并发症80例，对照组用益肝灵、肌肝静脉滴注，实验组在总有效率及肝功能损害的保护等方面均高于对照组。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是提供一种减轻化疗副反应的中药组合物，该方可显著降低化疗副反应。

本发明还要解决的技术问题是提供上述组合物的制备方法。

本发明最后要解决的技术问题是提供上述组合物的应用。

为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案如下：

一种减轻化疗副反应的中药组合物，它包含如下重量份数的组分：党参5-10份，炒白术5-10份，茯苓10-15份，黄连1-3份，紫苏梗8-10份，补骨脂10-30份，鸡血藤10-30份，红景天10-15份，法半夏6-10份，陈皮3-6份，石韦10-30份，大枣5-10枚，竹茹6-10，炙甘草3-6份，沙棘3-6份。

上述减轻化疗副反应的中药组合物的制备方法，将配方量党参、炒白术、茯苓、黄连、紫苏梗、补骨脂、鸡血藤、红景天、法半夏、陈皮、石韦、大枣、竹茹、炙甘草、沙棘混合，用总药材重量的8～10倍重量的水煎煮2～3次，每次30～60分钟，合并水提液，水提液在60℃减压浓缩得到提取物，即得中药组合物提取物。

上述减轻化疗副反应的中药组合物在制备减轻化疗副反应药物中的应用。

其中，所述的药物包括将减轻化疗副反应中药组合物与药学上可接受的载体结合制成的各种剂型的药物，所述的剂型为片剂、胶囊剂或颗粒剂。

化疗药物攻伐癌灶的同时亦会损伤人体正气，常见的化疗不良反应主要有胃肠道反应、骨髓抑制等，化疗的副作用不仅降低了患者的生活质量，严重的不良反应还有可能终止患者接受进一步治疗，甚至导致患者死亡。中医认为化疗的副作用的基本病机是脾胃虚弱，气血两亏，治疗当以扶固正气为治则，健脾和胃、益气养血为具体治法。本发明组合物以六君子汤、连苏饮、橘皮竹茹汤和石韦大枣汤组合而成，方中君药党参为补气健脾之要药，臣以白术健脾燥湿，茯苓健脾渗湿；半夏伍陈皮即为二陈汤，可燥湿化痰，理气和中，与四君子汤同用即为六君子汤，以补性平和，品性中正之药缓解化疗药物所致脾胃虚弱、胃气上逆、呃逆呕吐之证。《成方切用》认为胃虚冲逆为哕，本发明组合物中佐药竹茹与陈皮同用取橘皮竹茹汤之意，一寒一温，下其上逆之气，调理中焦气机。黄连清胃止呕，用于寒热互结，湿热中阻所致的痞满呕吐；紫苏梗理气宽中止痛，用于胸膈痞闷，胃脘疼痛，嗳气呕吐。补骨脂补肾助阳，温脾止泻，补益先后天之本，使气血生化有源；鸡血藤养血通络，二药合用补血之力更强。红景天、石韦配伍可健脾利肾，活血利水，补泻同用，动静结合，补而不滞，且现代药理研究证实红景天具有明确的抗癌作用；石韦与大枣合用具有良好的升高白细胞作用。佐药中竹茹、黄连、紫苏梗为一组，治疗化疗所致胃肠道反应；补骨脂、鸡血藤为一组，治疗化疗所致的红细胞减少症；红景天、石韦、大枣为一组，治疗化疗所致免疫抑制及白细胞减少症，沙棘能温养脾气，开胃消食，其味甘酸，又可化阴生津，对脾气虚弱或脾胃气阴两伤所致的食少纳差、消化不良、体倦乏力等证疗效明显。使药炙甘草补气健脾，调和诸药。全方层次分明，调理清晰，选药平和，如谦谦君子有冲和之德、中庸之道，颇为适合与化疗配合适用，解毒增效。

有益效果：本发明的减轻化疗副反应的中药组合物采用科学配比，各组分之间能相互协调、相互促进，起到协同增效的作用。中医认为化疗的副作用的基本病机是脾胃虚弱，气血两亏，治疗当以扶固正气为治则，本发明中药组合物重要健脾和胃、益气养血，起到减轻化疗副反应的作用，临床具有确切功效。并且服用方便，患者耐受性好，长期服用未发现不良反应，制成规范的中成药制剂后可以促进中药规范化治疗。

具体实施方式

根据下述实施例，可以更好地理解本发明。然而，本领域的技术人员容易理解，实施例所描述的内容仅用于说明本发明，而不应当也不会限制权利要求书中所详细描述的本发明。

实施例1：

一种减轻化疗副反应的中药组合物，它包含如下重量份数的组分：党参8份，炒白术8份，茯苓12份，黄连2份，紫苏梗9份，补骨脂20份，鸡血藤20份，红景天12份，法半夏8份，陈皮5份，石韦20份，大枣8份，竹茹8份，炙甘草5份，沙棘5份。

制备方法：

将配方量党参、炒白术、茯苓、黄连、紫苏梗、补骨脂、鸡血藤、红景天、法半夏、陈皮、石韦、大枣、竹茹、炙甘草、沙棘混合，用总药材重量的8～10倍重量的水煎煮2～3次，每次30～60分钟，合并水提液，水提液在60℃减压浓缩得到提取物，即得中药组合物提取物。

本发明具有减轻化疗副反应的中药组合物在制成片剂时，把中药组合物原料的提取物与载体乳糖或玉米淀粉，制粒，干燥，需要时加入润滑剂硬脂酸镁，混合均匀，然后压片制成片剂。

本发明具有减轻化疗副反应的中药组合物在制成胶囊剂时，把中药组合物原料的提取物与载体乳糖或玉米淀粉混合均匀，整粒，然后装胶囊制成胶囊剂。

本发明具有减轻化疗副反应的中药组合物在制成颗粒剂时，把中药组合物原料的提取物与载体乳糖或玉米淀粉混合均匀，整粒，干燥，制成颗粒剂。

实施例2：

一种减轻化疗副反应的中药组合物，它包含如下重量份数的组分：党参5份，炒白术5份，茯苓10份，黄连1份，紫苏梗8份，补骨脂10份，鸡血藤10份，红景天10份，法半夏6份，陈皮3份，石韦10份，大枣5份，竹茹6份，炙甘草3份，沙棘3份。

制备方法同实施例1。

实施例3：

一种减轻化疗副反应的中药组合物，它包含如下重量份数的组分：党参10份，炒白术10份，茯苓15份，黄连3份，紫苏梗10份，补骨脂30份，鸡血藤30份，红景天15份，法半夏10份，陈皮6份，石韦30份，大枣10份，竹茹10份，炙甘草6份，沙棘6份。

制备方法同实施例1。

实施例4：减轻化疗副反应临床研究。

1临床资料

1.1病例来源

收集江苏省中医院肿瘤科及江苏省肿瘤医院接受治疗的40例中晚期胃癌患者，随机分为治疗组与对照组，每组各20例。分组方法：以患者就诊顺序为编号（1-40），用SPSS16.0统计软件在计算机上产生与就诊顺序编号对应的随机数字，然后将随机数字按升序排序，将排在第1-20位置上的随机数字所对应的就诊顺序编号分入治疗组，将第20-40位置上的随机数字所对应的就诊顺序编号分入对照组，每组各20例。

1.2诊断标准

中晚期胃癌的诊断要点参照中华人民共和国卫生部医政司编写的《中国常见恶诊治规范》：①经病理学确诊的贲门、胃体及胃窦部腺癌、鳞状细胞癌及未分化癌患者；②确诊远处转移，或局部晚期临床上属于不能手术切除和非根治性手术（姑息性切除术、改道术、探查术）复发或转移不能再切除者；或根治术后局部；③Karnofsky评分≥60分，预计生存期＞3个月；④白细胞计数＞4×10⁹/L，血小板计数＞100×10⁹/L；肾功能：血肌酐正常。肝功能：胆红素＜30mol/L，丙氨酸氨基转移酶(ALT)＜40U/L；⑤既往未接受过含紫杉类方案化疗。

1.3纳入标准

①符合以上诊断标准的中晚期胃癌患者；②有客观肿瘤指标可评价疗效；③年龄18-70岁之间；④体力状况KPS评分在60分以上；⑤预计生存期超过3个月；⑥对本实验能够理解并自愿接受本治疗；⑦近一月内未接受其他抗癌治疗，入组前3个月内对转移病变做过治疗，必须有病变进展的依据；⑧常规检查无明显化疗禁忌；⑨无合并其他未治愈的恶性肿瘤。

1.4排除标准

①不符合入选标准者；②伴严重感染者；③合并严重高血压、冠心病、心功能不全、肝肾功能明显异常者；④精神病人不能配合治疗者；⑤妊娠期妇女；⑥正在参加其他药物临床试验的患者；⑦既往接受过含紫杉类方案化疗，疾病进展者。

1.5剔除标准

(1)出现过敏反应或严重不良事件，根据医生判断应该停止临床试验者，即终止该病例临床试验。

(2)病程中病情加重，根据医生判断应该停止临床试验者，即终止该病例临床试验，作无效病例处理。

(3)患者在临床试验过程中不愿意继续进行临床试验，向临床主管医生提出退出临床试验的要求，可以退出该病例临床试验。

1.5一般资料

1.5.1两组患者的性别、既往治疗、年龄情况比较见表1。

表1两组患者性别、既往治疗、年龄特征

如表1所示，治疗组与对照组比较的性别构成，经卡方检验χ2=0.156，P=0.693＞0.05，差异无统计学意义，具有可比性。治疗组的初复治情况与对照组比较，经卡方检验χ2=0.440，P=0.507＞0.05，差异无统计学意义，具有可比性。治疗组的平均年龄与对照组比较，经t检验t=1.425，P=0.162＞0.05具有可比性。

1.5.2两组病理类型比较

两组病理类型比较见表2。

表2两组病人的病理类型（例）

注：两组病人原发肿瘤病理类型经X²检验，X²=1.293，P=0.797。

如表2，两组经统计学处理，无明显差异，表明两组在病理类型方面具有可比性。

1.5.3两组病人转移部位比较

两组病人转移部位比较见表3

表3两组病人转移部位的分布

注：两组病人在转移部位分布，经X²检验，X²=1.041，P=0.578。

如表3，两组转移部位和转移灶数目经统计学处理，无明显差异，具有可比性。

1.5.3两组病人分期比较

两组病人分期比较见表4。

表4两组病人的分期

注：两组在分期方面，经X²检验，X²=0.562，P=0.893。

如表4，两组经统计学处理，无显著性差异，表明两组在临床分期方面具有可比性。

2治疗方法

2.1治疗组

本发明中药汤剂（实施例1）由江苏省中医院药剂科使用韩国GNG中药抽出机煎煮，韩国产微电脑包装机分装，每袋200ml。口服，每日早晚各一袋。连服8周。

DCF方案：紫杉醇注射液135mg/m²或多西紫杉醇注射液75mg/m²，静脉滴注，d1；亚叶酸钙100mg/m²，d1-3；5-氟尿嘧啶600mg/m²，civ44h，每3周重复。

2.2对照组

单用化疗，化疗同时未服用任何中药制剂。

两组病例化疗前均予盐酸格拉司琼静脉注射止吐，予西米替丁注射液静脉滴注保护胃粘膜；于紫杉醇化疗前30min均予地塞米松、盐酸异丙嗪肌肉注射预防过敏。静脉滴注紫杉醇期间均常规使用生命体征、心电监护。

3疗效标准

3.1KPS体力状况评分

采用孙燕主编的《临床肿瘤内科手册》（第三版）肿瘤病人生活质量评分。

治疗前后各记录1次，卡氏评分（KPS）提高＞20分为显效，提高10分为有效，变化不超过10分者为稳定，下降10分以上者为无效。见表5。

表5Karnofsky(Kps)标准进行评定

3.2生活质量评分

欧洲癌症研究与治疗组织生命质量核心量表QLQ-C30(V3.0)和生命质量测定量表（EOTRCQLQ-STO22中文版)，采用调查问卷的形式。见表6。

表6EORTC生命质量测定量表QLQ-C30(V3.0)中文版

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请填上您的代号(编号)：＿＿＿＿＿

出生日期：＿＿＿年＿月＿日

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3.3安全性指标

每周期前后查血象、肝肾功能以及胃肠道反应。临床可根据实际需要增加检查次数。

根据WHO急性和亚急性毒副反应的表现和分度标准进行观察记录，分为0-4级，并以发生率的百分比形式表示。抗癌药物不良反应参照国家卫生部政司组织编写的《中国常见恶性肿瘤诊治规范》。见表7。

表7抗肿瘤药急性及亚急性反应分度标准

注：N为正常值上限。

3.4统计方法

采用SPSS16.0统计软件包及数据库统计分析。计量数据用

表示，观察组内前后变化情况，采用配对样本t检验；观察组间差异情况，采用独立样本t检验，方差不齐用秩和检验。计数数据采用卡方检验或采用确切概率检验法检验。

4治疗结果

4.1两组体力状况评分

两组体力状况评分如表8。

表8两组病人的卡氏评分

注：两组治疗后相比，经秩和检验，Z=－2.203，P=0.028＜0.05。

如表8，两组治疗前经检验，经t检验，P＞0.05，无统计学意义；两组治疗后相比，经秩和检验，两组差异统计学意义，表明益气养阴化瘀解毒方联合化疗较单纯化疗在改善患者行为状态方面具有优势。

4.2两组患者的EORTC生命质量测定量表QLQ-C30(V3.0)标准化积分

两组患者的EORTC生命质量测定量表QLQ-C30(V3.0)标准化积分见表9。

表9两组EORTC QLQ C-30标准化积分表

注：“★”表示对照组与治疗组治疗后比较★P<0.05，差异有统计学意义；“▲”表示治疗组治疗

前与治疗后比较▲P<0.05，差异有统计学意义。

4.3两组患者的毒副反应发生情况

两组患者的毒副反应发生情况见表10。

表10两组患者的毒副反应发生情况(例)

如表10所示，治疗组与对照组比较，白细胞减少发生率，经Fisher精确检验P=9.57＜0.05，差异有统计学意义。贫血发生率经Fisher精确检验，P=8.359＜0.05，差异无统计学意义。血小板减少发生率Fisher精确检验，P=0.078＞0.05，差异无统计学意义。总胆红素异常发生率经Fisher精确检验，P=0.262＞0.05，差异无统计学意义。ALT升高发生率经卡方检验Fisher精确检验，P=0.262＞0.05，差异无统计学意义。AST升高发生率经卡方检验Fisher精确检验，P=0.371＞0.05，差异无统计学意义。

5结论

本实例临床研究表明，本发明中药组合物联合DCF化疗方案治疗中晚期胃癌，在提高患者生活质量、改善体力状况、减轻毒副反应等方面优于单纯化疗。

上述可见，本发明提供的中药组合物长期使用，不良反应少，可开发成为新一代减轻化疗副反应中药制剂。

Claims (4)

1.一种减轻化疗副反应的中药组合物，其特征在于，它由如下重量份数的组分制成：党参5-10份，炒白术5-10份，茯苓10-15份，黄连1-3份，紫苏梗8-10份，补骨脂10-30份，鸡血藤10-30份，红景天10-15份，法半夏6-10份，陈皮3-6份，石韦10-30份，大枣5-10份，竹茹6-10份，炙甘草3-6份，沙棘3-6份。 

2.权利要求1所述的减轻化疗副反应的中药组合物的制备方法，其特征在于，将配方量党参、炒白术、茯苓、黄连、紫苏梗、补骨脂、鸡血藤、红景天、法半夏、陈皮、石韦、大枣、竹茹、炙甘草、沙棘混合，用总药材重量的8～10倍重量的水煎煮2～3次，每次30～60分钟，合并水提液，水提液在60℃减压浓缩得到提取物，即得。 

3.权利要求1所述的减轻化疗副反应的中药组合物在制备减轻化疗副反应药物中的应用。 

4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，所述的药物包括将减轻化疗副反应中药组合物与药学上可接受的载体结合制成的各种剂型的药物，所述的剂型为片剂、胶囊剂或颗粒剂。