JP2010513879A - 新規な診断マーカーであるct−プロadmによる診断および危険性の層化 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、疾患の診断および/または危険性の層化のための、新規な診断マーカーであるCT−プロADM(プレプロADM、配列番号1のC末端フラグメント)に関する。疾患、特に、心血管疾患、心機能不全、ならびに肺および気道の感染および/もしくは炎症の診断および/または危険性の層化のための方法もまた、開示される。上記方法において、上記CT−プロADM(配列番号1)マーカー、またはその部分ペプチドもしくはフラグメント、あるいはマーカー組み合わせ(パネル、クラスター)に含まれる上記マーカーは、試験されるべき患者において測定される。本発明はさらに、診断装置、ならびに上記方法を行うためのキットに関する。
ペプチド合成
プレプロADMの公知のアミノ酸配列から、2つの領域を選択した(153〜167位、171〜185位)。上記領域(各々、N末端システイン残部が追加される)を、化学的に合成し、精製し、質量分析および逆相HPLCによって品質について検査し、そして可溶性ペプチドとして、標準的方法に基づいてアリコートに分けて凍結乾燥した(Firma JPT,Berlin,Germany)。上記ペプチドのアミノ酸配列は、以下のように称される:
PSK16 CSLPEAGPGRTLVSSK 153〜167位
PHL16 CHGAPAPPSGSAPHFL 171〜185位
さらに、プレプロADMの領域153〜185位を網羅するペプチドを合成した。(PSL33 SLPEAGPGRTLVSSKPQAHGAPAPPSGSAPHFL)。
MBS(m−マレイミドベンゾイル−N−ヒドロキシスクシンイミドエステル)によって、上記ペプチドPSK16およびPHL16を、キャリアタンパク質であるKLH(キーホールリンペットヘモシアニン)に結合体化した(作業説明書「NHS esters−maleimide cross−linkers」 PIERCE Company,Rockford,IL,USAを参照のこと)。これら結合体を使用して、以下の手順に基づいて、ヒツジを免疫した:各ヒツジに、最初に、100μgの結合体(上記結合体のペプチド部分に対する重量測定値)および後に、50μgの結合体を4週間毎に(上記結合体のペプチド部分に対する重量測定値)を与えた。免疫を開始してから4ヶ月後から開始して、700mlの血液を、4週間毎に各ヒツジから採取し、抗血清を、遠心分離を介して得た。結合体化、免疫および抗血清の抽出を、Firma MicroPharm,Carmarthenshire,UKによって行った。
1工程プロセスにおいて、上記ペプチド特異的抗体を、上記免疫後4週間から開始して抽出した抗血清から調製した。
最初に、上記ペプチドカラムを、10mlの溶出緩衝液(50mM クエン酸,pH2.2)および結合緩衝液(100mM リン酸ナトリウム,0.1% Tween,pH6.8)で交互に3回洗浄した。100mlの上記抗血清を、0.2μmを通して濾過し、既存のカラム材料で処理した。この目的のために、上記ゲルを、10ml 結合緩衝液でカラムから定量的に洗い流した。回転を介して、室温で一晩インキュベーションを行った。その沈着物を、空のカラム(NAP 25,Pharmacia,空にした)に定量的に移した。上記サイクルを廃棄した。その後、250mlの結合緩衝液で洗浄を行って、上記タンパク質を取り出した(上記洗浄溶出液のタンパク質含有量は、A280nmで<0.02)。溶出緩衝液を、上記洗浄したカラムに配置し、1mlの画分を各々回収した。各画分のタンパク質含有量を、BCA法によって測定した(作業説明書PIERCE Company,Rockford,IL,USAを参照のこと)。タンパク質濃度>0.8mg/mlを有する画分をプールした。BCA法によって上記プールのタンパク質を測定した後に、抗PSK16抗体については34mgおよび抗PHL16抗体については48mgの収量が得られた。
NAP−5ゲル濾過カラム(Pharmacia)の上に、500μlの精製抗PSK16抗体(上記を参照のこと)を、作業説明書に従って、1ml 100mMのリン酸カリウム緩衝液(ph8.0)中で緩衝液交換した。上記抗体溶液のタンパク質濃度を、100mMのリン酸カリウム緩衝液(pH8.0)で1.5mg/mlになるまで調節した。
少量の照射した5mlのポリスチレンチューブ(Firma Greiner)を、精製抗PHL16抗体で、以下のようにコーティングした:上記抗体を、6.6μg/mlの濃度になるように、50mlのTris、100mlの塩化ナトリウム,pH7.8中に希釈した。300μlのこの溶液を、各々の小さなチューブにピペットで移した。上記の小さなチューブを、22℃で20時間にわたってインキュベートした。上記溶液を吸引によって抜き取った。次いで、各々の小さなチューブに、4.2mlの10mM リン酸ナトリウム、2% Karion FP、0.3% ウシ血清アルブミン,pH6.5を充填した。20時間後に、上記溶液を吸引によって抜き取った。最後に、上記小さなチューブを、真空乾燥器中で乾燥させた。
ペプチドPSL33(これは、正常ウマ血清(Firma SIGMA)に連続希釈した)は、標準物質として供した。最初のペプチド重量に従う濃度を、このようにして製造した標準に割り当てた。
正常範囲
CT−プロADM濃度を、健常なコントロールのアッセイ(n=200)において測定した。そのメジアンは、77.6pmol/Lであり、最小測定値は、46.6pmol/Lであり、最大測定値は、136.2pmol/Lであり、それぞれ、95%パーセンタイルは、それぞれ、58.6pmol/Lまたは113.8pmol/Lであった。
CT−プロADM濃度を、慢性もしくは急性の代償不全性心機能不全を有する患者において測定した。CT−プロADM濃度を、心機能不全の重篤度と関連づけた:4つのNYHA重篤度分類I〜IVについてのCT−プロADM濃度の平均値は、以下の通りであった:85pmol/L、107pmol/L、140.4pmol/L、または242.7pmol/L(図2を参照のこと)。
慢性心機能不全に罹患している316名の患者および200名の健常コントロールの集団のCT−プロADM値を、測地した。受信者−操作者−特性分析(Receiver−Operator−Characteristics Analyse)は、0.79のAUCを示した。122pmol/Lのカットオフ値で、39.7%の感度と、98%の特異性を得た。113pmol/Lのカットオフ値で、46.3%の感度と、95%の特異性とを得た。
慢性心機能不全に罹患している316名の患者の集団のCT−プロADM値を測定した。上記患者を、平均360日間の期間にわたってモニターした。42名の患者は、この期間の間に死亡した;274名は、生存していた。死亡率を予測するための最良のカットオフ値(感度および特異性の最大の積として定義される)を、受信者−操作者−特性分析によって測定した:119.7pmol/L。このカットオフ値において、予後の感度は、73.2%であり、特異性は、62.2%であった。119.7pg/mlのカットオフ値における死亡の尤度比は、1.9であった。
急性呼吸困難に罹患している125名の患者の集団のCT−プロADM値を測定した。上記125名の患者のうちの69名は、心機能不全を有した。心機能不全の鑑別診断についての受信者−操作者−特性分析は、0.75のAUCを示した。410pmol/Lのカットオフ値において、12.4%の感度と、98%の特異性とが得られた。315pmol/Lのカットオフ値において、18.3%の感度と、95%の特異性とを得た。
急性代償不全性心機能不全に罹患している69名の患者の集団のCT−プロADM値を測定した。上記患者を、360日間の期間にわたってモニターした。この期間の間に、21名の患者が死亡し;48名が生存していた。死亡率を予測するための最良のカットオフ値(感度と特異性の最大の積として定義される)を、受信者−操作者−特性分析によって測定した:192pmol/L。このカットオフ値において、上記予後の感度は、66.6%であり、特異性は、75%であった。192pmol/Lのカットオフ値における死亡率の尤度比は、2.5であった。
サンプルを、心臓発作が起こった3日後に急性心臓発作に苦しんでいる287名の患者から採取し、CT−プロADMを測定した。上記患者を、360日間の期間にわたってモニターした。この期間の間に、220名の患者が、有害な事象を経験せず、67名が死亡するか、または心機能不全に起因して再入院した。死亡率または心機能不全に起因する再入院を予想するための最良のカットオフ値(感度と特異性の最大の積として定義される)を、受信者−操作者−特性分析によって測定した:161.9pmol/L。このカットオフ値において、上記予後の感度は、67.2%であり、特異性は、79.1%であった。161.9pmol/Lのカットオフ値における有害事象の尤度比は、3.2であった。
サンプルを、市中肺炎を有する142名の患者から、彼らが病院に入ったときに採取し、CT−プロADMを測定した。上記患者を、70日間の期間にわたってモニターした。この期間の間に、10名の患者が死亡した。CT−プロADM濃度は、PSI(肺炎重篤度指数(Pneumonia Severity Index))(疾患の重篤度についてのスコア)とともに上昇し(図3)、健常コントロール(77pmol/L)と比較して、平均135pmol/L、と上昇した。死亡率の予測(Prognose der Mortalitaet)について、受信者−操作者−特性分析によって、0.89のAUCを得た。死亡率を予測するための最良のカットオフ値(感度と重篤度との最大の積として定義される)を、受信者−操作者−特性分析によって測定した:194.5pmol/L。このカットオフ値において、上記予後の感度は、100%であり、特異性は、81.2%であった。194.5pmol/Lのカットオフ値における死亡率の尤度率は、5.5であった。
慢性閉塞性肺疾患に罹患し、同時に下気道の感染を同時に罹患している53名の患者のCT−プロADMを測定した。これら患者のCT−プロADM濃度は、健常コントロール(77pmol/L)と比較して、平均106pmol/Lと、上昇したが、肺炎に罹患している患者のものより低かった(135pmol/Lを超えるのを参照のこと)。
Claims (24)
- CT−プロADM(配列番号1)、またはその部分ペプチドもしくはフラグメントからなる診断マーカー。
- 疾患を診断および/または該疾患の危険性を層化するための方法であって、該方法は、CT−プロADM(配列番号1)、またはその部分ペプチドもしくはフラグメントが、試験されるべき患者において測定されることで特徴づけられる、方法。
- 前記方法は、インビトロ診断であることで特徴づけられる、請求項2に記載の方法。
- 疾患、特に、心血管疾患、心機能不全、肺および気道の感染および/もしくは炎症の前記診断もしくは該疾患の危険性の層化は、インビトロで測定されることで特徴づけられる、請求項2または3に記載の方法。
- 前記心疾患は、高血圧症、冠動脈性心疾患、特に、急性冠症候群、(急性)心筋梗塞、狭心症を含むことで特徴づけられる、請求項2〜4のいずれか1項に記載の方法。
- 前記心機能不全は、慢性心機能不全、(欝血性)心機能不全を伴う高血圧性心疾患、(欝血性)心機能不全を伴う高血圧性心腎疾患、原発性右心不全、二次的右心不全、苦痛を伴わない左心不全(NYHA[New York Heart Association]ステージI)、増大したストレス下で苦痛を伴う左心不全(NYHA ステージII)、軽いストレス下で苦痛を伴う左心不全(NYHA ステージIII)、安静時に苦痛を伴う左心不全(NYHA ステージIV)、心原性ショック、心筋炎、心不整脈および/または高血圧症を含むことで特徴づけられる、請求項2〜5のいずれか1項に記載の方法。
- 前記肺および気道の感染および/もしくは炎症は、
a)細菌、ウイルス、真菌もしくは寄生生物によって引き起こされる感染、深部気道感染(LRTI:下気道感染)、気管支炎、肺炎、サルコイドーシス、気管支拡張症、非心原性肺浮腫ならびに/または
b)間質性肺疾患および肺線維症、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、特に、COPD感染悪化、気管支喘息、特に、気管支喘息による感染悪化、気管支癌腫、
を含むことで特徴づけられる、請求項2〜6のいずれか1項に記載の方法。 - 炎症マーカー、心血管マーカー、神経ホルモンマーカー、虚血マーカーから選択されるさらに少なくとも1種のさらなるマーカーは、試験されるべき患者において測定されることで特徴づけられる、請求項2〜7のいずれか1項に記載の方法。
- 前記炎症マーカーは、C反応性タンパク質(CRP)、TNF−αのようなサイトカイン、IL−6のようなインターロイキン、プロカルシトニン(1〜116、3〜116)およびVCAMもしくはICAMのような接着分子の群からの少なくとも1種のマーカーから選択されることで特徴づけられる、請求項2〜8のいずれか1項に記載の方法。
- 前記心血管マーカーは、クレアチンキナーゼ、キナーゼ、ミエロペルオキシダーゼ、コペプチン、ミオグロビン、ナトリウム利尿性タンパク質、特に、ANP(もしくはANF)、プロANP、NT−プロANP、BNP、プロBNP、NT−プロBNP、または各場合において、それらの部分配列、心筋トロポニン、CRP、ならびにプロ−ガストリン放出ペプチド(プロGRP)、プロ−エンドセリン−1、プロ−レプチン、プロ−ニューロペプチド−Y、プロ−ソマトスタチン、プロ−ニューロペプチド−YY、プロ−オピオメラノコルチンのような循環を制御する(プロ)ホルモン、または各場合において、それらの部分配列の群からの少なくとも1種のマーカーから選択されることで特徴づけられる、請求項2〜9のいずれか1項に記載の方法。
- 前記虚血マーカーは、トロポニンIおよびトロポニンT、CB−MBの群からの少なくとも1種のマーカーから選択されることで特徴づけられる、請求項2〜10のいずれか1項に記載の方法。
- 前記神経ホルモンマーカーは、少なくともナトリウム利尿性タンパク質、特に、ANP(もしくは、ANF)、プロANP、NT−プロANP、BNP、プロBNP、NT−プロBNP、または各場合においてこれらの部分配列であることで特徴づけられる、請求項2〜11のいずれか1項に記載の方法。
- 前記マーカーの並行した測定または同時の決定が行われることで特徴づけられる、請求項2〜12のいずれか1項に記載の方法。
- 前記測定は、少なくとも1つの患者サンプルによって行われることで特徴づけられる、請求項2〜13のいずれか1項に記載の方法。
- 前記測定は、自動分析デバイス、特にKryptorによって行われることで特徴づけられる、請求項2〜14のいずれか1項に記載の方法。
- 前記測定は、迅速な試験によって、特に個々のパラメーターもしくは複数のパラメーターの測定を介して行われることで特徴づけられる、請求項2〜15のいずれか1項に記載の方法。
- 患者の層化のための診断は、特に、患者の層化に関して、臨床的決定のために、特に、疾患の処置もしくは治療のための医薬を使用することによるさらなる処置、特に、集中医療もしくは救急救命医療において、および患者の入院のために行われることで特徴づけられる、請求項2〜16のいずれか1項に記載の方法。
- 前記診断および/もしくは危険性の層化は、予後のため、鑑別診断的な早期診断および検出のため、重篤度の評価のため、ならびに該治療に付随する疾患、特に、心血管疾患、心機能不全、肺および気道の感染および/もしくは炎症の経過を評価するために行われることで特徴づけられる、請求項2〜17のいずれか1項に記載の方法。
- 疾患、特に、心血管疾患、心機能不全、肺および気道の感染および/もしくは炎症のインビトロ診断および/または危険性の層化のための、CT−プロADM(配列番号1)、またはその部分ペプチドもしくはフラグメントの使用。
- 心臓の診断における、CT−プロADM(配列番号1)、またはその部分ペプチドもしくはフラグメントの使用。
- 疾患、特に、心血管疾患、心機能不全、肺および気道の感染および/もしくは炎症のインビトロ診断および/または危険性の層化のためのマーカー組み合わせに含まれる、CT−プロADM(配列番号1)、またはその部分ペプチドもしくはフラグメントの使用であって、該マーカー組み合わせは、請求項8〜12のいずれか1項に記載のさらなるマーカーを含むか、または必要であれば、さらなる適切なマーカーを含む、使用。
- 請求項2〜18のいずれか1項に記載の方法を行うための診断デバイス。
- 疾患、特に、心血管疾患、心機能不全、肺および気道の感染および/もしくは炎症のインビトロ診断および/または危険性の層化のためのキットであって、該キットは、マーカーCT−プロADM(配列番号1)、またはその部分ペプチドもしくはフラグメントを測定するための検出試薬を含むか、またはマーカー組み合わせに含まれ、そしてデバイスを含み、該マーカー組み合わせは、請求項8〜12のいずれか1項に記載されるさらなるマーカーを含む、キット。
- CT−プロADM(配列番号1)の検出のための抗体。
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