CN103884841B - 利用新颖标志物CT‑proADM进行诊断和危险分层 - Google Patents

利用新颖标志物CT‑proADM进行诊断和危险分层 Download PDF

Info

Publication number
CN103884841B
CN103884841B CN201410026248.5A CN201410026248A CN103884841B CN 103884841 B CN103884841 B CN 103884841B CN 201410026248 A CN201410026248 A CN 201410026248A CN 103884841 B CN103884841 B CN 103884841B
Authority
CN
China
Prior art keywords
proadm
disease
patient
mark
cardiac insufficiency
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201410026248.5A
Other languages
English (en)
Other versions
CN103884841A (zh
Inventor
A·博格曼
J·斯塔克
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
BRAHMS GmbH
Original Assignee
BRAHMS GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by BRAHMS GmbH filed Critical BRAHMS GmbH
Publication of CN103884841A publication Critical patent/CN103884841A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN103884841B publication Critical patent/CN103884841B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/68—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids
    • G01N33/6884—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids from lung
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/46—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates
    • C07K14/47—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates from mammals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/575—Hormones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/26—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against hormones ; against hormone releasing or inhibiting factors
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/68—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids
    • G01N33/6893—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids related to diseases not provided for elsewhere
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/74—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving hormones or other non-cytokine intercellular protein regulatory factors such as growth factors, including receptors to hormones and growth factors
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2333/00—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature
    • G01N2333/435—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature from animals; from humans
    • G01N2333/46—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature from animals; from humans from vertebrates
    • G01N2333/47—Assays involving proteins of known structure or function as defined in the subgroups
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
    • G01N2800/12—Pulmonary diseases
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
    • G01N2800/32—Cardiovascular disorders

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • General Physics & Mathematics (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)

Abstract

本发明涉及用于对疾病进行诊断和/或危险分层的新颖的诊断标志物CT‑proADM（preproADM的C末端片段，SEQ ID No.1）。本发明还公开了对疾病，尤其是对心血管疾病、心功能不全、肺和呼吸道感染和/或炎症进行诊断和/或危险分层的方法。在所述方法中，对待测患者进行标志物CT‑proADM、或其片段或肽段、或包含在标志物组合（标志物组、标志物簇）中的该标志物进行测定。本发明还涉及用于实施所述方法的诊断设备和试剂盒。

Description

利用新颖标志物CT-proADM进行诊断和危险分层
本申请是申请日为2007年12月20日、申请号为200780047509.X、发明名称为“利用新颖标志物CT-proADM进行诊断和危险分层”的发明专利申请的分案申请。
本发明涉及对疾病进行诊断和/或危险分层的新颖诊断标志物CT-proADM（preproADM的C末端片段，SEQ ID No.1）。本发明还涉及对疾病，特别是对心血管疾病、心功能不全、肺及呼吸道感染和/或炎症进行诊断和/或危险分层的方法。在所述方法中，在待测患者中测定CT-proADM（SEQ ID No.1）标志物、或其肽段或片段、或者包含在标志物组合（标志物组、标志物簇）中的该标志物。本发明还涉及用于实施所述方法的诊断设备和试剂盒。
现有技术描述了如何在诊断中测定肾上腺髓质素原（proADM）和肾上腺髓质素(EP0622458B1,Lewis LK,Smith MW,Yandle TG,Richards AM,NichollsMG.Adrenomedullin(1-52)measured in human plasma by radioimmunoassay:plasmaconcentration,adsorption,and storage.Clin Chem1998;44:571-7;Ueda S,Nishio K,Minamino N,Kubo A,Akai Y,Kangawa K等人,Increased plasma levels ofadrenomedullin in patients with systemic inflammatory response syndrome.Am JRespir Crit Care Med1999;160:132-6;Kobayashi K,Kitamura K,Etoh T,Nagatomo Y,Takenaga M,Ishikawa T等人,Increased plasma adrenomedullin levels in chroniccongestive heart failure.Am Heart J1996;131:994-8;Kobayashi K,Kitamura K,Hirayama N,Date H,Kashiwagi T,Ikushima I等人,Increased plasma adrenomedullinin acute myocardial infarction.Am Heart J1996;131:676-80.)，特别是用于败血病诊断目的(EPl121600B1)。在EP0622458B1中同样描述了用于诊断的(前)肾上腺髓质素原的N端片段，例如PAMP(HashidaS,Kitamura K,Nagatomo Y,Shibata Y,Imamura T,Yamada K等人,Development of an ultrasensitive enzyme immunoassay for humanproadrenomedullin N-terminal20peptide and direct measurement of two molecularforms of PAMP in plasma from healthy subjects and patients withcardiovascular disease.Clin Biochem2004;37:14-21)。
此外，在EP1488209B1中公开了用于诊断目的的肾上腺髓质素原的其他片段，即所谓的肾上腺髓质素原中段（MR-proADM）(Struck J,Tao C,Morgenthaler NG,BergmannA.Identification of an Adrenomedullin precursor fragment in plasma of sepsispatients.Peptides2004;25:1369-72;Morgenthaler NG,Struck J,Alonso C,BergmannA.Measurement of midregional proadrenomedullin in plasma with animmunoluminometric assay.Clin Chem 2005;51:1823-9;Christ-Crain M,MorgenthalerNG,Stolz D,Muller C,Bingisser R,Harbarth S等人,Pro-adrenomedullin to predictseverity and outcome in communityacquired pneumonia [ISRCTN04176397].CritCare2006;10:R96;Christ-Crain M,Morgenthaler NG,Struck J,Harbarth S,BergmannA,Muller B Mid-regional pro-adrenomedullin as a prognostic marker in sepsis:an observational study.Crit Care2005;9:R816-24)。
但是，非常需要对疾病，特别是心血管疾病、心功能不全、肺和呼吸道感染和/或炎症做出可靠的诊断或进行(危险)分层，尤其是针对进一步临床决策，并且尤其是针对疾病严重度——特别是心血管疾病、心功能不全、肺和呼吸道感染和/或炎症。
本发明的一个目的是提供新颖的标志物。
本发明的另外一个目的是为疾病，特别是心血管疾病、心功能不全、肺和呼吸道感染和/或炎症提供改进的诊断和/或危险分层方法。
上述目的一方面通过提供诊断标志物CT-proADM（肾上腺髓质素原的C末段片段，SEQ ID No.1）、或其肽段或片段得以解决，另一方面，通过对疾病的体外诊断和/或危险分层方法得以解决。在所述方法中，在待测患者中测定CT-proADM（SEQ ID No.1）标志物、或其肽段或片段、或者包含在标志物组合（标志物组、标志物簇）中的该标志物（下文称为根据本发明的方法）。
根据本发明，术语“危险分层”包括发现预后较差的患病患者，以便对疾病进行更强化的诊断和（后续）治疗/处理，目的是获得尽可能有利的病程。
因此，尤其有利地，借助于根据本发明的方法可以进行可靠的诊断和/或危险分层。根据本发明的方法使得能够作出导致较快速诊断的临床决策。这种临床决策还包括通过应用药物进一步治疗，所述药物用于疾病的治疗或疗法。
因此，本发明也涉及对患者进行危险分层的方法，尤其是对患者进行危险分层以进行临床决策，尤其是在时间紧迫的重症医学或急救医学中，以及用于患者的入院。
在根据本发明所述方法的进一步优选实施方式中，进行诊断和/或危险分层用于预后（预测）、用于鉴别诊断性早期诊断和检测、用于严重程度的评价、以及用于伴随治疗的疾病进程评估。
在根据本发明所述方法的另一种实施方式中，从待测患者提取体液或者身体组织，优选血液，可选地是全血、血清或可得的血浆，并且在体外/离体，即在人或动物体外部进行诊断。由于在至少一个患者样品中测定标志物CT-proADM（SEQ ID No.1）、或者其肽段或片段、及其存在量，可以进行诊断和/或危险分层。
在本发明的范围内，“疾病”被理解为人或者动物，尤其是哺乳动物的疾病。这些疾病，尤其是人类疾病在Pschyrembel,De Gruyter,Berlin2004中描述。
然而，尤其有利的是，在本发明的范围内可以对心血管疾病、心功能不全、肺和呼吸道感染和/或炎症做出诊断和/或分层。
术语“心血管疾病”根据本发明包括所有的心脏和血液循环疾病，尤其是例如高血压、冠心病，特别是急性冠状动脉综合征、（急性）心肌梗塞、心绞痛的这类适应症。
术语“急性冠状动脉综合征”包括对生命有直接威胁的冠心病的不同阶段。尤其涉及急救医学，即，急性心肌梗塞和/或心绞痛以及心源性猝死。除了急性心肌梗塞——根据WHO标准(WHO(1979):Nomenclature and criteria for diagnosis of ischemic heartdisease.Report of the Joint International Society and Federation ofCardiology/World Health Organization task force on standardization ofclinical nomenclature,Circulation59(3):607-609)，其被定义为急性胸痛事件持续20分钟以上，伴有ST段抬高和/或心肌酶升高——之外，该术语包括不稳定型心绞痛（AP）——其根据本发明可包含在“急性冠状动脉综合征”中(Hamm CW:Leitlinien:AkutesKoronarsyndrom(ACS)-Teil1:ACS ohne persistierende ST-Hebung.Z Kardiol(2004)93:72-90)。
在本发明范围内，“心功能不全”被理解为指心脏急性或慢性地无力供给组织足够的血液并从而提供足够的氧气，以便确保在静息或负荷（应激）时的组织代谢。在临床上，心功能不全在典型症状（呼吸困难、疲劳、液体潴留）存在时出现，其原因是基于收缩或舒张功能失常意义上的心功能失常。慢性心功能不全（CHF）同样包括在本发明中(Kardiologiecompact,由Chrisian Mewis,Reimer Riessen und Ioakim Spyridopoulos出版,2.未修订版,Thieme2006)。心功能不全的原因可以是：心脏瓣膜缺陷（例如，风湿热的长期后果）、心肌炎（心肌炎症）、心律失常、除过高的血压（高血压）之外和/或附加冠状血管动脉硬化（钙化）（冠心病）的心脏病发作。本发明还包括下列：伴有（充血性）心功能不全的高血压性心脏病、伴有（充血性）心功能不全的高血压性心脏病和肾病、原发性右心室功能不全、继发性右心室功能不全、无不适左心室功能不全（NYHA(纽约心脏协会)I级）、增加负荷下有不适的左心室功能不全（NYHA II级）、较轻负荷下有不适的左心室功能不全（NYHA III级）、在静息状态下有不适的左心室功能不全（NYHA IV级）和心源性休克。
在本发明的范围内，术语“肺和呼吸道感染”特别是指由细菌、病毒、真菌或者寄生虫而导致的这种感染，例如，适应症如深部呼吸道感染（LRTI:下呼吸道感染）、支气管炎、肺炎、结节病、支气管扩张、非心源性肺水肿。
而且，根据本发明优选深部呼吸道感染（LRTI:下呼吸道感染）、支气管炎、腐败性支气管炎、肺炎。特别优选肺炎，尤其是社区获得性肺炎(CAP:社区相关肺炎)、深部呼吸道感染(LRTI:下呼吸道感染)。
在本发明的范围内，肺炎被理解为急性或者慢性肺组织炎症。其感染由细菌、病毒或者真菌引起，少数情况下通过吸入有毒物质而毒性地引起或免疫引起。对于临床医生而言，肺炎构成多种症状群（发热或低体温、战栗、咳嗽、胸膜炎胸痛、痰量增加、呼吸频率增加、浊音、支气管呼吸音、高频率干罗音(ohrnahe)、胸膜摩擦音），联合至少一种胸部X光可视浸润(HarrisonsInnere Medizin,herausgegeben von Manfred Dietel,Norbert Suttorp und MartinZeitz,ABW Wissenschaftsverlag2005)。
在本发明的范围内，术语“肺和呼吸道感染性疾病”或“肺和呼吸道炎性疾病”指以下适应征：例如，间质性肺疾病和肺纤维化，慢性阻塞性肺疾病（COPD）、特别是COPD感染加重，支气管哮喘、特别是支气管哮喘感染加重，支气管癌。
根据本发明，COPD指一组慢性疾病，其特征是咳嗽、痰多和负荷下呼吸困难。首先，要提及慢性阻塞性支气管炎和肺气肿。这两种疾病的临床表现尤其通过呼气阻塞来表征。而且，COPD的主要症状被通俗地称为“吸烟者的咳嗽”。本发明在急性加重情况下尤其有利。
在本发明的范围内，“CT-proADM”被理解为由33个氨基酸组成的游离人类蛋白质或者多肽，所述氨基酸具有氨基酸序列SEQ ID No.1：SLPEAGPGRTLVSSKPQAHGAPAPPSGSAPHFL；或片段，所述片段具有前肾上腺髓质素原SEQ IDNo.2（图1）的氨基酸序列153-185(153位表示Ser，185位表示Leu)(Kitamura K,Sakata J,Kangawa K,Kojima M,Matsuo H,Eto T.Cloning and characterization of cDNAencoding aprecursor for human adrenomedullin Biochem Biophys Res Commun1993;194:720-725)；或其肽段和/或其片段。此类片段可以是，例如，SEQ ID No.1的氨基酸序列1-15和/或前肾上腺髓质素原（图1）的153-167或SEQ ID No.1的19-33和/或前肾上腺髓质素原（图1）的171-185（见实施例）。CT-proADM由于其血管收缩效应也被称为肾上腺升压素(adrenotensin)(Gumusel B,Chang JK,Hyman A,Lippton H.Adrenotensin:an ADM geneproduct with the opposite effects of ADM.Life Sci1995;57:PL87-90)。
此外，根据本发明的“CT-proADM”可以具有修饰，例如乙二醇化或糖基化、脂化或者衍生化。
在另一种实施方式中，“CT-proADM”（SEQ ID No.1）也可额外连同其它标志物测定，其中“CT-proADM”包含在标志物组合（标志物组，标志物簇）中，即，优选已经指示出疾病的这种标志物组合。然而，优选此类标志物，其进而指示出本发明范围内优选的适应症/疾病，以及可以带来协同效应。
由此，本发明涉及根据本发明方法的这样的实施方式，其中额外连同至少一个选自下列的其它标志物对待测患者进行测定：炎症标志物、心血管标志物、神经激素标志物或缺血标志物。
根据本发明，炎症标志物可以选自下列至少一种标志物：C-反应蛋白（CRP），细胞因子诸如例如TNF-α，白细胞介素诸如例如IL-6，降钙素原(1-116,3-116)，和粘附分子如VCAM（血管细胞粘附分子）或者ICAM（细胞间粘附分子）；且心血管标志物选自下列至少一种标志物：肌酸激酶，髓过氧化物酶，和肽素，肌红蛋白，利钠蛋白——特别是ANP（或ANF）、proANP、NT-proANP、BNP、proBNP、NT-proBNP或者在每一情况下其部分序列，心肌钙蛋白，CRP。此外，还包括调节循环的激素（原），特别是如胃泌素释放肽原（proGRP）、内皮素原（proEnd）、瘦蛋白原、神经肽Y原、生长抑素原、神经肽YY原、阿黑皮素原、和肽素或在每一情况下其部分序列。
缺血标志物可以选自下列至少一种标志物：肌钙蛋白I和T、CK-MB。此外，神经激素标志物可以是至少一种利钠蛋白，特别是ANP（或ANF）、proANP、NT-proANP、BNP、proBNP、NT-proBNP或者在每一情况下其部分序列。
特别优选的是CT-proADM与激素原，特别是proBNP、NT-proBNP的标志物组合。
在本发明的另一个实施方式中，根据本发明的方法可以借助平行或同时测定标志物（例如，96孔或更多孔的多孔滴定板）而实施，其中该测定对至少一个患者样品进行。
此外，根据本发明的方法及其测定也可以借助自动分析设备进行，特别是Kryptor(http://www.kryptor.net/)。
在另一实施方式中，根据本发明的方法及其测定可以借助快速检验（例如侧流检验(lateral-flow Test)）进行，无论是单参数还是多参数测定。
本发明另外涉及CT-proADM（SEQ ID No.1）或其肽段或片段的应用，用于疾病，特别是对心血管循环疾病、心功能不全、肺和呼吸道感染和/或炎症的体外诊断和/或危险分层。
在另一实施方式中，本发明涉及CT-proADM（SEQ ID No.1）或其肽段或片段在心脏诊断中的应用。
本发明另外涉及CT-proADM（SEQ ID No.1）或其肽段或片段、或包含在标志物组合（标志物组、标志物簇）中的应用，用于对疾病，特别是对心血管循环疾病、心功能不全、肺和呼吸道感染和/或炎症进行体外诊断和/或危险分层，以及尤其是考虑到上述实施方式。所述标志物组合可以任选包含额外的合适标志物。
另一个目的是提供合适的诊断设备或应用所述设备实施根据本发明的方法。
在本发明范围内，这种诊断设备被理解为特别是阵列或分析仪器（例如免疫分析、ELISA等），在宽泛的意义上，其为用于实施根据本发明方法的设备。
本发明还涉及试剂盒或者这种试剂盒的应用，用于对疾病，特别是心血管疾病、心功能不全、肺和呼吸道感染和/或炎症进行体外诊断和/或者危险分层，在所述方法中，特别考虑上述实施方式，对待测患者测定CT-proADM（SEQ ID No.1）标志物、或其肽段或片段、或包含在标志物组合（标志物组、标志物簇）中的该标志物。这种检测试剂包括例如抗体等。
本发明因此涉及抗体，特别是单克隆抗体，用于CT-proADM的检测，所述单克隆抗体优选在SEQ ID No.1的结合点位1-15或19-33彼此独立地分别与CT-proADM单独结合；或在这两个结合位点之一处或在这两个结合位点处结合所述CT-proADM。
下列实施例和附图是为了对本发明进行更详细的解释，但本发明不限于这些实施例和附图。
附图说明
图1显示前肾上腺髓质素原（preproADM）的氨基酸序列。
图2显示CT-proADM浓度与心功能不全的严重度有关。
图3显示CT-proADM浓度随PSI而增大。
实施例：
免疫分析
肽合成
从preproADM的已知氨基酸序列选择两个区域（位置153-167、171-185）。各自补充有N末端半胱氨酸残基的所述区域被化学合成、纯化、借助于质谱和反相HPLC检测质量、和根据标准方法以等分试样冻干为可溶肽（Firma JPT,Berlin,Deutschland）。该肽的氨基酸序列为：
PSK16CSLPEAGPGRTLVSSK位置153-167
PHL16CHGAPAPPSGSAPHFL位置171-185
此外，合成包含preproADM的区域位置153-185（PSL33SLPEAGPGRTLVSSKPQAHGAPAPPSGSAPHFL）的肽。
偶联和免疫
借助于MBS（间马来酰亚胺苯甲酰基-N-羟基琥珀酰亚胺酯），使得多肽PSK16和PHL16与载体蛋白KLH（匙孔血蓝蛋白）偶联（见操作说明书“NHS Esters-MaleimideCrosslinkers(NHS酯-马来酰亚胺交联剂”PIERCE公司,Rockford,IL,USA）。应用这些偶联物，按照如下步骤对绵羊免疫：每只绵羊最初接受100μg偶联物（质量数据基于偶联物的肽部分），并且接下来每四个星期接受50μg偶联物（质量数据基于偶联物的肽部分）。从开始免疫后四个月开始，每4个星期从每只羊采集700ml血液，并通过离心获得抗血清。偶联、免疫和抗血清的提取由MicroPharm公司，Carmarthenshire UK进行。
抗体的纯化
在一步法中，从已经从免疫后四个月开始提取的抗血清中制备肽特异性抗体。
对此，首先将肽PSK16和PHL16偶联于SulfoLink凝胶（见操作说明书“SulfoLinkKit”,PIERCE公司,Rockford,IL,USA）。在该方法中，对每5mg肽提供5ml凝胶进行偶联。
来自羊抗血清的肽特异性抗体针对肽的亲和纯化如下进行：
首先对肽柱进行三次交替清洗，其中各使用10ml洗脱缓冲液（50mM柠檬酸，pH值为2.2）和结合缓冲液（100mM磷酸钠，0.1％吐温，pH值为6.8）。将100ml抗血清经0.2μm过滤并与现有的柱材料混合。为此，使用10ml结合缓冲液从柱定量地冲洗凝胶。在室温下过夜震荡进行温育。将沉积物定量地转移到空柱(NAP25,Pharmacia，空的)。弃去通过物。然后用250ml结合缓冲液洗涤以便移去蛋白质（洗脱液蛋白质含量<0.02A280nm）。在冲洗过的柱上加入洗脱缓冲液，收集各为一毫升的级分。用BCA-方法（见操作说明书，PIERCE公司,Rockford,IL,USA）测定每一级分的蛋白质含量。合并蛋白质浓度>0.8mg/ml的级分。采用BCA方法对合并物进行蛋白质测定后，得到产量为34mg的抗-PSK16抗体和48mg的抗-PHL16抗体。
标记
按照操作说明，经NAP-5凝胶过滤柱（Pharmacia），将500μl经过纯化的抗-PSK16抗体（参见上文）在1ml100mM的磷酸钾缓冲液（pH值为8.0）中进行充分缓冲。用100mM的磷酸钾缓冲液（pH值为8.0）将抗体溶液的蛋白质浓度调节为1.5mg/ml。
为了进行化学发光标记，将抗体进一步处理如下：用10μl的MA70-吖啶-NHS-酯（1mg/ml;HOECHST公司Behring）处理67μl抗体溶液，并在室温下温育15分钟。然后加入423μl1M的甘氨酸并再温育10分钟。接下来，按照操作说明将标记的沉积物在1ml洗脱液A（50mM磷酸钾，100mM氯化钠，pH值为7.4）中通过NAP-5凝胶过滤柱（Pharmacia）进行充分缓冲，在该过程中，脱除低分子量组分。为了分离未连接于抗体的最终标记残余物，进行凝胶过滤HPLC（柱：Waters Protein Pak SW300）。进行试验，并且用洗脱液A在1ml/分钟的流速下进行层析。利用流率光度计对368nm和280nm波长进行测度。作为抗体标记程度的度量的368nm/280nm吸光度比在峰值为0.10+/-0.01。采集包含单体抗体的级分（保留时间为8-10分钟）并收集在3ml100mM磷酸钠、150mM氯化钠、5％牛血清白蛋白、0.1％叠氮化钠的液体中、pH值7.4中。
偶联
用纯化过的抗-PHL16抗体如下涂覆照射过的5ml小聚苯乙烯管(Greiner公司)：该抗体在50mM的Tris、100mM氯化钠、pH7.8中稀释为浓度6.6μg/ml。在每个小管中吸入300μl该溶液。在22摄氏度下对小管进行20小时温育。抽吸溶液。然后对每个小管填充4.2ml10mM磷酸钠、2％Karion FP、0.3％牛血清白蛋白、pH值6.5。20小时之后抽吸溶液。最后将小管在真空干燥器中干燥。
免疫试验的实施和分析
将在正常马血清(SIGMA公司)中连续稀释的肽PSL33用作标准材料。根据起始肽重量的浓度被指定给以此方式制得的标准品。
夹心免疫分析如下述进行：将50μl标准品或测试物以及含有100万RLU（相对光单位）的MA70标记抗体的200μl检测缓冲剂(100mM磷酸钠、150mM氯化钠、5％牛血清白蛋白、0.1％非特异性绵羊IgG、0.1％叠氮化钠，pH7.4)吸入各自涂覆有抗体的小测试管中。在22℃在振荡下进行2小时的温育。然后每次用1ml的清洗溶液（0.1％Tween20）将各个小管清洗4次，滴尽并在光度计(BERTHOLD公司,LB952T;Basisreagenzien BRAHMS AG)中对粘附于小管的化学发光进行测定。借助MultiCalc软件（Spline Fit）在标准曲线上读出测试物的CT-proADM浓度。
可用所述检测测定的分析物被称为C末端肾上腺髓质素原(CT-proADM)。
临床价值
正常范围
在健康对照人的测试物（n=200）中对CT-proADM的浓度进行测定。中位数是77.6pmol/L，最低测量值是46.6，最高值是136.2pmol/L，95％百分位数值分别是58.6或113.8pmol/L。
心功能不全/严重度
测定患有慢性或急性失代偿性心功能不全的患者的CT-proADM浓度。CT-proADM浓度与心功能不全的严重度有关：在4个严重度NYHA分类I-IV中，CT-proADM浓度的平均值为：85、107、140.4或242.7pmol/L(见图2)。
慢性心功能不全/诊断
CT-proADM值是对患有慢性心功能不全的316例患者组和200例健康对照组测定的。受者作用特征分析（Receiver-Operator-Characteristics Analyse）示出AUC是0.79。阈值（cut-off Wert）是122pmol/ml时，得出灵敏度39.7％和特异性98％。在阈值是113pmol/L下，得到灵敏度46.3％和特异性95％。
慢性心功能不全/预测（预后）
CT-proADM值是对患有慢性心功能不全的316例患者组测定的。患者在360天的平均时期内被观察。在此期间死亡42例患者，存活274例。通过受者作用特征分析确定预测死亡率的最佳阈值（定义为灵敏度和特异性的最大乘积）：119.7pmol/L。在这个阈值下，预测的灵敏度是73.2％，特异性是62.2％。阈值119.7pg/ml下的死亡似然比是：1.9。
<119.7pmol/L >119.7pmol/L
存活的 172 103
死亡的 11 30
急性心功能不全/诊断
CT-proADM值是对患有急性呼吸困难的125例患者组测定的。在这125例患者中有69例患者患有心功能不全。用于心功能不全的鉴别诊断的受者作用特征分析示出AUC是0.75。在阈值是410pmol/L下，得到灵敏度12.4％和特异性98％。在阈值是315pmol/L下，得到灵敏度18.3％和特异性95％。
急性心功能不全/预测（预后）
CT-proADM值是对患有急性失代偿性心功能不全的69例患者组测定的。患者在360天的时期内被观察。在此期间死亡21例患者，存活48例。通过受者作用特征分析确定预测死亡率的最佳阈值（定义为灵敏度和特异性的的最大乘积）：192pmol/L。在这个阈值下，预测的灵敏度是66.6％，特异性是75％。阈值192pmol/L下的死亡率似然比是：2.5。
<192pmol/L >192pmol/L
存活的 36 12
死亡的 7 14
心肌梗塞/预测（预后）
样本在患有急性心脏病发作的287例患者在发生心脏病发作后三天后获得，测定CT-proADM。患者在360天的时期内被观察。在此期间，220例患者不经历不利事件，67例死亡或者因心功能不全再次入院。通过受者作用特征分析确定预测死亡或者因心功能不全再次入院率的最佳阈值（定义为灵敏度和特异性的最大乘积）：161.9pmol/L。在这个阈值下，预测的灵敏度是67.2％，特异性是79.1％。阈值161.9pmol/L下的不利事件似然比是：3.2。
<161.9pmol/L >161.9pmol/L
无不利事件 174 46
死亡/心功能不全 22 45
肺炎/严重度和预测（预后）
样本在患有社区获得性肺炎的142例患者入院时获得，测定CT-proADM。患者在70天的时期内被观察。在此期间死亡10例患者。CT-proADM浓度随PSI(肺炎严重度指数)——用于疾病严重度的评分（图3）——而增大，并且相对于健康对照组（77pmol/L）以中位数135pmol/L增加。用于预测死亡率的受者作用特征分析得到的AUC是0.89。通过受者作用特征分析确定预测死亡率的最佳阈值（定义为灵敏度和特异性的最大乘积）：194.5pmol/L。在这个阈值下，预测的灵敏度是100％，特异性是81.2％。阈值194.5pmol/L下的死亡似然比是：5.5。
<194.5pmol/L >194.5pmol/L
无不利事件 108 24
死亡 0 10
加重的COPD
测定患有慢性阻塞性肺疾病伴随下呼吸道感染的53例患者的CT-proADM。这些患者的CT-proADM以中位数106pmol/L，高于健康对照组（77pmol/L），但是低于肺炎患者（见上，135pmol/L）。

Claims (13)

1.用于测定由CT-proADM组成的诊断标志物的试剂在制备试剂盒或诊断装置中的用途，所述试剂盒或诊断装置用于对疾病进行诊断和/或危险分层的方法，所述方法包括测定待测病人的CT-proADM，其中所述CT-proADM的氨基酸序列示于SEQ ID No.1，其中所述疾病选自心功能不全、心肌梗塞、肺炎和加重的慢性阻塞性肺疾病。
2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述疾病是加重的慢性阻塞性肺疾病。
3.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述心功能不全包括慢性心功能不全、急性心功能不全、伴有充血性心功能不全的高血压性心脏病、伴有充血性心功能不全的高血压性心脏病和肾病、原发性右心室功能不全、继发性右心室功能不全、无不适左心室功能不全、增加应力下有不适的左心室功能不全、较轻应力下有不适的左心室功能不全、在休息状态下有不适的左心室功能不全、心源性休克。
4.根据权利要求1-3任一项所述的用途，其特征在于，进行标志物的平行或者同时测定。
5.根据权利要求1-3任一项所述的用途，其特征在于，所述测定针对至少一个病人样本进行。
6.根据权利要求1-3任一项所述的用途，其特征在于，所述测定使用自动分析设备进行。
7.根据权利要求6所述的用途，其特征在于，所述测定借助于Kryptor进行。
8.根据权利要求1-3任一项所述的用途，其特征在于，所述测定借助于快速检验进行。
9.根据权利要求8所述的用途，其特征在于，所述测定在单参数或多参数测定中进行。
10.根据权利要求1-3任一项所述的用途，其特征在于，对患者进行分层的诊断用于临床决策。
11.根据权利要求10所述的用途，其特征在于，对患者进行分层的诊断用于借助使用用于疾病的处理或治疗的药物的进一步治疗的临床决策。
12.根据权利要求10所述的用途，其特征在于，对患者进行分层的诊断用于在重症医学或急救医学中的临床决策。
13.根据权利要求10所述的用途，其特征在于，对患者进行分层的诊断用于患者入院的临床决策。
CN201410026248.5A 2006-12-20 2007-12-20 利用新颖标志物CT‑proADM进行诊断和危险分层 Active CN103884841B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE102006060112A DE102006060112A1 (de) 2006-12-20 2006-12-20 Diagnose und Risikostratifizierung mittels dem neuen Marker CT-proADM
DE102006060112.2 2006-12-20
CN200780047509.XA CN101611314B (zh) 2006-12-20 2007-12-20 利用新颖标志物CT-proADM进行诊断和危险分层

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN200780047509.XA Division CN101611314B (zh) 2006-12-20 2007-12-20 利用新颖标志物CT-proADM进行诊断和危险分层

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN103884841A CN103884841A (zh) 2014-06-25
CN103884841B true CN103884841B (zh) 2018-01-02

Family

ID=39431425

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN200780047509.XA Active CN101611314B (zh) 2006-12-20 2007-12-20 利用新颖标志物CT-proADM进行诊断和危险分层
CN201410026248.5A Active CN103884841B (zh) 2006-12-20 2007-12-20 利用新颖标志物CT‑proADM进行诊断和危险分层

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN200780047509.XA Active CN101611314B (zh) 2006-12-20 2007-12-20 利用新颖标志物CT-proADM进行诊断和危险分层

Country Status (8)

Country Link
US (3) US8436135B2 (zh)
EP (1) EP2111552B1 (zh)
JP (1) JP5379018B2 (zh)
CN (2) CN101611314B (zh)
AT (1) ATE552504T1 (zh)
DE (1) DE102006060112A1 (zh)
ES (1) ES2383711T3 (zh)
WO (1) WO2008074315A2 (zh)

Families Citing this family (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1628136A1 (en) * 2004-08-19 2006-02-22 B.R.A.H.M.S. Aktiengesellschaft Method of diagnosis of disease using copeptin
US8906857B2 (en) * 2005-12-01 2014-12-09 B.R.A.H.M.S. Gmbh Methods for the diagnosis and treatment of critically ill patients with endothelin, endothelin agonists and adrenomedullin antagonists
DE102006060112A1 (de) * 2006-12-20 2008-06-26 Brahms Aktiengesellschaft Diagnose und Risikostratifizierung mittels dem neuen Marker CT-proADM
DE102007009751A1 (de) 2007-02-28 2008-09-04 B.R.A.H.M.S Aktiengesellschaft Verfahren zur selektiven Bestimmung von Procalcitonin 1-116 für diagnostische Zwecke sowie Antikörper und Kits zur Durchführung eines solchen Verfahrens
EP2353011B1 (en) * 2008-10-07 2020-03-04 B.R.A.H.M.S GmbH Biomarker for the prediction of first adverse events
ES2431358T3 (es) * 2008-11-11 2013-11-26 B.R.A.H.M.S Gmbh Pronóstico y evaluación del riesgo en pacientes que padecen insuficiencia cardíaca mediante la determinación de la concentración de ADM
WO2010128071A1 (en) * 2009-05-05 2010-11-11 Brahms Ag Vasoactive hormone-based stratification of patients suffering from diseases related to endothelial function/dysfunction
WO2011083145A1 (en) * 2010-01-08 2011-07-14 Cavadis B.V. Determination of exosomel biomarkers for predicting cardiovascular events
WO2011132086A2 (en) 2010-04-21 2011-10-27 MeMed Diagnostics, Ltd. Signatures and determinants for distinguishing between a bacterial and viral infection and methods of use thereof
EP3032261B1 (en) * 2010-06-18 2018-05-23 B.R.A.H.M.S GmbH Mr-pro-amd for the prediction of incident cancer in males subject below the age of 57.9 years
EP2635904A1 (en) * 2010-11-01 2013-09-11 B.R.A.H.M.S GmbH Prognosis and risk assessment of patients with non-specific complaints
ES2679107T3 (es) 2012-02-09 2018-08-22 Memed Diagnostics Ltd. Distintivos y determinantes para diagnosticar infecciones y métodos para usarlos
EP2637023A1 (en) * 2012-03-08 2013-09-11 B.R.A.H.M.S GmbH Prediction of outcome in patients with chronic obstructive pulmonary disease
JP6259905B2 (ja) * 2013-03-20 2018-01-10 シュピーンゴテック ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 血圧降下治療をガイドするアドレノメジュリン
KR20170041907A (ko) 2014-08-14 2017-04-17 메메드 다이어그노스틱스 리미티드 매니폴드 및 초평면을 이용한 생물학적 데이터의 컴퓨터 분석법
US20170234873A1 (en) 2014-10-14 2017-08-17 Memed Diagnostics Ltd. Signatures and determinants for diagnosing infections in non-human subjects and methods of use thereof
CN104655849B (zh) * 2015-02-15 2016-08-24 河北博海生物工程开发有限公司 一种肿瘤靶标的筛选方法
CN108699583B (zh) 2016-03-03 2022-11-01 米密德诊断学有限公司 用于区分细菌和病毒感染的rna决定子
SG11201900133WA (en) 2016-07-08 2019-02-27 Sphingotec Gmbh Adrenomedullin for assessing congestion in a subject with acute heart failure
EP4184167A1 (en) 2016-07-10 2023-05-24 MeMed Diagnostics Ltd. Early diagnosis of infections
CN109661578B (zh) 2016-07-10 2022-05-10 米密德诊断学有限公司 用于区分细菌和病毒感染的蛋白质特征
EP3279667A1 (en) * 2016-08-02 2018-02-07 Abbott Laboratories Cardiac troponin i and copeptin as biomarkers for short-term mortality in acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease (aecopd)
US11353456B2 (en) 2016-09-29 2022-06-07 Memed Diagnostics Ltd. Methods of risk assessment and disease classification for appendicitis
EP3519833A4 (en) 2016-09-29 2020-06-03 MeMed Diagnostics Ltd. PROGNOSTIC AND TREATMENT METHODS
JP6855118B2 (ja) * 2017-03-14 2021-04-07 東ソー株式会社 全身状態の良不良を評価するための情報を提供する方法及び測定試薬
US10209260B2 (en) 2017-07-05 2019-02-19 Memed Diagnostics Ltd. Signatures and determinants for diagnosing infections and methods of use thereof
EP3438668A1 (en) * 2017-08-04 2019-02-06 B.R.A.H.M.S GmbH Diagnosis and risk stratification of fungal infections
ES2909399T3 (es) 2017-09-13 2022-05-06 Brahms Gmbh Proadrenomedulina como marcador de niveles anormales de plaquetas
BR112020005682A2 (pt) 2017-10-18 2020-10-20 Adrenomed Ag monitoração de terapia sob tratamento com um aglutinante de antiadrenomedulina (adm)
EP3502706A1 (en) 2017-12-20 2019-06-26 B.R.A.H.M.S GmbH Workflow for risk assessment and patient management using procalcitonin and midregional-proadrenomedullin
MX2020008345A (es) 2018-02-08 2020-09-25 Sphingotec Gmbh Adrenomedulina (adm) para el diagnostico y/o prediccion de demencia y un aglutinante de anti-adrenomedulina para usarse en la terapia o prevencion de demencia.
WO2019229241A1 (en) * 2018-06-01 2019-12-05 B.R.A.H.M.S Gmbh Biomarkers for the diagnosis of invasive fungal infections
US11931207B2 (en) 2018-12-11 2024-03-19 Eko.Ai Pte. Ltd. Artificial intelligence (AI) recognition of echocardiogram images to enhance a mobile ultrasound device
US11446009B2 (en) 2018-12-11 2022-09-20 Eko.Ai Pte. Ltd. Clinical workflow to diagnose heart disease based on cardiac biomarker measurements and AI recognition of 2D and doppler modality echocardiogram images
WO2020201078A1 (en) 2019-03-29 2020-10-08 B.R.A.H.M.S Gmbh Prescription of remote patient management based on biomarkers
EP3715851A1 (en) 2019-03-29 2020-09-30 B.R.A.H.M.S GmbH Prescription of remote patient management based on biomarkers
BR112022002856A2 (pt) 2019-08-30 2022-08-09 4TEEN4 Pharmaceuticals GmbH Orientação de terapia e/ou monitoramento de terapia para o tratamento de choque
EP4023218A1 (en) 2020-12-02 2022-07-06 S-Form Pharma Combination therapy for patients having acute and/or persistent dyspnea
EP4345109A1 (en) 2022-09-30 2024-04-03 AdrenoMed AG Anti-adrenomedullin (adm) binder for use in therapy of pediatric patients with congenital heart disease

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101611314B (zh) * 2006-12-20 2014-03-05 布拉姆斯股份公司 利用新颖标志物CT-proADM进行诊断和危险分层

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2774769B2 (ja) 1993-04-26 1998-07-09 賢治 寒川 アドレノメデュリン
DE19847690A1 (de) * 1998-10-15 2000-04-20 Brahms Diagnostica Gmbh Verfahren und Substanzen für die Diagnose und Therapie von Sepsis und sepsisähnlichen systemischen Infektionen
AUPR005600A0 (en) 2000-09-12 2000-10-05 University Of Sydney, The Diagnostic assay
US7713705B2 (en) * 2002-12-24 2010-05-11 Biosite, Inc. Markers for differential diagnosis and methods of use thereof
DE10316583A1 (de) 2003-04-10 2004-10-28 B.R.A.H.M.S Aktiengesellschaft Bestimmung eines midregionalen Proadrenomedullin-Teilpeptids in biologischen Flüssigkeiten zu diagnostischen Zwecken, sowie Immunoassays für die Durchführung einer solchen Bestimmung
GB0401730D0 (en) * 2004-01-27 2004-03-03 Bioxell Spa Diagnosis method
DE102005036094A1 (de) * 2005-08-01 2007-02-08 B.R.A.H.M.S Ag In vitro Verfahren zur Diagnose von neurodegenerativen Erkrankungen
US8906857B2 (en) * 2005-12-01 2014-12-09 B.R.A.H.M.S. Gmbh Methods for the diagnosis and treatment of critically ill patients with endothelin, endothelin agonists and adrenomedullin antagonists
JP4423426B2 (ja) * 2006-05-29 2010-03-03 国立大学法人 宮崎大学 アドレノメデュリン前駆体ｃ末端ペプチドの濃度の上昇を循環器疾患又は炎症性疾患の指標とする方法
DE102006046996A1 (de) * 2006-10-01 2008-04-03 Brahms Aktiengesellschaft Diagnose von Infektionen oder Entzündungserkrankungen der Atemwege und Lunge assoziiert mit Herzinsuffizienz
US9012151B2 (en) * 2006-11-09 2015-04-21 B.R.A.H.M.S. Gmbh Methods of diagnosis and risk stratification of adverse events in post myocardial infarction patients using pro-adrenomedullin
DE102007021443A1 (de) * 2007-05-08 2008-11-13 Brahms Aktiengesellschaft Diagnose und Risikostratifizierung mittels NT-proET-1
EP2180322A1 (en) * 2008-10-22 2010-04-28 BRAHMS Aktiengesellschaft Prognostic biomarkers for the progression of primary chronic kidney disease
JP5785086B2 (ja) * 2008-10-31 2015-09-24 ベー．エル．アー．ハー．エム．エス ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 糖尿病の予測バイオマーカーとしてのアルギニンバソプレシンプロホルモン
WO2011000020A1 (en) * 2009-06-12 2011-01-06 Sbc Research Pty Ltd Enhanced method of detection
WO2011023813A1 (en) * 2009-08-28 2011-03-03 Brahms Gmbh Procalcitonin for the prognosis of adverse events

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101611314B (zh) * 2006-12-20 2014-03-05 布拉姆斯股份公司 利用新颖标志物CT-proADM进行诊断和危险分层

Also Published As

Publication number Publication date
CN101611314B (zh) 2014-03-05
JP5379018B2 (ja) 2013-12-25
US20100035289A1 (en) 2010-02-11
US8436135B2 (en) 2013-05-07
EP2111552A2 (de) 2009-10-28
CN103884841A (zh) 2014-06-25
US9726675B2 (en) 2017-08-08
EP2111552B1 (de) 2012-04-04
JP2010513879A (ja) 2010-04-30
DE102006060112A1 (de) 2008-06-26
CN101611314A (zh) 2009-12-23
WO2008074315A3 (de) 2008-09-12
ATE552504T1 (de) 2012-04-15
US20130266961A1 (en) 2013-10-10
ES2383711T3 (es) 2012-06-25
WO2008074315A2 (de) 2008-06-26
US8853355B2 (en) 2014-10-07
US20150011017A1 (en) 2015-01-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN103884841B (zh) 利用新颖标志物CT‑proADM进行诊断和危险分层
JP5717442B2 (ja) 診断およびリスク層別化のためのｎｔ−プロｅｔ−１のインビトロ判定
JP5320294B2 (ja) プロバソプレシンまたはその断片および部分ペプチド、特にコペプチンまたはニューロフィジンｉｉを使用する、急性冠動脈症候群についてのリスク層化
JP2010526305A5 (zh)
JP5675346B2 (ja) 心疾患を有する又は心疾患を発症すること又は有することが疑われる患者におけるアミノ末端ｐｒｏＡＮＰの決定方法
AU2017294549B2 (en) Adrenomedullin for assessing congestion in a subject with acute heart failure
JP2017122093A (ja) シグナルバイオマーカー
CN101600967A (zh) 使用抗利尿激素原的片段/部分肽、特别是和肽素或后叶激素运载蛋白ⅱ对急性冠状动脉综合征进行危险性分级
EP4356139A1 (en) A method for predicting sepsis and septic shock
JP2013541560A (ja) 組成物、抗体、喘息診断方法、及び抗体の調製方法
Serdarevic et al. The evaluation of B-type Natriuretic Peptide and Troponin I in acute myocardial infarction and unstable angina

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C53 Correction of patent of invention or patent application
CB02 Change of applicant information

Address after: German Hennings Dov

Applicant after: BRAHMS AG

Address before: German Hennings Dov

Applicant before: Brahms AG

COR Change of bibliographic data

Free format text: CORRECT: APPLICANT; FROM: BRAHMS AG TO: BRAHMS CO., LTD.

REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: DE

Ref document number: 1197933

Country of ref document: HK

GR01 Patent grant
GR01 Patent grant
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: GR

Ref document number: 1197933

Country of ref document: HK