CN103884783A - 一种伊伐布雷定中间体的分析检测方法 - Google Patents

一种伊伐布雷定中间体的分析检测方法 Download PDF

Info

Publication number
CN103884783A
CN103884783A CN201310335269.0A CN201310335269A CN103884783A CN 103884783 A CN103884783 A CN 103884783A CN 201310335269 A CN201310335269 A CN 201310335269A CN 103884783 A CN103884783 A CN 103884783A
Authority
CN
China
Prior art keywords
ivabradine
midbody
mobile phase
solution
analyzing
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN201310335269.0A
Other languages
English (en)
Other versions
CN103884783B (zh
Inventor
赵志全
赵亮亮
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Lunan Pharmaceutical Group Corp
Original Assignee
Shandong New Time Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Shandong New Time Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Shandong New Time Pharmaceutical Co Ltd
Priority to CN201310335269.0A priority Critical patent/CN103884783B/zh
Publication of CN103884783A publication Critical patent/CN103884783A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN103884783B publication Critical patent/CN103884783B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Landscapes

  • Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
  • Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
  • Treatment Of Liquids With Adsorbents In General (AREA)

Abstract

本发明涉及一种伊伐布雷定中间体的分析检测方法，用于伊伐布雷定中间体的质量控制，是以十八烷基硅烷键合硅胶为填料的色谱柱（C18，4.6×250mm，5μm），以乙腈和辛烷磺酸钠-磷酸溶液体系为流动相，以检测波长为215～225nm，进行高效液相色谱法分析检测。本发明的分析检测方法具有分离度高，操作简便，重复性及耐用性好，结果稳定可靠的优点。

Description

一种伊伐布雷定中间体的分析检测方法
技术领域
本发明涉及一种高效液相色谱分析方法，尤其是一种伊伐布雷定中间体的分析检测方法。
背景技术
伊伐布雷定是全新机制的治疗心绞痛的药物，对心电传导、心肌收缩力和心室复极化无影响，其单纯减缓心率的作用是近年来稳定型心绞痛治疗药物最重要的进步。
3-{3-[((7S)-3,4-二甲氧基-8-双环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯)甲基-甲氨基]丙基}-7,8-二甲氧基-1,3,4,5–四氢-2H-3-苯并氮杂卓-4-烯-2-酮是合成伊伐布雷定的重要中间体，其分子式为C27H34N2O5，分子量466.58，结构式如下：
Figure BDA00003616173300011
到目前为止，USP、EP、BP、JP以及中国药典和文献中均没有记载伊伐布雷定中间体的分析检测方法，但伊伐布雷定中间体的分析检测对反应控制和收率提高有着重要的作用，同时也直接影响着终产品的质量，所以建立一种稳定有效的分析检测方法对伊伐布雷定中间体进行质量控制是非常必要的。
发明内容
本发明的目的在于提供一种伊伐布雷定中间体的分析检测方法，用于伊伐布雷定中间体的质量控制。该方法具有分离度高，操作简单，重复性及耐用性好，结果稳定可靠的优点。
为了实现本发明的目的，发明人通过大量试验，最终获得如下技术方案：
一种伊伐布雷定中间体的分析检测方法，是以十八烷基硅烷键合硅胶为填料的色谱柱（C18，4.6×250mm，5μm），以乙腈和辛烷磺酸钠-磷酸溶液体系为流动相，以检测波长为215～225nm，进行高效液相色谱法分析检测。
所述的乙腈和辛烷磺酸钠-磷酸溶液体系是由乙腈和0.01～0.03mol/L的辛烷磺酸钠溶液（1L溶液中加入磷酸1mL）按体积比30～50:70～50形成流动相。
进一步地，乙腈和辛烷磺酸钠-磷酸溶液体系优选为乙腈和0.01mol/L的辛烷磺酸钠溶液（1L溶液中加入磷酸1mL）按体积比40:60形成流动相。
本发明所述的分析检测方法，可通过以下步骤实现：
A、取伊伐布雷定中间体样品适量，采用流动相溶解，配制成每1mL含伊伐布雷定中间体0.4～1.1mg的样品溶液；
B、设置流动相流速为0.7～1.2mL/min，检测波长215～225nm，柱温为20～30℃；
C、取A的样品溶液5μL注入液相色谱仪，完成伊伐布雷定中间体的分析检测；
其中：
高效液相色谱仪：Waters e2695液相色谱系统；
色谱柱：Welch Ultimate XB-C18（4.6×250mm，5μm）；
流动相：乙腈和0.01mol/L的辛烷磺酸钠溶液（1L溶液中加入磷酸1mL）按体积比40:60形成流动相；
检测波长：220nm；
柱温：25℃；
流速：1.0mL/min。
本发明涉及的分析检测方法，可以有效的将伊伐布雷定中间体及其杂质分开，分离度均高于1.5，对称因子适宜，且选择流动相溶解样品，确保了溶液的稳定性。该方法操作简单，重复性及耐用性好，结果稳定可靠，从而可用于伊伐布雷定中间体的质量控制，为最终成品的质量提供有效保障。
附图说明
图1实施例1的伊伐布雷定中间体HPLC图谱。
图2实施例2的伊伐布雷定中间体HPLC图谱。
图3实施例3的伊伐布雷定中间体HPLC图谱。
具体实施方式
以下是本发明的具体实施例，对本发明的技术方案做进一步描述，但是本发明的保护范围并不限于这些实施例。凡是不背离本发明构思的改变或等同替代均包括在本发明的保护范围之内。
实施例1
仪器与条件：Waters e2695液相色谱系统，Waters2489紫外/可见光检测器，色谱柱：Welch Ultimate XB-C18（4.6×250mm，5μm）；检测波长：220nm；柱温为25℃；流速1.0mL/min；乙腈和0.01mol/L的辛烷磺酸钠溶液（1L溶液中加入磷酸1mL）按体积比40:60作为流动相。
实验步骤：将伊伐布雷定中间体用流动相溶解并定量稀释制成每1mL中含伊伐布雷定中间体1.0mg的溶液，作为供试品溶液；精密量取供试品溶液5μL注入液相色谱仪，按上述条件进行高效液相色谱分析，记录色谱图，结果见附图1。
附图1表明，在该色谱条件下，伊伐布雷定中间体主峰及其杂质峰可以完全分离，且伊伐布雷定中间体主峰保留时间在6.46min左右。
实施例2
仪器与条件：Waters e2695液相色谱系统，Waters2489紫外/可见光检测器，色谱柱：Welch Ultimate XB-C18（4.6×250mm，5μm）；检测波长：220nm；柱温为25℃；流速0.7mL/min；乙腈和0.02mol/L的辛烷磺酸钠溶液（1L溶液中加入磷酸1mL）按体积比30:70作为流动相。
实验步骤：将伊伐布雷定中间体用流动相溶解并定量稀释制成每1mL中含伊伐布雷定中间体1.0mg的溶液，作为供试品溶液；精密量取供试品溶液5μL注入液相色谱仪，按上述条件进行高效液相色谱分析，记录色谱图，结果见附图2。
附图2表明，在该色谱条件下，伊伐布雷定中间体主峰及其杂质峰可以完全分离，且伊伐布雷定中间体主峰保留时间在7.15min左右。
实施例3
仪器与条件：Waters e2695液相色谱系统，Waters2489紫外/可见光检测器，色谱柱：Welch Ultimate XB-C18（4.6×250mm，5μm）；检测波长：220nm；柱温为25℃；流速1.2mL/min；乙腈和0.03mol/L的辛烷磺酸钠溶液（1L溶液中加入磷酸1mL）按体积比50:50作为流动相。
实验步骤：将伊伐布雷定中间体用流动相溶解并定量稀释制成每1mL中含伊伐布雷定中间体1.0mg的溶液，作为供试品溶液；精密量取供试品溶液5μL注入液相色谱仪，按上述条件进行高效液相色谱分析，记录色谱图，结果见附图3。
附图3表明，在该色谱条件下，伊伐布雷定中间体主峰及其杂质峰可以完全分离，且伊伐布雷定中间体主峰保留时间在5.90min左右。
实施例4
系统适应性实验
仪器与条件：Waters e2695液相色谱系统，Waters2489紫外/可见光检测器，色谱柱：Welch Ultimate XB-C18（4.6×250mm，5μm）；检测波长：220nm；柱温为25℃；流速1.0mL/min；乙腈和0.01mol/L的辛烷磺酸钠溶液（1L溶液中加入磷酸1mL）按体积比40:60作为流动相。
实验步骤：取本品适量，精密称定，加流动相溶解并稀释制成每1mL中含1.0mg的溶液，作为供试品溶液。取供试品溶液，连续进样六次，分别计算伊伐布雷定中间体主峰峰面积以及保留时间的相对标准偏差，实验结果见表1。
表1伊伐布雷定中间体系统适用性实验结果
Figure BDA00003616173300051
由表1可知，伊伐布雷定中间体主峰与相邻杂质峰的分离度均大于1.5，主峰的对称因子适宜，理论塔板数较高，主峰峰面积的相对标准偏差为0.88%，主峰保留时间的相对标准偏差为0.05%。可见，该色谱条件下，伊伐布雷定中间体及其杂质可以完全分离，而且相对标准偏差较小，所得结果稳定可靠。
实施例5
重复性实验
仪器与条件：Waters e2695液相色谱系统，Waters2489紫外/可见光检测器，色谱柱：Welch Ultimate XB-C18（4.6×250mm，5μm）；检测波长：220nm；柱温为25℃；流速1.0mL/min；乙腈和0.01mol/L的辛烷磺酸钠溶液（1L溶液中加入磷酸1mL）按体积比40:60作为流动相。
实验步骤：取本品适量，精密称定，加流动相溶解并稀释制成每1mL中含1.0mg的溶液，作为供试品溶液，同法配制6份供试品溶液。取供试品溶液，连续进样六次，按面积归一化法计算伊伐布雷定中间体含量，并计算其相对标准偏差，实验结果见表2。
表2伊伐布雷定中间体重复性实验结果
Figure BDA00003616173300061
由表2可知，各供试品溶液中伊伐布雷定中间体的含量没有明显差异，相对标准偏差为0.01％，可见本分析检测方法的重复性良好。
实施例6
耐用性实验
仪器与条件：Waters e2695液相色谱系统，Waters2489紫外/可见光检测器，色谱柱：Welch Ultimate XB-C18（4.6×250mm，5μm）；检测波长：220nm；乙腈和0.01mol/L的辛烷磺酸钠溶液（1L溶液中加入磷酸1mL）按体积比40:60作为流动相。
实验步骤：取本品适量，精密称定，加流动相溶解并稀释制成每1mL中含1.0mg的溶液，作为供试品溶液。分别通过改变柱温、流速和检测波长，记录伊伐布雷定中间体主成分含量的变化情况（按面积归一化法计算），实验结果见表3。
表3伊伐布雷定中间体耐用性实验结果
Figure BDA00003616173300062
由表3可知，改变柱温（±5℃）、流速（±0.1mL/min）和检测波长（±5nm）后，伊伐布雷定中间体含量的测定结果没有明显差异，可见本发明分析检测方法的耐用性良好。

Claims (4)

1.一种伊伐布雷定中间体的分析检测方法，采用高效液相色谱法进行分析检测，其特征在于包括以下步骤：
A、取伊伐布雷定中间体样品适量，采用流动相溶解，配制成每1mL含伊伐布雷定中间体0.4～1.1mg的样品溶液；
B、设置流动相流速为0.7～1.2mL/min，检测波长215～225nm，柱温为20～30℃；
C、取A的样品溶液5μL注入液相色谱仪，完成伊伐布雷定中间体的分析检测；
其中，色谱柱：C18，4.6×250mm，5μm；
流动相：乙腈和0.01～0.03mol/L的辛烷磺酸钠溶液（1L溶液中加入磷酸1mL）按体积比30～50:70～50作为流动相。
2.如权利要求1所述的分析检测方法，其特征在于：所述的样品溶液浓度为1.0mg/mL。
3.如权利要求1所述的分析检测方法，其特征在于：所述的流动相流速为1.0mL/min，检测波长220nm，柱温为25℃。
4.如权利要求1所述的分析检测方法，其特征在于：乙腈和0.01mol/L的辛烷磺酸钠溶液（1L溶液中加入磷酸1mL）按体积比40:60作为流动相。
CN201310335269.0A 2013-08-02 2013-08-02 一种伊伐布雷定中间体的分析检测方法 Active CN103884783B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201310335269.0A CN103884783B (zh) 2013-08-02 2013-08-02 一种伊伐布雷定中间体的分析检测方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201310335269.0A CN103884783B (zh) 2013-08-02 2013-08-02 一种伊伐布雷定中间体的分析检测方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN103884783A true CN103884783A (zh) 2014-06-25
CN103884783B CN103884783B (zh) 2015-12-02

Family

ID=50953795

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201310335269.0A Active CN103884783B (zh) 2013-08-02 2013-08-02 一种伊伐布雷定中间体的分析检测方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN103884783B (zh)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109406646A (zh) * 2018-09-11 2019-03-01 安徽美诺华药物化学有限公司 盐酸伊伐布雷定中基因毒性杂质1-氯甲基-3,4-二甲氧基苯的含量检测方法
CN111220727A (zh) * 2020-01-17 2020-06-02 北京鑫开元医药科技有限公司海南分公司 盐酸伊伐布雷定中间体中对映异构体的检测方法及应用

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101609071A (zh) * 2008-06-16 2009-12-23 北京德众万全药物技术开发有限公司 一种hplc法分析分离盐酸依伐布雷定中间体光学异构体的方法
CN102478560A (zh) * 2011-01-20 2012-05-30 鲁南制药集团股份有限公司 一种盐酸伊伐布雷定光学异构体的含量检测方法

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101609071A (zh) * 2008-06-16 2009-12-23 北京德众万全药物技术开发有限公司 一种hplc法分析分离盐酸依伐布雷定中间体光学异构体的方法
CN102478560A (zh) * 2011-01-20 2012-05-30 鲁南制药集团股份有限公司 一种盐酸伊伐布雷定光学异构体的含量检测方法

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
杨晓莉等: "HPLC法测定盐酸伊伐布雷定及其片剂中有关物质", 《中国药事》, vol. 25, no. 5, 31 December 2011 (2011-12-31), pages 478 - 2 *
蒋跃辉: "HPLC法测定盐酸伊伐布雷定及其片剂中有关物质", 《中国医学工程》, vol. 20, no. 4, 30 April 2012 (2012-04-30), pages 50 - 1 *

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109406646A (zh) * 2018-09-11 2019-03-01 安徽美诺华药物化学有限公司 盐酸伊伐布雷定中基因毒性杂质1-氯甲基-3,4-二甲氧基苯的含量检测方法
CN109406646B (zh) * 2018-09-11 2021-09-28 安徽美诺华药物化学有限公司 盐酸伊伐布雷定中基因毒性杂质1-氯甲基-3,4-二甲氧基苯的含量检测方法
CN111220727A (zh) * 2020-01-17 2020-06-02 北京鑫开元医药科技有限公司海南分公司 盐酸伊伐布雷定中间体中对映异构体的检测方法及应用
CN111220727B (zh) * 2020-01-17 2022-04-26 北京鑫开元医药科技有限公司海南分公司 盐酸伊伐布雷定中间体中对映异构体的检测方法及应用

Also Published As

Publication number Publication date
CN103884783B (zh) 2015-12-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN107655987B (zh) 一种替诺福韦艾拉酚胺及其异构体的hplc检测方法
CN104965041B (zh) 一种帕瑞昔布钠异构体的高效液相色谱检测方法
EP3009429A1 (en) R type resveratrol dimer, preparation method therefor and use thereof in reducing blood sugar
Xu et al. Synthesis, application and molecular modeling study of ionic liquid functionalized lactobionic acid, 3-methyl-1-(3-sulfopropyl)-1 H-imidazol-3-ium lactobionate, as a chiral selector in capillary electrophoresis
CN103604895B (zh) 一种hplc法分析分离(-)苯甲酰科立内酯光学异构体的方法
CN103884783B (zh) 一种伊伐布雷定中间体的分析检测方法
CN102928527B (zh) 一种r-3-奎宁环醇光学纯度的测定方法
Li et al. Pretreatment of plasma samples by a novel hollow fiber centrifugal ultrafiltration technique for the determination of plasma protein binding of three coumarins using acetone as protein binding releasing agent
CN105548378A (zh) 一种卡格列净α、β异构体的分离方法
CN103063795B (zh) 咪达那新的含量测定及有关物质检测方法
CN109991334A (zh) 一种测定血浆中洛索洛芬及其反式羟基体浓度的方法
CN103884784B (zh) 一种培美曲塞二钠中间体的分析检测方法
CN102890134B (zh) 利用hplc测定手性液液萃取水相布洛芬对映体浓度的方法
CN102384946B (zh) 通过高效液相色谱法分离测定恩替卡韦及其非对映异构体的方法
CN103604894A (zh) 高效液相色谱法分离测定硼替佐米手性异构体的方法
CN114113412B (zh) 一种泊沙康唑杂质有关物质的分析方法
CN110057943A (zh) 一种苯磺酸氨氯地平中间体的高效液相色谱分析检测方法
CN110007033A (zh) 同步检测青蒿素、双氢青蒿素、青蒿琥酯含量的方法
CN101881755B (zh) 通过高效液相色谱法检测盐酸艾司洛尔光学异构体的方法
CN104122361A (zh) 利用高效液相色谱分析氨美愈软胶囊的方法
CN105004803A (zh) 一种分离测定托伐普坦中多个杂质的液相色谱方法
CN107677751A (zh) 一种高效液相色谱检测苯磺酸氨氯地平及其杂质的方法
CN101865896B (zh) 一种奈达铂的杂质检测方法
CN107655986B (zh) 一种维帕他韦有关物质的检测方法
CN103884809B (zh) 一种地西他滨中间体的分析检测方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C41 Transfer of patent application or patent right or utility model
TA01 Transfer of patent application right

Effective date of registration: 20150929

Address after: 276005 Hongqi Road, Shandong, Linyi, No. 209

Applicant after: Lunan Pharmaceutical Group Co., Ltd.

Address before: 273400 Shandong city of Linyi province Feixian County North Ring Road No. 1

Applicant before: Shandong Xinshidai Pharmaceutical Industry Co., Ltd.

C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant