CN101600967A - 使用抗利尿激素原的片段/部分肽、特别是和肽素或后叶激素运载蛋白ⅱ对急性冠状动脉综合征进行危险性分级 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及急性冠状动脉综合征(ACS)，特别是急性心肌梗塞(AMI)和心绞痛(AP)的危险性分级的方法，其中经过体外诊断测定抗利尿激素原(proAVP)或其片段和部分肽，特别是和肽素或后叶激素运载蛋白II。

Description

使用抗利尿激素原的片段/部分肽、特别是和肽素或后叶激素运载蛋白Ⅱ对急性冠状动脉综合征进行危险性分级
描述
【001】本发明涉及急性冠状动脉综合征(ACS)，特别是急性心肌梗塞(AMI)和心绞痛(AP)的危险性分级的方法，其中经过体外诊断测定抗利尿激素原(provasopressin，后叶加压素原，proAVP)或其片段和部分肽，特别是和肽素(copeptin)或后叶激素运载蛋白II(neurophysin II)。本发明进一步涉及用于体外诊断的生物标志物的适当组合。
【002】危险性分级(Risk stratification)在有症状的以及无症状的心脏病患者中变得日益重要。特别地，对于急性冠状动脉综合征，对适当危险性分级有巨大需要。
【003】危险性分级用于鉴定具有不良预后的患者，用于重症(深入，intensive)诊断和治疗/处理，以能够实现最佳临床结果为目的。因此，适当的危险性分级的目标是利用经皮冠脉干预和最新药剂，进行用于急性冠状动脉综合征的有效治疗方法。
【004】适当的治疗要求急性冠状动脉综合征的早期诊断和鉴别——甚至在急诊室入院(emergency room admission)后，连同临床决策。由于急性冠状动脉综合征中的非特异性症状例如胸痛，与其他疾病的区别和描述以及急性冠状动脉综合征的鉴定是必要的。
【005】在现有技术中，应用生物化学标志物，特别是经典的标志物例如心脏肌钙蛋白、肌红蛋白和CK-MB质量，已经尝试用于心肌梗塞的预测(Katus，H.A.；Remppis，A.；Scheffold，T.；Diederich，K.W.，和Kuebler，W.(1991)：Intracellular compartmentation ofcardiac troponin T and its release kinetics in patients withreperfused and nonreperfused myocardial infarction，Am JCardiol 67(16)：1360 1367)。B型利钠肽(BNP)连同pro-BNP(NT-ProBNP)(EP 1363128 B1、EP 1666881 A2)已经证明是心肌诊断中的另一个有效的生物化学标志物。
【006】和肽素(也称为C-末端proAVP)已在WO 2006/018315(BRAHMS AG)中描述为体外诊断AMI的生物标志物。相应的和肽素分析在Morgenthaler等(Nils G.Morgenthaler，Joachim Struck，Christine Alonso，和Andreas Bergmann，Assay for the measurementof copeptin，a stable peptide derived from the precursor ofvasopressin，Clinical Chemistry 52：112-119，2006)中公开。
【007】后叶激素运载蛋白已被描述为尼古丁摄入(Robinson A.G.，Isolation，assay，and secretion of individual humanneurophysins，J Clin Invest 1975；55：360 367)，ADH分泌不当综合征(SIADH)的恶性和非恶性相关症状，和肾性尿崩症的标志物(Pullan P.T.，Clappison B.H.，Johnston C.I.，Plasma vasopressinand human neurophysins in physiological and pathological statesassociated with changes in vasopressin secretion，J ClinEndocrinol Metab 1979；49：580 587；North W.G.，LaRochelleF.T.，Jr.，Melton J.，Mills R.C.，Isolation and partialcharacterization of two human neurophysins：their use in thedevelopment of specific radioimmunoassays.J Clin EndocrinolMetab 1980；51：884-891)。
【008】然而，使用迄今为止已知的标志物的已知诊断方法的缺点是，没有实现对危险患者(at-risk patient)的早期和完全鉴定，因此危险性分级是不充分的。因此，本发明的目的是开发用于急性冠状动脉综合征的危险性分级的方法，其能够进行危险患者的改进鉴定。
【009】进一步的缺点是，在现有技术中，通常没有实现标志物的足够灵敏度和/或特异性。
【010】因此，进一步的目的是提供用于急性冠状动脉综合征的危险性分级的方法，其中至少一种标志物或标志物的组合在体外诊断中具有足够的灵敏度和特异性。
【011】因此，本发明的目的是提供用于急性冠状动脉综合征的危险性分级的方法。该目的通过利用对急性冠状动脉综合征进行危险性分级的方法得以实现，其中抗利尿激素原(proAVP)或其片段和部分肽，特别是和肽素或后叶激素运载蛋白II，经过体外诊断(下文称为“根据本发明的方法”)测定。
【012】令人吃惊地，抗利尿激素原(proAVP)或其片段和部分肽，特别是和肽素或后叶激素运载蛋白II，具有诊断急性冠状动脉综合征的高灵敏度和特异性(参见实施例和附图)。
【013】术语″急性冠状动脉综合征(acute coronary syndrome)″包括不同阶段的冠心病，其是直接危及生命的。这与紧急医疗护理特别相关，具体而言，与急性心肌梗塞和/或心绞痛，以及心源性猝死特别相关。除了急性心肌梗塞——根据WHO标准(WHO(1979)：Nomenclature and criteria for diagnosis of ischemic heartdisease，Report of the Joint International Society andFederation of Cardiology/World Health Organization task forceon standardization of clinical nomenclature，Circulation 59(3)：607 609)，其被定义为急性胸痛事件持续20分钟以上连同ST段升高和/或心肌酶增加——之外，术语″不稳定型心绞痛″(AP)已经被确立——其根据本发明被解释为″急性冠状动脉综合征″(Hamm C.W.：Leitlinien：Akutes coronary syndrome(ACS)-Teil 1：ACS ohnepersistierende ST-Hebung[Guidelines：Acute coronary syndrome(ACS)Part 1：ACS without persistent ST elevation]，Z Kardiol(2004)93：72 90；see also：Pschyrembel，De Gruyter，Berlin2004)。
【014】根据本发明，术语″危险性分级″包括鉴定具有不良预后的患者，特别是急救护理和危险患者，用于急性冠状动脉综合征特别是心肌梗塞和心绞痛的深入诊断和治疗/处理，以能够实现最佳临床结果为目的。因此，根据本发明的危险性分级允许利用经皮冠脉干预和最新药剂进行急性冠状动脉综合征的有效治疗方法。
【015】因此，本发明进一步涉及鉴定具有急性冠状动脉综合征，特别是心肌梗塞心绞痛的增加危险和/或不良预后的患者；和有症状的和/或无症状的患者，特别是急救护理患者。
【016】根据本发明的方法在紧急和/或重症医疗护理中可以以特别有利的方式使用以提供可靠的分层。因此，根据本发明的方法允许临床决策，这导致快速的治疗成功和避免必死性。这样的临床决策也包括使用用于急性冠状动脉综合征，特别是急性心肌梗塞(AMI)和心绞痛(AP)的处理或治疗的药物，进行进一步治疗。
【017】因此，本发明进一步涉及在具有急性冠状动脉综合征的患者中进行危险性分级的方法，用于进行临床决策，例如使用药物进一步处理和治疗，优选在时间-紧急的重症的或紧急医疗护理中。
【018】在一个进一步优选的实施方式中，根据本发明的方法因此涉及急性冠状动脉综合征，特别是急性心肌梗塞(AMI)和心绞痛(AP)的治疗控制。
【019】在根据本发明的方法的一个进一步优选的实施方式中，进行危险性分级，用于预后、鉴别诊断性早期发现和鉴定、严重性评定、和伴随治疗的进程评估。
【020】在一个进一步优选的实施方式中，本发明涉及体外诊断方法，用于心肌梗塞或心绞痛的早期诊断或鉴别诊断或预后，其中标志物抗利尿激素原(proAVP)或其片段和部分肽，特别是和肽素或后叶激素运载蛋白II，在待研究患者中被测定。然而，和肽素或其片段或部分序列，或后叶激素运载蛋白II或其片段或部分序列，是特别优选的。
【021】本发明进一步涉及根据上述实施方式中的一个，对急性冠状动脉综合征进行危险性分级的方法，或体外诊断方法，用于心肌梗塞或心绞痛的早期诊断或鉴别诊断或预后，其中在症状出现之后，标志物抗利尿激素原(proAVP)或其片段和部分肽，特别是和肽素或后叶激素运载蛋白II的6-20pmol/L的截止值(阈值)范围对于诊断和/或危险性分级是重要的(特异性的)。也优选的是6-20pmol/L，特别是7.5pmol/L的截止值(阈值)范围，优选症状出现后达2小时。
【022】本发明进一步涉及根据上述实施方式的一个，对急性冠状动脉综合征进行危险性分级的方法，或体外诊断方法，用于心肌梗塞或心绞痛的早期诊断或鉴别诊断或预后，其中在症状出现之后，标志物抗利尿激素原(proAVP)或其片段和部分肽，特别是和肽素或后叶激素运载蛋白II的10-30pmol/L的截止值(阈值)范围对于预测和/或危险性分级是重要的(特异性的)。也优选的是10-20pmol/L的截止值(阈值)。在该基础上，根据本发明的这些方法有利地具有灵敏度。
【023】在根据本发明的方法的一个实施方式中，体液，特别是血液，任选地全血或血清或可收集的血浆，从待研究的患者抽取，并且体外/离体，也就是说在人或动物体外面进行诊断。作为测定标志物抗利尿激素原(proAVP)或其片段和部分肽，特别是和肽素或后叶激素运载蛋白II的结果，对于急性冠状动脉综合征、心肌梗塞和心绞痛的高灵敏度和特异性被实现，并且可以基于存在于至少一个患者样品中的数量进行诊断或危险性分级。然而，标志物和肽素(proAVP或前抗利尿激素原的稳定片段)或其片段或部分序列是非常特别优选的。也特别优选的是标志物后叶激素运载蛋白(proAVP或前抗利尿激素原的稳定片段)或其片段或部分序列。
【024】在本发明的范围内，″抗利尿激素原″被理解为指人蛋白质或多肽，其可从前抗利尿激素原中获得，并且对于前抗利尿激素原包括氨基酸29-164(也参见WO 2006/018315和图3)和从那里可获得的片段或部分肽，特别是和肽素(片段：氨基酸126-164(39个氨基酸：SEQ：ASDRSNATQL DGPAGALLLR LVQLAGAPEP FEPAQPDAY)或后叶激素运载蛋白II(前抗利尿激素原的片段：氨基酸32-124(93个氨基酸：SEQ：AMSDLELRQC LPCGPGGKGR CFGPSICCAD ELGCFVGTAE ALRCQEENYLPSPCQSGQKA CGSGGRCAAF GVCCNDESCV TEPECREGFH RRA)。根据本发明的这些多肽也可具有翻译后修饰，例如糖化、脂化或衍生化。
【025】在一个进一步优选的实施方式中，本发明涉及急性冠状动脉综合征，特别是急性心肌梗塞(AMI)和心绞痛(AP)的诊断和/或危险性分级和/或早期诊断或鉴别诊断和/或预后，其中后叶激素运载蛋白在待研究的患者中被测定。
【026】在一个进一步的实施方式中，抗利尿激素原(proAVP)或其片段和部分肽，特别是和肽素或后叶激素运载蛋白II，也可使用另外的标志物测定，优选已经指示急性冠状动脉综合征、特别是心肌梗塞或心绞痛的那些标志物。
【027】因此，本发明涉及根据本发明的方法的这种实施方式，其中也使用至少一个另外的标志物在待研究的患者中进行测定，所述另外的标志物选自炎症标志物、心血管标志物、神经激素标志物、或缺血标志物。
【028】根据本发明，炎症标志物可选自下列集合，包括：C-反应蛋白(CRP)、细胞因子如TNF-α、白介素例如IL-6、原降钙素(1-116、3-116)、和粘附分子例如VCAM或ICAM；和心血管标志物，特别是指示心肌组织坏死的标志物和影响血压的标志物可选自下列集合，包括：肌酸激酶，肌红蛋白，髓过氧化物酶，利尿钠蛋白，特别是ANP(或ANF)、proANP、NT-proANP、BNP、proBNP、NT-proBNP或者在所有情况下其部分序列，心脏肌钙蛋白或CRP。也包括的是循环调节(pro)激素，特别是前胃泌素释放肽(progastrin-releasing peptide，proGRP)、内皮素-1原(proendothelin-1)、瘦蛋白原(proleptin)、神经肽-Y原(proneuropeptide-Y)、生长抑素原(prosomatostatin)、神经肽-YY原、阿黑皮素原、肾上腺髓质素原(proadrenomedullin)(proADM)，或在所有情况下其部分序列。缺血标志物可选自包括肌钙蛋白I和T和CK-MB的集合的至少一种标志物。另外，神经激素标志物可以是至少一种利尿钠蛋白，特别是ANP(或ANF)、proANP、NT-pr oANP、BNP、proBNP、NT-proBNP或者在所有情况下其部分序列。
【029】在一个特别优选的实施方式中，本发明涉及生物标志物和抗利尿激素原(proAVP)或其片段或部分肽的特别有利的组合，特别是和肽素或后叶激素运载蛋白II，与利尿钠蛋白ANP(或ANF)、proANP、NT-proANP、BNP、proBNP、NT-proBNP或者在所有情况下其部分序列。
【030】因此，本发明涉及体外诊断急性冠状动脉综合征、心肌梗塞或心绞痛的方法，其中标志物抗利尿激素原(proAVP)或其片段或部分肽，特别是和肽素或后叶激素运载蛋白II，与利尿钠蛋白特别是ANP(或ANF)、proANP、NT-proANP、BNP、proBNP、或NT-proBNP或者在所有情况下其部分序列组合，在待研究患者中测定。再一次，特别优选后叶激素运载蛋白II、和肽素与BNP、proBNP、NT-proBNP的组合，特别是和肽素和proBNP的组合。
【031】特别有利的是，所提及的生物标志物组合具有协同作用，这对于的诊断导致提高的特异性和灵敏度(参见实施例)。
【032】在本发明的进一步实施方式中，对于体外诊断，根据本发明的方法可依靠平行或者同时测定标志物的方式来进行(例如使用包含96孔或更多孔的多重滴定板，其中对于至少一个患者样品进行测定。
【033】另外，根据本发明的方法和因之的测定可以在基于自动分析仪的诊断设备中进行，特别是使用Kryptor系统(http://www.kryptor.net/)。
【034】在进一步的实施方式中，根据本发明的方法和因之的测定可以使用速测法(例如侧流检测)以单参数或多参数测定进行。一个特别优选的实施方式包括自检测或者适于急救护理诊断的装置。
【035】本发明进一步涉及应用抗利尿激素原(proAVP)或其片段或部分肽，特别是和肽素或后叶激素运载蛋白II，进行急性冠状动脉综合征、心肌梗塞或心绞痛的危险性分级，和/或用于心肌梗塞或心绞痛的早期或者鉴别诊断或者预后的体外诊断。
【036】在一个特定的实施方式中，本发明涉及使用抗利尿激素原(proAVP)或其片段或部分肽，特别是和肽素或后叶激素运载蛋白II，联合利尿钠蛋白，特别是ANP(或ANF)、proANP、NT-proANP、BNP、proBNP、NT-proBNP或者在所有情况下其部分序列，进行急性冠状动脉综合征、心肌梗塞或心绞痛的诊断和/或危险性分级。
【037】进一步的目的是提供用于执行根据本发明的方法的相应的诊断设备。
【038】在本发明的范围内，这类诊断设备，特别是阵列或试验(例如，免疫测定法、ELISA等等)，在广义上被理解为用于执行根据本发明的方法的设备。
【039】本发明进一步涉及用于急性冠状动脉综合征、心肌梗塞和/或心绞痛的危险性分级的试剂盒，其包含用于测定抗利尿激素原(proAVP)或其片段或部分肽、特别是和肽素或后叶激素运载蛋白II，和任选地上述的另外标志物的检测试剂。例如，这样的检测试剂包括抗体。
【040】在一个特定的实施方式中，本发明涉及用于急性冠状动脉综合征、心肌梗塞和/或心绞痛的诊断和/或危险性分级的试剂盒，其包含用于测定抗利尿激素原(proAVP)或其片段或部分肽、特别是和肽素或后叶激素运载蛋白II，联合利尿钠蛋白，特别是ANP(或ANF)、proANP、NT-proANP、BNP、proBNP、NT-proBNP或者在所有情况下其部分序列，以及任选地上述另外标志物的检测试剂。例如，这样的检测试剂包括抗体。
【041】下列实施例和附图被用于更详细的解释本发明，但是不将本发明限定于所述实施例和附图。
【042】实施例和附图：
具有胸痛原发症状的进入医院急救护理的患者在初步检查期间已采取血样。
【043】观察具有心肌梗塞(MI)的131个患者(平均年龄：64.0岁)在180天的总期间急性MI症状的出现：
【044】在出现症状(胸痛)和接受入医院后的前6个小时内，进行3次采样血，每一次各自在MI症状出现后0-2小时、24小时和46小时。
【045】在所有情况中，测定和肽素与NT-ProBNP。
【046】入院后，在治疗干预(标准，参见Braunwald等，2002)后前4天(第2-5天)之内，在所有情况下，进行一次血液采样和随后的和肽素测定。
【047】在出院后(住院期中位数：7.2天)，在180天的期间内，观察患者。将患者严重心功能不全(cardiac sufficiency)的发展和/或患者的死亡确定为事件。在观察的患者中，115个没有事件(o.E.)并且16个具有事件(+E.)。所述组的年龄中位数是63.8和64.5岁。
【048】为了评价用于MI早期诊断和用于危险性分级的生物标志物的诊断效果，将来自单个患者的血液采样结果与来自没有显示MI症状(对照)的200个个体(年龄中位数：65.2岁)的结果相比较。结果在表1和图1和2中显示。
【049】表1显示，在出现症状后的指定时期MI患者的灵敏度(值＞截止值(阈值))，其与对照的相应特异性(值＜截止值(阈值))相比较。
【050】在最初的观察期(0-2小时)内，与对照相比和肽素极大提高。例如，仅全部对照的4.5％表现大于7.5pmol/L(实例截止值(阈值))的和肽素值(特异性＝95.5％)，而没有随后事件的患者的78.3％，甚至具有事件的患者的87.5％表现大于7.5pmol/L(灵敏度)的和肽素浓度。与在常规诊断中迄今使用的标志物(肌钙蛋白、肌红蛋白、CK-MB)相比，这恰如其分的导致灵敏度令人吃惊的增加，这于是允许这些生物标志物被用于MI的早期和鉴别诊断，以及用于急性冠状动脉综合征的危险性分级(肌钙蛋白；CK-MB一般仅在6小时后发事件后出现，而肌红蛋白较早出现并具有较低的灵敏度，但是随后在大约2小时后减少；即，产生不确定的诊断窗(diagnostic window))。有利地，和肽素的增加，即采血时刻，对于早期诊断是次级(secondary)重要的(例如，在7.5pmol/L截止值，在0-2/2-4/4-6小时分别为78.3/80.0/73％的灵敏度)。
与proBNP或NT-ProBNP联合
【051】令人吃惊的，示出和肽素与proBNP(NT-ProBNP)的联合使MI早期诊断的灵敏度明显增加(参见表1)。尽管例如在与相应单独标志物相当的大约95％的特异性下，对于和肽素＞7.5pmol/L和/或proBNP(NT-ProBNP)＞200pmol/mL的评估，proBNP(NT-ProBNP)比和肽素的诊断效果差，但是与和肽素作为单独标志物相比，其在非事件组中在所有时间使灵敏度增加3-6％，并且在事件组中使灵敏度增加6-9.5％。
表1：
  0  2ho.E.   0  2h+E.   2  4ho.E.   2  4h+E.   4  6ho.E.   4  6h+E.   对照(特异性)
  和肽素(pmol/L)
  灵敏度/特异性对于截止值6 88.7％ 93.8％ 89.6％ 93.8％ 80.0％ 87.5％ 93.0％
  灵敏度/特异性对于截止值7.5 78.3％ 87.5％ 80.0％ 87.5％ 73.0％ 75.0％ 95.5％
  灵敏度/特异性对于截止值10 67.0％ 68.8％ 68.7％ 68.8％ 56.5％ 68.8％ 97.5％
  灵敏度/特异性对于截止值20NT-ProBNP(pmol/mL)，截止值200联合：和肽素＞7.5pmol/L和/或NT-ProBNP＞200pmol/mL 44.3％58.5％81.2％ 68.8％62.0％93.5％ 43.5％61.5％83.5％ 68.8％65.0％96.0％ 40.0％66.5％79.5％ 62.5％70.0％84.5％ 100.0％94.5％93.8％
【052】样品回收，生物标志物分析：
使用标准血清monovettes，进行采血。在20-40min凝血时间后，在2000g下进行离心15分钟，然后通过倾析进行血清分离。将血清样品在-20℃储存，以进一步使用。
【053】根据Omland等(Omland T.，Persson A.，Ng L.，et al.，N-terminal pro-B-type natriuretic peptide and long-termmortality in acute coronary syndromes，Circulation，2002；106：2913 2918)，使用荧光免疫分析法，测定NT-ProBNP。
【054】使用BRAHMS AG的和肽素荧光免疫分析法，测定和肽素。和肽素测定方法在Morgenthaler N.G.et al.，Clin.Chem.2006 Jan，52(1)，112 119中详细描述。概括地说：将50-微升样品吸入包被和肽素抗体(AB1)的检测管，并且与200微升吖啶酯标记的抗-和肽素抗体(AB2)溶液混合，并在室温下温育2小时。在通过用洗涤溶液(Lumitest洗涤溶液，Brahms AG)洗涤4次除去未结合(游离)标记的抗体后，在Berthold的发光计中测定结合的吖啶酯标记抗体。
【055】预后(预测事件发生)：
令人吃惊地，示出具有事件的MI患者在入院后的180天内表现比没有事件的患者甚至更高的和肽素浓度。在MI症状出现后6小时内，在30pmol/L的示范性截止值(阈值)下，和肽素示出大约1∶2的相对风险(和肽素＞30的患者与＜30pmol/L的患者相比，具有两倍随后事件的风险)。
【056】如所期望的，在干涉后，浓度下降(第2ff.天，表2b)。在该情况中，令人吃惊地显示具有随后事件的患者的生物标志物表现少得多的减少。这导致风险急剧的增加，对于和肽素值高于30pmol/L的患者，达到上至1∶7.14的值。
表2a
  0  2h   0  2h   2  4h   2  4h   4  6h   4  6h
  +E.   o.E.   +E.   o.E.   +E.   o.E.
  和肽素
  ＞30pmol/L的患者在出院后上至180天，心功能不全或死亡的相对风险   62.5％1.7   36.5％   62.5％1.75   35.7％   62.5％2.25   27.8％
表2b
  第2天   第2天   第3天   第3天   第4天   第4天   第5天   第5天
  +E.   o.E.   +E.   o.E.   +E.   o.E.   +E.   o.E.
  和肽素
  ＞30pmol/L的患者在出院后上至180天，心功能不全或死亡的相对风险   50.0％7.14   7.0％   43.8％6.26   7.0％   39.2％6.42   6.1％   31.3％5.13   6.1％
【057】表和附图中的说明：surv.＝存活，E.＝事件：死亡，严重心功能能不全的形成，截止值＝阈值，单位为pmol/L，Sens＝灵敏度，Spef＝特异性，o.＝没有。
后叶激素运载蛋白：
【058】根据早期的描述(Pullan(supra))：neurohypophysisneuropysin was isolated and quantified(分离和量化神经垂体后叶激素运载蛋白)，准备后叶激素运载蛋白的放射免疫测定法。以该方式免疫兔，产生高效价抗-后叶激素运载蛋白抗血清的回收。对于免疫测定法，最高效价抗血清以1∶100,000的浓度使用。使用氯胺T方法放射碘化纯化的后叶激素运载蛋白，并且将其用作分析中的示踪剂。在标准马血清中的纯化后叶激素运载蛋白稀释物被用作标准品。该分析如下进行：将50-μL样品或标准品与100μL示踪剂(12,000dpm，每个测定)和100μL稀释的抗-后叶激素运载蛋白抗血清混合，并在4℃下温育24小时。将100mM磷酸钠，pH 7.5和0.1％BSA用作缓冲液。通过加入60％乙醇然后在4℃和5,000g下离心15分钟，将抗体结合的示踪剂与游离示踪剂分离开。弃去上清液，并且测定沉淀中的剩余放射性。使用Multicalc软件，进行该分析。该分析具有22pg/mL的分析检测限值。该分析具有上至400pg/mL的测量范围。使用该分析测量各个患者的血浆样品，如下所述。测量值＞400pg/mL的样品以适当的稀释测量，得到在测量范围内的测量值。
【059】心肌梗塞/诊断
在患有心肌梗塞的66个患者中，在心肌梗塞出现后不超过6个小时，采取样品，并测量后叶激素运载蛋白。为了比较，在200个健康对照中测定后叶激素运载蛋白。进行用于心肌梗塞诊断的特征性分析的接收器得到0.95的AUC。对于213pg/mL的截止值，在98％的特异性下，得到62.6％的灵敏度。对于136.1pg/mL的截止值，在95％的特异性下，得到84％的灵敏度。
【060】心肌梗塞/预测(prognosis，预后)
在患有急性心肌梗塞的66个患者中，在心肌梗塞开始后不超过6个小时或梗塞形成后第二天，采取样品，并测量后叶激素运载蛋白。观察患者360天的时期。在该时期中，58个患者没有不良事件，8个患者由于心功能不全而死亡或再次入院。
【061】第一天预后(梗塞形成发生后＜6小时)：
使用进行特征性分析的接收器，为由于心功能不全造成的死亡率或再入院的预后确定最佳截止值(定义为产生最大的灵敏度与特异性)：777pg/mL。在该截止值，预后灵敏度为62.5％，特异性为73％。在777pg/mL的截止值下，不良事件的似然比为2.3。
【062】第2天预后：
使用进行特征性分析的接收器，为由于心功能不全造成的死亡率或再入院的预后确定最佳截止值(定义为产生最大的灵敏度与特异性)：261pg/mL。在该截止值，预后灵敏度为68.8％，特异性为73％。在261pg/mL的截止值下，不良事件的似然比为2.6。
【063】附图：
附图1：
心肌梗塞后，患者的和肽素值。在心肌梗塞后不同时间，从131个患者收集血浆样品，如所述。也绘制健康对象(对照；200个值)的和肽素值。将各组的和肽素值图解为盒须图。
【064】图2：
心肌梗塞后，患者的和肽素值。在心肌梗塞后不同时间收集血浆样品，如所述。然后，将患者分组，其表示由于心功能不全引起的死亡或再入院的随后发生(″事件″；16个患者)或没有发生(″surv″；115个患者)。也图解的是健康对象(对照；200个值)的和肽素值。将各组的和肽素值图解为盒须图。
【065】图3：
阐明前抗利尿激素原(164个氨基酸)的氨基酸序列以及proAVP的部分肽或片段(氨基酸：29-164)、后叶激素运载蛋白II(氨基酸：32-124)和和肽素(氨基酸：126-164)。

Claims (25)

1.用于急性冠状动脉综合征的危险性分级的方法，其中抗利尿激素原(proAVP)或其片段和部分肽，特别是和肽素或后叶激素运载蛋白II，通过体外诊断被测定。
2.根据权利要求1所述的用于急性冠状动脉综合征的危险性分级的方法，其用于鉴定具有急性冠状动脉综合征，特别是心肌梗塞和心绞痛的高危和/或不良预后的患者。
3.根据权利要求1或2所述的用于急性冠状动脉综合征的危险性分级的方法，其中所述患者是有症状和/或无症状的患者，特别是急救护理患者。
4.根据权利要求1-3之一所述的用于急性冠状动脉综合征的危险性分级的方法，用于治疗性控制急性冠状动脉综合征，特别是心肌梗塞(AMI)和心绞痛(AP)，特别是在重症或急救医疗护理中。
5.根据权利要求1-4之一所述的用于急性冠状动脉综合征的危险性分级的方法，用于进行临床决策，特别用于使用药物的进一步处理和治疗，特别是在重症或急救医疗护理中。
6.体外诊断方法，用于心肌梗塞或心绞痛的早期诊断或鉴别诊断或预后，其中标志物抗利尿激素原(proAVP)或其片段和部分肽，特别是和肽素或后叶激素运载蛋白II，在待研究患者中被测定。
7.体外诊断和/或早期诊断或鉴别诊断和/或预后方法，用于急性冠状动脉综合征，特别是心肌梗塞或心绞痛，其中标志物后叶激素运载蛋白II或其片段和部分肽，在待研究患者中被测定。
8.体外诊断急性冠状动脉综合征、心肌梗塞或心绞痛的方法，其中标志物抗利尿激素原(proAVP)或其片段或部分肽，特别是和肽素或后叶激素运载蛋白II联合利尿钠蛋白，特别是ANP(或ANF)、proANP、NT-proANP、BNP、proBNP、NT-proBNP或者在所有情况下其部分序列，在待研究患者中被测定。
9.根据权利要求8所述的体外诊断急性冠状动脉综合征、心肌梗塞或心绞痛的方法，其特征在于，进行所述诊断用于预防、预后、鉴别诊断性早期发现和鉴定、严重性评估、和伴随治疗的进程评估。
10.根据前述权利要求之一所述的方法，其特征在于，标志物抗利尿激素原(proAVP)或其片段和部分肽，特别是和肽素或后叶激素运载蛋白II，对于诊断，6-20pmol/L、特别是6-10pmol/L的截止值(阈值)，或对于预后，10-30pmol/L、特别是10-20pmol/L的截止值(阈值)，是有意义的(特异性的)。
11.根据前述权利要求之一所述的方法，其特征在于，至少一种另外的标志物额外地在体外诊断中进行测定，所述另外的标志物选自炎症标志物、心血管标志物、神经激素标志物或缺血标志物。
12.根据前述权利要求之一所述的方法，其特征在于，所述炎症标志物选自下组中的至少一种标志物：C-反应蛋白(CRP)、细胞因子如TNF-α、白介素例如IL-6、原降钙素(1-116、3-116)、和粘附分子例如VCAM或ICAM。
13.根据前述权利要求之一所述的方法，其特征在于，所述心血管标志物选自下组中的至少一种标志物：肌酸激酶，肌红蛋白，髓过氧化物酶，利尿钠蛋白，特别是ANP(或ANF)、proANP、NT-proANP、BNP、proBNP、NT-proBNP或者在所有情况下其部分序列，心脏肌钙蛋白，CRP，以及循环调节激素(原)如前胃泌素释放肽(proGRP)、内皮素-1原、瘦蛋白原、神经肽-Y原、生长抑素原、神经肽-YY原、阿黑皮素原或肾上腺髓质素原(proADM)或在所有情况下其部分序列。
14.根据前述权利要求之一所述的方法，其特征在于，所述缺血标志物选自包括肌钙蛋白I和T，CK-MB的组的至少一种标志物。
15.根据前述权利要求之一所述的方法，其特征在于，所述神经激素标志物是至少一种利尿钠蛋白，特别是ANP(或ANF)、proANP、NT-proANP、BNP、proBNP、NT-proBNP或者在所有情况下其部分序列。
16.根据前述权利要求之一所述的方法，其特征在于，进行所述标志物的平行或同时测定。
17.根据前述权利要求之一所述的方法，其特征在于，在至少一个患者样品上进行所述测定。
18.根据前述权利要求之一所述的方法，其特征在于，在自动分析仪上进行所述测定，特别是使用Kryptor。
19.根据前述权利要求之一所述的方法，其特征在于，使用速测法进行所述测定，特别是单参数或多参数测定。
20.根据前述权利要求之一所述的方法，其特征在于，进行危险性分级，用于对急性冠状动脉综合征进行预后、鉴别诊断性早期发现和鉴定、严重性评估、和伴随治疗的进程评估。
21.抗利尿激素原(proAVP)或其片段和部分肽、特别是和肽素或后叶激素运载蛋白II的应用，其用于急性冠状动脉综合征，心肌梗塞或心绞痛的危险性分级；和/或用于体外诊断，进行心肌梗塞或心绞痛的早期诊断或鉴别诊断或预后。
22.抗利尿激素原(proAVP)或其片段和部分肽、特别是和肽素或后叶激素运载蛋白II联合利尿钠蛋白，特别是ANP(或ANF)、proANP、NT-proANP、BNP、proBNP、NT-proBNP或者在所有情况下其部分序列的应用，用于急性冠状动脉综合征，心肌梗塞和/或心绞痛的诊断。
23.试剂盒，其用于急性冠状动脉综合征、心肌梗塞和/或心绞痛的危险性分级，包含用于测定抗利尿激素原(proAVP)或其片段和部分肽，特别是和肽素或后叶激素运载蛋白II，和任选根据权利要求11到15之一所述的另外的标志物的检测试剂；和助剂。
24.实施根据权利要求6到15之一所述的方法的诊断设备。
25.试剂盒，其用于诊断急性冠状动脉综合征、心肌梗塞和/或心绞痛，包含用于测定抗利尿激素原(proAVP)或其片段和部分肽、特别是和肽素或后叶激素运载蛋白II，联合利尿钠蛋白，特别是ANP(或ANF)、proANP、NT-proANP、BNP、proBNP、NT-proBNP或者在所有情况下其部分序列，和任选根据权利要求11到15之一所述的另外的标志物的检测试剂；和助剂。
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