CN103864859A

CN103864859A - 一种三氯蔗糖的制备方法

Info

Publication number: CN103864859A
Application number: CN201210549011.6A
Authority: CN
Inventors: 董海; 湛英杰
Original assignee: Huazhong University of Science and Technology
Current assignee: Huazhong University of Science and Technology
Priority date: 2012-12-15
Filing date: 2012-12-15
Publication date: 2014-06-18
Anticipated expiration: 2032-12-15
Also published as: CN103864859B

Abstract

本发明提供了一种改进的三氯蔗糖的合成工艺，以原乙酸三甲酯和过量的蔗糖在DMF中反应成环以提高价格昂贵的原乙酸三甲酯的利用率，再向反应液中加入低极性溶剂，使未反应的蔗糖从反应液中结晶析出，经分离后反应液中蔗糖-4，6-环酯纯度达95％以上。再经开环和酰基迁移，该反应液中蔗糖-6-酯含量可达90％以上。该蔗糖-6-酯DMF溶液经脱水处理后可直接进行下一步的氯化反应，氯化产物经甲醇钠脱乙酰得到三氯蔗糖。未反应的蔗糖可回投使用，按蔗糖计算，反应总收率可达37％以上。与传统工艺相比，本工艺中原乙酸三甲酯利用率可提高10％以上。

Description

一种三氯蔗糖的制备方法

技术领域

本发明属于精细化工领域，具体是指一种甜味剂三氯蔗糖的制备方法。

背景技术

三氯蔗糖是一种非营养型高度甜味剂，在目前我国所有被批准的强力甜味剂中，三氯蔗糖是目前研究水平最高、性能最为优良的高度强味剂之一，甜度为蔗糖的600倍左右，甜度曲线与蔗糖最为拟合，口感纯正。除此以外，三氯蔗糖具有良好的稳定性、安全性高、不引起龋齿、在人体内不代谢等众多优点，因而在饮料、食品、医药等方面具有广泛的用途。

三氯蔗糖的结构式如下所示：

关于三氯蔗糖的合成方法国内外已经有许多专利、文献报道。美国专利US4362869、Fairclough等介绍了一种全基团保护法合成三氯蔗糖的方法(Fairclough P H，Hough L，Richardson A.C.Carbohydrate Research，1975，40(2)：258-259)，该工艺路线较长，原料使用量大，总收率不高。美国专利US4380476公开了一种直接酯化的方法，该方法单羟基选择性较差，产率低，几乎没有工业价值。美国专利US4826962报道了棉籽糖法、英国专利GB2145080A揭示了一种双酶-化学联合法合成三氯蔗糖的方法，这两种方法都涉及使用生物酶催化的过程，生物酶的来源单一和酶催化的不稳定性限制了这些工艺的进一步应用。

美国专利US7932380B2、中国专利CN102417527A等最近公开了一种直接氯化的制备三氯蔗糖的方法：向DMF的蔗糖溶液中直接滴加二氯亚砜，生成Vilsimier试剂对蔗糖进行选择性氯化，活性较高的C-6，C-4，C-1’，C-6’位的羟基被取代，四氯代产物在醋酸钠的作用下脱掉C-6位上的氯原子，经脱甲酰化处理后获得三氯蔗糖。文献报道收率达到36％。取代乙酰化步骤可能会由于选择性不好产物组分较为复杂，给分离提纯带来困难。

中国专利CN1948326公开了一种三氯蔗糖中的关键中间体——蔗糖-6-有机酸酯的方法，该方法以N，N-二甲基酰胺二甲基缩醛与蔗糖反应成环，然后水解生成蔗糖-6-有机酸酯。该方法中除了原料N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛较难得到外，蔗糖的转化率也较低。

美国专利US4950746、US5023329、US5089608、US5470969、US6939962等公开了一种二丁氧化锡催化高选择性生成蔗糖-6-酯的方法。蔗糖先于与二丁氧化锡生成缩醛环中间体，再与乙酸酐反应，得到高选择性的蔗糖-6-酯，再直接氯化、脱乙酰化得到三氯蔗糖。二丁氧化锡法的优点是反应原液中蔗糖单酯纯度高达95％，减少了氯化阶段碳化的发生。缺点是有机锡化合物生理毒性和环境毒害性都很大，使用受到限制。

美国专利US4889928、US5440026、英国专利GB2195632A等公开了一种原乙酸三甲酯制备蔗糖-6-单酯的工艺，该工艺建议原乙酸三甲酯与蔗糖的投料摩尔比例为1.20-1.60，以对甲苯磺酸为催化剂，N，N-二甲基甲酰胺(DMF)或者吡啶为溶剂，常温反应2-3小时生成蔗糖-4，6-环酯，反应完成后直接向反应液中加入8ME纯水进行水解，生成蔗糖-6-乙酸酯、蔗糖-4-乙酸酯的混合物，加入适量的叔丁胺使4-酰基向6-酰基迁移。迁移完成后高效液相色谱分析：蔗糖-6-乙酰酯84％，蔗糖-4-乙酰酯4％，蔗糖12％。反应产物浓缩成糖浆，滴加到SOCl₂和三苯基氧膦制备的氯化试剂中，得到氯化产物。氯化产物经甲醇钠脱乙酰化得到三氯蔗糖。原乙酸三甲酯法由于中间产物无需分离，实际只有三步，大大简化了工艺，反应条件温和，原料对环境无污染。缺点是原乙酸三甲酯的价格太高，原液中蔗糖-6-单酯的含量只有80％-90％左右，直接进行氯化反应会导致较多的副反应发生。

分析现有工艺不难发现，三氯蔗糖的合成中，单酯法(原乙酸三甲酯法和二丁氧化锡法)具有很大的优势：工艺简单，收率高，可操作性强。高选择性合成6-位保护的蔗糖单酯是合成三氯蔗糖的关键。二丁氧化锡法虽然单酯的纯度很高，但是二丁氧化锡的毒性和潜在的环境危害性限制了该方法的应用。在没有找到更好的可替代二丁氧化锡使用的催化剂之前，若能提高原乙酸三甲酯法中生成单酯的纯度，提高原料的利用率也具有十分重要的经济意义。

原乙酸三甲酯价格大约为蔗糖价格的30倍左右，目前所有采用原乙酸三甲酯法报道的文献中，为了提高反应后母液中蔗糖单酯的纯度，都不得不加大原乙酸三甲酯的用量，通常蔗糖与原乙酸三甲酯的摩尔比例为1∶(1.20-1.60)，尽量使蔗糖反应完全，这势必造成生产成本增加。

发明内容

本发明的任务是提供一种三氯蔗糖的制备方法，使其具有提高三氯蔗糖收率和节约原羧酸酯用量的特点。

实现本发明的具体方案是：

本发明提供的三氯蔗糖的制备方法，包括以下步骤：

步骤一、以原羧酸酯和蔗糖为原料，N，N-二甲基甲酰胺(DMF)为溶剂，在催化剂的作用下室温反应2-6小时，原羧酸酯与蔗糖的摩尔比为0.7-1∶1，优选为0.8∶1；N，N-二甲基甲酰胺(DMF)的用量为3-6毫升/克蔗糖，优选为4毫升/克蔗糖；对甲苯磺酸的用量为5-10毫克/克蔗糖，优选为7.5毫克/克蔗糖，所述的催化剂为甲苯磺酸、苯磺酸、甲磺酸、三氟甲磺酸或固体磺酸；

步骤二、按以下方案1或方案2进行操作：

方案1：加碱将反应液的PH值调为8-10，接着加入弱极性溶剂，弱极性溶剂的用量与步骤(1)中N，N-二甲基甲酰胺(DMF)的用量体积比为4-9∶1，优选为6∶1，使未反应的蔗糖从溶液中析出，经过滤或者离心将蔗糖与反应液分离；

方案2：加碱将反应液的PH值调为8-10，减压除去溶剂N，N-二甲基甲酰胺(DMF)使反应液的体积减至原反应液体积的一半，再加入弱极性溶剂，所加入的弱极性溶剂的用量与当前反应液的体积比为2-4∶1，优选为3∶1，使未反应的蔗糖从溶液中析出，经过滤或者离心将蔗糖与反应液分离；

步骤三、向分离得到的反应液中加酸调节pH值至5-6，向反应液中加水使蔗糖环酯开环反应0.5-6小时，水的用量与蔗糖环酯的摩尔比为8-20∶1；再加入叔丁胺调整溶液pH值至8-9，继续反应2-6小时，得到含量大于90％的蔗糖6-单酯溶液，再对蔗糖单酯进行氯化，得白色的三氯蔗糖-6-乙酸酯，所得的三氯蔗糖-6-乙酸酯经醇解脱乙酰基后，再经过滤、萃取、结晶获得纯度为99％以上的三氯蔗糖。

上述步骤一中的原羧酸酯是原羧酸甲酯或原羧酸乙酯，所述的原羧酸甲酯可以是原乙酸甲酯，所述的原羧酸乙酯可以是原乙酸乙酯。

上述步骤二中向反应液中加入的碱为有机碱，所述的有机碱可以是三乙胺、吡啶、叔丁胺或4-二甲氨基吡啶。

上述步骤二中所述的弱极性溶剂为烷烃溶剂、醚类溶剂、酯类溶剂中的一种或2种以上的混合溶剂，其中所述的烷烃溶剂是C1-C4的氯代烷、苯、甲苯或环己烷；所述的醚类溶剂是乙醚或石油醚；所述的是乙酸乙酯或乙酸丙酯。

上述步骤二和步骤三中所述的酸为无机酸或有机酸，所述的无机酸可以是稀盐酸、稀硫酸或稀硝酸；所述的有机酸可以是醋酸、丙酸或甲磺酸。

上述步骤三中所述的对蔗糖单酯进行氯化的具体方法是：将蔗糖6-单酯溶液减压除去上述反应液中的水，反应液冷却至0-10℃滴加SOCl₂，滴加的SOCl₂与步骤一中蔗糖用量的摩尔比为5-8∶1，逐渐升温至80℃反应1小时，100-120℃反应3小时，体系降温至室温，经碱中和后，再用乙酸乙酯萃取、活性炭脱色，过滤后浓缩结晶得白色的三氯蔗糖-6-乙酸酯。

本发明方法与现有技术相比，节约原羧酸酯用量10％以上，提高三氯蔗糖收率6％以上。

在已被报道的工艺中，以N，N-二甲基甲酰胺为溶剂，对甲苯磺酸为催化剂，原乙酸三甲酯和蔗糖在室温下反应，可得到蔗糖-4，6-环酯。一般来说，未反应的蔗糖随原羧酸酯用量的增多而逐渐减少。反应式如下：

其中CH₃C(OCH₃)₃为原乙酸三甲酯，p-TSA为对甲苯磺酸，DMF为N，N-二甲基甲酰胺。

由于蔗糖单酯由蔗糖-4，6-环酯开环而得，且不经提纯直接进入下一步反应，所以在该反应中，势必要原羧酸酯过量使蔗糖尽量反应完全。我们通过调整蔗糖和原乙酸三甲酯的配料比，从而获得了配料比与未反应蔗糖量及原乙酸三甲酯利用率之间的关系，数据如下：

表1原乙酸三甲酯与蔗糖摩尔比与原乙酸三甲酯利用率之间关系

可以看出，当原乙酸三甲酯与蔗糖的投料比为1.2∶1时，仍有约7％的蔗糖没有参与反应；当原乙酸三甲酯与蔗糖的投料比为1.6∶1时，蔗糖环酯的含量可接近于99％，然而由于原乙酸三甲酯的利用率太低，必将大大增加成本，所以一般报道的最佳投料比为1.2-1.3∶1。从表中我们还可以看出，当蔗糖过量，原乙酸三甲酯与蔗糖的投料比为0.8∶1时，原乙酸三甲酯有着最高的利用率。显然，如果未反应的蔗糖可以被简单的分离出来并加以循环套用，原乙酸三甲酯与蔗糖的摩尔比例保持在0.7-1.0倍摩尔当量时将是一种最为经济的做法。

本发明的另一创新点即是发明了一种简单的提高上述反应原液中蔗糖-6-酯含量的方法。使用该方法，可以简单高效地将未反应蔗糖分离出来循环套用，从而使原酸酯过量的设想得以实现。我们发现，蔗糖-4，6-环酯的极性与蔗糖相去甚远，并且其在碱性条件下(pH＞7)加热至70℃-80℃仍然很稳定。由于蔗糖更易溶于极性较大的溶剂中，当向原反应溶液加入低极性溶剂，蔗糖就会沉淀出来，而蔗糖-4，6-环酯却完全不受影响，从而可以很方便地使蔗糖与蔗糖-4，6-环酯分开。再将高纯度的蔗糖-4，6-环酯开环和酰基迁移，即可得到较高纯度的蔗糖-6酯溶液。由于蔗糖单酯与蔗糖分子极性较为接近，实验表明很难用该方法分离。具体操作过程如下：在成环反应完成后，向反应原液中加入一种稳定剂，通常是一种有机弱碱，可以是但不局限于三乙胺、吡啶等，调节反应液pH值至8-10，。然后向该混合液中加入一种或多种低极性溶剂来降低反应液的极性。这类低极性溶剂通常是三氯甲烷、乙酸乙酯、二氯甲烷以及各种醚类，以及包含上述溶剂和其它溶剂复配使用，复配使用的溶剂可以是但不局限于甲苯、环己烷、正己烷、石油醚等。沉淀的蔗糖经分离处理后，反应液中蔗糖-4，6-环酯含量可达95％以上。再经简单蒸馏除去这些低沸点的溶剂，加入少量酸例如乙酸或者1％的稀盐酸调节母液pH至5-6，使反应液中含有8-20倍摩尔体积的水，水解反应一般在0.5-6小时内完成，再加碱如叔丁胺等进行酰基迁移，最终反应液中蔗糖-6-酯纯度可达90％以上。

如表2中揭示了三氯甲烷、乙酸乙酯、二氯甲烷单独使用时使未反应完全的蔗糖析出所需要的与溶剂DMF的体积比。当三氯甲烷使用量为反应溶剂DMF用量的6-7倍时，核磁检测蔗糖已经完全从母液中析出；二氯甲烷使用量为DMF用量的6倍时，核磁检测母液中蔗糖含量低于2％；乙酸乙酯用量为6倍时，核磁检测母液中蔗糖含量低于3.1％。若将原反应液中DMF减压浓缩至原反应液的一半，三氯甲烷只需剩余溶剂体积的3倍，二氯甲烷和乙酸乙酯则需要4-5倍，原液中蔗糖即可完全析出。

表2溶剂使用体积的探索

析出的蔗糖经离心或过滤分离后。经过干燥或者扣除溶剂量直接作为原料投入到下一批反应，从而理论上蔗糖的利用率可达100％。利用上述工艺处理获得的蔗糖单酯，经脱水处理后，再经Vilsmeier试剂氯化，通常是氯化亚砜和DMF的体系，即可得到4，1’，6’-三脱氧-4，1’，6’-三氯-6-蔗糖单乙酰酯，再经脱乙酰、结晶、干燥等处理过程，最后获得纯度为99％以上的三氯蔗糖。

实验资料：原乙酸三甲酯制备三氯蔗糖，步骤如下：

1.蔗糖与原乙酸三甲酯在以对甲苯磺酸为催化剂的条件下，室温反应2-6小时，获得蔗糖与蔗糖-4，6-环酯的混合溶液。原乙酸三甲酯与蔗糖比例最好为0.7至1.0倍摩尔当量；

2.向上述反应液中加入少量弱碱，调节pH至中性或弱碱性，减压将反应液中DMF移除一部分至溶质仍可以完全溶解，或者不移除DMF直接进行下面的操作；

3.加入一种或几种极性较小的溶剂，调节上述溶液的极性使得未反应的蔗糖达到饱和而结晶析出；

4.通过离心或过滤分离，将蔗糖从母液中分离开来。将蔗糖干燥或者无需干燥直接作为原料投入到下一批反应中去；

5.减压蒸除母液中所加入的低沸点溶剂，回收循环使用。再向剩余母液中加入少量酸将pH值调为5-6，与8-20倍摩尔当量水进行水解开环，水解完成后再加入大位阻的碱酰基迁移。反应完成后母液中蔗糖-6-酯含量一般可以达到90％以上；

6.将上述蔗糖-6-酯DMF溶液脱水处理，加入少量环己烷或者乙酸乙酯，低温下滴加7～8倍摩尔量的SOCl₂，然后升温至80℃反应一段时间，最后升至更高温度一般是100℃～120℃进一步反应；

7.反应产物进行后处理，获得较为纯净的三氯蔗糖单酯，在甲醇钠溶液中脱乙酰化，经提纯干燥后获得三氯蔗糖。

实验资料提供的改进的三氯蔗糖的合成工艺，以原乙酸三甲酯和过量的蔗糖在DMF中反应成环以提高价格昂贵的原乙酸三甲酯的利用率，再向反应液中加入低极性溶剂，使未反应的蔗糖从反应液中结晶析出，经分离后反应液中蔗糖-4，6-环酯纯度达95％以上。再经开环和酰基迁移，该反应液中蔗糖-6-酯含量可达90％以上。该蔗糖-6-酯DMF溶液经脱水处理后可直接进行下一步的氯化反应，氯化产物经甲醇钠脱乙酰得到三氯蔗糖。未反应的蔗糖可回投使用，按蔗糖计算，反应总收率可达37％以上。与传统工艺相比，本工艺中原乙酸三甲酯利用率可提高10％以上。

具体实施方式

以下实施方式对本发明作进一步说明，但本发明所涉及的范围不局限于以下所列举的方式。

使用过量的原羧酸酯，再加入弱极性溶剂得到纯度较高的蔗糖-6-酯溶液：

实例1蔗糖与原乙酸甲酯摩尔比为1∶0.8

取5g蔗糖，加入到装有搅拌的烧瓶中，再加入20mlDMF。加入30mg对甲苯磺酸催化剂和1.56ml(0.8ME)原乙酸三甲酯至反应瓶中，室温下反应。反应过程薄层色谱(TLC)进行跟踪。展开剂为乙酸乙酯∶甲醇＝3∶1，显色方法为使用5％的硫酸的乙醇溶液浸润硅胶板，干烧碳化处理。反应3小时后。此时取样核磁分析，蔗糖环酯含量71.8％，蔗糖含量28.2％。向反应液中加入50μl三乙胺调节溶液pH值为9.0，再向其中加入120ml三氯甲烷。静置30分钟，大量白色晶体析出。TLC检测，母液中已观测不到蔗糖。减压抽滤，析出的晶体被滤出，三氯甲烷淋洗多次，真空干燥回收蔗糖原料1.4g。收集滤液，旋转蒸发仪上减压移除所加入的三氯甲烷。剩余母液为蔗糖-4，6-环酯的DMF溶液，加入70μl醋酸调节pH至5.0，加入2ml(8ME)去离子水水解，2.5小时后，向反应液中加入100μl叔丁胺，反应3小时后，取混合液核磁¹HNMR分析，蔗糖-6-酯含量约95.1％。

实例2蔗糖与原乙酸乙酯摩尔比为1∶0.8

取5g蔗糖，加入到装有搅拌的烧瓶中，再加入20mlDMF。加入30mg对甲苯磺酸催化剂和2.14ml(0.8ME)原乙酸三乙酯至反应瓶中，室温下反应。反应过程薄层色谱(TLC)进行跟踪。反应三小时后。向反应液中加入50μl三乙胺调节溶液pH值为9.0，再向其中加入120ml三氯甲烷。静置30分钟，大量白色晶体析出。减压抽滤，析出的晶体被滤出，三氯甲烷淋洗多次，真空干燥回收蔗糖原料1.4g。收集滤液，旋转蒸发仪上减压移除所加入的三氯甲烷。剩余母液为蔗糖-4，6-环酯的DMF溶液，加入70μl醋酸调节pH至5.0，加入2ml(8ME)去离子水水解，2.5小时后，向反应液中加入100μl叔丁胺，反应3小时后，取混合液核磁¹HNMR分析，蔗糖-6-酯含量约94.6％。

实例3蔗糖与原乙酸甲酯摩尔比为1∶1

取5g蔗糖，加入到装有搅拌的烧瓶中，再加入20mlDMF。加入30mg对甲苯磺酸催化剂和1.92ml(1.0ME)原乙酸三甲酯至反应瓶中，室温下反应。反应6小时后。此时取样核磁分析，蔗糖环酯含量82.2％，蔗糖含量17.8％。向反应液中加入50μl三乙胺调节溶液pH值为9.0，再向其中加入160ml三氯甲烷。静置30分钟，大量白色晶体析出。减压抽滤，析出的晶体被滤出，三氯甲烷淋洗多次，真空干燥回收蔗糖原料0.9g。收集滤液，旋转蒸发仪上减压移除所加入的三氯甲烷。剩余母液为蔗糖-4，6-环酯的DMF溶液，加入2ml1％稀盐酸调节pH至5.0，0.5小时后，向反应液中加入100μl叔丁胺，反应6小时后，取混合液核磁¹HNMR分析，蔗糖-6-酯含量约95.4％。

实例4弱极性溶剂为二氯甲烷

将干燥后的蔗糖2g与干燥的DMF8ml加入到25ml的烧瓶中，同时称量20mg对甲苯磺酸和613μl(0.8ME)原乙酸三甲酯直接加入至反应瓶中室温下反应。反应3小时后取样核磁分析：蔗糖27.70％，蔗糖-4，6-环酯72.30％，按照实例1中所述的方式，加入48ml二氯甲烷处理，对最后的母液分析，蔗糖-6-酯的含量约93.3％。

实例5弱极性溶剂为乙酸乙酯

按照实例4的方法制备一批蔗糖-4，6-环酯的DMF溶液，所不同的是这次加入6倍体积的乙酸乙酯进行处理，其它操作步骤与实例1相同。母液中蔗糖-6-酯的含量为91.8％。

实例6开环后加入弱极性溶剂

按照实例4的方式制备一批蔗糖-4，6-环酯的DMF溶液，所不同的是此时先不加弱极性溶剂，直接加水开环。开环完成后加入40μl叔丁胺酰基迁移，常温反应3小时。再向反应后的溶液中加入48ml三氯甲烷，溶液变为浑浊，过滤分离，薄层分析表明滤出的固体物中含有大量蔗糖单酯。

实例7溶剂浓缩后再加入弱极性溶剂

按照实例4的方法制备一批蔗糖-4，6-环酯的DMF溶液，加入弱碱三乙胺20μl作为稳定剂，减压将DMF蒸出4ml，向剩余反应液中加入12ml三氯甲烷，再按照实例1中所述的方法进行水解开环、酰基迁移，对最后的母液进行核磁含量分析，蔗糖-6-酯含量为95.4％。

实例8蔗糖回投循环5批

取7g蔗糖，加入到装有搅拌的烧瓶中，再加入28mlDMF。加入42mg对甲苯磺酸催化剂和2.14ml(0.8ME)原乙酸三甲酯至反应瓶中，室温下反应。反应3小时后。向反应液中加入70μl三乙胺调节溶液pH值为9.0，再向其中加入170ml三氯甲烷。静置30分钟，大量白色晶体析出。减压抽滤，析出的晶体被滤出，三氯甲烷淋洗多次，真空干燥回收蔗糖原料2.0g。收集滤液，旋转蒸发仪上减压移除所加入的三氯甲烷。剩余母液为蔗糖-4，6-环酯的DMF溶液，加入100μl醋酸调节pH至5.0，加入3ml去离子水水解，2.5小时后，向反应液中加入140μl叔丁胺，反应3小时后，取混合液核磁¹HNMR分析，蔗糖-6-酯含量约95.1％。将回收的2.0g蔗糖另加入新鲜蔗糖5g，重复上述步骤，仍得到95％含量蔗糖-6-酯溶液和回收的约2.0g蔗糖，再连续重复上述步骤3次。最后可得到约130ml蔗糖-6-酯含量为95％溶液，消耗蔗糖25g，消耗原乙酸三甲酯10.7ml。

实例9三氯蔗糖单酯的合成

将实例8中得到的蔗糖-6-单酯溶液130ml，加入100ml环己烷，反应瓶装上油水分离器、冷凝管、尾气干燥管。逐渐升温至70℃-80℃，环己烷开始回流，保持反应2h至油水分离器中水量不再增加，将油水分离器内水移除。氮气保护下冷却至0℃，滴加42.5ml二氯亚砜(8ME)，控制滴加温度在10℃以下，氮气保护下缓缓升温至80℃回流1h，再升温至113℃回流3h，反应结束后，冰水浴冷却，加2.5N的氢氧化钠调整溶液pH至中性，加入250ml乙酸乙酯充分搅拌后过滤，滤饼用250ml乙酸乙酯洗涤，滤液再用250ml×2乙酸乙酯萃取，合并乙酸乙酯层，合并后的溶液再用饱和食盐水250ml×2洗涤，向分离所得的乙酸乙酯溶液中加入15g活性炭回流2h，趁热过滤。35℃下减压浓缩，冷却后的浓稠液重23g。将三氯蔗糖-6-乙酯浓缩液热溶于40ml乙酸乙酯中，静置冷却，加入晶种，过夜后结出白色晶体，过滤，滤饼用少量乙酸乙酯洗涤。母液重结晶处理，分离出晶体合并。晾干、称重得三氯蔗糖-6-乙酸酯12.8g(两步总收率43％)。

使用过量的原羧酸酯：

实例10蔗糖-6-酯的合成

取25g蔗糖，加入到装有搅拌的烧瓶中，再加入140mlDMF。加入210mg对甲苯磺酸催化剂和11.5ml(1.2ME)原乙酸三甲酯至反应瓶中，室温下反应。反应6小时后。加入500μl醋酸调节pH至5.0，加入10ml去离子水水解，2.5小时后，向反应液中加入700μl叔丁胺，反应3小时后，取混合液核磁¹HNMR分析，蔗糖-6-酯含量约85％。

实例11三氯蔗糖单酯的合成

将实例10中得到的蔗糖-6-单酯溶液，加入100ml环己烷，反应瓶装上油水分离器、冷凝管、尾气干燥管。逐渐升温至70℃-80℃，环己烷开始回流，保持反应2h至油水分离器中水量不再增加，将油水分离器内水移除。氮气保护下冷却至0℃，滴加42.5ml二氯亚砜(8ME)，控制滴加温度在10℃以下，氮气保护下缓缓升温至80℃回流1h，再升温至113℃回流3h，反应结束后，冰水浴冷却，加2.5N的氢氧化钠调整溶液pH至中性，加入250ml乙酸乙酯充分搅拌后过滤，滤饼用250ml乙酸乙酯洗涤，滤液再用250ml×2乙酸乙酯萃取，合并乙酸乙酯层，合并后的溶液再用饱和食盐水250ml×2洗涤，向分离所得的乙酸乙酯溶液中加入15g活性炭回流2h，趁热过滤。35℃下减压浓缩，冷却后的浓稠液重20g。将三氯蔗糖-6-乙酯浓缩液热溶于40ml乙酸乙酯中，静置冷却，加入晶种，过夜后结出白色晶体，过滤，滤饼用少量乙酸乙酯洗涤。母液重结晶处理，分离出晶体合并。晾干、称重得三氯蔗糖-6-乙酸酯10.5g(两步总收率36％)。

实例12三氯蔗糖的合成

取10g三氯蔗糖单酯溶于50ml甲醇中，加入250mg甲醇钠，室温下搅拌4小时，加阳离子交换树脂中和至中性，过滤，真空浓缩至干。加入50ml水，1g活性炭回流脱色。浓缩滤液至干，加入50ml热乙酸乙酯搅拌，静置有晶体生成，过滤滤出结晶，用少量乙酸乙酯洗涤。40℃真空干燥12h，得干燥固体三氯蔗糖7.9g。

Claims

1.一种三氯蔗糖的制备方法，包括以下步骤：

步骤一、以原羧酸酯和蔗糖为原料，N，N-二甲基甲酰胺(DMF)为溶剂，在催化剂的作用下室温反应2-6小时，原羧酸酯与蔗糖的摩尔比为0.7-1∶1，优选为0.8∶1；N，N-二甲基甲酰胺(DMF)的用量为3-6毫升/克蔗糖，优选为4毫升/克蔗糖；对甲苯磺酸的用量为5-10毫克/克蔗糖，优选为7.5毫克/克蔗糖；

步骤二、按以下方案1或方案2进行操作：

2.根据权利要求1所述的三氯蔗糖的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述的催化剂为甲苯磺酸、苯磺酸、甲磺酸、三氟甲磺酸或固体磺酸。

3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(1)中所述的原羧酸酯是原羧酸甲酯或原羧酸乙酯。

4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，所述的原羧酸甲酯是原乙酸甲酯。

5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，所述的原羧酸乙酯是原乙酸乙酯。

6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤(2)中向反应液中加入的碱为有机碱。

7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，所述的有机碱是三乙胺、吡啶、叔丁胺或4-二甲氨基吡啶。

8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(2)中所述的弱极性溶剂为烷烃溶剂、醚类溶剂、酯类溶剂中的一种或2种以上的混合溶剂。

9.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，所述的烷烃溶剂是C1-C4的氯代烷、苯、甲苯或环己烷。

10.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，所述的醚类溶剂是乙醚或石油醚。

11.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，所述的是乙酸乙酯或乙酸丙酯。

12.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤二中所述的酸为无机酸或有机酸。

13.根据权利要求12所述的方法，其特征在于，所述的无机酸是稀盐酸、稀硫酸或稀硝酸；所述的有机酸是醋酸、丙酸或甲磺酸。

14.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤三中所述的酸为无机酸或有机酸。

15.根据权利要求14所述的方法，其特征在于，所述的无机酸是稀盐酸、稀硫酸或稀硝酸；所述的有机酸是醋酸、丙酸或甲磺酸。

16.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(3)中所述的对蔗糖单酯进行氯化的具体方法是：将蔗糖6-单酯溶液减压除去上述反应液中的水，反应液冷却至0-10℃滴加SOCl₂，滴加的SOCl₂与步骤一中蔗糖用量的摩尔比为5-8∶1，逐渐升温至80℃反应1小时，100-120℃反应3小时，体系降温至室温，经碱中和后，再用乙酸乙酯萃取、活性炭脱色，过滤后浓缩结晶得白色的三氯蔗糖-6-乙酸酯。