CN103861091A - 治疗膀胱炎的药物组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种用于治疗膀胱炎的药物组合物，其特征在于由胶原蛋白及水载体组成；本发明的胶原蛋白组合物溶液，通过灌注方式给药，这样使药物定向到达感染膀胱的腔（粘膜）表面或患有膀胱炎特别是间质性膀胱炎的患者，可用于有关的膀胱病症，用于膀胱衬层或者尿道或者输尿管衬层侵蚀的患者。
Description
技术领域
本发明涉及用于治疗膀胱炎，包括间质性膀胱炎和有关的膀胱病症的治疗剂和方法。
背景技术
间质性膀胱炎（interstitial cystitis,IC）亦称膀胱粘膜下纤维化或Hunner’s溃疡，是多因素综合征，其特点是膀胱纤维化，储尿期耻骨上区疼痛，伴尿频、尿急或夜尿增多等症状。目前发病机制尚不明确，治疗基于临床经验及对症治疗，目前临床上多使用膀胱灌注的方法治疗间质性膀胱炎，所使用的方法多样，效果不一。
Sant和La Rock在Interstitial Cystitis,Vol.21(1)中指出，现有的治疗包括药物疗法，而膀胱内使用二甲基亚砜是FDA唯一批准的疗法。然而，多种其他的药物用于治疗间质性膀胱炎的症状，这些药物单独使用或与DMSO联合使用。此类药物包括氧氯苯磺酸钠、肝素、透明质酸、硫酸软骨素、碳酸氢钠、硝酸银和阿霉素。这些药物许多可以口服给药，但通过滴注法给药时在urethelium的GAG表面层上最为有效。这些药物和疗法以膀胱粘膜衬层为靶向，并且使疼痛、尿频和尿急得到症状的缓解。然而，在这些治疗法中，很少能够在持续的时间内产生缓解作用。
目前临床上胶原蛋白的药用主要是在止血和软组织填充中的应用；胶原蛋白广泛的分布于人体各组织器官中，以结缔组织中含量最高，由于它是机体内多种组织的主要组成成分，因此外源性胶原蛋白基生物材料在组织创伤后的止血、修复、充填，以及用于组织工程支架而发展起来的再生医学中发挥着重要作用。细胞外基质（ECM）是由胶原蛋白、纤维连接蛋白、粘连蛋白、硫酸肝素、硫酸软骨素、透明质酸等组成的。在ECM与细胞的细胞支架相互作用中，胶原蛋白与细胞膜受体作用或间接与ECM中的糖蛋白或糖胺聚糖作用，而对细胞膜受体施加影响以达到参与细胞行为的调控作用。膀胱表面的糖胺聚糖作为一种抵抗外来物质的屏障，均匀分布于整个膀胱粘膜的表面，抵抗外来侵蚀毒素。
在成本有效的基础上，始终需要提供有效治疗膀胱炎，包括间质性膀胱炎和有关由侵蚀粘膜衬层导致的膀胱和尿道病症的药物和疗法。所以本发明提供这样的疗法。
发明内容
本发明人在研究中惊奇的发现，仅施用胶原蛋白的间质性膀胱炎及具有相关症状的患者，膀胱炎症状也能很快的得到缓解。
本发明提供一种用于治疗膀胱炎的药物组合物，所述组合物包含浓度0.01-0.5g/mL的胶原蛋白和含水载体。
本发明的药物组合物优选的所述胶原蛋白浓度为0.03-0.4g/mL。
本发明的药物组合物进一步优选的所述胶原蛋白浓度为0.04-0.25g/mL。
本发明的药物组合物最佳的所述胶原蛋白浓度为0.08g/mL。
进一步，上述药物组合物中还可以包含硫酸软骨素钠、透明质酸钠。
上述药物组合物中，其中含水载体由注射用水、氯化钠盐、磷酸缓冲盐组成，其磷酸缓冲盐为磷酸二氢钠和磷酸氢二钠，使该膀胱灌注液的pH值范围更适宜人体对于该药物的施用和吸收。
本发明提供的药物组合物，其形式是胶原蛋白组合物溶液，该胶原蛋白溶液经过115℃，30min灭菌，单位制剂不含防腐剂和其他添加剂。
本发明所涉及的胶原蛋白，分子量在1000~4000道尔顿范围内，平均分子量为3000道尔顿左右。
本发明的药物组合物制成膀胱灌注液。
本发明的药物组合物的膀胱灌注液的制备过程为：
在充氮条件下配液，量取90%体积注射用水于配液罐中，称量处方量氯化钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠加入至水中，搅拌15分钟使完成溶解后，加入胶原蛋白，搅拌15分钟使完成溶解，补水定容至全量，加入0.05%（w/v 总体积）用量活性炭，40～60℃吸附15分钟后，脱炭，过0.22μm滤膜,测定中间体，应为标示量的95.0%~105.0%，使pH值在7.2±0.1范畴内，充氮、灌装（50ml/瓶）、熔封，灭菌，115℃灭菌30分钟，灯检，装瓶。
上述的药物组合物通过灌注的方法给药，这样使药物定向到达感染膀胱的腔（粘膜）表面或患有膀胱炎特别是间质性膀胱炎的患者，可用于有关的膀胱病症，用于膀胱衬层或者尿道或者输尿管衬层侵蚀的患者。
胶原蛋白与细胞膜受体作用或间接与ECM中的糖蛋白或糖胺聚糖作用，而对细胞膜受体施加影响以达到参与细胞行为的调控作用，膀胱表面的糖胺聚糖作为一种抵抗外来物质的屏障，均匀分布于整个膀胱粘膜的表面，另外胶原蛋白对粘膜表面进行填充，增强其抗张强度，使粘膜的机械强度增强，抵抗外来破换因素。试验证明，施用胶原蛋白溶液治疗膀胱炎，使得膀胱粘膜壁的胶原蛋白纤维的稳定性更加显著，并且其条纹结构的恢复更加完全。
本发明进一步保护胶原蛋白在制备用于治疗患有膀胱炎及相关疾病药物中的用途，特别是其在制备用于间质性膀胱炎和尿道病症药物中的用途。
具体实施方式
实施例1 胶原蛋白灌注液的制备
处方规格：50ml：5g，浓度10%
| 胶原蛋白 | 100g |
| 氯化钠 | 8.5g |
| 磷酸氢二钠 | 0.50g |
| 磷酸二氢钠 | 0.04g |
| 注射用水 | 至1000ml（20瓶） |
制备：在充氮条件下配液，量取90%体积注射用水于配液罐中，称量处方量氯化钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠加入至水中，搅拌15分钟使完成溶解后，加入胶原蛋白，搅拌15分钟使完成溶解，补水定容至全量，加入0.05%（w/v 总体积）用量活性炭，40～60℃吸附15分钟后，脱炭，过0.22μm滤膜,测定中间体，为标示量的95.0%，使pH值在7.2±0.1范畴内，充氮、灌装（50ml/瓶）、熔封，灭菌，115℃灭菌30分钟，灯检，装瓶。
实施例2胶原蛋白灌注液的制备
处方规格：50ml:4g，浓度8%
| 胶原蛋白 | 80g |
| 氯化钠 | 8.5g |
| 磷酸氢二钠 | 0.778g |
| 磷酸二氢钠 | 0.06 |
| 注射用水 | 至1000ml（20瓶） |
制备：在充氮条件下配液，量取90%体积注射用水于配液罐中，称量处方量氯化钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠加入至水中，搅拌15分钟使完成溶解后，加入胶原蛋白，搅拌15分钟使完成溶解，补水定容至全量，加入0.05%（w/v 总体积）用量活性炭，40～60℃吸附15分钟后，脱炭，过0.22μm滤膜,测定中间体，为标示量的105.0%，使pH值在7.2±0.1范畴内，充氮、灌装（50ml/瓶）、熔封，灭菌，115℃灭菌30分钟，灯检，装瓶。
实施例3胶原蛋白灌注液的制备
处方规格：50ml:3.5g，浓度7%
| 胶原蛋白 | 70g |
| 氯化钠 | 8.5g |
| 磷酸氢二钠 | 0.50g |
| 磷酸二氢钠 | 0.04g |
| 注射用水至 | 1000ml（20瓶） |
制备：在充氮条件下配液，量取90%体积注射用水于配液罐中，称量处方量氯化钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠加入至水中，搅拌15分钟使完成溶解后，加入胶原蛋白，搅拌15分钟使完成溶解，补水定容至全量，加入0.05%（w/v 总体积）用量活性炭，40～60℃吸附15分钟后，脱炭，过0.22μm滤膜,测定中间体，为标示量的104.1%，使pH值在7.2±0.1范畴内，充氮、灌装（50ml/瓶）、熔封，灭菌，115℃灭菌30分钟，灯检，装瓶。
实施例4膀胱灌注液的制备
处方(有效成份为硫酸软骨素钠及胶原蛋白)
| 硫酸软骨素钠（以无水物计） | 20g | |
| 氯化钠 | 8.5g | |
| 磷酸氢二钠 | 0.42g | |
| 磷酸二氢钠 | 0.04g | |
| 胶原蛋白 | 20g | |
| 注射用水至 | 1000ml（20瓶） |
制备：在充氮条件下配液，量取90%体积注射用水于配液罐中，称量处方量氯化钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠加入至水中，搅拌15分钟使完成溶解后，加入胶原蛋白、硫酸软骨素钠，搅拌15分钟使完成溶解，补水定容至全量，加入0.05%（w/v 总体积）用量活性炭，40～60℃吸附15分钟后，脱炭，过0.22μm滤膜,测定中间体，应为标示量的104.9%，使pH值在7.2±0.1范畴内，充氮、灌装（50ml/瓶）、熔封，灭菌，115℃灭菌30分钟，灯检，装瓶。
实施例5膀胱灌注液的制备
处方(有效成份为透明质酸钠及胶原蛋白)
| 胶原蛋白 | 20g |
| 透明酸质钠 | 10.0g |
| 氯化钠 | 8.5g |
| 磷酸氢二钠 | 0.50g |
| 磷酸二氢钠 | 0.04g |
| 注射用水至 | 1000ml（20瓶） |
制备：在充氮条件下配液，量取90%体积注射用水于配液罐中，称量处方量氯化钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠加入至水中，搅拌15分钟使完成溶解后，加入胶原蛋白、透明质酸钠，搅拌15分钟使完成溶解，补水定容至全量，加入0.05%（w/v 总体积）用量活性炭，40～60℃吸附15分钟后，脱炭，过0.22μm滤膜,测定中间体，应为标示量的105.0%，使pH值在7.2±0.1范畴内，充氮、灌装（50ml/瓶）、熔封，灭菌，115℃灭菌30分钟，灯检，装瓶。
实施例6 胶原蛋白灌注液的制备
处方规格：50ml：0.5g，浓度1%
| 胶原蛋白 | 10g |
| 氯化钠 | 8.5g |
| 磷酸氢二钠 | 0.50g |
| 磷酸二氢钠 | 0.04g |
| 注射用水 | 至1000ml（20瓶） |
制备方法同实施例1。
实施例7 胶原蛋白灌注液的制备
处方规格：50ml：25g，浓度50%
| 胶原蛋白 | 500g |
| 氯化钠 | 8.5g |
| 磷酸氢二钠 | 0.50g |
| 磷酸二氢钠 | 0.04g |
| 注射用水 | 至1000ml（20瓶） |
制备方法同实施例1。
实施例8 胶原蛋白灌注液的制备
处方规格：50ml：12.5g，浓度25%
| 胶原蛋白 | 250g |
| 氯化钠 | 8.5g |
| 磷酸氢二钠 | 0.50g |
| 磷酸二氢钠 | 0.04g |
| 注射用水 | 至1000ml（20瓶） |
制备方法同实施例1。
实施例9 胶原蛋白灌注液的制备
处方规格：50ml：1.5g，浓度3%
| 胶原蛋白 | 3g |
| 氯化钠 | 8.5g |
| 磷酸氢二钠 | 0.50g |
| 磷酸二氢钠 | 0.04g |
| 注射用水 | 至1000ml（20瓶） |
制备方法同实施例1。
实施例10 胶原蛋白灌注液的制备
处方规格：50ml：20g，浓度40%
| 胶原蛋白 | 400g |
| 氯化钠 | 8.5g |
| 磷酸氢二钠 | 0.50g |
| 磷酸二氢钠 | 0.04g |
| 注射用水 | 至1000ml（20瓶） |
制备方法同实施例1。
实施例11 胶原蛋白灌注液的制备
处方规格：50ml：2g，浓度4%
| 胶原蛋白 | 40g |
| 氯化钠 | 8.5g |
| 磷酸氢二钠 | 0.50g |
| 磷酸二氢钠 | 0.04g |
| 注射用水 | 至1000ml（20瓶） |
制备方法同实施例1。
实施例12 胶原蛋白灌注液的制备
处方规格：50ml：7.5g，浓度15%
| 胶原蛋白 | 150g |
| 氯化钠 | 8.5g |
| 磷酸氢二钠 | 0.50g |
| 磷酸二氢钠 | 0.04g |
| 注射用水 | 至1000ml（20瓶） |
制备方法同实施例1。
实验例1 动物有效试验
间质性动物模型的建立：试验用20只白色雌性大鼠完成。模型类似于间质性膀胱炎中膀胱壁上发生的试验性病理过程。膀胱冷冻受损。将一支浸渍有液氮的棉签引入膀胱内，保留20秒钟以诱发间质性膀胱炎。然后，动物被分别选进4个实验组。
试验1组：在冷冻受损48小时后，大鼠接受治疗，将2ml 8%的胶原蛋白溶液（根据实施例1）引入大鼠膀胱内，连续7天。
试验2组：动物接受与第1组动物相同的治疗，药物为实施例4制备，连续给药7天。
试验3组：动物接受与第1组动物相同的治疗，药物为实施例5制备，连续给药7天。试验4组为空白对照组，不进行治疗。
随后，用过量的硫喷妥钠将大鼠处死并切除膀胱。为尽心组织学研究，上述膀胱样本用10%的福尔马林缓冲液固定并用标准技术进行处理。样本用甲苯胺蓝染色。甲苯胺蓝可以将受损的粘膜壁染色，着色度取决于组织的损伤程度。对照动物的组织学研究发现了粘膜溃疡、位于病灶周围区域的含有多形核白细胞的淋巴组织细胞渗出物以及明显的微循环脉管的血管舒张。甲苯胺蓝染色的样本出现了结缔组织的着色度。电子显微镜研究显示胶原蛋白纤维呈条纹结构丧失性破坏。上述形态学的改变与兼执行膀胱炎的照片非常相符。
根据治疗组动物的组织学研究，结缔组织表现出最明显的有利变化。第2组、第3组治疗后这些有利的变化就十分明显了，结缔组织的变化程度加深胶原蛋白纤维的结构稳定并且其部分条纹结构恢复。第1组治疗后，胶原蛋白纤维的稳定性更加显著，并且其条纹结构的恢复更加完全。
实验例2临床治疗观察
本发明对50例患者进行临床观察治疗，其中男性26例，女性24例，年龄24岁至70岁，均为膀胱炎患者。治疗方法：每日膀胱灌注给予本发明的实施例2的药物组合物一次50mL，20天为一疗程。
（1） 疗效评定标准：
治愈：临床症状体征消失，功能活动恢复正常。
显效：临床症状体征基本消失或大部分消失。
有效：临床症状明显豪装或好转。
无效：临床症状体征无改善。
（2） 治疗效果：
（3） 临床治愈30例，60%；显效10例，20%；有效8例16%；无效2例，4%；总有效率为96%。
实验例3不同浓度及组合的本发明药物组合物的疗效的对比
采用同实验例2同样的临床疗效评定标准，将实施例1~5所得的不同药物组合物的膀胱灌注液分为5组，编号为1~5组；对250例患者进行临床观察治疗，其中男性130例，女性120例，年龄24岁至70岁，均为膀胱炎患者。治疗方法同实验例2。结果如下表：
由临床观察治疗的疗效结果可见，本发明的药物组合物中胶原蛋白浓度为8%~10%，即单位制剂的胶原蛋白的含量为4.0g~5.0g时，临床的膀胱炎症状体征基本消失，功能恢复正常；浓度为为7%时，效果明显下降；第4、5组分别是胶原蛋白与硫酸软骨素和透明质酸的组合物，临床上症状体征基本缓解；所以本发明最优选胶原蛋白组合物浓度为8%（即单位制剂为50mL含水载体中含有4g胶原蛋白）的仅含胶原蛋白的膀胱灌注液。
虽然本发明已经通过上述具体实施例对其进行了详细阐述，但是，本专业普通技术人员应该明白，在此基础上所做出的未超出权利要求保护范围的任何形式和细节的变化，均属于本发明所要保护的范围。
Claims (10)
1.一种用于治疗膀胱炎的药物组合物，所述组合物包含浓度0.01-0.5g/mL的胶原蛋白和含水载体。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于：所述胶原蛋白浓度为0.03-0.4g/mL。
3.根据权利要求2所述的药物组合物，其特征在于：所述胶原蛋白浓度为0.04-0.25g/mL。
4.根据权利要求3所述的药物组合物，其特征在于：所述胶原蛋白浓度为0.08g/mL。
5.根据权利要求1至4任一所述的药物组合物，其特征在于：所述组合物还包含硫酸软骨素钠、透明质酸钠。
6.根据权利要求1至5任一所述的药物组合物，其特征在于：所述胶原蛋白的分子量为1000~4000道尔顿。
7.根据权利要求1至6任一所述的药物组合物，其特征在于：所述含水载体为磷酸二氢钠和磷酸氢二钠的磷酸盐缓冲的盐水。
8.根据权利要求1-7任一所述的药物组合物，其特征在于：所述组合物制成膀胱灌注液。
9.权利要求8所述膀胱灌注液的制备工艺，包括以下步骤：
（1）在充氮条件下配液，量取90%体积注射用水于配液罐中；
（2）称取处方量氯化钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠加入至水中，搅拌15分钟使完成溶解后，加入胶原蛋白，搅拌15分钟使完成溶解；
（3）补水定容至全量，加入0.05%（w/v 总体积）用量活性炭，40～60℃吸附15分钟后，脱炭；
（4）过0.22μm滤膜,测定中间体，应为标示量的95.0%~105.0%，使pH值在7.2±0.1范畴内；
（5）充氮、灌装（50ml/瓶）、熔封；
（6）灭菌，115℃灭菌30分钟；
（7）灯检；
（8）包装。
10.胶原蛋白在制备用于治疗膀胱炎及相关疾病药物中的用途。
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